Tezspire 210 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tezspire 210 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Tezspire 210 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Předplněná injekční stříkačka Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 210 mg tezepelumabu v 1,91 ml roztoku (110 mg/ml). Předplněné pero Jedno předplněné pero obsahuje 210 mg tezepelumabu v 1,91 ml roztoku (110 mg/ml). Tezepelumab je humánní monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami křečíka čínského (CHO) technologií rekombinantní DNA. Pomocné látky se známým účinkem Tento lék obsahuje 48 mg prolinu a 0,19 mg polysorbátu 80 v jedné dávce 210 mg (1,91 ml). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Astma Přípravek Tezspire je indikován jako přídavná udržovací léčba u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s těžkým astmatem, kteří nejsou dostatečně kontrolováni navzdory vysokým dávkám inhalačních kortikosteroidů a dalšímu léčivému přípravku pro udržovací léčbu. Chronická rinosinusitida s nosními polypy (CRSwNP) Přípravek Tezspire je indikován jako přídavná léčba s intranazálními kortikosteroidy k léčbě dospělých pacientů s těžkou CRSwNP, u kterých léčba systémovými kortikosteroidy a/nebo chirurgický zákrok neposkytují dostatečnou kontrolu onemocnění.

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou stavů, pro které je přípravek Tezspire indikován (viz bod 4.1). Dávkování Přípravek Tezspire je určen k dlouhodobé léčbě. Rozhodnutí pokračovat v léčbě má být učiněno alespoň jednou ročně na základě pacientovy úrovně kontroly onemocnění. Astma Dospělí a dospívající (ve věku 12 let a starší) Doporučená dávka je 210 mg tezepelumabu subkutánní injekcí každé 4 týdny. CRSwNP Doporučená dávka pro dospělé pacienty je 210 mg tezepelumabu podávaného subkutánní injekcí každé 4 týdny. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky, dávka má být podána co nejdříve. Poté může pacient pokračovat v aplikaci v naplánovaný den podání. Pokud již má být podána další dávka, podejte ji podle plánu. Nesmí být podána dvojnásobná dávka. Zvláštní populace Starší pacienti (≥ 65 let) U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Tezspire u dětí mladších 12 let pro léčbu astmatu nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost přípravku Tezspire u dětí mladších 18 let při léčbě CRSwNP nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Tezspire se podává jako subkutánní injekce. Po zaškolení v technice subkutánní injekce si tento léčivý přípravek může aplikovat pacient sám nebo jeho ošetřovatel. Pacienty a/nebo jejich ošetřovatele je třeba před použitím řádně proškolit v přípravě a podání přípravku Tezspire podle „Návodu k použití“. Přípravek Tezspire má být injikován do stehna nebo břicha, s výjimkou 5 cm oblasti kolem pupku. Pokud injekci aplikuje zdravotnický pracovník nebo ošetřovatel, lze použít i horní část paže. Pacient si nemá aplikovat injekci do paže sám. Přípravek se nemá aplikovat do oblastí, kde je kůže citlivá, pohmožděná, erytematózní nebo zatvrdlá. Při každé injekci se doporučuje střídat místo vpichu. Úplné pokyny pro podání pomocí předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera jsou uvedeny v „Návodu k použití“. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 3

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Akutní exacerbace astmatu Přípravek Tezspire se nemá používat k léčbě akutních exacerbací astmatu. Během léčby se mohou objevit příznaky nebo exacerbace související s astmatem. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud jejich astma zůstane nekontrolované nebo se po zahájení léčby zhorší. Kortikosteroidy Náhlé vysazení kortikosteroidů po zahájení léčby se nedoporučuje. Snižování dávek kortikosteroidů, pokud je to vhodné, má být postupné a má se provádět pod dohledem lékaře. Hypersenzitivní reakce Po podání tezepelumabu se mohou objevit hypersenzitivní reakce (např. anafylaxe, vyrážka) (viz bod 4.8). Tyto reakce se mohou objevit během několika hodin po podání, ale v některých případech mají opožděný nástup (tj. dny). Anafylaxe v anamnéze nesouvisející s tezepelumabem může být rizikovým faktorem pro anafylaxi po podání přípravku Tezspire. V souladu s klinickou praxí mají být pacienti sledováni přiměřenou dobu po podání přípravku Tezspire . V případě závažné hypersenzitivní reakce (např. anafylaxe) má být podávání tezepelumabu okamžitě přerušeno a má být zahájena vhodná léčba podle klinické indikace. Závažné infekce Blokování thymického stromálního lymfopoetinu (TSLP) může teoreticky zvýšit riziko závažných infekcí. V placebem kontrolovaných studiích nebyl u tezepelumabu pozorován žádný nárůst závažných infekcí. Pacienti s již probíhajícími závažnými infekcemi mají být léčeni před zahájením terapie tezepelumabem. Pokud se u pacientů během léčby tezepelumabem rozvine závažná infekce, léčba tezepelumabem má být přerušena, dokud není infekce vyléčena. Závažné srdeční příhody V dlouhodobé klinické studii byla u pacientů léčených tezepelumabem ve srovnání s placebem pozorována numerická nerovnováha závažných kardiálních nežádoucích příhod. Nebyla prokázána žádná příčinná souvislost mezi tezepelumabem a těmito příhodami, ani nebyla identifikována populace pacientů s rizikem těchto příhod. Pacienty je třeba informovat o známkách nebo příznacích naznačujících srdeční příhodu (například bolest na hrudi, dušnost, malátnost, pocit točení hlavy nebo mdloby), a pokud se takové příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Pokud se u pacientů během léčby tezepelumabem rozvine závažná srdeční příhoda, léčbu tezepelumabem je třeba přerušit, dokud se akutní příhoda nestabilizuje. 4

