Terrosa 20 mcg/80 mcl

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Terrosa 20 mikrogramů/80 mikrolitrů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna dávka 80 mikrolitrů obsahuje teriparatidum 20 mikrogramů*. Jedna zásobní vložka obsahující 2,4 ml roztoku obsahuje teriparatidum 600 mikrogramů (odpovídá 250 mikrogramům v 1 mililitru). *Teriparatid, rhPTH (1-34), produkovaný E. coli za použití rekombinantní DNA technologie, je identický s 34-N terminální sekvencí aminokyselin endogenního humánního parathormonu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Bezbarvý, čirý injekční roztok s pH 3,8 – 4,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Terrosa je indikován u dospělých. Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen a u mužů, u kterých existuje zvýšené riziko zlomenin (viz bod 5.1). U postmenopauzálních žen byl prokázán významný pokles výskytu zlomenin obratlů i nevertebrálních zlomenin, ne však zlomenin proximálního femuru. Léčba osteoporózy spojené s trvalou terapií systémovými glukokortikoidy u žen a mužů, u kterých existuje zvýšené riziko zlomenin (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka přípravku Terrosa je 20 mikrogramů podávaných jedenkrát denně. Suplementaci kalciem a vitamínem D mají dostávat pacienti s nedostatečným příjmem těchto látek potravou. Maximální celková délka léčby teriparatidem má být 24 měsíců (viz bod 4.4). Tato 24měsíční léčba nemá být v průběhu pacientova života opakována. Po vysazení teriparatidu lze pacientům podávat jinou léčbu osteoporózy. Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin Teriparatid se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin má být teriparatid podáván s opatrností. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není zvláštní opatrnost vyžadována. Porucha funkce jater Nejsou dostupné žádné údaje u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu má být teriparatid podáván s opatrností. Pediatrická populace a mladí dospělí s otevřenými epifyzárními štěrbinami Bezpečnost a účinnost teriparatidu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Teriparatid se nemá podávat pediatrickým pacientům (mladším 18 let) nebo mladým dospělým s otevřenými epifyzárními štěrbinami. Starší pacienti Přizpůsobení dávky na základě věku není vyžadováno (viz bod 5.2). Způsob podání Přípravek Terrosa má být podáván jedenkrát denně subkutánní injekcí do stehna nebo do břicha. Pacienti musí být poučeni o správné injekční technice. Návod k léčivému přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6. a v Návodu k použití, který je na konci příbalové informace. Návod k použití přípravku Terrosa Pen, který je dodáván s perem, je také dostupný k proškolení pacientů ohledně správného používání pera. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení (viz body 4.4 a 4.6). Preexistující hyperkalcemie. Těžká porucha funkce ledvin. Metabolická onemocnění skeletu (včetně hyperparathyreózy a Pagetovy choroby) jiná než primární osteoporóza nebo glukokortikoidy indukovaná osteoporóza. Nejasné zvýšení alkalické fosfatázy. Předchozí zevní radioterapie skeletu nebo radioterapie implantovaným zdrojem záření. Pacienti s malignitami skeletu nebo kostními metastázami musí být z léčby teriparatidem vyloučeni.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hladiny kalcia v séru a v moči U pacientů s normální hladinou kalcia v krvi bylo po podání injekce teriparatidu pozorováno mírné a přechodné zvýšení sérové koncentrace kalcia. Koncentrace kalcia v séru dosahují maxima za 4 až 6 hodin po podání teriparatidu, k výchozím hodnotám se vracejí za 16 až 24 hodin. Pokud se provádí odběr krve ke stanovení hladiny kalcia v séru, nemá být proveden dříve než za 16 hodin po poslední aplikaci teriparatidu. Rutinní sledování kalcemie během léčby není vyžadováno. Teriparatid může vést k mírnému zvýšení vylučování kalcia močí, ale v klinických studiích se výskyt hyperkalciurie nelišil od pacientů na placebu.

Urolitiáza Teriparatid nebyl hodnocen u pacientů s aktivní urolitiázou. U pacientů s aktivní nebo nedávno manifestovanou urolitiázou by podání teriparatidu mohlo vést ke zhoršení stavu a má tedy být podáván s opatrností. Ortostatická hypotenze V krátkodobých klinických studiích s teriparatidem byly pozorovány izolované epizody přechodné ortostatické hypotenze. K této příhodě typicky došlo během 4 hodin po podání a příznaky spontánně odezněly během několika minut až několika hodin. Pokud se tato přechodná ortostatická hypotenze objevila, vyskytla se během prvních několika dávek. Obtíže ustoupily po uložení pacienta do vodorovné polohy a nevedly k přerušení léčby. Porucha funkce ledvin Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měli být léčeni s opatrností. Dospělí mladšího věku Zkušenosti s podáváním u populace dospělých mladšího věku, včetně premenopauzálních žen, jsou omezené (viz bod 5.1). Léčba má být u této části populace zahájena pouze tehdy, kdy její přínos jasně převáží možná rizika. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby teriparatidem účinnou antikoncepci. V případě těhotenství musí být léčba teriparatidem ukončena. Délka léčby Studie na potkanech poukázaly na zvýšený výskyt osteosarkomu při dlouhodobém podávání teriparatidu (viz bod 5.3). Než budou dostupné další klinické výsledky, nemá být překročena doporučená délka podávání teriparatidu 24 měsíců. Pomocná látka Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studii s 15 zdravými dobrovolníky, kteří denně užívali digoxin až do dosažení ustáleného stavu, neovlivnilo podání jednorázové dávky teriparatidu účinek digoxinu na srdce. Ze sporadických případů však vyplývá, že pacienti s hyperkalcemií mohou být ohroženi digitalisovou toxicitou. Protože teriparatid přechodně zvyšuje koncentraci kalcia v séru, má být u pacientů užívajících digitalis podáván s opatrností. Teriparatid byl hodnocen ve farmakodynamických interakčních studiích s hydrochlorothiazidem. Žádné klinicky významné interakce nebyly zaznamenány. Současné podávání raloxifenu nebo hormonální substituční léčby s teriparatidem nemělo vliv na hladinu kalcia v séru a v moči nebo na výskyt klinických nežádoucích účinků. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby teriparatidem účinnou antikoncepci. V případě těhotenství musí být léčba přípravkem Terrosa ukončena. 4

