Thiotepa riemser 100 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Thiotepa Riemser 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Thiotepa Riemser 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Thiotepa Riemser 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje thiotepum 15 mg. Po rekonstituci v 1,5 ml vody pro injekci obsahuje 1 ml roztoku thiotepum 10 mg (10 mg/ml). Thiotepa Riemser 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje thiotepum 100 mg. Po rekonstituci v 10 ml vody pro injekci obsahuje 1 ml roztoku thiotepum 10 mg (10 mg/ml). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Thiotepa Riemser je indikován v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky:

spolu s celotělovým ozařováním nebo bez něho jako příprava před alogenní nebo autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u hematologických onemocnění u dospělých a pediatrických pacientů;

v případě, kdy je vysoká dávka chemoterapie podporovaná HPCT (transplantací hematopoetických progenitorových buněk) vhodná k léčbě solidních nádorů u dospělých a pediatrických pacientů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Thiotepa Riemser musí být prováděno pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou péčí před transplantací hematopoetických progenitorových buněk. Dávkování Přípravek Thiotepa Riemser je podáván v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, pacientům s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory před HPCT. Dávkování přípravku Thiotepa Riemser je u dospělých a pediatrických pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění.

Dospělí AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. Solidní nádory Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaných v jedné denní infuzi nebo rozdělených do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaných v jedné denní infuzi nebo rozdělených do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. OVARIÁLNÍ KARCINOM Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. NÁDORY ZÁRODEČNÝCH BUNĚK Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. 3

ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaných v jedné denní infuzi nebo rozdělených do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaných v jedné denní infuzi nebo rozdělených do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. TALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. Pediatrická populace AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaných v jedné denní infuzi nebo rozdělených do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby.

LEUKEMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. TALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělených do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. SRPKOVITÁ ANEMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze léčby. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že thiotepa a její metabolity jsou slabě vylučovány v moči, úprava dávky u pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální insuficiencí se nedoporučuje. Doporučuje se nicméně opatrnost (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Thiotepa nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Úprava dávky se nedoporučuje u přechodných změn jaterních parametrů (viz bod 4.4). Starší pacienti Podávání thiotepy nebylo u starších pacientů konkrétně zkoumáno. Nicméně v klinických studiích byla skupině pacientů starších 65 let podávána stejná kumulativní dávka jako ostatním pacientům. Úprava dávky nebyla považována za nutnou. Způsob podání Přípravek Thiotepa Riemser je určen k intravenóznímu podání. Musí být podáván kvalifikovaným zdravotnickým personálem ve formě 2-4hodinové intravenózní infuze zavedené centrálním žilním katétrem. Každá injekční lahvička s 15 mg thiotepy musí být rekonstituována pomocí 1,5 ml sterilní vody pro injekci. Každá injekční lahvička se 100 mg thiotepy musí být rekonstituována pomocí 10 ml sterilní vody pro injekci. Celkový objem rekonstituovaných injekčních lahviček, který má být aplikován, musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (nebo v 1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg). U pediatrických pacientů, pokud je dávka nižší než 250 mg, může být použit takový objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby byla získána konečná koncentrace přípravku Thiotepa Riemser mezi 0,5 a 1 mg/ml. Návod k rekonstituci a dalšímu naředění přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

5. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s pokožkou, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). Současné podávání s vakcínou proti žluté zimnici a s živými virovými nebo bakteriálními vakcínami (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důsledkem léčby thiotepou v doporučených dávkách a podle doporučeného rozvrhu je těžká myelosuprese vyskytující se u všech pacientů. Může se rozvinout závažná granulocytopenie, trombocytopenie, anemie nebo jakákoli jejich kombinace. Během léčby a až do úplného uzdravení je nutné provádět časté vyšetření kompletního krevního obrazu, včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček. V závislosti na klinickém stavu je třeba přistoupit k podání krevních destiček a červených krvinek a rovněž k nasazení růstových faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Během léčby thiotepou a po dobu nejméně 30 dní po transplantaci se doporučuje každodenní vyšetření počtu bílých krvinek a krevních destiček. K prevenci a zvládnutí infekcí během neutropenického období je třeba zvážit profylaktické nebo empirické použití antiinfektiv (antibakteriálních, antimykotických, antivirových). Thiotepa nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Při léčbě takovýchto pacientů se doporučuje, aby sérové aminotransferázy, alkalická fosfatáza a bilirubin byly po transplantaci pravidelně monitorovány kvůli včasnému zachycení hepatotoxicity. Větší riziko venookluzivní jaterní choroby může být u pacientů, kteří před léčbou byli ozařováni, absolvovali tři nebo více cyklů chemoterapie, nebo před léčbou podstoupili transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou srdečních onemocnění. U pacientů, kteří dostávají thiotepu, musí být srdeční funkce pravidelně sledována. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou onemocnění ledvin. Během léčby thiotepou je třeba zvážit pravidelné sledování funkcí ledvin. Thiotepa může vyvolat plicní toxicitu, jež může mít aditivní účinky k účinkům způsobeným dalšími cytotoxickými látkami (busulfanem, fludarabinem a cyklofosfamidem) (viz bod 4.8). Předchozí ozařování mozku a kraniocerebrální ozařování mohou přispět k závažným toxickým reakcím (např. encefalopatii). Pacientovi musí být vysvětleno vyšší riziko sekundárních malignit při podávání thiotepy, známého kancerogenu u člověka. Současné podávání živých atenuovaných vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici), fenytoinu a fosfenytoinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

6. Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba léčivé přípravky používány ve

stejné přípravné fázi léčby. Přípravek Thiotepa Riemser musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí (viz bod 4.5). Během současného podávání thiotepy a inhibitorů CYP2B6 nebo CYP3A4 je třeba pacienty pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5). Jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou nebo ženskou fertilitu. Pacienti mužského pohlaví mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií a v průběhu léčby a rok po jejím ukončení nemají zplodit potomka (viz bod 4.6). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické interakce s thiotepou Živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup. Má se za to, že thiotepa je metabolizována pomocí CYP2B6 a CYP3A4. Současné podávání s inhibitory CYP2B6 (například klopidogrelem a tiklopidinem) nebo CYP3A4 (například azolovými antimykotiky, makrolidy, jako je erythromycin, klarithromycin, telithromycin, a inhibitory proteázy) může zvýšit plazmatické koncentrace thiotepy a potenciálně snížit koncentrace aktivního metabolitu TEPA. Současné podávání induktorů cytochromu P450 (jako je rifampicin, karbamazepin a fenobarbital) může zvýšit metabolismus thiotepy a vést k nárůstu plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. V průběhu současného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba pacienty pečlivě klinicky monitorovat. Thiotepa je slabý inhibitor CYP2B6, a může tím potenciálně zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných pomocí CYP2B6, jako je ifosfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickou přeměnu cyklofosfamidu na jeho aktivní formu 4-hydroxycyklofosfamid (4-OHCP), a souběžné podávání thiotepy může tudíž vést ke snížení koncentrací aktivního 4-OHCP. V průběhu souběžného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba provádět klinické sledování. Kontraindikace souběžného používání Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovného vakcínou vyvolaného onemocnění. Obecně platí, že živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup. Současné používání se nedoporučuje Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice): riziko systémového onemocnění s možným fatálním vyústěním. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Pokud je to možné, je třeba použít místo těchto vakcín inaktivovanou virovou vakcínu (poliomyelitida). Fenytoin: riziko exacerbace křečí vznikající v důsledku snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu, jež je způsobena cytotoxickými léčivými přípravky, nebo riziko zvýšené toxicity a ztráty účinnosti cytotoxického léčivého přípravku v důsledku fenytoinem zvýšeného jaterního metabolismu. Současné používání je nutno zvážit Cyklosporin, takrolimus: excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.

