Trecondi 5 g

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 1 g treosulfanu. Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 5 g treosulfanu. Po rekonstituci podle bodu 6.6 obsahuje 1 ml infuzního roztoku 50 mg treosulfanu.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok. Bílý krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Treosulfan v kombinaci s fludarabinem je indikován jako součást přípravné léčby před transplantací allogenních hematopoetických kmenových buněk (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT) u dospělých pacientů a u pediatrických pacientů starších než jeden měsíc, kteří mají maligní a nemaligní onemocnění. 4.2

Dávkování a způsob podání

Podávání treosulfanu se musí provádět pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou léčbou, po které následuje alloHSCT. Dávkování Dospělí s maligním onemocněním Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem. Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:

Treosulfan 10 g/m² plochy tělesného povrchu (body surface area, BSA) na den jako dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní (dny -4, -3, -2) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka treosulfanu je 30 g/m²;

Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti po sobě jdoucích dní (dny -6, -5, -4, -3, -2) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka fludarabinu je 150 mg/m²;

Treosulfan se ve dnech -4, -3, -2 podává před fludarabinem (režim FT10). Dospělí s nemaligním onemocněním Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem s thiotepou nebo bez thiotepy.

Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:

Treosulfan 14 g/m² plochy tělesného povrchu (body surface area, BSA) na den jako dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní (dny -6, -5, -4) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka treosulfanu je 42 g/m²;

Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti po sobě jdoucích dní (dny -7, -6, -5, -4, -3) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka fludarabinu je 150 mg/m²;

Treosulfan se ve dnech -6, -5, -4 podává před fludarabinem (režim FT14);

Thiotepa 5 mg/kg dvakrát denně, podávaná jako dvě intravenózní infuze po dobu 2-4 hodin v den -2 před infuzí kmenových buněk (den 0). Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace starší než 1 měsíc Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem s thiotepou (intenzivní režim; režim FT10-14TT) nebo bez thiotepy (režim FT10-14). Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:

Treosulfan 10-14 g/m² plochy tělesného povrchu (body surface area, BSA) na den jako dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní (dny -6, -5, -4) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka treosulfanu je 30-42 g/m²; Dávku treosulfanu je nutné upravit podle hodnoty BSA pacienta následujícím způsobem (viz bod 5.2): Plocha tělesného povrchu (m²) < 0,4 ≥ 0,4 až < 0,9 ≥ 0,9

Dávka treosulfanu (g/m²) 10,0 12,0 14,0

Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti po sobě jdoucích dní (dny -7, -6, -5, -4, -3) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka fludarabinu je 150 mg/m²; Treosulfan se podává před fludarabinem; Thiotepa (intenzivní režim, 5 mg/kg dvakrát denně), podávaná jako dvě intravenózní infuze po dobu 2-4 hodin v den -2 před infuzí kmenových buněk (den 0).

Bezpečnost a účinnost treosulfanu u dětí ve věku do 1 měsíce nebyly dosud stanoveny. Starší osoby V žádné podskupině starší populace není nutná úprava dávky. Porucha funkce ledvin a jater V případě lehké nebo středně těžké poruchy není nutná úprava dávky, ale u pacientů s těžkou poruchou je treosulfan kontraindikován (viz bod 4.3). Způsob podání Treosulfan je určen k intravenóznímu podání jako dvouhodinová infuze. Opatření, která je nutno učinit před manipulací s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi. Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.

Intravenózní podávání se musí provádět za použití bezpečné techniky tak, aby nedošlo k extravazaci (viz bod 4.4). Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku Aktivní nekontrolované infekční onemocnění Těžká souběžná porucha funkce srdce, plic, jater nebo ledvin Fanconiho anémie a jiné poruchy oprav poškození DNA Těhotenství (viz bod 4.6) Podání živé vakcíny

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese Těžká myelosuprese s pancytopenií je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby založené na treosulfanu a vyskytuje se u všech pacientů. Doporučuje se proto pravidelně sledovat počty krevních buněk až do zotavení hematopoetického systému. Během fází těžké neutropenie (medián přetrvávání neutropenického období je 14-17,5 dne u dospělých a 20-22 dní u pediatrických pacientů) existuje zvýšené riziko infekce. Z toho důvodu je nutné zvážit profylaktickou nebo empirickou protiinfekční léčbu (antibakteriální, antivirovou, antimykotickou). Mají být podány růstové factory (G-CSF, GM-CSF), podpora trombocytů a/nebo erytrocytů, je-li to indikováno. Sekundární malignity Sekundární malignity jsou prokázanými komplikacemi u dlouhodobě přeživších pacientů po alloHSCT. Není známo, v jaké míře se na jejich výskytu podílí treosulfan. Pacienta je nutné poučit o možném riziku sekundární malignity. Na základě údajů u člověka byl treosulfan klasifikován Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (International Agency for Research on Cancer, IARC) jako lidský karcinogen. Mukozitida Orální mukozitida (včetně vysokého stupně závažnosti) je velmi častým nežádoucím účinkem přípravné léčby založené na treosulfanu následované alloHSCT (viz bod 4.8). Doporučuje se použití profylaktických opatření proti mukozitidě (např. topických antimikrobiálních látek, bariérových ochranných prostředků, ledu a odpovídající ústní hygieny). Vakcíny Souběžné použití živých atenuovaných vakcín se nedoporučuje. Fertilita Treosulfan může způsobit poruchy fertility. Z toho důvodu se mužům léčeným treosulfanem nedoporučuje počít dítě v průběhu léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení. Vzhledem k možnosti ireverzibilní infertility z důvodu terapie treosulfanem se před zahájením léčby doporučuje vyhledat odborné poradenství ohledně kryokonzervace spermií. U pacientek před menopauzou se často vyskytují ovariální suprese a amenorea s příznaky menopauzy (viz bod 4.6).