V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o opakované léčbě pacientů, u kterých se rozvine závažná srdeční příhoda nebo závažná infekce. Parazitární (helmintová) infekce TSLP se může podílet na imunologické odpovědi na některé helmintové infekce. Pacienti se známými helmintovými infekcemi byli vyloučeni z účasti v klinických studiích. Není známo, zda tezepelumab může ovlivnit reakci pacienta na helmintové infekce. Pacienti s již probíhajícími helmintovými infekcemi mají být léčeni před zahájením léčby tezepelumabem. Pokud se pacienti infikují během léčby a nereagují na antihelmintickou léčbu, léčba tezepelumabem má být přerušena, dokud není infekce vyléčena. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 210 mg, to znamená, že je v podstatě "bez sodíku". Tento léčivý přípravek obsahuje 48 mg prolinu v jedné dávce 210 mg (1,91 ml). Prolin může být škodlivý pro pacienty s hyperprolinemií. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,19 mg polysorbátu 80 v jedné dávce 210 mg (1,91 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. U pacientů užívajících tezepelumab je třeba se vyhnout použití živých atenuovaných vakcín. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami se 70 pacienty ve věku 12 až 21 let se středně těžkým až těžkým astmatem nenaznačovala, že léčba tezepelumabem ovlivňuje humorální protilátkové odpovědi vyvolané sezónním kvadrivalentním očkováním proti chřipce. Nepředpokládá se klinicky významný účinek tezepelumabu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků na astma. Na základě populační farmakokinetické analýzy neměly běžné současně podávané léčivé přípravky na astma (včetně antagonistů leukotrienových receptorů, theofylinu/aminofylinu a perorálních kortikosteroidů) žádný vliv na clearance tezepelumabu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání tezepelumabu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Lidské IgG protilátky, jako je tezepelumab, jsou transportovány přes placentární bariéru; proto může být přípravek Tezspire přenášen z matky na vyvíjející se plod. Podávání přípravku Tezspire v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud očekávaný přínos pro těhotnou matku není větší než jakékoli možné riziko pro plod. Kojení

5. Není známo, zda se tezepelumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG

protilátky se do mateřského mléka vylučují během prvních dnů po porodu, jejich koncentrace brzy klesá na nízkou úroveň; v důsledku toho nelze během tohoto krátkého období vyloučit riziko pro kojené dítě. Pro toto specifické období je na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání tezepelumabu. Poté lze tezepelumab použít v období kojení, pokud je to klinicky nutné. Informace o vylučování tezepelumabu do mateřského mléka u zvířat (opice makak) viz bod 5.3. Fertilita Údaje o vlivu na plodnost u lidí nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky tezepelumabu na plodnost (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tezspire nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby astmatu jsou artralgie (3,8 %) a faryngitida (4,1 %) a během léčby CRSwNP je faryngitida (5,4 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky zjištěné z klinických studií u pacientů s těžkým astmatem a CRSwNP, které trvaly 52 týdnů a kteří dostali alespoň jednu dávku přípravku Tezspire, a z postmarketingového sledování. Frekvence nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1 Seznam nežádoucích účinků Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Infekce a infestace Faryngitidaa Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita (včetně anafylaktické reakce) Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážkab Poruchy svalové a kosterní Artralgie soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce Reakce v místě injekcec v místě aplikace a

Frekvence Časté Není známo Časté Časté Časté

Faryngitida byla definována následujícími seskupenými preferovanými termíny: faryngitida, bakteriální faryngitida, streptokoková faryngitida a virová faryngitida. b Vyrážka byla definována následujícími seskupenými preferovanými termíny: vyrážka, svědivá vyrážka, erytematózní vyrážka, makulopapulární vyrážka, makulární vyrážka. c Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě injekce

