Teriflunomide accord 14 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Teriflunomide Accord 7 mg potahované tablety Teriflunomide Accord 14 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Teriflunomide Accord 7 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg teriflunomidu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 79 mg monohydrátu laktosy. Teriflunomide Accord 14 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 72 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Teriflunomide Accord 7 mg potahované tablety Světle zelenomodrošedá až bledě zelenomodrá potahovaná tableta ve tvaru šestiúhelníku o velikosti přibližně 7,3 x 6,9 mm s vyraženým „T1“ na jedné straně a bez označení na straně druhé. Teriflunomide Accord 14 mg potahované tablety Modrá potahovaná tableta ve tvaru pětiúhelníku o velikosti přibližně 7,3 × 7,2 mm s vyraženým „T2“ na jedné straně a bez označení na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Teriflunomide Accord je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů od 10 let s relapsremitentní roztroušenou sklerózou (RS) (důležité informace týkající se skupin pacientů, pro které byla stanovena účinnost, jsou uvedeny v bodě 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené sklerózy. Dávkování Dospělí U dospělých je doporučená dávka teriflunomidu 14 mg jednou denně.

Pediatrická populace (ve věku 10 let a starší) U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a výše) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:

• Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností > 40 kg: 14 mg jednou denně.
• Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤ 40 kg: 7 mg jednou denně. Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, mají být převedeni na dávku 14 mg jednou denně. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být Teriflunomide Accord používán s opatrností u pacientů ve věku od 65 let. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nepodstupují dialýzu, není nutné provádět žádné úpravy dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této skupině pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou úpravu dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pediatrická populace (mladší než 10 let) Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba spolknout vcelku a zapít vodou. Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Těhotné ženy, nebo ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají spolehlivou antikoncepci, a poté tak dlouho, dokud plazmatické hladiny neklesnou pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné vyloučit těhotenství (viz bod 4.6). Kojící ženy (viz bod 4.6). Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience (AIDS). Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anemií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií. Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, neboť u této skupiny pacientů nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje. Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. s nefrotickým syndromem.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování Před léčbou Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:

• krevní tlak
• sérovou hladinu alaninaminotransferázy (ALT)
• úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Během léčby Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:
• krevní tlak o kontrolovat pravidelně
• sérovou hladinu alaninaminotransferázy (ALT) o Hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny během prvních 6 měsíců léčby a poté pravidelně. o Zvážit další sledování, pokud je teriflunomid podáván pacientům s již existující poruchou funkce jater, nebo společně s jinými potenciálně hepatotoxickými léky, nebo pokud je indikováno na základě klinických známek a příznaků, jakými může být např. nevysvětlená nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo ikterus a/nebo přítomnost tmavé moči. Hladina jaterních enzymů musí být zkontrolována každé dva týdny během prvních 6 měsíců léčby a poté minimálně každých 8 týdnů, po dobu alespoň 2 let od zahájení léčby. o Při 2- až 3násobném zvýšení ALT nad horní hranici normy musí být hladina monitorována každý týden.
• úplný krevní obraz dle klinických známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v průběhu léčby. Zrychlená eliminace Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení plazmatických koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců. V důsledku individuálních rozdílů v clearance látky může však tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby teriflunomidem lze kdykoli použít zrychlenou eliminaci (detailní postup je uveden v bodech 4.6 a 5.2). Účinky na játra U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8). Tyto zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby. Během léčby teriflunomidem byly pozorovány případy polékového poškození jater (DILI, druginduced liver injury), někdy i život ohrožujícího. Většina případů DILI se vyskytla za několik týdnů nebo měsíců po zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může vyskytnout i po dlouhodobém užívání. Riziko zvýšených hladin jaterních enzymů a DILI při užívání teriflunomidu může být vyšší u pacientů s již existující poruchou funkce jater, při současné léčbě jinými hepatotoxickými léky, a/nebo při konzumaci velkého množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám a příznakům poškození jater pečlivě monitorovat. V případě podezření na poškození jater je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci. Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů (více než 3násobek ULN), má být léčba teriflunomidem ukončena. V případě ukončení léčby teriflunomidem je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do normalizace hladin aminotransferáz. 4