Pediatrická populace Záchvaty Byla zaznamenána ojedinělá hlášení záchvatů u dětí (ve věku ≤ 4 měsíce) s primárními imunodeficiencemi po přípravné léčbě treosulfanem v kombinaci s fludarabinem nebo cyklofosfamidem. Z toho důvodu je nutné děti ve věku ≤ 4 měsíce sledovat s ohledem na známky neurologických nežádoucích účinků. Přestože nelze prokázat, že příčinou byl treosulfan, je možné zvážit u dětí mladších než 1 rok profylaktické použití klonazepamu. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy U pediatrických pacientů s přípravnou léčbou založenou na treosulfanu byla významná souvislost mezi věkem a respirační toxicitou. U dětí mladších než jeden rok (zejména s nemaligními onemocněními, zvláště s imunodeficiencemi) se vyskytlo více případů respirační toxicity stupně III/IV, pravděpodobně z důvodu plicních infekcí již přítomných před zahájením přípravné léčby. Plenková vyrážka U malých dětí se může vyskytnout plenková vyrážka z důvodu vylučování treosulfanu močí. Plenky je proto nutné měnit často po dobu 6-8 hodin po každé infuzi treosulfanu. Extravazace Treosulfan se považuje za dráždivou látku. Intravenózní aplikace se musí provádět za použití bezpečné techniky. Pokud existuje podezření na extravazaci, je nutné učinit všeobecná bezpečnostní opatření. Nelze doporučit žádné specifické opatření. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při vysokodávkové chemoterapii nebyla pozorována žádná interakce treosulfanu. Podrobné studie in vitro zcela nevyloučily možné interakce mezi vysokými plazmatickými koncentracemi treosulfanu a substráty CYP3A4, CYP2C19 nebo P-glykoproteinu (P-gp). Fyziologicky založené farmakokinetické modelování předpovídalo slabou (poměr AUC ≥ 1,25 a < 2) až středně silnou (poměr AUC ≥ 2 a < 5) interakci s CYP3A4, slabou interakci s CYP2C19 a zanedbatelnou (poměr AUC < 1,25) interakci s P-gp. Proto se léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem (např. takrolimus), které jsou substráty CYP3A4 nebo CYP2C19, nemají během léčby treosulfanem podávat. S ohledem na celkovou dobu léčby a příslušné farmakokinetické vlastnosti souběžně podávaných léčivých přípravků (např. poločas) může být potenciál pro interakci snížen na „žádnou interakci“ (poměr AUC < 1,25), pokud se všechny souběžně podávané léčivé přípravky podávají 2 hodiny před nebo 8 hodin po 2hodinové intravenózní infuzi treosulfanu. Účinek treosulfanu na farmakokinetiku fludarabinu není znám. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Sexuálně aktivní muži i ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

5. Těhotenství

Údaje o podávání treosulfanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Treosulfan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda se treosulfan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby treosulfanem přerušeno. Fertilita Treosulfan může způsobit poruchy fertility u mužů i u žen (viz bod 4.4). Muži mají před zahájením léčby vyhledat odborné poradenství ohledně kryokonzervace spermií vzhledem k možnosti ireverzibilní infertility z důvodu terapie treosulfanem. Stejně jako u jiných alkylačních přípravných látek může treosulfan u žen před menopauzou způsobit ovariální supresi a amenoreu s příznaky menopauzy. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Treosulfan má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že některé nežádoucí účinky treosulfanu, např. nauzea, zvracení nebo závrať, mohou tyto schopnosti ovlivnit. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Těžká myelosuprese/pancytopenie je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby a vyskytuje se u všech pacientů. Krevní obraz se obvykle upraví po HSCT. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky (u dospělých/pediatrických pacientů) po přípravné léčbě založené na treosulfanu, následované alloHSCT, jsou všechny typy infekcí (10,1 %/11,6 %), gastrointestinální poruchy (nauzea [38,0 %/26,4 %], stomatitida [36,4 %/66,1 %], zvracení [22,5 %/42,1 %], průjem [14,4 %/33,1 %], bolest břicha [9,6 %/17,4 %]), únava (14,4 %/1,7 %), hepatotoxicita (0,3 %/26,4 %), febrilní neutropenie (10,1 %/1,7 %), snížená chuť k jídlu (8,0 %/0,8 %), makulopapulózní vyrážka (5,2 %/7,4 %), pruritus (2,8 %/10,7 %), alopecie (1,5 %/9,9 %), pyrexie (4,1 %/13,2 %), edém (6,2 %/0,8 %), vyrážka (0,7 %/5,8 %) a zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT [4,9 %/10,7 %]), aspartátaminotransferázy (AST [4,1 %/6,6 %]) a bilirubinu (17,1 %/6,6 %). Dospělí Tabulkový přehled nežádoucích účinků Frekvence hlášených nežádoucích účinků uvedené níže v tabulce vycházejí z 5 klinických hodnocení (zahrnujících celkem 613 pacientů), ve kterých byl studován treosulfan v kombinaci s fludarabinem jako přípravná léčba předcházející alloHSCT u dospělých pacientů. Treosulfan byl podáván v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu 3 po sobě jdoucích dní. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

6. Třídy orgánových systémů

Infekce a infestace*

Všechny nežádoucí účinky / frekvence Časté Infekce (bakteriální, virové, mykotické), sepsea

Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně / frekvence Časté Infekce (bakteriální, virové, mykotické), sepsea

Není známo Septický šokc Není známo Sekundární malignita v souvislosti s léčbou

Není známo Septický šokc Není známo Sekundární malignita v souvislosti s léčbou

Velmi časté Myelosuprese, pancytopenie, febrilní neutropenie Časté Hypersenzitivita Časté Snížená chuť k jídlu

