Thyrogen 0,9 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Thyrogen 0,9 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička přípravku Thyrogen obsahuje nominální hodnotu thyrotropinum alfa 0,9 mg. Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička přípravku Thyrogen thyrotropinum alfa 0,9 mg v 1,0 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Thyrogen je indikován k použití při testování thyreoglobulinu v séru (Tg) se zobrazením pomocí radiojódu nebo bez něho k detekci zbytků štítné žlázy a dobře diferencovaného karcinomu štítné žlázy u pacientů po thyreoidektomii, kteří jsou léčeni hormonální supresivní terapií (THST). Pacienti s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy a s nízkým rizikem, kteří mají nedetekovatelné hladiny Tg v séru při THST a nedochází u nich ke zvýšení hladin Tg po stimulaci rh (rekombinantním humánním) TSH, mohou být kontrolováni vyšetřením hladin Tg stimulovaných rh TSH. Přípravek Thyrogen je indikován k předterapeutické stimulaci v kombinaci s radiojódem v rozmezí 30mCi (1,1 GBq) až 100 mCi (3,7 GBq) pro ablaci zbytků štítné žlázy radiojódem u pacientů s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy, kteří absolvovali subtotální nebo totální thyreoidektomii a u nichž nebyl prokázán distantní metastatický karcinom štítné žlázy (viz bod 4.4). 4.2

Dávkování a způsob podání

Na léčbu musí dohlížet lékaři se zkušenostmi s léčbou karcinomu štítné žlázy. Dávkování Doporučeným dávkovacím režimem jsou dvě dávky 0,9 mg thyrotropinu alfa podané s odstupem 24 hodin mezi dávkami pouze intramuskulární injekcí. Pediatrická populace Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Thyrogen u dětí, podává se přípravek Thyrogen dětem pouze za výjimečných okolností. Starší pacienti Výsledky kontrolovaných klinických studií nenaznačují žádné rozdíly mezi bezpečností a účinností přípravku Thyrogen u dospělých pacientů mladších 65 let a pacientů starších 65 let při použití přípravku pro diagnostické účely. U starších pacientů není potřebná žádná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater Informace ze sledování po uvedení přípravku na trh i publikované informace naznačují, že vylučování přípravku Thyrogen je signifikantně pomalejší u dialyzovaných pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (ESRD), která má za následek prodloužené zvýšení hladin hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) po dobu několika dnů po léčbě. To může vést ke zvýšenému riziku bolestí hlavy a nauzey. U pacientů s ESRD neexistují studie alternativního rozvržení dávek přípravku Thyrogen, podle nichž by bylo možné postupovat při snižování dávek u této populace. U pacientů s významnou poruchou funkce ledvin musí dávku radiojódu pečlivě zvolit lékař se specializací v oboru nukleární medicíny. Použití přípravku Thyrogen u pacientů se sníženou funkcí jater nevyžaduje zvláštní opatření. Způsob podání Po rekonstituci s vodou pro injekci se podá 1,0 ml roztoku (0,9 mg thyrotropinu alfa) intramuskulární injekcí do hýžďového svalu. Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. Pro zobrazení nebo ablaci pomocí radiojódu má být radiojód podán 24 hodin po poslední injekci přípravku Thyrogen. Diagnostická scintigrafie se má provést 48 až 72 hodin po podání radiojódu, zatímco poablační scintigrafii lze odložit na další dny, aby mohlo dojít k poklesu aktivity pozadí. Pro diagnostické kontrolní vyšetření sérového thyreoglobulinu (Tg) se má vzorek séra získat 72 hodin po poslední injekci přípravku Thyrogen. Použití přípravku Thyrogen s vyšetřením Tg při kontrolách pacientů po thyreoidektomii s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy musí být v souladu s oficiálními doporučeními. 4.3   4.4