Hypoproteinemie Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na koncentracích albuminu, u pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se očekávají vyšší koncentrace nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nesmí používat u pacientů se závažnou hypoproteinemií. Krevní tlak Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je nutné zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu. Zvýšený krevní tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem. Infekce U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do jejího vyléčení. V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). U teriflunomidu byly hlášeny případy infekcí způsobených herpetickými viry, včetně herpes úst a herpes zoster (viz bod 4.8), přičemž některé z nich byly závažné, včetně herpetické meningoencefalitidy a herpetické diseminace. Mohou se objevit kdykoli během léčby. Pokud se u pacienta rozvine ájakákoli závažná infekce, je vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby a před znovuzahájením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem k prodlouženému eliminačnímu poločasu může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Pacienty užívající teriflunomid je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři. Pacienti s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu teriflunomidem, dokud není infekce vyléčena. Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. Pacienty pozitivně testované na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit standardními postupy před zahájením léčby. Respirační reakce Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD; interstitial lung disease) a plicní hypertenze související s teriflunomidem. Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze. ILD se může akutně vyskytnout kdykoliv během léčby s variabilním klinickým projevem. ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo dyspnoe, mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření. Je-li nutné léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace. Hematologické účinky Byl zjištěn průměrný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8). V rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů. Kompletní krevní obraz je nutné dle případných klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby. U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené eliminace (viz výše) ke snížení plazmatické hladiny teriflunomidu.

5. U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu teriflunomidem a veškerou

souběžnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu. Kožní reakce U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně StevensovaJohnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na závažné generalizované kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza – Lyellův syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), podávání teriflunomidu a další eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu (viz bod 4.3). Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a zhoršení preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze zvážit ukončení léčby a zahájení zrychlené eliminace. Během léčby přípravkem Teriflunomide Accord se u pacientů mohou potenciálně vyskytnout kožní vředy a zhoršené hojení ran. Při podezření na kožní vřed související s přípravkem Teriflunomide Accord, pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou terapii nebo pokud existuje vysoké riziko zhoršeného hojení ran po operaci, zvažte ukončení léčby přípravkem Teriflunomide Accorda zrychlení eliminace léku. Rozhodnutí o obnovení léčby přípravkem Teriflunomide Accordmá být založeno na klinickém posouzení dostatečného hojení rány. Periferní neuropatie U pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod 4.8). Stav většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však byl značně variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se u pacienta užívajícího teriflunomid rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit ukončení léčby teriflunomidem a provedení zrychlené eliminace. Vakcinace Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo recall antigenem (opětovná expozice) byly v průběhu léčby teriflunomidem bezpečné a účinné. Používání živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout. Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, konkomitantní podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje. Souběžné podání s cytostatickou nebo imunosupresivní léčbou používanou k léčbě RS nebylo hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván konkomitantně s interferonem beta nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné specifické bezpečnostní problémy. Výskyt nežádoucích účinků však byl ve srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší. Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě roztroušené sklerózy nebyla stanovena. Převedení na léčbu teriflunomidem nebo převedení z teriflunomidu na jiný přípravek Na základě klinických údajů vztahujících se ke konkomitantnímu podávání teriflunomidu s interferonem beta nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné vyčkávací období při zahájení léčby teriflunomidem po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby interferonem beta či glatiramer-acetátem po přechodu z teriflunomidu.

6. Vzhledem k dlouhému eliminačnímu poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení

léčby teriflunomidem docházet ke konkomitantní expozici, a tudíž ke konkomitantním imunitním účinkům až po dobu 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem. Z toho důvodu je při převedení pacientů z natalizumabu na teriflunomid nutné postupovat s opatrností. Na základě eliminačního poločasu fingolimodu je třeba dodržet interval 6 týdnů bez léčby, aby se přípravek eliminoval z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí za 1 až 2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem. Při zahájení léčby teriflunomidem v tomto období dojde ke konkomitantní expozici fingolimodu. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat s opatrností. U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z přibližně 19 dnů po opakovaném podávání dávky 14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu teriflunomidem, dojde při zahájení jiné léčby v intervalu 5 eliminačních poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) ke konkomitantní expozici teriflunomidu. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat s opatrností. Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku (např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit koncentraci vápníku v séru po korekci na celkový albumin. Pediatrická populace Pankreatitida V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy pankreatitidy, některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení. U těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu se pohybovala od několika měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických příznacích pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu je nutné stanovit hladiny pankreatických enzymů a související laboratorní parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci (viz bod 5.2). Pomocné látky se známým účinkem Laktosa Protože tablety přípravku Teriflunomide Accord obsahují laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní cestu. Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a transportérů Konkomitantní podávání opakovaných dávek (600 mg jednou denně po dobu 22 dnů) rifampicinu (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), induktoru efluxních transportérů P-glykoproteinu [P-gp]