Velmi časté Myelosuprese, pancytopenie, febrilní neutropenie

Méně časté Porušená glukózová tolerance včetně hyperglykemie a hypoglykemie

Méně časté Porušená glukózová tolerance včetně hyperglykemie a hypoglykemie

Psychiatrické poruchy

Není známo Acidózab Časté Insomnie

Není známo Acidózab Není známo Stav zmatenosti

Poruchy nervového systému

Méně časté Stav zmatenosti Časté Bolest hlavy, závrať

Méně časté Bolest hlavy

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)* Poruchy krve a lymfatického systému* Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté Intrakraniální krvácení, periferní senzorická neuropatie

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy*

Není známo Encefalopatie, extrapyramidová porucha, synkopa, parestezie Není známo Suché oko Méně časté Vertigo Časté Porucha srdečního rytmu (např. fibrilace síní, sinusová arytmie) Není známo Srdeční zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu, perikardiální výpotek

7. Časté

Snížená chuť k jídlu

Není známo Encefalopatie, intrakraniální krvácení, synkopa, periferní senzorická neuropatie

Méně časté Porucha srdečního rytmu (např. fibrilace síní, sinusová arytmie) Není známo Srdeční zástava, infarkt myokardu

Třídy orgánových systémů Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy*

Všechny nežádoucí účinky / frekvence Časté Hypertenze, hypotenze, zrudnutí

Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně / frekvence Méně časté Hypertenze

Méně časté Hematom

Není známo Embolizace

Není známo Embolizace Časté Dyspnoe, epistaxe

Méně časté Dyspnoe

Méně časté Pneumonitida, pleurální výpotek, zánět hltanu nebo zánět hrtanu, orofaryngeální bolest, škytavka Není známo Laryngeální bolest, kašel, dysfonie Velmi časté Stomatitida/mukozitida, průjem, nauzea, zvracení Časté Bolest v ústech, gastritida, dyspepsie, zácpa, dysfagie, bolest břicha, ezofageální nebo gastrointestinální bolest Méně časté Krvácení v ústech, břišní distenze, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo Žaludeční krvácení, neutropenická kolitida, ezofagitida, anální zánět Méně časté Venookluzivní onemocnění jater Není známo Hepatotoxicita, hepatomegalie Časté Makulopapulózní vyrážka, purpura, erytém, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, pruritus, alopecie Méně časté Erythema multiforme, akneiformní dermatitida, vyrážka, suchá kůže Není známo Kožní nekróza nebo vřed, dermatitida, kožní hyperpigmentaced

8. Není známo

Pneumonitida, pleurální výpotek, zánět hltanu, epistaxe

Časté Stomatitida/mukozitida, průjem, nauzea, bolest břicha Méně časté Zvracení, bolest v ústech, dysfagie, ezofageální nebo gastrointestinální bolest Není známo Žaludeční krvácení nebo krvácení v ústech, neutropenická kolitida

Není známo Venookluzivní onemocnění jater, hepatotoxicita Méně časté Makulopapulózní vyrážka Není známo Kožní nekróza, purpura, erytém

Třídy orgánových systémů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Všechny nežádoucí účinky / frekvence Časté Bolest v končetině, bolest zad, kostní bolest, artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté Myalgie Časté Akutní poškození ledvin, hematurie

Méně časté Akutní poškození ledvin

Méně časté Bolest močových cest

Není známo Hematurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo Renální selhání, hemoragická cystitidac, dysurie Velmi časté Astenické stavy (únava, astenie, letargie) Časté Edém, pyrexiee, zimnice

Vyšetření

Méně časté Bolest na hrudi jiného než srdečního původu, bolest Velmi časté Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Časté Zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT/AST), zvýšená hladina γGT, zvýšená hladina C-reaktivního proteinu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost Méně časté Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi

Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně / frekvence Není známo Bolest v končetině, kostní bolest

Časté Únava Není známo Bolest na hrudi jiného než srdečního původu, pyrexiee

Časté Zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT/AST), zvýšená hladina γGT Méně časté Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu Není známo Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi

Není známo Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi * Viz podrobně odstavce níže a Klinicky nebo mikrobiologicky prokázaná infekce s neutropeniíí 3. nebo 4 stupně (absolutní počet neutrofilních granulocytů [absolute neutrophil count, ANC] < 1,0 x 109/l) a sepse b Acidóza mohla nastat následkem uvolnění kyseliny metansulfonové v průběhu aktivace treosulfanu / jeho štěpení v plazmě c Případové studie (> 2) po přípravné léčbě založené na treosulfanu získané z jiných zdrojů d Bronzová pigmentace e Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l