Kontraindikace Hypersenzitivita na bovinní nebo lidský thyreotropní hormon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6). Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Přípravek Thyrogen se nemá podat intravenózně. Pokud se použije jako alternativa k vysazení hormonů štítné žlázy, pak kombinace vyšetření celotělovou scintigrafií (WBS) a vyšetření Tg po podání přípravku Thyrogen zajišťuje nejvyšší citlivost detekce zbytků štítné žlázy nebo karcinomu štítné žlázy. Po podání přípravku Thyrogen se mohou vyskytnout falešně negativní výsledky. Jestliže i nadále trvá vysoké podezření na přítomnost metastáz, potvrzující zrušení WBS a Tg testování se má zvážit. Přítomnost autoprotilátek proti Tg lze očekávat u 18–40 % pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy a může způsobovat falešně negativní výsledky při stanovení sérového Tg. Je proto zapotřebí provádět jak vyšetření Tg, tak i TgAb. Před podáním přípravku Thyrogen vysoce rizikovým starším pacientům s onemocněním srdce (například onemocnění srdečních chlopní, kardiomyopatie, ischemická choroba srdeční a stávající či v anamnéze se vyskytující tachyarytmie, včetně síňové fibrilace), kterým nebyla provedena thyreoidektomie, je nutno provést pečlivé zhodnocení přínosů a rizik.

O přípravku Thyrogen je známo, že způsobuje přechodné, avšak významné zvýšení koncentrace hormonů štítné žlázy v séru, pokud je podáván pacientům, kteří mají značné množství tkáně štítné žlázy doposud in situ. Proto je u pacientů se značným množstvím reziduální tkáně štítné žlázy nutné pečlivé individuální zhodnocení rizik a výhod. Účinek na růst nádoru a/nebo jeho velikost: U pacientů s karcinomem štítné žlázy bylo popsáno několik případů stimulovaného růstu nádoru během vysazení hormonů štítné žlázy z důvodu provedení diagnostických vyšetření, které byly přisuzovány souvisejícímu protrahovanému zvýšení hladin TSH. Existuje teoretická možnost, že přípravek Thyrogen, podobně jako vysazení hormonů štítné žlázy, může vést ke stimulaci růstu nádoru. V klinických studiích s thyrotropinem alfa, který vede ke krátkodobému vzestupu sérových hladin TSH, nebyl hlášen žádný případ růstu tumoru. Vzhledem k elevaci hladin TSH po podání přípravku Thyrogen pacientům s karcinomem štítné žlázy metastazujícím do míst s ohraničeným prostorem, jako je mozek, mícha a očnice, nebo při chorobě infiltrující krk, se může vyskytnout lokální edém nebo ohniskové krvácení v místě těchto metastáz, což vede ke zvětšení velikosti nádoru. To může vést k akutním symptomům, které závisí na anatomické lokalizaci tkáně. U pacientů s metastázami do CNS se např. vyskytly hemiplegie, hemiparéza či ztráta zraku. Po podání přípravku Thyrogen byl také hlášen laryngeální edém, respirační nedostatečnost vyžadující tracheotomii a bolest v místě metastázy. Doporučuje se zvážit léčbu kortikosteroidy před podáním přípravku Thyrogen u pacientů, u nichž lokální expanze nádoru může ohrozit vitálně důležité anatomické struktury. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Formální studie interakcí přípravku Thyrogen s dalšími léčivými přípravky nebyly prováděny. V klinických studiích nebyla pozorována interakce mezi přípravkem Thyrogen a hormony štítné žlázy trijódthyroninem (T3) a thyroxinem (T4), pokud byly podány současně. Použití přípravku Thyrogen umožňuje provádět zobrazovací vyšetření s radiojódem, pokud jsou pacienti euthyroidní nebo léčeni hormonální supresí štítné žlázy. Údaje o kinetice radiojódu ukazují, že clearance radiojódu je přibližně o 50 % vyšší u euthyroidních pacientů než u hypothyreoidních pacientů, kdy je snížená funkce ledvin, což vede k menší retenci radiojódu v těle v době zobrazování. Tento faktor má být zohledněn při volbě dávky radioaktivního jódu použitého k zobrazování. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství S přípravkem Thyrogen nebyly prováděny reprodukční studie na zvířatech. Není známo, zda přípravek Thyrogen může způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě, nebo zda přípravek Thyrogen může ovlivnit reprodukční schopnost. Přípravek Thyrogen v kombinaci s diagnostickou celotělovou scintigrafií pomocí radiojódu je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3) vzhledem k následné expozici plodu vysokým dávkám radioaktivního materiálu. Kojení Není známo, zda jsou thyrotropin alfa/metabolity vylučovány do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Přípravek Thyrogen se nemá podávat kojícím ženám. Fertilita Není známo, zda má přípravek Thyrogen vliv na fertilitu u lidí. 4