Těhotenství Použití přípravku Terrosa je v těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení Použití přípravku Terrosa během období kojení je kontraindikováno. Není známo, zda je teriparatid vylučován do mateřského mléka. Fertilita Ve studiích u králíků byla prokázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Účinek teriparatidu na fetální vývoj u člověka nebyl hodnocen. Potenciální riziko pro člověka není známo. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Teriparatid nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byla pozorována přechodná ortostatická hypotenze nebo závrať. Tito pacienti se do ústupu příznaků mají zdržet řízení nebo obsluhy strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených teriparatidem patřily nauzea, bolest v končetině, bolest hlavy a závrať. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Alespoň jedna nežádoucí příhoda byla hlášena ve studiích s teriparatidem u 82,8 % pacientů léčených teriparatidem a u 84,5 % pacientů s placebem. Nežádoucí účinky spojené s používáním teriparatidu v klinických studiích a po uvedení na trh jsou shrnuty v tabulce 1. Bylo použito následující ohodnocení frekvence výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000). Tabulka 1. Nežádoucí účinky Třídy orgánových Velmi časté systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Časté

Méně časté

Vzácné

anemie anafylaxe hypercholesterolemie hyperkalcemie větší než 2,76 mmol/l, hyperurikemie deprese závrať, bolest hlavy, ischias,

5. hyperkalcemie větší než 3,25 mmol/l

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a bolest v kosterní soustavy končetině a pojivové tkáně

synkopa vertigo palpitace hypotenze dyspnoe

tachykardie

nauzea, zvracení, hiátová hernie, gastroezofageální reflux zvýšené pocení

hemoroidy

svalové křeče

myalgie, artralgie, křeče /bolest* v zádech močová inkontinence, polyurie, nucení na močení, nefrolitiáza erytém v místě injekce, reakce v místě injekce

emfyzém

Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

únava, bolest na hrudi, astenie, mírné a přechodné reakce v místě aplikace injekce zahrnující bolest, otok, erytém, lokalizovanou modřinu, svědění a slabé krvácení v místě vpichu

renální selhání/porucha funkce ledvin

možné alergické reakce brzy po aplikaci injekce: akutní dyspnoe, orofaciální edém, generalizovaná kopřivka, bolest na hrudi, edém (zejména periferní)

zvýšení tělesné hmotnosti, srdeční šelest, zvýšení alkalické fosfatázy * Vážné případy křečí v zádech nebo bolesti byly hlášeny v průběhu minut po podání injekce. Popis vybraných nežádoucích účinků V klinických studiích byly hlášeny následující nežádoucí účinky s rozdílem ≥ 1 % ve frekvenci výskytu oproti placebu: vertigo, nauzea, bolest v končetině, závrať, deprese, dyspnoe. Teriparatid zvyšuje koncentraci kyseliny močové v séru. Zvýšení koncentrace kyseliny močové v séru nad horní hranici normy se v rámci klinických studií vyskytlo u 2,8 % pacientů léčených teriparatidem oproti 0,7 % pacientů s placebem. Hyperurikemie však neměla za následek zvýšený výskyt dny, bolesti kloubů nebo urolitiázy. Protilátky vykazující zkříženou reaktivitu s teriparatidem byly ve velké klinické studii prokázány u

6. 2,8 % žen léčených teriparatidem. Všeobecně byly protilátky poprvé prokazovány po 12 měsících

léčby a po vysazení léčby docházelo k jejich poklesu. V této souvislosti nebyly prokázány žádné hypersenzitivní reakce, alergické reakce, změny koncentrace kalcia v séru nebo vliv na vývoj kostní denzity (BMD). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Známky a příznaky Teriparatid byl podán jednorázově až do dávky 100 mikrogramů a při opakovaném podávání až do dávky 60 mikrogramů/den po dobu 6 týdnů. Příznaky, které lze očekávat při předávkování, zahrnují opožděnou hyperkalcemii a riziko ortostatické hypotenze. Dále se mohou vyskytnout nauzea, zvracení, závrať a bolest hlavy. Zkušenosti s předávkováním vycházející ze spontánních hlášení po uvedení na trh V hlášeních po uvedení na trh se vyskytly případy chyb v medikaci, kdy došlo k podání celého množství teriparatidu obsaženém v peru (až 800 mikrogramů) v jediné dávce. Byly hlášeny přechodné příhody zahrnující nauzeu, slabost/letargii a hypotenzi. V některých případech nebyly při předávkování hlášeny žádné nežádoucí účinky. Ve spojitosti s předávkováním nebylo hlášeno úmrtí. Léčba předávkování Žádné specifické antidotum pro teriparatid neexistuje. Při podezření na předávkování má být teriparatid dočasně vysazen, má být sledována koncentrace kalcia v séru a má být zahájena příslušná podpůrná léčba, např. hydratace. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, hormony příštítných tělísek a analoga, ATC kód: H05AA02 Přípravek Terrosa je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu Mechanismus účinku Endogenní parathormon (PTH) obsahující 84 aminokyselin je hlavním regulátorem metabolismu kalcia a fosfátu v kostech a v ledvinách. Teriparatid (rhPTH(1-34)) je aktivní fragment (1-34) endogenního lidského parathormonu. Fyziologické účinky PTH zahrnují stimulaci kostní novotvorby přímým působením na buňky tvořící kostní hmotu (osteoblasty), a tím nepřímé zvýšení střevní absorpce kalcia, zvýšení tubulární reabsorpce kalcia a vylučování fosfátů ledvinami. Farmakodynamické účinky