9. Popis vybraných nežádoucích účinků

Všechny typy infekcí Celková incidence infekcí byla 10,1 % (62/613). To zahrnuje výskyt bakteriálních, virových a mykotických infekcí (50/613; 8,1 %) a celkové sepse (12/613; 2 %). Nejčastějším typem infekce byla plicní infekce (10/62 [16,1 %]). Mezi patogeny byly bakterie (např. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), viry (např. cytomegalovirus [CMV], virus Epsteina-Barrové [EBV]), ale také plísně či kvasinky (např. kandida). Celková sepse zahrnuje sepsi (9/613; 1,5 %), stafylokokovou sepsi (2/613; 0,3 %) a enterokokovou sepsi (1/613; 0,2 %). Míra výskytu infekcí byla nejnižší u pacientů léčených v dávkovém režimu 10 g/m² treosulfanu na den, ode dne -4 do dne -2 (8,1 %). Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) U jednoho z 613 dospělých pacientů (0,2 %) došlo k rozvoji sekundární malignity (nádorového onemocnění prsu). Jiní zkoušející lékaři hlásili několik dalších případů sekundárních malignit po přípravné léčbě založené na treosulfanu. Po dlouhodobé terapii perorálním treosulfanem v konvenčních dávkách u pacientů se solidními tumory byla u 1,4 % z 553 pacientů pozorována akutní myeloidní leukemie. Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy krve byly pozorovány u 62 z 613 dospělých pacientů (10,1 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla febrilní neutropenie (10,1 %). Nejnižší incidence byla zaznamenána při dávkovém režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2 (4,4 %). Medián (25 %/75 % percentil) doby přetrvávání neutropenie byl 14 (12; 20) dní při podávání treosulfanu v dávce 10 g/m² a 17,5 (14; 21) dne při podávání treosulfanu v dávce 14 g/m². Srdeční poruchy Srdeční poruchy byly pozorovány u 21 pacienta (3,4 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly poruchy srdečního rytmu, např. fibrilace síní (1,0 %), sinusová tachykardie (0,8 %), supraventrikulárni tachykardie (0,3 %) a komorová extrasystola (0,3 %). Objevily se izolované případy srdeční zástavy, srdečního selhání a infarktu myokardu. Nejnižší frekvence výskytu srdečních poruch byla pozorována při dávkovém režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2 (2,6 %). Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální poruchy byly pozorovány u 379 pacientů (61,8 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea (38,0 %), stomatitida (36,4 %), zvracení (22,5 %), průjem (14,4 %) a bolest břicha (9,6 %). Nejnižší frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků byly pozorovány při dávkovém režimu 10 g/m² na den ode dne -4 do dne -2 (21,5 %; 32,2 %; 14,8 %; 5,9 %, resp. 6,7 %). Poruchy jater a žlučových cest Celková incidence venookluzivních chorob jater (veno-occlusive liver disease, VOD) byla 0,8 % (5/613). VOD byly zaznamenány pouze při podávání treosulfanu v dávkovém režimu 14 g/m²/den. Žádný z těchto případů nebyl fatální ani život ohrožující. Pediatrická populace Tabulkový přehled nežádoucích účinků Hlášené nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce vycházejí ze dvou klinických hodnocení (zahrnujících celkem 121 pacientů; medián věku 7 let [rozmezí 0-17 let]), ve kterých byl studován treosulfan v kombinaci s fludarabinem (a většinou s aditivní terapií thiotepou) jako přípravná léčba

10. předcházející alloHSCT u pediatrických pacientů s maligními nebo nemaligními onemocněními.

Treosulfan byl podáván v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu tří po sobě jdoucích dní. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Třídy orgánových systémů Infekce a infestace* Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)* Poruchy krve a lymfatického systému*

Poruchy metabolismu a výživy

Poruchy nervového systému*

Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Všechny nežádoucí účinky / frekvence Velmi časté Infekce (bakteriální, virové, mykotické) Není známo Sekundární malignita v souvislosti s léčboua Velmi časté Myelosuprese, pancytopenie

Nežádoucí účinky 3. 4. stupně / frekvence Časté Infekce (bakteriální, virové, mykotické) Není známo Sekundární malignita v souvislosti s léčboua Velmi časté Myelosuprese, pancytopenie,

Není známo Febrilní neutropenie

Není známo Febrilní neutropenie

Není známo Alkalóza, elektrolytová nerovnováha, hypomagnezemie, snížená chuť k jídlu Časté Bolest hlavy

Není známo Alkalóza

Není známo Záchvat, parestezie Není známo Krvácení spojivky, suché oko Není známo Syndrom kapilárního úniku, hypertenze, hypotenze Časté Orofaryngeální bolest, epistaxe Není známo Hypoxie, kašel Velmi časté Stomatitida/mukozitida, průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha Časté Dysfagie, anální zánět, bolest v ústech Není známo Neutropenická kolitida, dyspepsie, proktitida, bolest dásní, ezofageální bolest, zácpa

Není známo Parestezie

Není známo Syndrom kapilárního úniku, hypertenze, hypotenze Není známo Hypoxie

Velmi časté Stomatitida/mukozitida Časté Dysfagie, průjem, nauzea, zvracení Není známo Neutropenická kolitida, bolest břicha, ezofageální bolest

Třídy orgánových systémů Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Všechny nežádoucí účinky / frekvence Velmi časté Hepatotoxicita Není známo Venookluzivní onemocnění jater, hepatomegalie Velmi časté Pruritus, alopecie Časté Exfoliativní dermatitda, makulopapulózní vyrážka, vyrážka, erytém, urtikárie, kožní bolest, kožní hyperpigmentaceb

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo Kožní vřed, erythema multiforme, bulózní dermatitida, akneiformní dermatitida, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, plenková dermatitidaa Není známo Bolest v končetině Není známo Akutní poškození ledvin, renální selhání, neinfekční cystitida, hematurie Není známo Erytém skrota, bolest penisu Velmi časté Pyrexiec

Nežádoucí účinky 3. 4. stupně / frekvence

Časté Exfoliativní dermatitida, makulopapulózní vyrážka Není známo Erytém

Není známo Akutní poškození ledvin, renální selhání, neinfekční cystitida

Časté Zimnice

Vyšetření

Není známo Edém obličeje, únava, bolest Velmi časté Zvýšená hladina ALT Časté Zvýšená hladina AST, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina C-reaktivního proteinu Není známo Zvýšená hladina γGT

Časté Zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina bilirubinu v krvi Není známo Zvýšená hladina AST, zvýšená hladina γGT, zvýšená hladina C-reaktivního proteinu

* Viz podrobně odstavce níže a Případové studie (> 1) po přípravné léčbě založené na treosulfanu získané z jiných zdrojů b Bronzová pigmentace c Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l

Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce Celková incidence infekcí u 121 pediatrických pacientů byla 11,6 % (14/121) a byla tedy srovnatelná s incidencí pozorovanou u dospělých. Frekvence byla vyšší v pediatrické věkové skupině 12-17 let (6/39 [15,4 %]) v porovnání s mladšími dětmi (7/59 [11,9 %]). Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) U jednoho dítěte byl přibližně 12 měsíců po přípravné léčbě založené na treosulfanu pro srpkovitou anémii hlášen jeden případ sekundární malignity (myelodysplastický syndrom). Jiní zkoušející lékaři hlásili šest případů sekundárních malignit po přípravné léčbě založené na treosulfanu. Pěti pacientům byla podána alloHSCT z důvodu primárních imunodeficiencí, tj. onemocnění, u kterých je zvýšené riziko neoplazie per se. Vyvinul se u nich myelodysplastický syndrom, akutní lymfoblastická leukemie a Ewingův sarkom. U jednoho pacienta s hemofagocytární lymfohistiocytózou se vyvinula sekundární juvenilní chronická myeloidní leukemie. Poruchy krve a lymfatického systému Medián (25 %/75 % percentil) doby přetrvávání neutropenie byl 22 (17; 26) dní u pediatrických pacientů s maligním onemocněním a 20 (15; 25) dní u pacientů s nemaligním onemocněním. Poruchy nervového systému U jednoho ze 121 pediatrických pacientů byl hlášen záchvat v souvislosti s infekční encefalitidou. Zpráva z hodnocení iniciovaného zkoušejícím, provedeného u dětí s primárními imunodeficiencemi, uvádí pět případů záchvatů, které se objevily po jiných přípravných režimech založených na treosulfanu (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Hlavním toxickým účinkem treosulfanu je rozsáhlá myeloablace a pancytopenie. Kromě toho se mohou vyskytnout acidóza, kožní toxicita, nauzea, zvracení a gastritida. Bez transplantace hematopoetických kmenových buněk představuje doporučená dávka treosulfanu předávkování. Specifické antidotum treosulfanu není známé. Je nutné pečlivě sledovat hematologický stav a podle klinické potřeby provést intenzivní podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AB02 Mechanismus účinku Treosulfan je proléčivem bifunkční alkylační látky s cytotoxickým účinkem na hematopoetické prekurzorové buňky. Účinek treosulfanu spočívá ve spontánní konverzi na monoepoxidový intermediát a L-diepoxybutan (viz bod 5.2).

Vytvořené epoxidy alkylují nukleofilní centra deoxyribonukleové kyseliny (deoxyribonucleic acid, DNA) a dokážou indukovat křížové vazby v DNA, které jsou považovány za zodpovědné za depleci kmenových buněk a cytostatické účinky. Farmakodynamické účinky Spektrum cytostatických a antileukemických účinků treosulfanu je široké. Toto bylo prokázáno u myší a potkanů po transplantaci lymfomů/leukemií, sarkomů a hepatomů, u lidských nádorových xenotransplantátů, lidských biopsií z nádorů a buněčných linií. Imunosupresivní účinky treosulfanu se přisuzují jeho toxicitě vůči primitivním a souvisejícím progenitorovým buňkám, T a NK-buňkám, redukci celularity primárních a sekundárních lymfatických orgánů a prekluzivnímu účinku na „cytokinovou bouři“, která předchází rozvoji reakce štěpu proti hostiteli (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) a je součástí patogeneze venookluzivního onemocnění. Klinická účinnost a bezpečnost V pivotním hodnocení fáze III byli dospělí pacienti s akutní myeloidní leukemií (acute myeloid leukaemia, AML) nebo myelodysplastickým syndromem (myelodysplastic syndrome, MDS) a zvýšeným rizikem při standardních přípravných terapiích z důvodu vyššího věku (≥ 50 let) nebo komorbidit (specifický index pro komorbidity při transplantaci hematopoetických buněk [haematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI] skóre > 2) randomizováni do skupiny s přípravným režimem 3 × 10 g/m² treosulfanu v kombinaci s fludarabinem (FT10; n = 268) nebo do skupiny s režimem intravenózního busulfanu (v celkové dávce 6,4 mg/kg) v kombinaci s fludarabinem (FB2; n = 283), po kterých následovala alloHSCT. 64 % pacientů mělo AML a 36 % MDS. Medián věku pacientů byl 60 let (rozmezí 31-70 let); 25 % pacientů bylo starších 65 let. Primárním cílovým parametrem této studie bylo přežití bez události (event-free survival, EFS) po 2 letech. Události byly definovány jako relaps onemocnění, selhání štěpu nebo smrt (cokoli, co nastalo jako první). Non-inferiorita FT10 oproti referenčnímu FB2 byla statisticky prokázána. Výše hodnoty p 0,0005787 naznačuje superioritu treosulfanu ve srovnání s busulfanem (obrázek 1). Obrázek 1: Odhad přežití bez události podle Kaplana-Meiera (úplný analyzovaný soubor) 1,0

Míra přežití bez události

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Busulfan Treosulfan

Treosulfan Busulfan Počet pacientů 283 268 Události 137 (48,4 %) 97 (36,2 %) Cenzorováno 146 (51,6 %) 171 (63,8 %) Míra výskytu za 24 měs. [%] 51,2 65,7 95% CI (45,0; 57,0) (59,5; 71,2) Poměr rizik [a] 0,64 95% CI (0,49; 0,84) p-hodnota [a][b] 0,0000001 p-hodnota [a][c] 0,0005787 Rizikoví pacienti

Čas [měsíce]

Upraveno pro typ dárce jako faktor a rizikovou skupinu a centrum jako strata za použití Coxova regresního modelu. b Pro testování non-inferiority treosulfanu v porovnání s busulfanem. c Pro testování superiority treosulfanu v porovnání s busulfanem. a