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Thyrogen může snížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože byly hlášeny závratě a bolest hlavy. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou nauzea a bolest hlavy, které se vyskytly přibližně u 11 %, resp. 6 % pacientů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky uvedené v tabulce jsou kombinací nežádoucích účinků pozorovaných v šesti prospektivních klinických studiích (n=481) a nežádoucích účinků, které byly hlášeny společnosti Sanofi po registraci přípravku Thyrogen. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Hlášené frekvence jsou klasifikovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy nervového systému

Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo

chřipka

závrať, bolest hlavy

ztráta chuti, porucha vnímání chuti, parestézie

nádorové zduření, bolest vyvolaná metastázou cévní mozková příhoda, tremor palpitace zrudnutí dyspnoe

nauzea

zvracení

únava, astenie

Vyšetření

průjem kopřivka, vyrážka bolest krku, bolest zad onemocnění podobající se chřipce, pyrexie, třesavka, pocit horka

pruritus, hyperhidróza artralgia, myalgie diskomfort, bolest, pruritus, kopřivka a vyrážka v místě injekce pokles TSH

Popis vybraných nežádoucích reakcí Byly pozorovány velmi vzácné případy hyperthyreózy nebo fibrilace síní, když byl přípravek Thyrogen 0,9 mg podán pacientům, u kterých byla přítomna buď částečná, nebo kompletní štítná žláza. V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly méně často hlášeny projevy přecitlivělosti. Tyto reakce zahrnovaly kopřivku, vyrážku, pruritus, zrudnutí a respirační příznaky. V klinických studiích, do kterých bylo zahrnuto 481 pacientů, se u žádného pacienta nevytvořily

5. protilátky proti thyrotropinu alfa ani po jeho jednorázovém, ani po opakovaném omezeném (27

pacientů) podání. Vyšetření hladiny TSH po podání přípravku Thyrogen se nedoporučuje. Výskyt protilátek, které by mohly interferovat s analýzami endogenního TSH provedených v průběhu pravidelných následných kontrol, nelze vyloučit. Po léčbě přípravkem Thyrogen může dojít ke zvětšení reziduální tkáně štítné žlázy nebo metastáz. To může vést k akutním symptomům, které závisí na anatomickém umístění tkáně. U pacientů s metastázami CNS například došlo k hemiplegii, hemiparéze nebo ke ztrátě zraku. Po podání přípravku Thyrogen byl také hlášen laryngeální edém, respirační nedostatečnost vyžadující tracheotomii a bolest v místě metastázy. Doporučuje se zvážit léčbu kortikosteroidy před podáním přípravku Thyrogen u pacientů, u nichž lokální expanze nádoru může ohrozit vitálně důležité anatomické struktury. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Údaje o expozici nad doporučenou dávku jsou omezené na klinické studie a program zvláštní léčby. U třech pacientů v klinických studiích a u jednoho pacienta v programu zvláštní léčby se vyskytly symptomy po obdržení dávek přípravku Thyrogen vyšších než doporučených. U dvou pacientů se vyskytla nauzea po intramuskulární dávce 2,7 mg a u jednoho z těchto pacientů byla nauzea rovněž doprovázena slabostí, závratí a bolestí hlavy. U třetího pacienta se vyskytla nauzea, zvracení a návaly horka po intramuskulární dávce 3,6 mg. V programu zvláštní léčby u 77letého pacienta s metastazujícím karcinomem štítné žlázy, u kterého nebyla provedena tyroidektomie a který obdržel 4 dávky přípravku Thyrogen 0,9 mg během 6 dní, došlo ke vzniku fibrilace síni, k srdeční dekompenzaci a fatálnímu infarktu myokardu o 2 dny později. U jednoho pacienta zařazeného do klinické studie došlo k zaznamenání symptomů po intravenózním podání přípravku Thyrogen. Tento pacient dostal 0,3 mg přípravku Thyrogen ve formě jednorázového intravenózního (i.v.) bolusu a po 15 minutách se u něj vyskytla silná nauzea, zvracení, profuzní pocení, hypotenze a tachykardie. V případě předávkování spočívá navrhovaná léčba v opětovném nastavení rovnováhy tekutin, případně v podávání antiemetik. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a analoga hypofýzy a hypotalamu, a hormony a analoga předního laloku hypofýzy, ATC kód thyrotropinu alfa: H01AB01 Mechanismus účinku Thyrotropin alfa (rekombinantní lidský thyreotropní hormon) je heterodimerický glykoprotein vyráběný rekombinantní DNA technologií. Je složený ze dvou nekovalentně spojených podjednotek. cDNA kódují pro alfa podjednotku rezidua 92 aminokyselin, které obsahují dvě N-spojená místa glykosylace, a beta podjednotku rezidua 118 aminokyselin, které obsahují jedno N-spojené místo glykosylace. Má srovnatelné biochemické vlastnosti jako přirozený lidský thyreotropní hormon (TSH). Vazba thyrotropinu alfa na receptory TSH na epiteliálních buňkách štítné žlázy stimuluje absorpci a organifikaci jódu a syntézu a uvolňování thyreoglobulinu, trijódothyroninu (T3) a thyroxinu (T4). U pacientů s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy se provede subtotální nebo totální thyreoidektomie. K optimalizaci diagnózy zbytků štítné žlázy nebo karcinomu zobrazovací metodou s