7. Alkylační chemoterapeutické látky, včetně thiotepy, inhibují plazmatickou pseudocholinesterázu

o 35 % až 70 %. Působení sukcinylcholinu může být prodlouženo o 5 až 15 minut. Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba léčivé přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek Thiotepa Riemser musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí. Současné používání thiotepy a jiných myelosupresivních nebo myelotoxických látek (tj. cyklofosfamidu, melfalanu, busulfanu, fludarabinu a treosulfanu) může znásobit riziko hematologických nežádoucích účinků z důvodu překrývajících se profilů toxicity těchto léčivých přípravků. Interakce charakteristické pro všechny cytotoxické léčivé přípravky Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním nádorovým onemocněním se často používá antikoagulační léčba. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu u pacientů s maligním nádorovým onemocněním a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje vyšší frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě minimálně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby je třeba provést těhotenský test. Pacienti mužského pohlaví nemají v průběhu léčby a ještě minimálně 3 měsíce po jejím ukončení léčby zplodit potomka (viz bod 5.3). Těhotenství O použití thiotepy v období těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje. V předklinických studiích bylo prokázáno, že thiotepa – stejně jako většina alkylačních látek – způsobuje embryofetální letalitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Thiotepa je proto během těhotenství kontraindikována. Kojení Není známo, zda se thiotepa/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým vlastnostem a možné toxicitě pro kojené novorozence/děti je kojení v průběhu léčby thiotepou kontraindikováno. Fertilita Stejně jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou a ženskou fertilitu. Pacienti mužského pohlaví mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Thiotepa Riemser má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou tyto činnosti ovlivnit. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnost thiotepy byla vyhodnocena pomocí přehledu nežádoucích příhod hlášených ve zveřejněných údajích z klinických studií. V těchto studiích dostával celkový počet 6 588 dospělých pacientů a 902 pediatrických pacientů thiotepu v přípravné fázi léčby před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.

8. Závažné toxicity zahrnující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané následky

přípravného režimu a transplantace. Zahrnují infekce a reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), které i přes svou nepřímou souvislost byly hlavními příčinami morbidity a mortality, obzvláště u alogenní HPCT. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v rozdílných přípravných léčebných režimech s thiotepou jsou: infekce, cytopenie, akutní reakce štěpu proti hostiteli a chronická reakce štěpu proti hostiteli, gastrointestinální poruchy, hemoragická cystitida a zánět sliznice. Leukoencefalopatie U dospělých a pediatrických pacientů po četných předchozích chemoterapiích, včetně léčby methotrexátem a radioterapie, byly po léčbě thiotepou hlášeny případy leukoencefalopatie. Některé případy byly smrtelné. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Dospělí Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u dospělých pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou frekvence nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových Velmi časté Časté Méně časté systémů Infekce a infestace Zvýšená Syndrom toxického náchylnost šoku k infekcím Sepse Novotvary benigní, Sekundární maligní a blíže malignity neurčené související s léčbou (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve Leukopenie a lymfatického Trombocytopenie systému Febrilní neutropenie Anemie Pancytopenie Granulocytopenie Poruchy imunitního Akutní reakce Přecitlivělost systému štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli Endokrinní poruchy Hypopituitarismus Poruchy Anorexie metabolismu Snížená chuť a výživy k jídlu Hyperglykemie Psychiatrické Stav zmatenosti Úzkost Delirium poruchy Změny psychiky Nervozita Halucinace Neklid

9. Není známo

Třídy orgánových Velmi časté systémů Poruchy nervového Závrať systému Bolest hlavy Rozmazané vidění Encefalopatie Křeče Parestézie Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Konjunktivitida Zhoršení sluchu Ototoxicita Tinitus Arytmie Lymfedém Hypertenze Syndrom idiopatické pneumonie Epistaxe Nauzea Stomatitida Ezofagitida Zvracení Průjem Dyspepsie Bolest břicha Enteritida Kolitida Venookluzivní jaterní choroba Hepatomegalie Žloutenka Vyrážka Pruritus Alopecie

Bolest zad Myalgie Artralgie Hemoragická cystitida

Časté

Méně časté

Intrakraniální aneurysma Extrapyramidové poruchy Kognitivní poruchy Mozkové krvácení Katarakta

Leukoencefalopatie

Tachykardie Srdeční selhání

Kardiomyopatie Myokarditida

Hemoragie Embolie Plicní edém Kašel Pneumonitida

Hypoxie

Zácpa Gastrointestinální perforace Ileus

Gastrointestinální vředy

Erytém

Poruchy pigmentace Erytrodermická psoriáza

Dysurie Oligurie Renální selhání Cystitida Hematurie

10. Není známo

Závažné toxické kožní reakce, včetně případů StevensovaJohnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Třídy orgánových Velmi časté systémů Poruchy Azoospermie reprodukčního Amenorea systému a prsu Vaginální krvácení Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Časté