6. V poolovaných bezpečnostních studiích PATHWAY a NAVIGATOR se reakce v místě injekce (např.

erytém v místě injekce, otok v místě injekce, bolest v místě injekce) vyskytovaly u 3,8 % pacientů léčených tezepelumabem v dávce 210 mg subkutánně každé 4 týdny (Q4W). Pediatrická populace Do 52týdenní studie fáze 3 NAVIGATOR bylo zařazeno celkem 82 dospívajících ve věku 12 až 17 let s těžkým, nekontrolovaným astmatem (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil u dospívajících byl obecně podobný jako u celkové sledované populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly pacientům s astmatem podávány dávky až 280 mg subkutánně každé 2 týdny (Q2W) a dávky až 700 mg intravenózně každé 4 týdny (Q4W) bez známek toxicity související s dávkou. Neexistuje žádná specifická léčba předávkování tezepelumabem. Pokud dojde k předávkování, pacient má být léčen podpůrně a podle potřeby řádně monitorován.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX11 Mechanismus účinku Tezepelumab je monoklonální protilátka (IgG2λ) namířená proti thymickému stromálnímu lymfopoetinu (TSLP), bránící jeho interakci s heterodimerním TSLP receptorem. U astmatu a CRSwNP jak alergické, tak nealergické spouštěče indukují produkci TSLP. Blokování TSLP tezepelumabem snižuje široké spektrum biomarkerů a cytokinů spojených se zánětem dýchacích cest a sliznic u astmatu a CRSwNP (např. krevní eozinofily, submukózní eozinofily dýchacích cest, IgE, FeNO, IL-5 a IL-13); mechanismus účinku tezepelumabu u astmatu a CRSwNP však nebyl definitivně stanoven. Farmakodynamické účinky Účinek na krevní eozinofily a zánětlivé biomarkery a cytokiny V klinických studiích s astmatem podávání tezepelumabu v dávce 210 mg subkutánně každé 4 týdny ve srovnání s placebem snižovalo počet krevních eozinofilů, FeNO, koncentraci IL-5 a IL-13 v krvi a koncentraci IgE v séru oproti výchozí hodnotě. Tyto markery byly blízko maximální suprese po 2 týdnech léčby, s výjimkou IgE, který klesal pomaleji. Tyto účinky přetrvávaly po celou dobu léčby. V klinické studii s CRSwNP vedlo podávání tezepelumabu v dávce 210 mg subkutánně každé 4 týdny ke snížení zánětlivých biomarkerů (eozinofilů v krvi, FeNO [u účastníků s komorbidním astmatem] a IgE v séru). Účinek na eozinofily v submukóze dýchacích cest

7. V klinické studii podávání tezepelumabu v dávce 210 mg subkutánně každé 4 týdny snížilo počet

submukózních eozinofilů o 89 % ve srovnání s 25% snížením u placeba. Snížení bylo konzistentní bez ohledu na výchozí zánětlivé biomarkery. Imunogenita U pacientů s astmatem (studie NAVIGATOR) byly kdykoli zjištěny protilátky proti léčivu (ADA; anti-drug antibodies) u 26 (4,9 %) z 527 pacientů, kteří dostávali tezepelumab v doporučeném dávkovacím režimu během 52týdenního období studie. Z těchto 26 pacientů se u 10 pacientů (1,9 % pacientů léčených tezepelumabem) objevily ADA vyvolané léčbou a u 1 pacienta (0,2 % pacientů léčených tezepelumabem) se vytvořily neutralizační protilátky. Titry ADA byly obecně nízké a často přechodné. Nebyl pozorován žádný důkaz vlivu ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnost nebo bezpečnost. U pacientů s CRSwNP (studie WAYPOINT) se u 6 (4 %) ze 164 pacientů léčených tezepelumabem 210 mg podávaným subkutánně každé 4 týdny během 52týdenního léčebného období vyvinula odpověď ve formě protilátek ADA vzniklých v důsledku léčby. U 1 z pacientů pozitivních na ADA byla zjištěna aktivita neutralizačních protilátek. Ačkoli nebyl zjevný vliv ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnost a bezpečnost, počet pacientů s ADA vzniklých v důsledku léčby nebyl dostatečný, aby bylo možné provést formální posouzení u pacientů s CRSwNP. Klinická účinnost Astma Účinnost tezepelumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, paralelních, placebem kontrolovaných klinických studiích (PATHWAY a NAVIGATOR) trvajících 52 týdnů, kterých se zúčastnilo celkem 1609 pacientů s těžkým astmatem ve věku 12 let a starších. V obou studiích byli pacienti zařazeni bez požadavku na minimální výchozí hladinu eozinofilů v krvi nebo jiných zánětlivých biomarkerů (např. FeNO nebo IgE). PATHWAY byla 52týdenní exacerbační studie, do které bylo zařazeno 550 pacientů (ve věku 18 let a starších) s těžkým, nekontrolovaným astmatem, kteří byli léčeni tezepelumabem v dávce 70 mg subkutánně Q4W, tezepelumabem v dávce 210 mg subkutánně Q4W, tezepelumabem v dávce 280 mg subkutánně Q2W nebo placebem. Pacienti museli mít v anamnéze 2 nebo více exacerbací astmatu vyžadujících perorální nebo systémovou léčbu kortikosteroidy nebo 1 exacerbaci astmatu vedoucí k hospitalizaci v posledních 12 měsících. NAVIGATOR byla 52týdenní exacerbační studie, do které bylo zařazeno celkem 1061 pacientů (dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších) s těžkým, nekontrolovaným astmatem, kteří byli léčeni tezepelumabem v dávce 210 mg subkutánně Q4W nebo placebem. Pacienti museli mít v anamnéze 2 nebo více exacerbací astmatu vyžadujících perorální nebo systémovou léčbu kortikosteroidy nebo vedoucích k hospitalizaci v posledních 12 měsících. V obou studiích PATHWAY a NAVIGATOR museli mít pacienti při screeningu skóre 1,5 nebo vyšší v dotazníku Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6) a sníženou funkci plic na počátku studie (FEV1 před bronchodilatací pod 80 % predikce u dospělých a pod 90 % predikce u dospívajících). Pacienti museli být pravidelně léčeni středními nebo vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ICS) a alespoň jednou další terapií pro kontrolu astmatu s perorálními kortikosteroidy (OCS) nebo bez nich. Vysoká dávka ICS byla definována jako > 500 mikrogramů flutikason-propionátu nebo ekvivalentu denně. Střední dávka ICS byla definována jako > 250 až 500 mikrogramů flutikasonpropionátu nebo ekvivalentu denně ve studii PATHWAY a jako 500 mikrogramů flutikasonpropionátu nebo ekvivalentu denně ve studii NAVIGATOR. Pacienti pokračovali v základní léčbě astmatu po celou dobu trvání studií. Demografické údaje a základní charakteristiky těchto dvou studií jsou uvedeny v tabulce 2 níže.