6. použitím radiojódu nebo vyšetřením hladiny thyreoglobulinu a k terapii zbytků štítné žlázy s použitím

radiojódu je nutná vysoká hladina TSH, která by stimulovala buď absorpci radiojódu a/nebo sekreci thyreoglobulinu. Standardní přístup k získání vysokých hladin TSH je vysadit pacientům hormonální supresi štítné žlázy (THST), která obvykle způsobuje u pacientů příznaky a projevy hypothyreózy. Při použití přípravku Thyrogen se dosáhne stimulace TSH potřebné pro vychytávání radiojódu a uvolňování thyroglobulinu, avšak pacient zůstává euthyreoidní při THST, a tím se zabrání morbiditě spojené s hypothyreózou. Klinická účinnost a bezpečnost Diagnostické použití Účinnost a bezpečnost přípravku Thyrogen při použití se zobrazovacím vyšetřením pomocí radiojódu spolu s vyšetřením hladiny thyreoglobulinu k diagnóze zbytků štítné žlázy a karcinomu byly prokázány ve dvou studiích. V jedné studii byly hodnoceny dva dávkovací režimy: 0,9 mg intramuskulárně každých 24 hodin celkem ve dvou dávkách (0,9 mg x 2) a 0,9 mg intramuskulárně každých 72 hodin celkem ve 3 dávkách (0,9 mg x 3). Oba dávkovací režimy byly účinné a statisticky se nelišily od vysazení hormonů štítné žlázy při stimulaci absorpce radiojódu pro diagnostické zobrazovací vyšetření. Oba dávkovací režimy zlepšily senzitivitu, přesnost a negativní prediktivní hodnotu přípravkem Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu samotného nebo v kombinaci se zobrazovacím vyšetřením pomocí radiojódu v porovnání s vyšetřením provedeným u pacientů, kterým byly ponechány hormony štítné žlázy. V klinických studiích hodnotících detekci zbytků štítné žlázy nebo karcinomu u pacientů po ablaci štítné žlázy pomocí analýzy thyreoglobulinu s nižším limitem detekce 0,5 ng/ml, hladiny přípravkem Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu 3 ng/ml, 2 ng/ml a 1 ng/ml odpovídaly hladinám thyreoglobulinu po vysazení hormonů štítné žlázy 10 ng/ml, 5 ng/ml, resp. 2 ng/ml. V těchto studiích bylo zjištěno, že vyšetření hladin thyreoglobulinu při podání přípravku Thyrogen bylo senzitivnější než vyšetření hladin thyreoglobulinu při TSHT. Konkrétně ve studii fáze III, které se zúčastnilo 164 pacientů, se poměr detekce tkáně štítné žlázy po vyšetření hladiny