Horečka Astenie Zimnice Generalizovaný edém Zánět v místě vpichu Bolest v místě vpichu Zánět sliznic Hmotnost zvýšená Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Zvýšená hladina aminotransferáz Zvýšená hladina amylázy v krvi

Méně časté

Není známo

Menopauzální příznaky Ženská neplodnost Mužská neplodnost Multiorgánové selhání Bolest

Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy

Pediatrická populace Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u pediatrických pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou frekvence nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Časté

Zvýšená náchylnost k infekcím Trombocytopenická Sepse purpura Sekundární malignity související s léčbou Trombocytopenie Febrilní neutropenie Anemie Pancytopenie Granulocytopenie

Není známo

Třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Velmi časté Akutní reakce štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypotyreóza Anorexie Hyperglykemie Změny psychiky

Bolest hlavy Encefalopatie Křeče Krvácení do mozku Porucha paměti Paréza Zhoršení sluchu Srdeční zástava

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Hemoragie Pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Nauzea Stomatitida Zvracení Průjem Bolest břicha Venookluzivní jaterní choroba

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vyrážka Erytém Olupování kůže Poruchy pigmentace

Časté

Duševní poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem Ataxie

Kardiovaskulární nedostatečnost Srdeční selhání Hypertenze Syndrom idiopatické pneumonie Plicní hemoragie Plicní edém Epistaxe Hypoxie Zástava dýchání Enteritida Střevní obstrukce

Není známo

Leukoencefalopatie

Pulmonální arteriální hypertenze

Jaterní selhání Závažné toxické kožní reakce, včetně případů StevensovaJohnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Retardace růstu

Třídy orgánových systémů Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté Poruchy močového měchýře Horečka Zánět sliznic Bolest Multiorgánové selhání Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Zvýšená hladina aminotransferáz Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšená hladina alaninaminotransferázy

Časté

Není známo

Renální selhání Hemoragická cystitida

Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormální hodnoty krevních elektrolytů Poměr protrombinového času zvýšený

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou známé žádné zkušenosti s předávkováním thiotepou. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které lze očekávat v případě předávkování, jsou myeloablace a pancytopenie. Proti thiotepě není známo žádné antidotum. Je třeba pečlivě sledovat hematologický stav a, je-li to z lékařského hlediska indikováno, zavést důkladná podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AC01 Mechanismus účinku Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem. Radiomimetické působení thiotepy se pravděpodobně odehrává pomocí uvolnění ethyleniminových radikálů, které, jako v případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby mezi purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravná fáze léčby musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě vymýcení onemocnění. U thiotepy představuje odstranění kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní HPCT musí být přípravná fáze léčby dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala reakci štěpu proti hostiteli. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa u příjemce imunosupresi a myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti leukemii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V důsledku 13

nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před autologní a alogenní HPCT. Výsledky publikovaných klinických studií podporujících účinnost thiotepy jsou shrnuty: AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek choroby (DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných 43 %, což potvrzuje, že přípravná fáze léčby s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích léčby s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce 60 % nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých hodnocených přípravných fázích léčby byl výskyt relapsů nižší než 60 % rovněž hlášen po pěti letech. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo v rozmezí od 29 % do 87 % s fází následného sledování od 22 až do 63 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby zahrnující thiotepu pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Solidní nádory Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek choroby (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok potvrzují, že přípravná fáze léčby s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech přípravných fázích léčby s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce nižší než 60 %, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých případech byl hlášený výskyt relapsů 35 % po pěti letech a 45 % po šesti letech. Celkové přežití: celkové přežití se pohybovalo v rozmezí od 30 % do 87 % s fází následného sledování od 11,7 do 87 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními nádory. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo (92 %-100 %) ve všech hlášených přípravných fázích léčby a má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná fáze léčby s použitím thiotepy je myeloablativní. Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné fáze léčby zajistily nízký výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %). Přežití bez známek choroby (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích léčby s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech. Celkové přežití: celkové přežití se pohybovalo v rozmezí od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,3 až do 120 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny nízké hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou u alogenní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními.