8. Tabulka 2

Demografické údaje a základní charakteristiky studií o astmatu PATHWAY n=550

NAVIGATOR n=1059

52 (12)

50 (16)

Ženy (%)

Běloši (%)

Černoši nebo Afroameričané (%)

Asijci (%)

Hispánci nebo Latinoameričané (%)

17 (12)

22 (16)

Nekuřák (%)

Užívání vysokých dávek ICS (%)

Užívání OCS (%)

9. Průměrný počet exacerbací v předchozím roce (SD)

2,4 (1,2)

2,8 (1,4)

Průměrné % předpokládané výchozí hodnoty FEV1 (SD)

60 (13)

63 (18)

Průměrný FEV1 (l) před bronchodilatací (SD)

1,9 (0,6)

1,8 (0,7)

Průměrná reverzibilita FEV1 po bronchodilataci (%) (SD)

23 (20)

15 (15)

Průměrný výchozí počet EOS v krvi (buňky/µl) (SD)

371 (353)

340 (403)

Počet EOS v krvi ≥ 150 buněk/µl (%)

Pozitivní alergický stav (%)a

Průměr FeNO (ppb) (SD)

35 (39)

44 (41)

FeNO ≥ 25 ppb (%)

Průměr ACQ-6 (SD)

2,7 (0,8)

2,8 (0,8)

Průměrný věk (roky) (SD)

Průměrná doba trvání astmatu, (roky) (SD)

Počet EOS v krvi ≥ 150 buněk/µl a FeNO ≥ 25 ppb (%)

a Pozitivní alergický stav definovaný pozitivním výsledkem sérového IgE specifického pro jakýkoli celoroční aeroalergen

v panelu FEIA. ACQ-6 dotazník pro kontrolu astmatu 6; EOS eozinofily; FEIA fluorescenční enzymový imunotest; FeNO frakční vydechovaný oxid dusnatý; FEV1 usilovně vydechnutý vzduch za 1 sekundu; ICS inhalační kortikosteroid; IgE imunoglobulin E; OCS perorální kortikosteroid; ppb části na miliardu; SD standardní odchylka.

Výsledky shrnuté níže platí pro doporučený dávkovací režim tezepelumabu 210 mg subkutánně Q4W. Exacerbace Primárním cílovým parametrem pro studii PATHWAY a studii NAVIGATOR byla četnost výskytu těžkých exacerbací astmatu měřená během 52 týdnů. Těžké exacerbace astmatu byly definovány jako zhoršení astmatu vyžadující použití nebo zvýšení perorálních nebo systémových kortikosteroidů po dobu alespoň 3 dnů nebo jednorázovou depotní injekci kortikosteroidů, a/nebo návštěvy pohotovosti vyžadující použití perorálních nebo systémových kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci. Ve studiích PATHWAY i NAVIGATOR měli pacienti užívající tezepelumab ve srovnání s placebem signifikantní snížení roční četnosti výskytu těžkých exacerbací astmatu (tabulka 3 a tabulka 4). U pacientů léčených tezepelumabem bylo ve srovnání s placebem také méně exacerbací vyžadujících návštěvy na pohotovosti a/nebo hospitalizaci. Ve studiích PATHWAY a NAVIGATOR byly těžké exacerbace astmatu vyžadující návštěvu pohotovosti a/nebo hospitalizaci sníženy o 85 % a 79 % u tezepelumabu v dávce 210 mg subkutánně Q4W, v daném pořadí. 9

Tabulka 3

Četnost výskytu těžkých exacerbací v 52. týdnu ve studii NAVIGATORa Tezepelumab (n=528)

Placebo (n=531)

Roční četnost výskytu exacerbace těžkého astmatu Četnost

0,93

Poměr četnosti (95% CI)

2,10 0,44 (0,37; 0,53)

p-hodnota

<0,001

a Riziková doba je definována jako celková doba, po kterou může dojít k nové exacerbaci (tj. celková doba sledování mínus

doba během exacerbace a 7 dní po ní). CI, interval spolehlivosti

Tabulka 4

Četnost výskytu těžkých exacerbací v 52. týdnu ve studii PATHWAYa Tezepelumab (n=137)

Placebo (n=138)

Roční četnost výskytu exacerbace těžkého astmatu Četnost

0,20

Poměr četnosti (95% CI)