thyreoglobulinu po podání přípravku Thyrogen pohybovala mezi 73–87 %, zatímco při vyšetření hladiny thyreoglobulinu u pacientů na TSHT byl tento poměr mezi 42–62 %, při stejných limitních hodnotách a srovnatelných referenčních standardech. Metastázy byly potvrzeny u 35 pacientů skenem po léčbě nebo biopsii mízních uzlin. U všech 35 pacientů byly hladiny přípravkem Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu nad 2 ng/ml, zatímco hladiny thyreoglobulinu u pacientů na TSHT byly nad 2 ng/ml u 79 % těchto pacientů. Předterapeutická stimulace Ve srovnávací studii zahrnující 60 zhodnotitelných pacientů, byly výsledky úspěšné ablace reziduální tkáně štítné žlázy pomocí 100 mCi/3,7 GBq (± 10%) dávky radioaktivního jódu u pacientů s karcinomem štítné žlázy po thyreoidektomii srovnatelné u pacientů léčených po vysazení hormonů štítné žlázy v porovnání s pacienty léčenými po aplikaci přípravku Thyrogen. Pacienti zahrnutí do studie byli dospělí (starší 18 let) s nově diagnostikovaným diferencovaným papilárním nebo folikulárním karcinomem štítné žlázy, včetně papilárně-folikulární varianty, charakterizovaným ve většině případů (54 ze 60) jako T1-T2, N0-N1, M0 (klasifikace TNM). Úspěch ablace zbytků štítné žlázy byl posuzován pomocí zobrazování s použitím radiojódu a testováním sérového thyroglobulinu za 8±1 měsíců po léčbě. Všech 28 pacientů (100 %), léčených po vysazení THST a všech 32 pacientů (100 %), léčených po podávání přípravku Thyrogen, buď nevykazovalo žádnou viditelnou adsorpci radiojódu v lůžku štítné žlázy nebo, pokud byla viditelná, byla adsorpce v lůžku štítné žlázy < 0,1% podané dávky aktivity radiojódu. Úspěch ablace zbytků štítné žlázy byl tedy posuzován podle kritéria přípravkem Thyrogen stimulované hladiny Tg v séru < 2 ng/ml osm měsíců po ablaci, avšak pouze u pacientů, u kterých byl negativní nález interferujících protilátek anti-Tg. Při použití tohoto Tg kritéria došlo u 18 pacientů z 21 (86 %) ve skupině po vysazení THST a u 23 pacientů z 24 (96 %) ve skupině po léčbě přípravkem Thyrogen k úspěšné ablaci zbytků štítné žlázy. Kvalita života byla po vysazení hormonů štítné žlázy významně snížená, zůstávala však stejná při obou dávkovacích režimech s přípravkem Thyrogen v obou indikacích.