7. a proteinu rezistence karcinomu prsu [BCRP; breast cancer resistant protein] s teriflunomidem

(70 mg v jedné dávce) vedlo k přibližně 40% snížení expozice teriflunomidu. Rifampicin a jiné známé silné induktory cytochromu CYP a transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), je nutné během léčby teriflunomidem používat s opatrností. Kolestyramin nebo aktivní uhlí Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud není přímo vyžadována zrychlená eliminace. Tyto látky totiž způsobují rychlé a významné snížení plazmatické koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýza teriflunomidu. Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax repaglinidu (1,7násobně) a AUC (2,4násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem cytochromu CYP2C8. Z tohoto důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat s opatrností léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon. Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax ethinylestradiolu (1,58násobně) a AUC0–24 (1,54násobně), a ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax levonorgestrelu (1,33násobně) a AUC0–24 (1,41násobně). I když se neočekává, že interakce s teriflunomidem nepříznivým způsobem ovlivní účinnost perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo úpravu léčby perorální antikoncepcí, jež bude užívána v kombinaci s teriflunomidem. Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty Cmax kofeinu (substrát cytochromu CYP1A2) o 18 % a AUC o 55 %, což naznačuje, že teriflunomid může být in vivo slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat s opatrností léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 (např. duloxetin, alosetron, theofylin a tizanidin), neboť teriflunomid může snižovat jejich účinnost. Účinek teriflunomidu na warfarin Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu, z čehož vyplývá, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při podávání teriflunomidu v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání s podáváním samotného warfarinu ke 25% snížení hodnoty maximálního mezinárodního normalizovaného poměru (INR; international normalised ratio). Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivě monitorovat INR při kombinované léčbě warfarinem a teriflunomidem. Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3) Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax cefakloru (1,43násobně) a AUC (1,54násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem OAT3. Z tohoto důvodu se doporučuje postupovat s opatrností při podávání teriflunomidu v kombinaci se substráty OAT3, jako je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexát nebo zidovudin. Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního polypeptidu B1 a B3 (OATP1B1/B3) Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax rosuvastatinu (2,65násobně) a AUC (2,51násobně). Toto zvýšení expozice plazmatickému rosuvastatinu však nemělo žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu o 50 %. Při podávání jiných substrátů BCRP (např. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) a inhibitorů

8. HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (např. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu,

methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu či rifampicinu) v kombinaci s teriflunomidem je také nutné postupovat s opatrností. Je zapotřebí u pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkům, a v případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Použití u mužů Je-li muž léčen teriflunomidem, riziko embryofetální toxicity je považováno za nízké (viz bod 5.3). Těhotenství Údaje o podávání teriflunomidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Teriflunomid může při podávání během těhotenství způsobit u dítěte závažné vrozené vady. Teriflunomid je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby teriflunomidem a po ní používat účinnou antikoncepci, a to tak dlouho, dokud plazmatické hladiny neklesnou pod 0,02 mg/l. Během tohoto období mají ženy jakékoli plány spojené se zastavením užívání nebo změnou antikoncepce prodiskutovat s ošetřujícím lékařem. Mladé dívky a/nebo rodiče/pečovatelé mladých dívek musí být informováni o nutnosti kontaktovat ošetřujícícho lékaře, jakmile se u mladé dívky podstupující léčbu teriflunomidem poprvé objeví menstruace. Novým pacientkám ve fertilním věku má být poskytnuto poradenství ohledně antikoncepce a potenciálního rizika pro plod. Je třeba zvážit doporučení k návštěvě gynekologa. Pacientky je nutné upozornit, že pokud dojde k opožděnému nástupu menstruace, nebo budou-li mít jakýkoli jiný důvod domnívat se, že jsou těhotné, musí ihned přestat užívat teriflunomid a uvědomit lékaře, který provede těhotenský test. V případě pozitivního výsledku musí lékař s pacientkou probrat rizika spojená s těhotenstvím. Je možné, že rychlé snížení hladiny teriflunomidu v krvi navozené zrychlenou eliminací (viz níže) při prvním zpoždění menstruace může snížit riziko pro plod. Ženy, které užívají teriflunomid a chtějí otěhotnět, mají léčbu ukončit a doporučuje se provést zrychlenou eliminaci, aby se rychleji dosáhlo koncentrace nižší než 0,02 mg/l (viz níže). Pokud není provedena zrychlená eliminace, plazmatické hladiny teriflunomidu mohou být vyšší než 0,02 mg/l v průměru dalších 8 měsíců, u některých pacientů však může klesání plazmatické koncentrace pod hladinu 0,02 mg/l trvat až 2 roky. Z tohoto důvodu je vhodné změřit plazmatickou koncentraci teriflunomidu dříve, než se žena začne pokoušet o otěhotnění. Jakmile je jisté, že je plazmatická koncentrace teriflunomidu nižší než 0,02 mg/l, je nutné ji opět zkontrolovat po uplynutí alespoň 14 dnů. Pokud jsou výsledky obou měření plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko pro plod. Další informace o testování vzorku Vám podá držitel rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zástupce (viz bod 7). Zrychlená eliminace Po ukončení léčby teriflunomidem:

po dobu 11 dnů se podává kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně; pokud pacientka dávku 8 g třikrát denně špatně toleruje, lze použít dávkování 4 g třikrát denně;

alternativně lze podávat 50 g aktivního uhlí ve formě prášku každých 12 hodin po dobu 11 dnů. Po dokončení jakéhokoli z postupů zrychlené eliminace je třeba provést kontrolu 2 samostatnými testy v intervalu alespoň 14 dnů a po prvním dosažení plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l je nutné počkat jeden a půl měsíce. Až poté se lze pokoušet o otěhotnění. Kolestyramin i aktivní uhlí ve formě prášku mohou ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů, a tudíž nelze při používání perorální antikoncepce zaručit spolehlivou ochranu během zrychlené

9. eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivního uhlí ve formě prášku. Doporučuje se používat

alternativní metody antikoncepce. Kojení Studie na zvířatech prokázaly vylučování teriflunomidu do mléka. Teriflunomid je kontraindikován v období kojení (viz bod 4.3). Fertilita Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek na fertilitu (viz bod 5.3). I když nejsou k dispozici údaje specifické pro člověka, neočekává se u mužů ani u žen žádný účinek na fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Teriflunomide Accord nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou např. závratě, které byly hlášeny u leflunomidu, tj. výchozí sloučeniny, může být narušena pacientova schopnost soustředit se a správně reagovat. V takových případech pacienti nemají řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky: bolest hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, 15 %), nauzea (8 %, 10,7 %) a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie byly obecně mírné až středně závažné, měly přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby. Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování teriflunomidu pacientům s RS. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu (1155 pacientů užívalo teriflunomid v dávce 7 mg a 1112 pacientů v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání léčby přibližně 672 dní ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacientů v dávce 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní léčbou (110 pacientů v každé ze skupin léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s relabujícími formami RS (relabující roztroušená skleróza, RRS). Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro teriflunomid v dávce 7 mg nebo 14 mg. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

Méně časté

Chřipka, infekce horních cest dýchacích,

Těžké infekce včetně sepsea

10. Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

infekce močových cest, bronchitida, sinusitida, faryngitida, cystitida, virová gastroenteritid, infekce způsobené herpetickými viryb, zubní infekce, laryngitida, tinea pedis Neutropenieb, anemie

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Mírné alergické reakce

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Úzkost

Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

Bolest hlavy

Parestezie, ischias, syndrom karpálního tunelu Palpitace

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Mírná trombocyto -penie (trombocyt y < 100 g/l) Hypersenzit ivní reakce (okamžité nebo opožděné) včetně anafylaxe a angioedému Hyperestezie, neuralgie, periferní neuropatie

Hypertenzeb Intersticiální plicní onemocnění Průjem, nauzea

Zvýšená hladina alaninamin otransferázyb (ALT)

Pankreatitidab,c, Stomatitida, bolest horní kolitida části břicha, zvracení, bolest zubů Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázyb (GGT), zvýšená hladina 11

Plicní hypertenz e

Akutní hepatiti da

Polékové poškození jater (DILI)

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

aspartátaminotransferázyb Poruchy metabolismu a výživy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Dyslipidemie Alopecie

Vyrážka, akné

Poruchy nehtů, psoriáza (včetně pustulózní psoriázy)a,b, závažné kožní reakcea

Muskuloskeletá l-ní bolest, myalgie, artralgie Polakisurie Menoragie Bolest, astenie

Snížení tělesné hmotnosti, snížený počet neutrofilůb, snížený počet leukocytůb, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi

Poranění, Posttraumaotravy tická bolest a procedurální komplikace a : naleznete v podrobném popisu b : viz bod 4.4 c : s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů; s frekvencí „méně časté” u dospělých