0,72 0,29 (0,16; 0,51)

p-hodnota

<0,001

a Riziková doba je definována jako celková doba sledování

CI, interval spolehlivosti

Analýza podskupin Ve studii NAVIGATOR prokázal tezepelumab snížení četnosti výskytu těžkých exacerbací astmatu bez ohledu na výchozí hladiny krevních eozinofilů, FeNO a alergický stav (určený celoročním specifickým IgE pro aeroalergen). Podobné výsledky byly pozorovány ve studii PATHWAY. Viz obrázek 1. Ve studii NAVIGATOR bylo snížení četnosti výskytu těžkých exacerbací astmatu větší se zvyšujícím se výchozím počtem eozinofilů v krvi a hodnotami FeNO (poměr četnosti = 0,79 [95% CI: 0,48; 1,28] u pacientů s výchozím počtem eozinofilů v krvi < 150 buněk/µl a výchozí hodnotou FeNO < 25 ppb; poměr četnosti = 0,30 [95% CI: 0,23; 0,40] u pacientů s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/µl a výchozí hodnotou FeNO ≥ 25 ppb). Obrázek 1

Roční poměr těžkých exacerbací astmatu za 52 týdnů napříč různými výchozími biomarkery pro úplný analytický soubor (Full Analysis Set) (poolovaný NAVIGATOR a PATHWAY) a

a Riziková doba je definována jako celková doba, po kterou může dojít k nové exacerbaci (tj. celková doba sledování mínus

doba během exacerbace a 7 dní po ní). b Alergický stav definovaný výsledkem sérového IgE specifického pro jakýkoli celoroční aeroalergen v panelu FEIA.

Funkce plic Změna FEV1 od výchozí hodnoty byla ve studii NAVIGATOR hodnocena jako sekundární cílový parametr. Ve srovnání s placebem poskytoval tezepelumab klinicky významná zlepšení průměrné změny FEV1 od výchozí hodnoty (tabulka 5). Výsledky hlášené pacientem Změny oproti výchozí hodnotě v ACQ-6, Standardizovaném dotazníku kvality života s astmatem pro věk 12 let a starší [AQLQ(S)+12] a týdenní průměrné skóre z deníku astmatických příznaků (ASD; Asthma Symptom Diary) byly ve studii NAVIGATOR hodnoceny jako sekundární cílové parametry. Závažnost sípání, dušnost, kašel a tlak na hrudi byly hodnoceny dvakrát denně (ráno a večer). Noční probouzení a aktivita byly hodnoceny na denní bázi. Celkové skóre ASD bylo vypočteno jako průměr 10 položek (tabulka 5). Zlepšení ACQ-6 a AQLQ(S)+12 bylo pozorováno již za 2 týdny a za 4 týdny po podání tezepelumabu, v daném pořadí, a přetrvávalo až do 52. týdne v obou studiích. Tabulka 5 Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů v 52. týdnu ve studii a NAVIGATOR

Tezepelumab

Placebo

n

LS Průměrná změna od výchozího stavu (L)

0,23

0,10

FEV1 před bronchodilatací

LS Průměrný rozdíl oproti placebu (L) (95% CI)

0,13 (0,08; 0,18)

p-hodnota

<0,001

Celkové skóre AQLQ(S)+12 n

LS Průměrná změna od výchozího stavu

1,48

1,14

Rozdíl oproti placebu (95% CI)

0,33 (0,20; 0,47)

p-hodnota

<0,001

Skóre ACQ-6 n

LS Průměrná změna od výchozího stavu

-1,53

-1,20

Rozdíl oproti placebu (95% CI)

-0,33 (-0,46; -0,20)

p-hodnota

<0,001

ASD n

LS Průměrná změna od výchozího stavu

-0,70

-0,59

Rozdíl oproti placebu (95% CI)

-0,11 (-0,19; -0,04)

p-hodnota

0,004

a Odhady jsou odvozeny ze smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM) s použitím všech dostupných údajů

od pacientů s alespoň jednou změnou od výchozí hodnoty, včetně údajů po ukončení léčby. ACQ-6 dotazník pro kontrolu astmatu 6; AQLQ(S)+12 Standardizovaný dotazník kvality života s astmatem pro 12leté a starší; ASD deník příznaků astmatu; CI interval spolehlivosti; FEV1 usilovně vydechnutý vzduch za 1 sekundu, LS nejmenší čtverec; n počet pacientů přispívajících k analýze (FA) s alespoň jednou změnou od výchozí hodnoty

Starší pacienti (≥ 65 let) Z 665 pacientů s astmatem vystavených tezepelumabu v dávce 210 mg subkutánně Q4W ve studiích PATHWAY a NAVIGATOR bylo celkem 119 pacientů ve věku 65 let nebo starších, z toho 32 pacientů bylo ve věku 75 let nebo starších. Bezpečnost v těchto věkových skupinách byla podobná jako u celkové populace ve studii. Účinnost v těchto věkových skupinách byla podobná jako u celkové populace ve studii NAVIGATOR. Studie PATHWAY nezahrnovala dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více pro stanovení účinnosti v této věkové skupině. Chronická rinosinusitida s nosními polypy (CRSwNP) Účinnost tezepelumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, s paralelními skupinami, multicentrické, placebem kontrolované studii (WAYPOINT) v délce 52 týdnů,která byla provedena u 408 pacientů ve věku 18 let a starších, kteří dostávali standardní léčbu CRSwNP. Tato studie 12

zahrnovala pacienty se symptomatickou CRSwNP i přes léčbu systémovými kortikosteroidy v posledních 12 měsících a/nebo jakoukoli anamnézu sinonasálního chirurgického zákroku nebo kontraindikace/intolerance na kteroukoli z nich. Pacienti dostávali tezepelumab 210 mg nebo placebo subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů souběžně s intranazální kortikosteroidní léčbou (např. mometason furoát nosní sprej) pro léčbu CRSwNP. Demografické údaje a základní charakteristiky studie WAYPOINT jsou uvedeny v tabulce 6 níže. Tabulka 6