7. Teriparatid je látka stimulující kostní novotvorbu určená k léčbě osteoporózy. Účinky teriparatidu na

skelet závisí na charakteru systémové expozice. Podávání teriparatidu jedenkrát denně zvyšuje apozici nové kosti na povrchu trámčité i kortikální kosti preferenční stimulací aktivity osteoblastů, která převládá nad aktivitou osteoklastů. Klinická účinnost Rizikové faktory Pro identifikaci žen a mužů se zvýšeným rizikem osteoporotických zlomenin, u kterých je přepokládán přínos léčby, mají být zváženy nezávislé rizikové faktory, např. nízká BMD, věk, předchozí zlomenina, rodinná anamnéza zlomeniny proximálního femuru, vysoký kostní obrat a nízký body mass index. Vysoké riziko osteoporózy indukované glukokortikoidy má být u premenopauzálních žen zváženo, pokud u nich již dříve došlo ke zlomenině, nebo pokud u nich existuje kombinace rizikových faktorů zvyšujících riziko zlomeniny (např. nízká kostní denzita [např. T skóre ≤ −2], trvalá terapie vysokými dávkami glukokortikoidů např. ≥ 7,5 mg/den po dobu nejméně 6 měsíců], vysoká aktivita základního onemocnění, nízká hladina pohlavních hormonů). Postmenopauzální osteoporóza Do pivotní klinické studie bylo zařazeno 1 637 postmenopauzálních žen (průměrný věk 69,5 roku). Při vstupu do studie mělo devadesát procent pacientek jednu nebo více zlomenin obratlů a vertebrální BMD činila průměrně 0,82 g/cm2 (ekvivalentní k T skóre = –2,6). Všechny pacientky denně dostávaly 1 000 mg kalcia a alespoň 400 IU vitamínu D. Výsledky ze sledování trvajícího až 24 měsíců (medián doby: 19 měsíců) prokázaly statisticky významné snížení zlomenin (tabulka 2). K zabránění jedné nebo více nových zlomenin obratlů bylo třeba léčit 11 žen po medián doby 19 měsíců. Tabulka 2. Výskyt zlomenin u postmenopauzálních žen Placebo (n = 544) (%)

Teriparatid (n = 541) (%)

Nová zlomenina obratle (≥1)a

14,3

5,0 b

Mnohočetné zlomeniny obratlů (≥2)a Nevertebrální zlomeninyc

4,9

1,1b

5,5 %

2,6 %d

3,9 %

1,5 %d

Závažné nevertebrální zlomeniny (proximální femur, radius, humerus, žebra a pánev)

Relativní riziko (95% CI) vs. placebo 0,35 (0,22; 0,55) 0,23 (0,09; 0,60) 0,47 (0,25; 0,87) 0,38 (0,17; 0,86)

Zkratky: n = počet pacientek náhodně rozdělených do jednotlivých léčebných skupin, CI=interval spolehlivosti a Výskyt zlomenin obratle byl hodnocen u 448 pacientek s placebem a 444 pacientek léčených teriparatidem, u kterých byla provedeno počáteční a následné rtg vyšetření páteře. b p ≤ 0,001 ve srovnání s placebem c Signifikantní snížení výskytu zlomeniny proximálního femuru nebylo prokázáno. d p≤0,025 ve srovnání s placebem Za 19 měsíců léčby (medián doby) se ve srovnání s placebem zvýšila BMD v bederní páteři o 9 % a v celkové oblasti proximálního femuru (total hip) o 4 % (p<0,001). Sledování po ukončení léčby: Po ukončení léčby teriparatidem bylo 1 262 postmenopauzálních žen z pivotní klinické studie zařazeno do follow-up studie. Primárním cílem této fáze studie bylo shromáždit

8. více informací o bezpečnosti teriparatidu. Během této observační fáze byla povolena jiná léčba

osteoporózy a bylo provedeno další zhodnocení výskytu zlomenin obratlů. Během mediánu doby 18 měsíců po vysazení teriparatidu byl počet pacientek s alespoň jednou novou zlomeninou obratle o 41 % nižší ve srovnání s placebem (p=0,004). V otevřené studii bylo teriparatidem léčeno 503 postmenopauzálních žen se závažnou osteoporózou a zlomeninou v předchozích 3 letech (83 % podstoupilo předchozí léčbu osteoporózy) po dobu až 24 měsíců. Po 24 měsících bylo průměrné zvýšení BMD bederní páteře, celkového proximálního femuru (total hip) a krčku stehenní kosti 10,5 %, 2,6 % resp. 3,9 % oproti počátečním hodnotám. Průměrné zvýšení BMD od 18 do 24 měsíce v bederní páteři, celkovém proximálním femuru (total hip) a krčku stehenní kosti bylo 1,4 %, 1,2 % a 1,6 %, v tomto pořadí. V 24měsíční randomizované dvojitě zaslepené studii fáze 4 kontrolované komparátorem bylo zařazeno 1360 postmenopauzálních žen s prokázanou osteoporózou. 680 subjektů bylo randomizováno na teriparatid a 680 subjektů na perorální risedronát 35 mg týdně. Na počátku studie byl průměrný věk žen 72,1 roku s mediánem 2 výskytů vertebrálních zlomenin; 57,9 % pacientek dostávalo předchozí léčbu bisfosfonáty a 18,8 % bralo během studie konkomitantní glukokortikoidovou léčbu. 1013 (74,5 %) pacientek dokončilo 24měsíční follow-up studii. Průměrná kumulativní dávka (medián) glukokortikoidů byla 474,3 (66,2) mg v rameni s teriparatidem a 898,0 (100,0) mg v rameni s risedronátem. Průměrný příjem (medián) vitaminu D v rameni s teriparatidem byl 1433 IU/den (1400 IU/den) a v rameni s risedronátem byl 1191 IU/den (900 IU/den). U subjektů, které měly rentgenové snímky z počáteční a follow-up fáze studie, byl výskyt nových vertebrálních zlomenin 28/516 (5,4 %) u pacientek léčených teriparatidem a 64/533 (12,0 %) u pacientek léčených risedronátem, relativní riziko (95% CI) = 0,44 (0,290,68), p<0,0001. Kumulativní sdružený výskyt klinických zlomenin (klinické vertebrální a nevertebrální zlomeniny) byl 4,8 % u pacientek léčených teriparatidem a 9,8 % u pacientek léčených risedronátem, poměr rizik (95% CI) = 0,48 (0,32–0,74), p=0,0009. Osteoporóza u mužů Do klinické studie u mužů s idiopatickou osteoporózou nebo hypogonadální (definovanou jako nízká ranní hladina volného testosteronu nebo zvýšené hladiny FSH nebo LH) osteoporózou bylo zařazeno 437 pacientů (průměrný věk 58,7 let). Při vstupu do studie činila BMD páteře a krčku stehenní kosti ve vyjádření T-skóre –2,2 resp. –2,1. Při vstupu do studie mělo 35 % pacientů zlomeninu obratle a 59 % nevertebrální zlomeninu. Všichni pacienti denně dostávali 1 000 mg kalcia a alespoň 400 IU vitamínu D. Po 3 měsících došlo k významnému zvýšení BMD v bederní páteři. Za 12 měsíců se BMD bederní páteře zvýšila oproti placebu o 5 %, celkového proximálního femuru o 1 %. Nebyl však prokázán významný účinek na výskyt zlomenin. Osteoporóza indukovaná glukokortikoidy Účinnost teriparatidu u mužů a žen (n=428), kteří byli trvale léčeni systémovými glukokortikoidy (odpovídající dávce 5 mg a více prednisonu po dobu nejméně 3 měsíců) byla prokázána v 18měsíční primární fázi randomizované, dvojitě zaslepené 36měsíční studie kontrolované komparátorem (alendronát 10 mg/den). Při zahájení léčby mělo 28 % pacientů radiograficky potvrzenou jednu nebo více zlomenin obratlů. Všem pacientům bylo denně podáváno 1 000 mg kalcia a 800 IU vitamínu D. Tato studie zahrnovala postmenopauzální ženy (n=277), premenopauzální ženy (n=67) a muže (n=83). Skupina postmenopauzálních žen měla při zahájení léčby průměrný věk 61 let, střední BMD bederní páteře T skóre −2,7; medián dávky glukokortikoidu odpovídající 7,5 mg/den prednisonu a 34 % pacientek mělo jednu nebo více radiograficky potvrzených zlomenin obratle; průměrný věk premenopauzálních žen byl 37 let, střední BMD bederní páteře T skóre −2,5; medián dávky glukokortikoidu odpovídající 10 mg/den prednisonu a 9 % mělo jednu nebo více radiograficky potvrzených zlomenin obratle; a průměrný věk u mužů byl 57 let, střední BMD bederní páteře T skóre