7. U pacientů, kteří dokončili úvodní studii, byla provedena následná studie; údaje jsou k dispozici pro

51 pacientů. Hlavním cílem následné studie bylo potvrdit stav ablace zbytků štítné žlázy s použitím statického zobrazování krku radiojódem se stimulací přípravkem Thyrogen po průměrné době 3,7 let (rozmezí od 3,4 do 4,4 let) od ablace radiojódem. Rovněž bylo provedeno testování thyroglobulinu po stimulaci přípravkem Thyrogen. Ablace byla u pacientů ještě považována za úspěšnou, pokud na snímku nebylo viditelné vychytávání v lůžku štítné žlázy nebo pokud viditelné bylo, ale bylo menší než 0,1 %. U všech pacientů, u kterých se mělo v úvodní studii za to, že u nich došlo k ablaci, byla ablace potvrzena v následné studii. Kromě toho nedošlo u žádného pacienta během následného období 3,7 let k definitivní rekurenci. U celkem 48 z 51 pacientů (94 %) nebyly nalezeny žádné známky recidivy karcinomu, u jednoho pacienta byla zjištěna možná rekurence karcinomu (ačkoliv nebylo zřejmé, zda se u tohoto pacienta jednalo o pravou rekurenci nebo o perzistentní tumor z místa onemocnění zaznamenaného na počátku původní studie) a 2 pacienty nebylo možné posuzovat. Celkově lze uvést, že v pivotní a následné studii nebyly dosažené výsledky zvýšení hladin TSH pro předterapeutickou stimulaci v kombinaci s radiojódem pro postchirurgickou ablaci reziduální tkáně štítné žlázy při podávání přípravku Thyrogen horší, než při vysazení hormonů štítné žlázy. Metodu ablace reziduální tkáně štítné žlázy u pacientů s různým typem karcinomu štítné žlázy, kterým byla provedena thyreoidektomie, porovnávaly dvě velké prospektivní randomizované studie, studie HiLo (Mallick) a studie ESTIMABL1 (Schlumberger). V obou studiích byli pacienti randomizováni do 1 ze 4 léčebných skupin: Thyrogen + 30 mCi 131I, Thyrogen + 100 mCi 131I, vysazení hormonů štítné žlázy + 30 mCi 131I nebo vysazení hormonů štítné žlázy + 100 mCi 131I. Pacienti byli vyhodnocováni o 8 měsíců později. Ve studii HiLo bylo randomizováno 438 pacientů (stádia nádoru T1-T3, Nx, N0 a N1, M0) ve 29 centrech. Podle vyhodnocení zobrazení radiojódem a stimulovaných hladin Tg (n=421) byla míra úspěšnosti ablace ve všech čtyřech léčebných skupinách přibližně 86 %. Všechny 95% konfidenční intervaly pro rozdíly byly v rozsahu ± 10 procentních bodů, což vypovídá především o noninferioritě nízké až vysoké aktivity radiojódu. Analýzy pacientů T3 a N1 ukázaly, že tyto podskupiny měly stejně dobrou míru úspěšnosti ablace, jako pacienti s nižším rizikem. Studie ESTIMABL1 randomizovala 752 pacientů s rakovinou štítné žlázy s nízkým rizikem (stádia nádoru pT1 < 1 cm a N1 nebo Nx, pT1 >1-2 cm a jakékoliv stádium N nebo pT2 N0, všichni pacienti s M0) ve 24 centrech. Na základě 684 pacientů, kteří byli vyhodnoceni, byla celková míra úspěšnosti ablace pomocí ultrazvuku krku a stimulovaných hladin Tg stanovena na 92 %, bez statisticky významného rozdílu mezi čtyřmi skupinami. Ve studii ESTIMABL1 bylo 726 (97 %) z původních 752 pacientů sledováno pro rekurenci onemocnění. Medián doby sledování byl 5,4 let (0,5 až 9,2 let). Níže uvedené tabulky poskytují informace o dlouhodobém sledování ve studiích ESTIMABL1 a HiLo Tabulka 1. Míra rekurence ve studii ESTIMABL1 u pacientů, kteří dostávali nízkou nebo vysokou dávku RAI a kterým byl podán přípravek Thyrogen nebo u kterých došlo k vysazení hormonů štítné žlázy (THW) Thyrogen (n=374) THW (n=378) Celkový počet pacientů s rekurencí (5,4 let) 7 (1,9%) 4 (1,1%) Nízká aktivita RAI (1,1 GBq) 5 (1,3%) 1 (0,3%) Vysoká aktivita RAI (3,7 GBq) 2 (0,5%) 3 (0,8%) Ve studii HiLo bylo sledováno 434 (99 %) z původních 438 pacientů pro rekurenci onemocnění. Medián doby sledování byl 6,5 roku (4,5 až 7,6 let). Tabulka 2. Míra rekurence ve studii HiLo u pacientů, kteří dostávali nízkou nebo vysokou dávku RAI Nízká aktivita dávky RAI Vysoká aktivita dávky RAI (1,1 GBq) (3,7 GBq) Celkový počet pacientů s rekurencí 11 10

8. Míra rekurence (3 roky)

1.5% Míra rekurence (5 let) 2.1% Míra rekurence (7 let) 5.9% HR: 1,10 [95% CI 0,47 – 2,59]; p=0,83