Demografické a základní charakteristiky studie WAYPOINT WAYPOINT n=408a

Průměrný věk (roky) (SD)

50 (14)

Muži (%)

Průměrná doba CRSwNP (roky) (SD)

13 (10)

Pacienti s ≥1 předchozí operací (%)

Pacienti, kteří v předchozím roce užívali systémové kortikosteroidy k léčbě CRSwNP (%)

Průměrný celkový NPSb (SD), rozsah 0-8

6,1 (1,2)

Průměrná hodnota NCSb,c dvoutýdenní (SD), rozsah 0-3

2,6 (0,5)

Průměrné celkové skóre LMK sinus CT (SD), rozmezí 0-24

19 (4)

Průměrná dvoutýdenní ztráta čichub,d (SD), rozsah 0-3

2,9 (0,4)

Průměrné SNOT-22 celkového skóreb (SD), rozsah 0-110

69 (18)

Průměrná hladina eosinofilů v krvi (buňky/µl) (SD)

360 (235)

Průměrná hodnota celkového IgE IU/ml (SD)

176 (285)

b

e

Astma/NSAID-ERD/AERD (%)

NSAID-ERD/AERD (%)

Alergická rýma (%)

počet pacientů (n) =407 pro průměrný celkový NPS; n=406 pro průměrný dvoutýdenní NCS a průměrnou dvoutýdenní ztrátu čichu; n=404 pro průměrné celkové skóre LMK sinus CT a průměrný počet eozinofilů v krvi; n=389 pro průměrný celkový IgE. b Vyšší skóre ukazuje větší závažnost onemocnění nebo příznaků. c Vyhodnoceno jako součást NPSD (Nasal Polyposis Symptom Diary). d Hodnoceno pomocí skóre obtíží s čichem v NPSD. e U všech pacientů s AERD nebo NSAID ERD zařazených do této podskupiny kromě 3 pacientů byla hlášena také diagnóza astmatu. a

AERD, respirační onemocnění zhoršené aspirinem; CRSwNP, chronická rinosinusitida s nosními polypy; CT, počítačová tomografie; IgE, imunoglobulin E; IU, mezinárodní jednotky; LMK, Lundovo Mackayho skóre; NCS, skóre nosní kongesce; NPS, skóre nosních polypů; NSAID-ERD, respirační onemocnění zhoršené nesteroidními protizánětlivými léky; SD, standardní odchylka; SNOT-22, 22položkový sinonazální test. Společnými primárními cílovými parametry účinnosti byla změna oproti výchozímu stavu v celkovém skóre nosních polypů (NPS) hodnoceném nosní endoskopií v 52. týdnu, hodnocená nezávislými 13

zaslepenými hodnotiteli, a změna oproti výchozímu stavu ve dvoutýdenním průměrném skóre nosní kongesce (NCS) hodnocená jako součást Deníku symptomů nosní polypózy (NPSD) v 52. týdnu. Celkové NPS bylo hodnoceno na kategoriální stupnici (0,8). Nosní kongesce byla pacienty denně hodnocena na kategoriální stupnici závažnosti od 0 do 3. Pro studii WAYPOINT jsou uvedeny neupravené hodnoty p. Pacienti, kteří dostávali tezepelumab, zaznamenali v 52. týdnu statisticky významné zlepšení celkového NPS a průměrného NCS ve dvoutýdenních vyšetření v porovnání s placebem (viz tabulka 7). Výsledky pro společné primární a klíčové sekundární cílové parametry ve studii WAYPOINT jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7

Výsledky společných primárních a klíčových sekundárních parametrů ve studii WAYPOINT Tezepelumab (n=203)

Placebo (n=205)

Průměrná výchozí hodnota

6,1

6,1

Průměrná změna LS

-2,46

-0,38

Průměrný rozdíl LS vs. placebo (95% CI)

-2,08 (-2,40; -1,76)

hodnota pa

Společné cílové parametry NPS v týdnu 52

<0,0001

NCS v týdnu 52 Průměrná výchozí hodnota

2,59

2,55

Průměrná změna LS

-1,74

-0,70

Průměrný rozdíl LS vs. placebo (95% CI)

-1,04 (-1,21; -0,87)

<0,0001

Klíčové sekundární parametry Ztráta čichub v týdnu 52 Průměrná výchozí hodnota

2,9

2,8

Průměrná změna LS

-1,26

-0,26

Průměrný rozdíl LS vs. placebo (95% CI)

-1,01 (-1,18; -0,83)