9. −2,2; medián dávky glukokortikoidu odpovídající 10 mg/den prednisonu, a 24 % mělo jednu nebo více

radiograficky potvrzených zlomenin obratle. 18měsíční primární fázi studie dokončilo 69 % pacientů. Při dosažení cílového parametru v 18. měsíci teriparatid významně zvýšil BMD bederní časti páteře (7,2 %) oproti alendronátu (3,4 %) (p<0,001). Teriparatid zvýšil BMD celkového proximálního femuru (total hip) (3,6 %) oproti alendronátu (2,2 %) (p<0,01), stejně tak krčku stehenní kosti (3,7 %) ve srovnání s alendronátem (2,1 %) (p<0,05). Mezi 18. a 24. měsícem došlo u pacientů léčených teriparatidem k dalšímu zvýšení BMD bederní páteře, celkového proximálního femuru (total hip) a krčku stehenní kosti o 1,7 %, 0,9 % a 0,4 %, v tomto pořadí. Ve 36. měsíci analýza rentgenových snímků 169 pacientů léčených alendronátem a 173 pacientů užívajících teriparatid ukázala, že u 13 pacientů ve skupině léčené alendronátem (7,7 %) došlo ke vzniku nové vertebrální zlomeniny ve srovnání se 3 pacienty (1,7 %) (p=0,01) ve skupině léčené teriparatidem. Mimoto ve skupině léčené alendronátem došlo u 15 pacientů z 214 (7,0 %) k nevertebrální zlomenině, ve srovnání s 16 pacienty z 214 (7,5 %) (p=0,84) léčených teriparatidem. U premenopauzálních žen bylo zvýšení BMD od zahájení do ukončení léčby v 18. měsíci významně vyšší ve skupině léčené teriparatidem ve srovnání se skupinou léčenou alendronátem u bederní páteře (4,2 % oproti −1,9 %; p<0,001) a celkového proximálního femuru (total hip) (3,8 % oproti 0,9 %; p=0,005). Významný vliv na četnost zlomenin však nebyl prokázán. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce Distribuční objem je přibližně 1,7 l/kg. Po subkutánním podání je poločas teriparatidu přibližně 1 hodina, což odráží čas nutný pro vstřebání z místa vpichu. Biotransformace S teriparatidem nebyly provedeny žádné studie metabolismu nebo exkrece, zdá se však, že periferní metabolismus parathormonu probíhá převážně v játrech a ledvinách. Eliminace Na vylučování teriparatidu se podílí hepatální i extrahepatální clearance (přibližně 62 l/hod u žen a 94 l/hod u mužů). Starší pacienti Ve farmakokinetice teriparatidu nebyly zaznamenány žádné rozdíly s ohledem na věk (rozpětí od 31 do 85 let). Přizpůsobení dávky na základě věku není vyžadováno. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Teriparatid nebyl genotoxický v žádném ze standardně prováděných testů. Při podávání potkanům, myším a králíkům nebyly prokázány žádné teratogenní účinky. Při podávání teriparatidu březím potkanům a myším v denních dávkách od 30 do 1000 mikrogramů/kg nebyly pozorovány žádné závažné účinky. U březích králíků došlo při podávání teriparatidu ke zmenšení početnosti vrhu a resorpci plodu při denních dávkách od 3 do 100 mikrogramů/kg. Embryotoxicita pozorovaná u králíků může být způsobena jejich vyšší senzitivitou k účinku PTH na ionizované kalcium v krvi oproti hlodavcům. U potkanů léčených téměř celoživotně denní injekcí teriparatidu bylo prokázáno na dávce závislé zvýšení kostní novotvorby a zvýšený výskyt osteosarkomu, velmi pravděpodobně epigenetickým mechanismem. Podávání teriparatidu potkanům nezvýšilo incidenci žádného jiného typu nádorového