Popis vybraných nežádoucích účinků Alopecie Alopecie byla hlášena jako řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg ve srovnání s 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se nejčastěji objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % pacientů ve skupině užívající placebo. Účinky na játra V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti: Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní populace v placebem kontrolovaných studiích Placebo Teriflunomid 14 mg (n = 997) (n = 1002) > 3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %) > 5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %) > 10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %) > 20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %) ALT > 3 ULN a TBILI > 2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %) Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN, bylo častěji pozorováno ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení nad 3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny aminotransferáz docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců až let. Účinky na krevní tlak V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti: systolický krevní tlak byl > 140 mm Hg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání s 15,5 % pacientů užívajících placebo; systolický krevní tlak byl > 160 mm Hg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo; diastolický krevní tlak byl > 90 mm Hg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo. Infekce V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %) oproti placebu (2,2 %). Závažné oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech fatální. Hematologické účinky V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl pozorován průměrný pokles počtu leukocytů (< 15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles počtu neutrofilů a lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu průměrného počtu od výchozích hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v průběhu léčby stabilizoval na nižších hladinách (méně než 15% snížení oproti výchozím hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC) (< 2 %) a trombocyty (< 10 %) byl méně výrazný.

Periferní neuropatie V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně polyneuropatie i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pivotních placebem kontrolovaných studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzená vyšetřením vedení nervem u 1,9 % (17 z 898) pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu, ve srovnání s 0,4 % (4 z 898) pacientů léčených placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených teriflunomidem v dávce 14 mg. Ústup potíží po přerušení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této skupiny. Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Dle zkušeností v klinických studiích teriflunomid zřejmě není spojen se zvýšeným rizikem malignity. Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných látek ovlivňujících imunitní systém (skupinový účinek). Závažné kožní reakce Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy závažných kožních reakcí (viz bod 4.4). Astenie V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí 2,0 % ve skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem v dávce 7 mg a 2,2 % ve skupině s teriflunomidem v dávce 14 mg. Psoriáza V placebem kontrolovaných studiích se psoriáza vyskytovala s frekvencí 0,3 % ve skupině s placebem, 0,3 % ve skupině s teriflunomidem v dávce 7 mg a 0,4 % ve skupině s teriflunomidem v dávce 14 mg. Gastrointestinální poruchy Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena zřídka, a to včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Pankreatické příhody se mohou vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě korigující léčby. Pediatrická populace U pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) užívajících teriflunomid denně byl pozorován celkově podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii (166 pacientů: 109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě zaslepené fázi hlášeny případy pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem ve srovnání s 0 příhodami ve skupině s placebem. Jedna z těchto příhod vedla k hospitalizaci a vyžadovala korigující léčbu. U padiatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené fázi studie hlášeny 2 další případy pankreatitidy (jeden byl hlášen jako závažný, druhý byl mírné intenzity a nebyl závažný) a jeden případ závažné akutní pankreatitidy (s pseudopapilomem). U dvou z těchto tří pacientů vedla pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení, a dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení léčby a zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a korigující léčbě uzdravili. Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:

Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů léčených placebem.

Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nasofaryngitida a infekce horních cest dýchacích.

Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 0 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným tělesným cvičením. Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů léčených placebem. Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním či intoxikací teriflunomidem u člověka. Teriflunomid byl v denní dávce 70 mg podáván zdravým subjektům po dobu 14 dnů. Nežádoucí účinky odpovídaly bezpečnostnímu profilu teriflunomidu u pacientů s RS. Léčba Pokud dojde k relevantnímu předávkování nebo toxické reakci, doporučuje se podání kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doporučovaný postup eliminace spočívá v podávání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud pacient toto dávkování netoleruje, lze podávat kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud není k dispozici kolestyramin, lze podávat aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně po dobu 11 dnů. Kolestyramin ani aktivní uhlí není navíc nutné podávat v po sobě následujících dnech, pokud pacient tyto látky špatně toleruje (viz bod 5.2). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inibitory dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH), ATC kód: L04KA31 Mechanismus účinku Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), který funkčně souvisí s dýchacím řetězcem. Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se dělících buněk, které jsou závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný mechanismus, na kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je však založen na snížení počtu lymfocytů. Farmakodynamické účinky Imunitní systém Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně než 0,3 x 109/l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby, a hladiny byly udržovány až do konce léčby. 15

Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms. Účinek na renální tubulární funkce V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání s placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %. Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece anemají být spojovány se změnami glomerulárních funkcí. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost teriflunomidu byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a TOWER, které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg podávaných jednou denně. Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n = 366) nebo 14 mg (n = 359) teriflunomidu nebo placebo (n = 363) po dobu 108 týdnů. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2001)), vykazovali relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní, a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) ≤ 5,5. Průměrný věk studované populace byl 37,9 roku. Většina pacientů měla relaps-remitentní roztroušenou sklerózu (91,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progresivní (4,7 %) nebo progresivně relabující (3,9 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4, přičemž 36,2 % pacientů mělo na začátku studie na snímcích léze zvýrazněné gadoliniem . Medián EDSS skóre byl 2,50 na začátku studie; 249 pacientů (22,9 %) mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,7 roku. Většina pacientů (73 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1. Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO (celkový medián doby léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 let) neprokázaly žádná nová nebo neočekávaná zjištění týkající se bezpečnosti. Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n = 408) nebo 14 mg (n = 372) teriflunomidu nebo placebo (n = 389) po variabilní dobu léčby končící za 48 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2005)), vykazovali relabující klinický průběh, s progresí nebo bez ní, a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále ≤ 5,5. Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relaps-remitentní roztroušenou sklerózu (97,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progresivní (0,8 %) nebo progresivně relabující (1,7 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4. Údaje o lézích zvýrazněných gadoliniem na začátku studie nejsou k dispozici. Na začátku studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů (25,5 %) mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů (67,2 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 – hlavní výsledky (pro schválenou dávku, populace se záměrem léčit (ITT))

n Klinické výsledky Roční míra relapsů Rozdíl rizik (95% CI) Bez relapsu týden 108 Poměr rizik (95% CI) 3měsíční trvalá progrese invalidity týden 108 Poměr rizik (95% CI) 6měsíční trvalá progrese invalidity týden 108 Poměr rizik (95% CI)

Studie TEMSO Teriflunomid Placebo 14 mg 358 363

Studie TOWER Teriflunomid Placebo 14 mg 370 388

0,37 0,54

• 0,17 (- 0,26; - 0,08) 56,5 % 45,6 % 0,72, (0,58; 0,89)

0,32 0,50

• 0,18 (- 0,27; - 0,09) 57,1% 46,8% 0,63, (0,50; 0,79)

20,2%

15,8%

27,3%

0,70 (0,51; 0,97) 13,8%

18,7%

0,75 (0,50; 1,11)

19,7%

0,68 (0,47; 1,00) 11,7%

11,9%

0,84 (0,53; 1,33)

Cílové parametry na MR Změna BOD týden 108(1) 0,72 2,21 Změna oproti placebu 67% Průměrný počet Gd zvýrazněných lézí 0,38 1,18 Nebylo měřeno v týdnu 108 Změna oproti placebu

• 0,80 (-1,20; - 0,39) (95% CI) Počet ohraničených 0,75 2,46 aktivních lézí / snímek Změna oproti placebu 69%, (59%; 77%) (95% CI)  p < 0,0001  p < 0,001  p < 0,01  p < 0,05 ve srovnání s placebem (1) BOD (burden of disease): zátěž onemocnění: celkový objem lézí (T2 a T1 hypointenzní) v ml Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění: Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (n = 127) pozorován konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční trvalé progrese invalidity. Vzhledem k designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná analýza podskupin provedena, neboť nebyla získána MR data. Nejsou k dispozici data od pacientů, kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem beta (obvykle alespoň jeden rok léčby), měli alespoň jeden relaps během předchozího roku a během léčby, a alespoň devět T2 hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň jednu Gd-zvýrazněnou lézi, nebo měli nezměněný či zvýšený počet relapsů v předchozím roce při srovnání s předchozími 2 roky. Studie TOPIC byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu 7 mg a 14 mg podávané jednou denně až po dobu 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace (průměrný věk 32,1 let). Primární cílový parametr byla doba do dosažení druhé klinické epizody (do relapsu). Celkem 618 pacientů bylo randomizováno do následujících skupin: 7 mg (n = 205) nebo 14 mg (n = 216) teriflunomidu nebo placebo (n = 197). Riziko druhé klinické epizody po více než 2 letech bylo 35,9 % ve skupině placeba a 24,0 % ve skupině s dávkou 14 mg teriflunomidu (poměr rizik: 0,57; 95% interval spolehlivosti: 0,38 až 0,87; p = 0,0087). Výsledky ze studie TOPIC potvrzují účinnost teriflunomidu u RRRS (zahrnující časnou RRRS s první klinickou příhodou demyelinizace a MR lézí rozšířených v čase a prostoru).

Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně (v doporučené dávce 44 µg třikrát týdně) byla srovnávána ve studii (TENERE) zahrnující 324 randomizovaných pacientů, přičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů (maximálně 114 týdnů). Primárním cílovým parametrem bylo riziko selhání (potvrzený relaps nebo trvalé ukončení léčby, dle toho, k čemu došlo dříve). Ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 ze 111 (19,8 %) pacientů, a to z důvodu nežádoucích účinků (10,8 %), ztráty účinnosti (3,6 %), z jiných důvodů (4,5 %) nebo kvůli nedokončenému sledování po léčbě (0,9 %). Ve skupině léčené subkutánně podávaným interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 (28,8 %) pacientů, a to z důvodu nežádoucích účinků (21,2 %), ztráty účinnosti (1,9 %), z jiných důvodů (4,8 %) nebo kvůli nedostatečné compliance v rámci protokolu studie (1 %). Teriflunomid v dávce 14 mg denně nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon beta-1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % (skupina teriflunomidu v dávce 14 mg ve srovnání se skupinou s interferonem beta-1a, p = 0,595). Pediatrická populace Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let) Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s relaps-remitentní RS, která hodnotila dávky teriflunomidu podávané jednou denně (upravené tak, aby bylo dosaženo expozice ekvivalentní dávce 14 mg u dospělých) po dobu až 96 týdnů s následným otevřeným prodloužením. Všichni pacienti zaznamenali alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku předcházejícího studii nebo alespoň 2 relapsy v průběhu 2 let předcházejících studii. Neurologická vyhodnocení byla prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až do ukončení a při neplánovaných návštěvách pro podezření na relaps. Pacienti s klinickým relapsem nebo vysokou MR aktivitou s minimálně 5 novými nebo zvětšujícími se T2 lézemi na 2 následných snímcích byli před 96. týdnem převedeni do následného otevřeného prodloužení, aby byla zajištěna aktivní léčba. Primárním cílovým parametrem byla doba do prvního klinického relapsu po randomizaci. Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity MR, podle toho, co nastalo dříve, byla předem definována jako analýza citlivosti, protože zahrnuje klinické i MR podmínky, umožňující přechod do otevřené části studie. Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu (n = 109) nebo placeba (n = 57). Při vstupu do studie měli pacienti EDSS skóre ≤5,5; průměrný věk činil 14,6 let; průměrná tělesná hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení diagnózy byla 1,4 roku; a průměrný počet T1 lézí zvýrazněných gadoliniem na jeden snímek MR byl 3,9 lézí na počátku léčby. Všichni pacienti měli relaps-remitentní RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při zahájení léčby. Průměrná doba léčby s placebem byla 362 dní a u léčby teriflunomidem 488 dní. Přechod z dvojitě zaslepené fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké aktivity při MR byl častější, než se očekávalo, a ještě častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině s teriflunomidem (26 % u placeba, 13 % u teriflunomidu). Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické významnosti (p = 0,29) (tabulka 2). V předem definované analýze citlivosti teriflunomid dosáhl statisticky významného snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR o 43 % oproti placebu (p = 0,04) (tabulka 2). Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 % (p = 0,0006) (post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2: 34 %, p = 0,0446) a počet T1 lézí zvýrazněných gadoliniem na 1 snímek o 75 % (p < 0,0001) (tabulka 2).

Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR ve studii EFC11759/TERIKIDS EFC11759, populace se záměrem léčit (ITT)

Teriflunomid (n = 109)

Placebo (n = 57)

0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21; 0,39)

0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52)

Klinické cílové parametry Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 96. týdnu Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu ve 48. týdnu Poměr rizik (95% CI)

0,66 (0,39; 1,11)^

Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR, Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké aktivity při MR v 96. týdnu Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké aktivity při MR ve 48. týdnu

0,51 (0,41; 0,60) 0,38 (0,29; 0,47)

Poměr rizik (95% CI)

0,72 (0,58; 0,82) 0,56 (0,42; 0,68)

0,57 (0,37; 0,87)*

Klíčové cílové parametry MR Upravený počet nových nebo zvětšených T2 lézí, Odhad (95% CI) Odhad (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2

4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46)

Relativní riziko (95% CI) Relativní riziko (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2 Upravený počet T1 Gd zvýrazněných lézí, Odhad (95% CI)