<0,0001

SNOT-22 v týdnu 52 Průměrná výchozí hodnota

68,2

69,2

Průměrná změna LS

-45,02

-17,58

Průměrný rozdíl LS vs. placebo (95% CI)

-27,44 (-32,51; -22,37)

<0,0001

Lundovo Mackayho skóre (LMK) v týdnu 52 Průměrná výchozí hodnota

18,9

18,5

Průměrná změna LS

-6,27

-0,57

Průměrný rozdíl LS vs. placebo (95% CI)

-5,70 (-6,37; -5,03)

<0,0001

Doba do rozhodnutí o prvním sinonasální chirurgickém zákroku a/nebo SCS u pacientů s CRSwNP do 52. týdne Podíl pacientů (%)c

5,7

% snížení vs. placebo [poměr rizik (95% CI)] 14

31,4

92 % [0,08 (0,03; 0,16)]

<0,0001

Doba do rozhodnutí o prvním sinonazálním chirurgickém zákroku do 52. týdne Podíl pacientů (%)c

0,5

% snížení vs. placebo [poměr rizik (95% CI)]

22,0

98 % [0,02 (0,00; 0,09)]

<0,0001

Doba do prvního použití SCS u pacientů s CRSwNP do 52. týdne Podíl pacientů (%)c

5,2

% snížení vs. placebo [poměr rizik (95% CI)]

19,3

89 % [0,11 (0,04; 0,25)]

<0,0001

Celkové skóre příznaků (TSS) v týdnu 52 Průměrná výchozí hodnota

16,3

16,4

Průměrná změna LS

-10,39

-3,43

Průměrný rozdíl LS vs. placebo (95% CI)

-6,96 (-8,09, -5,83)

<0,0001

Jsou uvedeny neupravené hodnoty p. Statisticky významné po úpravě multiplicity. Změna oproti výchozí hodnotě ve ztrátě čichu hodnocená jako průměrné skóre obtíží s čichem v NPSD za dva týdny. c Kaplanovy-Meierovy odhady podílu pacientů s příhodami. a

b

CRSwNP, chronická rinosinusitida s nosními polypy; CI, interval spolehlivosti; průměrná změna LS, průměrná změna od výchozí hodnoty metodou nejmenších čtverců; snížení skóre naznačuje zlepšení; NCS, skóre nosní kongesce; NPS, skóre nosních polypů; SCS, systémové kortikosteroidy; SD, směrodatná odchylka; SNOT-22, 22položkový sinonazální test.

Průměrná změna LS (95% CI)

Tezepelumab 210 mg Q4W (N=203) Placebo (N=205)

Průměrná změna LS (95% CI)

Obrázek 2 Průměrná změna celkového skóre nosních polypů (NPS) a průměrného skóre nosní kongesce (NCS) každé dva týdny (do 52. týdne) od výchozí hodnoty měřená metodou LS do 52. týdne Obrázek 2b. Čtrnáctidenní průměr NCS Obrázek 2a. Celkové NPS Tezepelumab 210 mg Q4W (N=203) Placebo (N=205)

Čas (Týdny)

Čas (Týdny)

Zlepšení ve ztrátě čichu u pacientů léčených tezepelumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem bylo pozorováno již při prvním hodnocení po 2 týdnech.

Pediatrická populace Astma Celkem 82 dospívajících ve věku 12 až 17 let s těžkým, nekontrolovaným astmatem bylo zařazeno do studie NAVIGATOR a dostalo léčbu tezepelumabem (n=41) nebo placebem (n=41). Ze 41 dospívajících léčených tezepelumabem jich 15 užívalo vysoké dávky ICS na začátku léčby. Roční četnost exacerbace astmatu pozorovaná u dospívajících léčených tezepelumabem byla 0,68 oproti 0,97 u placeba (poměr četnosti 0,70; 95% CI 0,34; 1,46). Průměrná změna LS od výchozí hodnoty pro FEV1 pozorovaná u dospívajících léčených tezepelumabem byla 0,44 l oproti 0,27 l u placeba (průměrný rozdíl LS 0,17 l; 95% CI -0,01; 0,35). Farmakodynamické odpovědi u dospívajících byly obecně podobné jako u celkové populace ve studii.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tezspire u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u dětí viz bod 4.2). CRSwNP Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Tezspire u všech podskupin pediatrické populace s CRSwNP (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tezepelumabu je podobná u pacientů s astmatem a s CRSwNP. Farmakokinetika tezepelumabu byla po subkutánním podání úměrná dávce v rozmezí dávek 2,1 mg až 420 mg. Absorpce Po jednorázovém subkutánním podání bylo maximální sérové koncentrace dosaženo přibližně za 3 až 10 dnů. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla odhadovaná absolutní biologická dostupnost přibližně 77 %. Nebyl zjištěn žádný klinicky významný rozdíl v biologické dostupnosti při podání do různých míst vpichu (břicho, stehno nebo horní část paže). Distribuce Na základě populační farmakokinetické analýzy byl centrální a periferní distribuční objem tezepelumabu 3,9 l, respektive 2,2 l, pro jedince o hmotnosti 70 kg. Biotransformace Tezepelumab je humánní monoklonální protilátka (IgG2λ), která je degradována proteolytickými enzymy široce distribuovanými v těle a není metabolizována jaterními enzymy. Eliminace Jako humánní monoklonální protilátka je tezepelumab eliminován intracelulárním katabolismem a neexistují žádné důkazy o clearance zprostředkované cíli. Z populační farmakokinetické analýzy byla odhadovaná clearance tezepelumabu 0,17 l/den pro jedince o hmotnosti 70 kg. Eliminační poločas byl přibližně 26 dní. Zvláštní populace Věk, pohlaví, rasa Na základě populační farmakokinetické analýzy neměly věk, pohlaví a rasa žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku tezepelumabu. Tělesná hmotnost Na základě populační farmakokinetické analýzy byla vyšší tělesná hmotnost spojena s nižší expozicí. Vliv tělesné hmotnosti na expozici však neměl žádný významný dopad na účinnost nebo bezpečnost a nevyžaduje úpravu dávky. Pediatrická populace Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyl mezi dospělými a dospívajícími pacienty s astmatem ve věku 12 až 17 let žádný klinicky významný rozdíl ve farmakokinetice tezepelumabu související s věkem. Tezepelumab nebyl studován u dětí mladších 12 let k léčbě astmatu a u dětí mladších 18 let k léčbě CRSwNP (viz bod 4.2). 16