10. onemocnění. Klinický význam těchto nálezů je díky odlišné fyziologii kosti u potkanů a u člověka

pravděpodobně zanedbatelný. Žádné kostní tumory nebyly zaznamenány u opic po ovarektomii léčených po dobu 18 měsíců ani v průběhu dalších 3 let po ukončení léčby. Navíc v klinických studiích nebo pokračovacích studiích po ukončení léčby nebyl žádný osteosarkom prokázán. Studie na zvířatech prokázaly, že významně snížený průtok krve játry snižuje expozici PTH hlavnímu štěpnému systému (Kupfferovy buňky) a následně clearance PTH (1-84). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová Mannitol Metakresol Trihydrát natrium-acetátu Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Chemická stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 28 dní při teplotě 2–8 °C. Z mikrobiologického hlediska lze přípravek po otevření uchovávat maximálně 28 dní v rámci doby použitelnosti při teplotě 2 °C až 8 °C. Za nedodržení doporučených podmínek a doby uchovávání je zodpovědný uživatel. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Po nasazení zásobní vložky do pera vraťte pero se zásobní vložkou po použití okamžitě do chladničky. Chraňte před mrazem. Uchovávejte zásobní vložku v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Neuchovávejte pero s nasazenou jehlou. Po prvním použití nevyjímejte zásobní vložku z pera. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

3ml zásobní vložka (silikonové sklo třídy I) s pístem, uzávěrem a krytem (kryt z hliníku a pryže) je uložena v plastové proložce kryté přitavenou folií a zabalena v krabičce. Jedna zásobní vložka obsahuje 2,4 ml roztoku obsahujícího 28 dávek po 20 mikrogramech (v 80 mikrolitrech). Velikosti balení: Terrosa 1 nebo 3 zásobní vložky. Terrosa balení se zásobní vložkou a perem:

1 vnitřní krabička se zásobní vložkou přípravku Terrosa (obsahuje 1 zásobní vložku) a 1 vnitřní krabička s perem Terrosa Pen (obsahuje 1 pero). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Přípravek Terrosa injekční roztok je dodáván jako zásobní vložka. Zásobní vložky přípravku Terrosa se musí používat výhradně se systémem Terrosa Pen pro opakované použití, perem pro podání více dávek. Zásobní vložky se nesmí podávat jiným perem. Injekční pero a injekční jehly nejsou součástí balení. Nicméně na začátku léčby se má použít balení se zásobní vložkou a perem, které obsahuje jednu krabičku se zásobní vložkou Terrosa a jednu krabičku s injekčním perem Terrosa Pen. Jednu zásobní vložku a pero může používat jen jeden pacient. Pero je možné používat jen s i injekčními jehlami navrženými podle normy ISO pro injekční jehly pro pera o rozměru mezi 29 G a 31 G (průměr 0,25–0,33 mm) a o délce mezi 5 mm až 12,7 mm pouze pro subkutánní injekci. Pro každou aplikaci je nutno použít novou, sterilní injekční jehlu. Vždy před vložením zásobní vložky do pera Terrosa Pen je třeba překontrolovat dobu použitelnosti na štítku zásobní vložky. Aby se předešlo chybám v medikaci, je třeba se ujistit, že datum začátku používání nové zásobní vložky je alespoň 28 dní před její exspirací. Datum aplikace první injekce je třeba také zaznamenat na vnější krabičku přípravku Terrosa (viz k tomu určené místo na krabičce: {První použití:}). Před prvním použitím pera si pacient musí přečíst a pochopit pokyny, jak pero používat, které se dodávají s perem. Po každé aplikaci musí být pero vráceno do chladničky. Po prvním použití se zásobní vložka po dobu 28 dní používání z pera nevyjímá. Každá zásobní vložka musí být po uplynutí 28 dní od prvního použití řádně zlikvidována, a to i tehdy, když ještě není zcela prázdná. Injekční roztok přípravku Terrosa se nesmí přelévat do injekční stříkačky. Prázdné zásobní vložky se nesmí opakovaně plnit. Přípravek Terrosa se nesmí použít, pokud je roztok zakalený, zbarvený nebo obsahuje viditelné částice. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť, Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1159/001 [1 zásobní vložka] EU/1/16/1159/002 [3 zásobní vložky] EU/1/16/1159/003 [balení se zásobní vložkou a perem]

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. ledna 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 16. září 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Terrosa 20 mikrogramů/80 mikrolitrů injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna dávka 80 mikrolitrů obsahuje teriparatidum 20 mikrogramů*. Jedno předplněné pero obsahující 2,4 ml roztoku obsahuje teriparatidum 600 mikrogramů (odpovídá 250 mikrogramům v 1 mililitru). *Teriparatid, rhPTH (1-34), produkovaný E. coli za použití rekombinantní DNA technologie, je identický s 34-N terminální sekvencí aminokyselin endogenního humánního parathormonu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Bezbarvý, čirý injekční roztok s pH 3,8 – 4,5. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka přípravku Terrosa je 20 mikrogramů podávaných jedenkrát denně. Maximální celková délka léčby teriparatidem má být 24 měsíců (viz bod 4.4). Tato 24měsíční léčba nemá být v průběhu pacientova života opakována. Suplementaci kalciem a vitamínem D mají dostávat pacienti s nedostatečným příjmem těchto látek potravou. Po vysazení teriparatidu lze pacientům podávat jinou léčbu osteoporózy. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin 14