2.1% 2.7% 7.3%

Tabulka 3. Míra rekurence ve studii HiLo u pacientů, kterým byl podán přípravek Thyrogen nebo u kterých došlo k vysazení hormonů štítné žlázy Thyrogen Vysazení hormonů štítné žlázy (THW) Celkový počet pacientů s rekurencí 13 8 Míra rekurence (3 roky) 1,5% 2,1% Míra rekurence (5 let) 2,1% 2,7% Míra rekurence (7 let) 8,3% 5,0% HR: 1,62 [95% CI 0,67 – 3,91], p=0.28 Data o dlouhodobém sledování ze studií ESTIMABL1 a HiLo potvrdila podobné výsledky u pacientů ve všech čtyřech léčebných skupinách. V souhrnu tyto studie podporují účinnost nízké aktivity radiojódu plus thyrotropinu alfa (se sníženou expozicí radiaci). Dosažené výsledky pro předterapeutickou stimulaci nebyly v kombinaci s radiojódem pro postchirurgickou ablaci reziduální tkáně štítné žlázy při podávání thyrotropinu alfa horší, než při vysazení hormonů štítné žlázy. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika přípravku Thyrogen byla studována u pacientů s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy po jednorázové intramuskulární injekci 0,9 mg. Po injekci činila průměrná vrcholová (Cmax) hladina 116 ± 38 mU/l a vyskytla se přibližně za 13 ± 8 hodin po podání. Eliminační poločas byl 22 ± 9 hodin. Za hlavní cestu eliminace thyrotropinu alfa se pokládají ledviny a v menším rozsahu játra. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje jsou omezené, avšak při použití přípravku Thyrogen nebylo zjištěno žádné speciální riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

mannitol monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného chlorid sodný 6.2

Inkompatibility

Jelikož chybí studie kompatibility, nesmí být tento přípravek podáván ve směsi s jinými léčivými přípravky ve stejné injekci. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky 3 roky.

9. Doba použitelnosti po rekonstituci

Doporučuje se, aby byl přípravek Thyrogen podán do tří hodin. Rekonstituovaný roztok může být uchováván po dobu až 24 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C) tak, aby byl chráněn před světlem a při zabránění mikrobiální kontaminaci. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

5ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I. Uzávěr se skládá ze silikonizované butylové zátky s otočným víčkem odolným proti manipulaci. Každá injekční lahvička obsahuje 1,1 mg thyrotropinu alfa. Po rekonstituci s 1,2 ml vody pro injekci se odebere 1,0 ml roztoku (rovná se 0,9 mg přípravku Thyrogen) a podá se pacientovi. Každá injekční lahvička přípravku Thyrogen je vyrobená tak, aby přebývalo 0,2 ml, čímž je k dispozici dostatečný objem pro přesné dávkování léku. Velikost balení: jedna nebo dvě injekční lahvičky v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek pro injekční roztok se musí rekonstituovat vodou pro injekci. Pro injekci je zapotřebí pouze jedna injekční lahvička přípravku Thyrogen. Jedna injekční lahvička přípravku Thyrogen je určena pouze pro jednorázové použití. Použijte aseptickou techniku K prášku v injekční lahvičce s přípravkem Thyrogen přidejte 1,2 ml vody pro injekci. K rozpuštění látky jemně zakružte obsahem injekční lahvičky. Roztok neprotřepávejte. Po rozpuštění prášku je celkový objem přípravku v injekční lahvičce 1,2 ml. Roztok přípravku Thyrogen má hodnotu pH přibližně 7,0. Vizuálně zkontrolujte roztok přípravku Thyrogen v injekční lahvičce, zda neobsahuje cizí částice nebo zda nedošlo ke změně zabarvení. Přípravek Thyrogen roztok musí být čirý a bezbarvý. Nepoužívejte injekční lahvičky, které obsahují cizí částečky, jejichž obsah je zakalený nebo vykazuje změnu zabarvení. Z injekční lahvičky odeberte 1,0 ml roztoku přípravku Thyrogen. Toto množství odpovídá 0,9 mg thyrotropinu alfa, který se má injekčně podat. Přípravek Thyrogen neobsahuje konzervační látky. Veškerý nepoužitý roztok ihned zlikvidujte. Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci nejsou. Thyrogen roztok se má podat do tří hodin po rekonstituci, nicméně přípravek Thyrogen zůstane chemicky stabilní až 24 hodin, pokud je uchován v chladničce (při teplotě 2 °C až 8 °C) a chráněn proti světlu. Je důležité poznamenat, že mikrobiologická bezpečnost závisí na aseptických podmínkách dodržovaných během přípravy roztoku.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/99/122/001 EU/1/99/122/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. března 2000 Datum prodloužení registrace: 15. ledna 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.