Starší pacienti (≥ 65 let) Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyl mezi pacienty ve věku 65 let nebo staršími a mladšími pacienty žádný klinicky významný rozdíl ve farmakokinetice tezepelumabu. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné formální klinické studie, které by zkoumaly účinek poškození ledvin na tezepelumab. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla clearance tezepelumabu podobná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až < 90 ml/min), středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až < 60 ml/min) a u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 90 ml/min). Tezepelumab nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min); tezepelumab však není vylučován ledvinami. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné formální klinické studie, které by zkoumaly účinek poruchy funkce jater na tezepelumab. IgG monoklonální protilátky nejsou primárně odstraňovány jaterní cestou; neočekává se, že by změna jaterních funkcí ovlivňovala clearance tezepelumabu. Na základě populační farmakokinetické analýzy neměly výchozí biomarkery jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin) žádný vliv na clearance tezepelumabu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, včetně farmakologických studií bezpečnosti a fertility, a studie reprodukční toxicity ePPND (enhanced Preand Post-Natal Development) u makaků v dávkách až 300 mg/kg/týden (což představuje expozici vyšší než 100násobek klinické expozice při maximální doporučené dávce pro člověka – MRHD) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Tezepelimab se u opic vylučuje do mléka, i když v nízkých koncentracích (< 1 %). Tezepelumab je monoklonální protilátka, proto nebyly provedeny studie genotoxicity a kancerogenity.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Kyselina octová (E 260) Prolin Polysorbát 80 (E 433) Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Tezspire lze uchovávat při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C) po dobu maximálně 30 dnů. Po vyjmutí z chladničky musí být přípravek Tezspire použit do 30 dnů, jinak musí být zlikvidován. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Informace o uchovávání po vyjmutí z chladničky viz bod 6.3. 17

Předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero uchovávejte ve vnějším obalu, aby byla chráněna před světlem. Chraňte před mrazem. Netřepejte. Nevystavujte působení tepla. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka 1,91 ml roztoku v silikonizované skleněné předplněné injekční stříkačce typu I, která se skládá ze speciální tenkostěnné jehly z nerezové oceli o velikosti 27 gauge (27G), délce 12,7 mm, kryté pevným krytem jehly a bromobutylovým pístovým uzávěrem. Podsestava předplněné injekční stříkačky je sestavena s krytem jehly a prodlouženou opěrkou pro prsty. Velikost balení: Balení obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku Vícenásobné balení obsahuje 3 (3 balení po 1) předplněné injekční stříkačky. Předplněné pero 1,91 ml roztoku v silikonizované skleněné předplněné injekční stříkačce typu I, která se skládá ze speciální tenkostěnné jehly z nerezové oceli o velikosti 27 gauge (27G), kryté pevným krytem jehly a pístovým uzávěrem. Předplněné pero se skládá z podsestavy předplněné injekční stříkačky a ručního mechanického (pružinového) injekčního zařízení. Velikost balení Balení obsahuje 1 předplněné pero. Vícenásobné balení obsahuje 3 (3 balení po 1) předplněná pera. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Před podáním vyjměte krabičku z chladničky a nechte přípravek Tezspire dosáhnout pokojové teploty. To trvá obvykle 60 minut. Před podáním vizuálně zkontrolujte přípravek Tezspire, zda neobsahuje částice a nezměnil barvu. Tezspire je čirý až opalizující, bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud je tekutina zakalená, má změněnou barvu nebo pokud obsahuje velké částice nebo cizí částice. Další informace a pokyny pro přípravu a podání přípravku Tezspire pomocí předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera jsou uvedeny v příbalové informaci a v „Návodu k použití“. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1677/001 EU/1/22/1677/002 EU/1/22/1677/003 EU/1/22/1677/004

1 předplněná injekční stříkačka vícenásobné balení: 3 (3 balení po 1) předplněné injekční stříkačky 1 předplněné pero vícenásobné balení obsahuje 3 (3 balení po 1) předplněná pera

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.