Teriparatid se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin má být teriparatid podáván s opatrností. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není zvláštní opatrnost vyžadována. Porucha funkce jater Nejsou dostupné žádné údaje u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu má být teriparatid podáván s opatrností. Pediatrická populace a mladí dospělí s otevřenými epifyzárními štěrbinami Bezpečnost a účinnost teriparatidu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Teriparatid se nemá podávat pediatrickým pacientům (mladším 18 let) nebo mladým dospělým s otevřenými epifyzárními štěrbinami. Starší pacienti Přizpůsobení dávky na základě věku není vyžadováno (viz bod 5.2). Způsob podání Přípravek Terrosa má být podáván jedenkrát denně subkutánní injekcí do stehna nebo do břicha. Pacienti musí být poučeni o správné injekční technice. Návod k léčivému přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6. a v Návodu k použití. Návod k použití, který je dodáván s tímto léčivým přípravkem, je také dostupný k proškolení pacientů ohledně správného používání předplněného pera. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teriparatid nebyl hodnocen u pacientů s aktivní urolitiázou. U pacientů s aktivní nebo nedávno manifestovanou urolitiázou by podání teriparatidu mohlo vést ke zhoršení stavu a má tedy být podáván s opatrností. Ortostatická hypotenze V krátkodobých klinických studiích s teriparatidem byly pozorovány izolované epizody přechodné ortostatické hypotenze. K této příhodě typicky došlo během 4 hodin po podání a příznaky spontánně odezněly během několika minut až několika hodin. Pokud se tato přechodná ortostatická hypotenze objevila, vyskytla se během prvních několika dávek. Obtíže ustoupily po uložení pacienta do vodorovné polohy a nevedly k přerušení léčby. Porucha funkce ledvin Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin mají být léčeni s opatrností. Dospělí mladšího věku Zkušenosti s podáváním u populace dospělých mladšího věku, včetně premenopauzálních žen, jsou omezené (viz bod 5.1). Léčba má být u této části populace zahájena pouze tehdy, kdy její přínos jasně převáží možná rizika. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby teriparatidem účinnou antikoncepci. V případě těhotenství musí být léčba teriparatidem ukončena. Délka léčby Studie na potkanech poukázaly na zvýšený výskyt osteosarkomu při dlouhodobém podávání teriparatidu (viz bod 5.3). Než budou dostupné další klinické výsledky, nemá být překročena doporučená délka podávání teriparatidu 24 měsíců. Pomocná látka Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Použití přípravku Terrosa je v těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení Použití přípravku Terrosa během období kojení je kontraindikováno. Není známo, zda je teriparatid vylučován do mateřského mléka. Fertilita Ve studiích u králíků byla prokázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Účinek teriparatidu na fetální vývoj u člověka nebyl hodnocen. Potenciální riziko pro člověka není známo. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Časté

Méně časté

Vzácné

anemie anafylaxe hypercholesterolemie hyperkalcemie větší než 2,76 mmol/l, hyperurikemie deprese závrať, bolest hlavy, ischias, synkopa 17

hyperkalcemie větší než 3,25 mmol/l

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a bolest v kosterní soustavy končetině a pojivové tkáně

vertigo palpitace hypotenze dyspnoe

tachykardie

nauzea, zvracení, hiátová hernie, gastroezofageální reflux zvýšené pocení

hemoroidy

svalové křeče

myalgie, artralgie, křeče /bolest* v zádech močová inkontinence, polyurie, nucení na močení, nefrolitiáza erytém v místě injekce, reakce v místě injekce

Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

únava, bolest na hrudi, astenie, mírné a přechodné reakce v místě aplikace injekce zahrnující bolest, otok, erytém, lokalizovaná modřina, svědění a slabé krvácení v místě vpichu

emfyzém

renální selhání/porucha funkce ledvin

možné alergické reakce brzy po aplikaci injekce: akutní dyspnoe, orofaciální edém, generalizovaná kopřivka, bolest na hrudi, edém (zejména periferní)

2,8 % žen léčených teriparatidem. Všeobecně byly protilátky poprvé prokazovány po 12 měsících léčby a po vysazení léčby docházelo k jejich poklesu. V této souvislosti nebyly prokázány žádné hypersenzitivní reakce, alergické reakce, změny koncentrace kalcia v séru nebo vliv na vývoj kostní denzity (BMD). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Teriparatid je látka stimulující kostní novotvorbu určená k léčbě osteoporózy. Účinky teriparatidu na skelet závisí na charakteru systémové expozice. Podávání teriparatidu jedenkrát denně zvyšuje apozici nové kosti na povrchu trámčité i kortikální kosti preferenční stimulací aktivity osteoblastů, která převládá nad aktivitou osteoklastů. Klinická účinnost Rizikové faktory Pro identifikaci žen a mužů se zvýšeným rizikem osteoporotických zlomenin, u kterých je přepokládán přínos léčby, mají být zváženy nezávislé rizikové faktory, např. nízká BMD, věk, předchozí zlomenina, rodinná anamnéza zlomeniny proximálního femuru, vysoký kostní obrat a nízký body mass index. Vysoké riziko osteoporózy indukované glukokortikoidy má být u premenopauzálních žen zváženo, pokud u nich již dříve došlo ke zlomenině, nebo pokud u nich existuje kombinace rizikových faktorů zvyšujících riziko zlomeniny (např. nízká kostní denzita [např. T skóre ≤ –2], trvalá terapie vysokými dávkami glukokortikoidů např. ≥7,5 mg/den po dobu nejméně 6 měsíců], vysoká aktivita základního onemocnění, nízká hladina pohlavních hormonů). Postmenopauzální osteoporóza Do pivotní klinické studie bylo zařazeno 1 637 postmenopauzálních žen (průměrný věk 69,5 roku). Při vstupu do studie mělo devadesát procent pacientek jednu nebo více zlomenin obratlů a vertebrální BMD činila průměrně 0,82 g/cm2 (ekvivalentní k T skóre = –2,6). Všechny pacientky denně dostávaly 1 000 mg kalcia a alespoň 400 IU vitamínu D. Výsledky ze sledování trvajícího až 24 měsíců (medián doby: 19 měsíců) prokázaly statisticky významné snížení zlomenin (tabulka 2). K zabránění jedné nebo více nových zlomenin obratlů bylo třeba léčit 11 žen po medián doby 19 měsíců. Tabulka 2. Výskyt zlomenin u postmenopauzálních žen Placebo (n=544) (%)

Teriparatid (n=541) (%)

Nová zlomenina obratle (≥1)a

14,3

5,0 b

Mnohočetné zlomeniny obratlů (≥2)a Nevertebrální zlomeninyc

4,9

1,1 b

5,5 %

2,6 %d

3,9 %

1,5 % d

Závažné nevertebrální zlomeniny (proximální femur, radius, humerus, žebra a pánev)