Výsledky analýz EFS po 2 letech pro různé předem definované podskupiny (typ dárce, riziková skupina, onemocnění, věková skupina, skóre HCT-CI, stav remise při vstupu do studie a různé kombinace těchto parametrů) byly vždy ve prospěch režimu s treosulfanem (poměr rizik [hazard ratio, HR] FT10 vs. FB2 < 1) pouze s jednou výjimkou (pacienti se shodným příbuzným dárcem [matched related donor, MRD], riziková skupina II; HR 1,18 [95% CI 0,61; 2,26]). Další výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1: Výsledky léčby za 24 měsíců (úplný analyzovaný soubor) Parametr Treosulfan Busulfan

Poměr rizikb (95% CI)

phodnotab

Počet pacientů 268 283 a Celkové přežití ; % (95% CI) 72,7 (66,8; 77,8) 60,2 (54,0; 65,8) 0,64 (0,48; 0,87) 0,0037 Kumulativní incidence 22,0 (16,9; 27,1) 25,2 (20,0; 30,3) 0,82 (0,59; 1,16) 0,2631 relapsu/progrese; % (95% CI) Kumulativní incidence mortality v souvislosti s transplantací; % 12,8 (9,2; 17,7) 24,1 (19,1; 30,2) 0,52 (0,34; 0,82) 0,0043 (95% CI) a Podle odhadů Kaplanovou-Meierovou metodou; b upraveno pro typ dárce, rizikovou skupinu a centrum za použití Coxova regresního modelu Výsledky GvHD jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Kumulativní incidence GvHD (úplný analyzovaný soubor) Parametr Treosulfan Busulfan Počet pacientů 268 283 Akutní GvHD, všechny stupně; % 52,8 (46,8; 58,8) 57,2 (51,5; 63,0) (95% CI) Akutní GvHD, stupně III/IV; % 6,4 (3,4; 9,3) 8,1 (4,9; 11,3) (95% CI) Chronická GvHDa; % (95% CI) 61,7 (55,1; 68,3) 60,3 (53,8; 66,7) Extenzivní chronická GvHDa; % 19,8 (14,5; 25,1) 28,6 (22,5; 34,7) (95% CI) a Do 2 let po alloHSCT

p-hodnota 0,2038 0,4267 0,9964 0,0750

O přípravné léčbě založené na treosulfanu (režim FT14 ± thiotepa; viz bod 4.2) u dospělých pacientů s nemaligními onemocněními (non-malignant disorders, NMD) je dostupné jen omezené množství informací. Hlavními indikacemi pro alloHSCT s přípravnou léčbou treosulfanem u dospělých pacientů s NMD jsou hemoglobinopatie (např. srpkovitá anémie, talasemia major [TM]), primární imunitní nedostatečnost, hemofagocytární poruchy, dysregulace imunitního systému a selhání kostní dřeně. V jedné studii bylo 31 pacientů s NMD léčeno v režimu FT14 s antithymocytárním globulinem. Věk pacientů byl v rozmezí od 0,4 do 30,5 roku a 29 % mělo skóre HCT-CI > 2. U všech pacientů došlo k přijetí štěpu, s mediánem doby do přihojení neutrofilů 21 dní (rozsah 12-46 dní). Předpokládané dvouleté celkové přežití bylo 90 %. Celkové odpovědi na onemocnění byly pozorovány u 28 pacientů (90 %), hodnoceno podle klinických příznaků a laboratorních testů (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003). Skupina italských vědců léčila 60 pacientů s TM (s rozmezím věku 1-37 let, včetně 12 dospělých) v režimu FT14 s thiotepou. U všech pacientů došlo k přihojení, kromě jednoho, který zemřel 11. den; medián doby do obnovy neutrofilů a trombocytů byl 20 dní. Při mediánu sledování po dobu 36 měsíců (rozmezí 4-73 měsíců), byla pravděpodobnost celkového přežití během pětiletého období 93 % (95%