Pediatrická populace AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou. Přežití bez známek choroby (DFS): v následném sledování probíhajícím po dobu od 36 do 57 měsíců se DFS ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze léčby s thiotepou následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na thiotepě. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo v rozmezí od 17 % do 84 % s fází následného sledování od 12,3 až do 99,6 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u pediatrických pacientů se solidními nádory. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech s thiotepou s poměrem úspěšnosti 96 %-100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době. Přežití bez známek choroby (DFS): bylo hlášeno 40 %-75 % s následným sledováním delším než 1 rok. Výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze léčby s thiotepou následované alogenní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech s thiotepou byl výskyt relapsů v rozmezí 15 %-44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na thiotepě u všech hematologických onemocnění. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo v rozmezí od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,4 až do 121 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro alogenní HPCT u pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestabilita v kyselém prostředí znemožňuje podávat thiotepu perorálně. Distribuce Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem thiotepy je velký a je udáván v rozmezí od 40,8 l/m2 do 75 l/m2, což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v plazmě činí 70-90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gama-globulin a minimální vazba na albumin (10-30 %). Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro thiotepu 0,93. Koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu thiotepy, v mozkomíšním moku a plazmě převyšuje koncentrace původní sloučeniny.

Biotransformace Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jaternímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační činidla, ale jejich roli v protinádorovém působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenefosforamid). Celkové vyloučené množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54-100 % celkové alkylační aktivity, což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát. Eliminace Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/hod/m2. Eliminační poločas kolísá od 1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena v moči po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách. Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát. Linearita/nelinearita Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí ve věku od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné dávky. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl stanoven. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl stanoven. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie akutní toxicity a toxicity po opakovaném podávání nebyly provedeny. Bylo prokázáno, že thiotepa je in vitro a in vivo genotoxická, a kancerogenní u myší a potkanů. Prokázalo se, že thiotepa snižuje fertilitu a ovlivňuje spermatogenezi u samců myší a poškozuje ovariální funkci u samic myší. Byla teratogenní u myší a potkanů a fetoletální u králíků. Tyto účinky byly pozorovány u dávek nižších, než jsou dávky používané u člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Žádné. 6.2

Inkompatibility

Přípravek Thiotepa Riemser je v kyselém prostředí nestálý. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička Thiotepa Riemser 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 18 měsíců Thiotepa Riemser 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 24 měsíců Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita přípravku před použitím po rekonstituci byla prokázána po dobu 8 hodin při uchovávání při teplotě 2-8 °C. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita přípravku před použitím po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při uchovávání při teplotě 2-8 °C a po dobu 4 hodin při uchovávání při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a běžně by doba neměla být delší než výše uvedené hodnoty, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2-8 °C). Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Thiotepa Riemser 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička z čirého skla třídy I s bromobutylovou zátkou obsahující 15 mg thiotepy. Thiotepa Riemser 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička z čirého skla třídy I s bromobutylovou zátkou obsahující 100 mg thiotepy. Balení po 1 injekční lahvičce. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava přípravku Thiotepa Riemser Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku Thiotepa Riemser zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s pokožkou, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou. Rekonstituce Thiotepa Riemser 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Přípravek Thiotepa Riemser musí být rekonstituován v 1,5 ml sterilní vody pro injekci. Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 1,5 ml sterilní vody pro injekci.

Thiotepa Riemser 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Přípravek Thiotepa Riemser musí být rekonstituován v 10 ml sterilní vody pro injekci. Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 10 ml sterilní vody pro injekci. Vstříkněte obsah stříkačky do injekční lahvičky skrze gumovou zátku. Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte opakovaným převracením lahvičky. Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalizaci; takové roztoky mohou být přesto podávány. Další ředění v infuzním vaku Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (nebo v 1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo v takovém objemu injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby byla získána konečná koncentrace přípravku Thiotepa Riemser mezi 0,5 a 1 mg/ml. Podání Infuzní roztok přípravku Thiotepa Riemser je třeba vizuálně zkontrolovat před podáním ohledně obsahu částic. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat. Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Infuzní roztok musí být podáván pacientům pomocí infuzního setu s in-line filtrem 0,2 µm. Filtrování nemění účinnost roztoku. Likvidace Přípravek Thiotepa Riemser je pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlín Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1536/001 EU/1/21/1536/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. března 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.