Relativní riziko (95% CI) vs. placebo 0,35 (0,22; 0,55) 0,23 (0,09; 0,60) 0,47 (0,25; 0,87) 0,38 (0,17; 0,86)

Zkratky: n=počet pacientek náhodně rozdělených do jednotlivých léčebných skupin, CI=interval spolehlivosti a Výskyt zlomenin obratle byl hodnocen u 448 pacientek s placebem a 444 pacientek léčených teriparatidem, u kterých byla provedeno počáteční a následné rtg vyšetření páteře. b p≤0,001 ve srovnání s placebem c Signifikantní snížení výskytu zlomeniny proximálního femuru nebylo prokázáno. d p≤0,025 ve srovnání s placebem Za 19 měsíců léčby (medián doby) se ve srovnání s placebem zvýšila BMD v bederní páteři o 9 % a v celkové oblasti proximálního femuru (total hip) o 4 % (p<0,001). Sledování po ukončení léčby: Po ukončení léčby teriparatidem bylo 1 262 postmenopauzálních žen z pivotní klinické studie zařazeno do follow-up studie. Primárním cílem této fáze studie bylo shromáždit 20

více informací o bezpečnosti teriparatidu. Během této observační fáze byla povolena jiná léčba osteoporózy a bylo provedeno další zhodnocení výskytu zlomenin obratlů. Během mediánu doby 18 měsíců po vysazení teriparatidu byl počet pacientek s alespoň jednou novou zlomeninou obratle o 41 % nižší ve srovnání s placebem (p=0,004). V otevřené studii bylo teriparatidem léčeno 503 postmenopauzálních žen se závažnou osteoporózou a zlomeninou v předchozích 3 letech (83 % podstoupilo předchozí léčbu osteoporózy) po dobu až 24 měsíců. Po 24 měsících bylo průměrné zvýšení BMD bederní páteře, celkového proximálního femuru (total hip) a krčku stehenní kosti 10,5 %, 2,6 % resp. 3,9 % oproti počátečním hodnotám. Průměrné zvýšení BMD od 18 do 24 měsíce v bederní páteři, celkovém proximálním femuru (total hip) a krčku stehenní kosti bylo 1,4 %, 1,2 % a 1,6 %, v tomto pořadí. V 24měsíční randomizované dvojitě zaslepené studii fáze 4 kontrolované komparátorem bylo zařazeno 1 360 postmenopauzálních žen s prokázanou osteoporózou. 680 subjektů bylo randomizováno na teriparatid a 680 subjektů na perorální risedronát 35 mg týdně. Na počátku studie byl průměrný věk žen 72,1 roku s mediánem 2 výskytů vertebrálních zlomenin; 57,9 % pacientek dostávalo předchozí léčbu bisfosfonáty a 18,8 % bralo během studie konkomitantní glukokortikoidovou léčbu. 1 013 (74,5 %) pacientek dokončilo 24měsíční follow-up studii. Průměrná kumulativní dávka (medián) glukokortikoidů byla 474,3 (66,2) mg v rameni s teriparatidem a 898,0 (100,0) mg v rameni s risedronátem. Průměrný příjem (medián) vitaminu D v rameni s teriparatidem byl 1 433 IU/den (1 400 IU/den) a v rameni s risedronátem byl 1 191 IU/den (900 IU/den). U subjektů, které měly rentgenové snímky z počáteční a follow-up fáze studie, byl výskyt nových vertebrálních zlomenin 28/516 (5,4 %) u pacientek léčených teriparatidem a 64/533 (12,0 %) u pacientek léčených risedronátem, relativní riziko (95% CI)=0,44 (0,29–0,68), p<0,0001. Kumulativní sdružený výskyt klinických zlomenin (klinické vertebrální a nevertebrální zlomeniny) byl 4,8 % u pacientek léčených teriparatidem a 9,8 % u pacientek léčených risedronátem, poměr rizik (95% CI)=0,48 (0,32–0,74), p=0,0009. Osteoporóza u mužů Do klinické studie u mužů s idiopatickou osteoporózou nebo hypogonadální (definovanou jako nízká ranní hladina volného testosteronu nebo zvýšené hladiny FSH nebo LH) osteoporózou bylo zařazeno 437 pacientů (průměrný věk 58,7 let). Při vstupu do studie činila BMD páteře a krčku stehenní kosti ve vyjádření T-skóre –2,2 resp. –2,1. Při vstupu do studie mělo 35 % pacientů zlomeninu obratle a 59 % nevertebrální zlomeninu. Všichni pacienti denně dostávali 1 000 mg kalcia a alespoň 400 IU vitamínu D. Po 3 měsících došlo k významnému zvýšení BMD v bederní páteři. Za 12 měsíců se BMD bederní páteře zvýšila oproti placebu o 5 %, celkového proximálního femuru o 1 %. Nebyl však prokázán významný účinek na výskyt zlomenin. Osteoporóza indukovaná glukokortikoidy Účinnost teriparatidu u mužů a žen (n=428), kteří byli trvale léčeni systémovými glukokortikoidy (odpovídající dávce 5 mg a více prednisonu po dobu nejméně 3 měsíců) byla prokázána v 18měsíční primární fázi randomizované, dvojitě zaslepené 36měsíční studie kontrolované komparátorem (alendronát 10 mg/den). Při zahájení léčby mělo 28 % pacientů radiograficky potvrzenou jednu nebo více zlomenin obratlů. Všem pacientům bylo denně podáváno 1 000 mg kalcia a 800 IU vitamínu D. Tato studie zahrnovala postmenopauzální ženy (n=277), premenopauzální ženy (n=67) a muže (n=83). Skupina postmenopauzálních žen měla při zahájení léčby průměrný věk 61 let, střední BMD bederní páteře T skóre −2,7; medián dávky glukokortikoidu odpovídající 7,5 mg/den prednisonu a 34 % pacientek mělo jednu nebo více radiograficky potvrzených zlomenin obratle; průměrný věk premenopauzálních žen byl 37 let, střední BMD bederní páteře T skóre −2,5; medián dávky glukokortikoidu odpovídající 10 mg/den prednisonu a 9 % mělo jednu nebo více radiograficky potvrzených zlomenin obratle; a průměrný věk u mužů byl 57 let, střední BMD bederní páteře T skóre 21