CI 83-97 %). Nebyl pozorován žádný rozdíl ve výsledcích u dětí a dospělých (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6). Retrospektivní srovnání přípravné léčby založené na treosulfanu (n = 16) s přípravnou léčbou založenou na busulfanu (n = 81) u dospělých pacientů odhalilo poměrně srovnatelnou míru přežití (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), zatímco riziko akutního GvHD bylo nižší u skupiny léčené treosulfanem (poměr šancí – odds ratio 0,28; 95% CI 0,12-0,67; p-hodnota = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310). Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost přípravné léčby založené na treosulfanu byla hodnocena u 70 pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), AML, MDS nebo juvenilní myelomonocytární leukemií (JMML), kterým byl podáván přípravný režim s treosulfanem a fludarabinem s thiotepou (n = 65) nebo bez thiotepy (n = 5). Dávka treosulfanu byla upravena podle BSA pacienta a ve výši 10, 12 nebo 14 g/m² tělesného povrchu na den byla podána v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před infuzí kmenových buněk (den 0). Celkem 37 pacientů (52,9 %) bylo mladších než 12 let. U žádného z pacientů nedošlo k primárnímu selhání štěpu, u jednoho pacienta s ALL se však vyskytlo sekundární selhání štěpu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla 94,2 % (90% CI 87,2-98,0 %) při návštěvě v den +28; 91,3 % (90% CI 83,6-96,1 %) při návštěvě v den +100 a 91,2 % (90% CI 82,4-96,5 %) při návštěvě ve 12. měsíci. Celkové přežití za 24 měsíců bylo 85,7 % (90% CI 77,1-91,2 %). Celkem u 12 ze 70 pacientů (17,1 %) došlo k úmrtí, u 8 pacientů z důvodu relapsu/progrese a u 4 pacientů v souvislosti s transplantací. Nepřítomnost úmrtí v souvislosti s transplantací do dne +100 po HSCT (primární cílový parametr) byla 98,6 % (90% CI 93,4-99,9 %). V souvislosti s transplantací/léčbou před dnem +100 po HSCT bylo zaznamenáno jedno úmrtí. Mortalita v souvislosti s transplantací za 24 měsíců byla 4,6 % (90% CI 1,8-11,4 %). U šestnácti pacientů došlo k relapsu/progresi. Kumulativní incidence relapsu/progrese byla 23,0 % (90% CI 14,7-31,3 %) ve 24. měsíci. Účinnost a bezpečnost přípravné léčby na základě treosulfanu/fludarabinu ± thiotepy byla dále hodnocena u 51 pacientů s nemaligními onemocněními (primární imunodeficience, hemoglobinopatie, vrozené poruchy metabolismu a syndromy selhání kostní dřeně). Dávka treosulfanu byla upravena podle BSA pacienta a ve výši 10, 12 nebo 14 g/m² tělesného povrchu na den byla podána v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před infuzí kmenových buněk (den 0). Schéma dávkování bylo během hodnocení upraveno na základě kategorií BSA aplikovaných u různých dávek, v důsledku čehož 2 pacienti dostávali vyšší dávku, než bylo počáteční schéma dávkování. Padesát hodnotitelných pacientů léčených v referenčním přípravném režimu busulfan/fludarabin ± thiotepa představovalo aktivní kontrolní skupinu. Dávka busulfanu byla upravena podle tělesné hmotnosti pacienta a ve výši 3,2 až 4,8 mg/kg/den byla podána ve dnech -7, -6, -5 a -4. Většina subjektů hodnocení (84 % v obou ramenech) absolvovala intenzivní režim s thiotepou podávanou ve 2 jednotlivých dávkách 5 mg/kg tělesné hmotnosti v den -2. Většina pacientů byla ve věku 28 dnů až 11 let (88,2 % v rameni s treosulfanem a 80 % v rameni s busulfanem). Hodnota hladiny alfa nebyla v této studii kontrolována na opakované testování. Incidence nepřítomnosti úmrtí v souvislosti s transplantací (léčbou) do dne +100 (primární cílový parametr) byla 100,0 % (90% CI 94,3 %-100,0 %) v rameni s treosulfanem a 90,0 % (90% CI 80,1 %-96,0 %) v rameni s busulfanem. Celkové přežití v 1 roce było 96,1 % (90% CI 88,0 %-98,8 %) u treosulfanu a 88,0 % (90% CI 77,9 %-93,7 %) u busulfanu. U celkem 2 pacientů (3,9 %) v rameni s treosulfanem a 2 pacientů (4,0 %) v rameni s busulfanem došlo k primárnímu selhání štěpu; sekundární selhání štěpu bylo naproti tomu hlášeno u 9 pacientů (18,4 %) podstupujících přípravnou léčbu založenou na treosulfanu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla mezi skupinami srovnatelná.

Farmakokinetické vlastnosti

Treosulfan je proléčivem, které se za fyziologických podmínek (pH 7,4; 37 °C) spontánně konvertuje na monoepoxidový intermediát a L-diepoxybutan s poločasem 2,2 hodiny. Absorpce Po intravenózním podání je maximálních hladin v plazmě dosaženo na konci infuzní doby. Maximální hladiny v plazmě (průměr ± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) u dospělých pacientů po dvouhodinové intravenózní infuzi treosulfanu v dávce 10, 12 nebo 14 g/m² byly 306 ± 94 µg/ml; 461 ± 102 µg/ml, resp. 494 ± 126 µg/ml. Distribuce Treosulfan se v organismu rychle distribuuje; jeho prostup přes hematoencefalickou bariéru je však poměrně omezený (viz bod 5.3). Distribuční objem je u dospělých pacientů přibližně 20-30 litrů. Při doporučené denní terapii v délce tří po sobě jdoucích dní nebyla pozorována kumulace dávek. Treosulfan se neváže na plazmatické bílkoviny. Biotransformace Za fyziologických podmínek (pH 7,4; teplota 37 °C) se farmakologicky neaktivní treosulfan spontánně konvertuje (neenzymaticky) na aktivní monoepoxidový intermediát (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoxybutan-3,4-diol-4-metansulfonát) a nakonec na L-diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepoxybutan). Treosulfan neinhibuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ani CYP3A4 s testosteronem jako substrátem. Treosulfan však byl reverzibilním inhibitorem CYP2C19 a CYP3A4 s midazolamem jako substrátem. Treosulfan neinhibuje transport substrátu pomocí různých transportních proteinů, s výjimkou P-gp a MATE2 ve velmi vysokých koncentracích. Eliminace Plazmatické koncentrace treosulfanu se exponenciálně snižují a nejlépe jsou popsány eliminačním procesem prvního řádu, pro který je vhodný dvoukompartmentový model. Terminální poločas (T1/2ß) intravenózně podaného treosulfanu (až 47 g/m²) je přibližně 2 hodiny. Přibližně 25-40 % dávky treosulfanu se vylučuje v nezměněné formě močí přibližně do 24 hodin, přičemž téměř 90 % dávky se vyloučí během prvních 6 hodin po podání. Linearita/nelinearita Regresní analýza plochy pod křivkou (area under the curve, AUC0-∞) oproti dávce treosulfanu naznačuje lineární závislost. Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly farmakokinetické studie s treosulfanem provedeny, protože u těchto pacientů obecně nebývá alloHSCT prováděna. Přibližně 25-40 % treosulfanu se vylučuje močí; vliv funkce ledvin na renální clearance treosulfanu však nebyl pozorován. Pediatrická populace Běžný výpočet dávky pouze na základě BSA vede k významně vyšší expozici (AUC) malých dětí a kojenců s malou BSA v porovnání s dospívajícími a dospělými. Z toho důvodu má být dávkování treosulfanu u pediatrických pacientů upraveno s ohledem na BSA (viz bod 4.2), což povede k srovnatelné expozici treosulfanu u dětí všech věkových skupin a bude odpovídat expozici u dospělých při dávce 3 x 14 g/m². 17