−2,2; medián dávky glukokortikoidu odpovídající 10 mg/den prednisonu, a 24 % mělo jednu nebo více radiograficky potvrzených zlomenin obratle. 18měsíční primární fázi studie dokončilo 69 % pacientů. Při dosažení cílového parametru v 18. měsíci teriparatid významně zvýšil BMD bederní časti páteře (7,2 %) oproti alendronátu (3,4 %) (p<0,001). Teriparatid zvýšil BMD celkového proximálního femuru (total hip) (3,6 %) oproti alendronátu (2,2 %) (p<0,01), stejně tak krčku stehenní kosti (3,7 %) ve srovnání s alendronátem (2,1 %) (p<0,05). Mezi 18. a 24. měsícem došlo u pacientů léčených teriparatidem k dalšímu zvýšení BMD bederní páteře, celkového proximálního femuru (total hip) a krčku stehenní kosti o 1,7 %, 0,9 % a 0,4 %, v tomto pořadí. Ve 36. měsíci analýza rentgenových snímků 169 pacientů léčených alendronátem a 173 pacientů užívajících teriparatid ukázala, že u 13 pacientů ve skupině léčené alendronátem (7,7 %) došlo ke vzniku nové vertebrální zlomeniny ve srovnání se 3 pacienty (1,7 %) (p=0,01) ve skupině léčené teriparatidem. Mimoto ve skupině léčené alendronátem došlo u 15 pacientů z 214 (7,0 %) k nevertebrální zlomenině, ve srovnání s 16 pacienty z 214 (7,5 %) (p=0,84) léčených teriparatidem. U premenopauzálních žen bylo zvýšení BMD od zahájení do ukončení léčby v 18. měsíci významně vyšší ve skupině léčené teriparatidem ve srovnání se skupinou léčenou alendronátem u bederní páteře (4,2 % oproti −1,9 %; p<0,001) a celkového proximálního femuru (total hip) (3,8 % oproti 0,9 %; p=0,005). Významný vliv na četnost zlomenin však nebyl prokázán. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Teriparatid nebyl genotoxický v žádném ze standardně prováděných testů. Při podávání potkanům, myším a králíkům nebyly prokázány žádné teratogenní účinky. Při podávání teriparatidu březím potkanům a myším v denních dávkách od 30 do 1 000 mikrogramů/kg nebyly pozorovány žádné závažné účinky. U březích králíků došlo při podávání teriparatidu ke zmenšení početnosti vrhu a resorpci plodu při denních dávkách od 3 do 100 mikrogramů/kg. Embryotoxicita pozorovaná u králíků může být způsobena jejich vyšší senzitivitou k účinku PTH na ionizované kalcium v krvi oproti hlodavcům. U potkanů léčených téměř celoživotně denní injekcí teriparatidu bylo prokázáno na dávce závislé zvýšení kostní novotvorby a zvýšený výskyt osteosarkomu, velmi pravděpodobně epigenetickým mechanismem. Podávání teriparatidu potkanům nezvýšilo incidenci žádného jiného typu nádorového 22

onemocnění. Klinický význam těchto nálezů je díky odlišné fyziologii kosti u potkanů a u člověka pravděpodobně zanedbatelný. Žádné kostní tumory nebyly zaznamenány u opic po ovarektomii léčených po dobu 18 měsíců ani v průběhu dalších 3 let po ukončení léčby. Navíc v klinických studiích nebo pokračovacích studiích po ukončení léčby nebyl žádný osteosarkom prokázán. Studie na zvířatech prokázaly, že významně snížený průtok krve játry snižuje expozici PTH hlavnímu štěpnému systému (Kupfferovy buňky) a následně clearance PTH (1-84). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová Mannitol Metakresol Trihydrát natrium-acetátu Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte po celou dobu v chladničce (2 °C – 8 °C). Předplněné pero vraťte po použití okamžitě do chladničky. Chraňte před mrazem. Uchovávejte kryt pera nasazený na předplněném peru, aby bylo chráněno před světlem. Neuchovávejte pero s nasazenou jehlou. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Jedno předplněné pero obsahuje 2,4 ml roztoku obsahujícího 28 dávek po 20 mikrogramech (v 80 mikrolitrech). Velikost balení: Jedno předplněné pero nebo 3 předplněná pera v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Přípravek Terrosa injekční roztok je dodáván v předplněném peru. Injekční jehly nejsou součástí balení. Jedno předplněné pero může používat jen jeden pacient. Předplněné pero je možné používat jen s i injekčními jehlami navrženými podle normy ISO pro injekční jehly pro pera o rozměru mezi 29 G a 31 G (průměr 0,25–0,33 mm) a o délce mezi 5 mm až 12,7 mm pouze pro subkutánní injekci. Pro každou aplikaci je nutno použít novou, sterilní injekční jehlu. Vždy, než začnete používat nové Pero Terrosa Pen, je třeba překontrolovat dobu použitelnosti na štítku předplněného pera. Aby se předešlo chybám v medikaci, je třeba se ujistit, že datum začátku používání nového předplněného pera je alespoň 28 dní před její exspirací. Datum aplikace první injekce je třeba také zaznamenat na vnější krabičku přípravku Terrosa (viz k tomu určené místo na krabičce: {První použití:}). Před prvním použitím předplněného pera si pacient musí přečíst a pochopit pokyny, jak předplněné pero používat. Po každé aplikaci je třeba nasadit zpět kryt pera na předplněné pero a to musí být vráceno do chladničky. Každé předplněné pero musí být po uplynutí 28 dní od prvního použití řádně zlikvidováno, a to i tehdy, když ještě není zcela prázdné. Přípravek Terrosa se nesmí použít, pokud je roztok zakalený, zbarvený nebo obsahuje viditelné částice. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť, Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1159/004 [1 předplněné pero] EU/1/16/1159/005 [3 předplněná pera] 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. ledna 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 16. září 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu 24

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Terrosa.