Průměrný zdánlivý terminální poločas treosulfanu byl srovnatelný u různých věkových skupin a pohyboval se v rozmezí 1,3 až 1,6 hodin. FK/FD hodnocení neukázalo významnou změnu doby do přijetí štěpu jako funkci AUC. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Čtyřtýdenní subchronická intravenózní léčba potkanů vedla k hematologickým změnám v podobě sníženého počtu leukocytů a neutrofilních granulocytů, snížené relativní hmotnosti sleziny a thymu v kontextu lymfoidní atrofie a k útlumu kostní dřeně. Byla pozorována lymfohistiocytární infiltrace v kosterním svalstvu a histopatologické změny v močovém měchýři. Známky hematurie byly pozorovány především u samců. Z důvodu alkylačního mechanismu působení je treosulfan charakterizován jako genotoxická sloučenina s kancerogenním potenciálem. Specifické studie reprodukční a vývojové toxicity s treosulfanem nebyly u zvířat provedeny. V testech chronické toxicity u potkanů však došlo k významnému ovlivnění spermatogeneze a ovariální funkce. Údaje publikované v literatuře uvádějí gonadotoxicitu treosulfanu u předpubertálních a pubertálních samců a samic myší. Publikované údaje, týkající se léčby myší a potkanů L-diepoxybutanem (alkylačním transformačním produktem treosulfanu), odhalily poruchu fertility a vývoje dělohy, vaječníků a spermií. Studie u juvenilních zvířat Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů indukoval treosulfan mírnou retardaci fyzického vývoje a mírné opoždění časového bodu otevření vagíny u samic. U potkanů byl pozorován velmi mírný přestup treosulfanu přes hematoencefalickou bariéru. Koncentrace treosulfanu v mozkové tkáni byly o 95 % – 98 % nižší než v plazmě. Byla však zjištěna přibližně trojnásobná expozice v mozkové tkáni juvenilních potkanů v porovnání s mladými dospělými jedinci. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Žádné. 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 5 let Rekonstituovaný infuzní roztok Po rekonstituci roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml (0,45 %) byly chemická a fyzikální stabilita prokázány po dobu 3 dní při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska je nutné použít přípravek okamžitě, pokud metoda rekonstituce nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rekonstituci jsou v odpovědnosti uživatele. Neuchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C), protože může dojít k precipitaci. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem, obsahující 1 g treosulfanu. Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem, obsahující 5 g treosulfanu. Přípravek Trecondi je k dispozici v baleních po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jako u všech cytotoxických látek je nutné i při manipulaci s treosulfanem dodržovat vhodná opatření. Léčivý přípravek musí rekonstituovat proškolená osoba. Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi (doporučuje se použití vhodných ochranných jednorázových rukavic, brýlí, pláště a roušky). Zasažené části těla je nutné pečlivě omýt vodou a mýdlem, oči vypláchnout roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Pokud je to možné, doporučuje se pracovat na zvláštní bezpečnostní pracovní desce, vybavené laminárním prouděním, s jednorázovou absorpční fólií nepropustnou pro tekutiny. Při likvidaci materiálu (injekčních stříkaček, jehel atd.) použitých při rekonstituci cytotoxických léčivých přípravků je nutné přijmout vhodná opatření a postupovat s opatrností. U všech injekčních stříkaček a setů používejte uzávěr Luer-lock. Za účelem minimalizace tlaku a možné tvorby aerosolu se doporučuje na propichování zátek použít velkou injekční jehlu. Míru tvorby aerosolu lze také snížit použitím odvzdušňovací jehly. Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami. Pokyny k rekonstituci treosulfanu: 1. Treosulfan se rekonstituuje v původní skleněné nádobě. Rekonstituovaný roztok treosulfanu je možné přimíchat do větší skleněné injekční lahvičky, PVC vaku nebo PE vaku. 2. Aby nedošlo k potížím při rozpouštění, zahřejte rozpouštědlo, roztok chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml (0,45 %), na teplotu 25 °C - 30 °C (ne vyšší), např. za použití vodní lázně. 3. Injekční lahvičku protřepejte, čímž dojde k důkladnému odstranění prášku treosulfanu z jejího vnitřního povrchu. Tento krok je velmi důležitý, protože zvlhnutím prášku, který ulpívá na povrchu, dochází k tvorbě koláče. Pokud tato situace nastane, injekční lahvičku energicky protřepávejte, aby se koláč rozpustil. 4. Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 1 g treosulfanu rekonstituujte v 20 ml předehřátého (maximálně 30 °C) roztoku chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml (0,45 %) tím, že ji protřepete. Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 5 g treosulfanu rekonstituujte ve 100 ml předehřátého (maximálně 30 °C) roztoku chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml (0,45 %) tím, že ji protřepete. Při přípravě roztoku chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml (0,45 %) je možné smísit roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a vodu pro injekci v ekvivalentních objemech. Rekonstituovaný roztok obsahuje 50 mg treosulfanu na ml a je to čirý a bezbarvý roztok. Roztoky vykazující jakoukoli známku precipitace se nesmí použít.

Treosulfan má mutagenní a kancerogenní potenciál. Zbytky léčivého přípravku i veškerý materiál, který byl použit při rekonstituci a podávání, musí být zlikvidovány podle standardních postupů platných pro cytostatika, a obzvlášť s ohledem na platné právní předpisy vztahující se na likvidaci nebezpečného odpadu. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 injekční lahvička) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 injekčních lahviček) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 injekční lahvička) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 injekčních lahviček) 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. červen 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 5. leden 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.