10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16)

0,45 (0,29; 0,71) 0,67 (0,45; 0,99)*

1,90 (0,66; 5,49)

Relativní riziko (95% CI)

7,51 (2,48; 22,70)

0,25 (0,13; 0,51)***

^p ≥ 0,05 ve srovnání s placebem,  p < 0,05,  p < 0,001,  p < 0,0001 Pravděpodobnost je založena na Kaplanově-Meierově odhadu a 96. týdnem skončila léčebná studie (EOT).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím teriflunomid u dětí od narození do 10 let v léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2) 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po podání dávky při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou dostupností (přibližně 100 %). Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek. Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační farmakokinetické analýzy (PopPK) pomocí údajů od zdravých dobrovolníků a pacientů s RS nastává ustálená koncentrace pomalu (trvá přibližně 100 dnů (3,5 měsíce), než se dosáhne 95% koncentrace v ustáleném stavu). Odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě (> 99 %), pravděpodobně albumin, a distribuuje se zejména v plazmě. Distribuční objem po jednorázovém intravenózním (i.v.) podání je 11 l. Tento údaj je však pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována výrazná orgánová distribuce. Biotransformace Teriflunomid je ve střední míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě. Primární cestou biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní cestu. Mezi sekundární cesty patří oxidace, N-acetylace a sulfátová konjugace. Eliminace Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, hlavně žlučí, ve formě nezměněné léčivé látky, nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP, který se může přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí (37,5 %) a močí (22,6 %). Po zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 % (hlavně stolicí). Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí modelu PopPK teriflunomidu u zdravých dobrovolníků a pacientů s RS byl medián t1/2z přibližně 19 dnů po opakovaných dávkách 14 mg. Po jednorázovém intravenózním podání byla celková tělesná clearance teriflunomidu 30,5 ml/h. Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze zrychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Za základ tohoto procesu se předpokládá přerušení reabsorpce na úrovni střeva. Měření koncentrací teriflunomidu v průběhu 11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po ukončení léčby teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci teriflunomidu a vedou k více než 98% snížení plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace by měla záležet na toleranci pacienta. Pokud pacient špatně toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně, lze použít kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně. Také lze alternativně použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí následovat přímo po sobě, pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu). Linearita/nelinearita Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně dávce. Charakteristika specifických skupin pacientů Pohlaví a starší pacienti U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto parametrů je však pouze omezený ( 31 %). Porucha funkce jater Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů s lehkou, středně těžkou ani těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Pediatrická populace U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně byly expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených stejným dávkovacím režimem. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kg léčených dávkou 7 mg jednou denně (na základě omezených klinických dat a simulací) bylo docíleno expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg jednou denně. Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované nejnižší koncentrace v ustáleném stavu byly mezi jednotlivci vysoce variabilní. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podávání Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců (v uvedeném pořadí) vedlo k odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní dutina / gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky oxidačního účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém, včetně leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinky na kostní dřeň a/nebo lymfatické orgány. Většina těchto účinků odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i nižším dávkám u člověka. Genotoxický a kancerogenní potenciál Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl mutagenní a klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli. U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity. Reprodukční toxicita U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace. Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Předpokládá se, že odhadovaná plazmatická expozice ženy při přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při perorálním podání 14 mg teriflunomidu. Juvenilní toxicita U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomid po dobu 7 týdnů od narození po dosažení sexuální dospělosti, se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní vývoj, učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky zahrnovaly anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou protilátkovou odpověď závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se obecně shodovaly s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů. Zvýšení počtu B21

buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u dospělých potkanů. Význam tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita jako u většiny ostatních nálezů. Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám než činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety monohydrát laktosy kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu koloidní bezvodý oxid křemičitý hyprolosa magnesium-stearát Potahová vrstva tablety 7mg potahované tablety hypromelosa (E 464) oxid titaničitý (E 171) mastek (E 553b) makrogol (E 1521) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) žlutý oxid železitý (E 172) 14mg potahované tablety hypromelosa (E 464) oxid titaničitý (E 171) mastek (E 553b) makrogol (E 1521) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

7mg potahované tablety Al/Al blistry balené v krabičkách obsahujících 14, 28, 84 a 98 potahovaných tablet.

Perforované jednodávkové Al/Al blistry balené v krabičkách obsahujících 14 x 1, 28 x 1, 84 x 1 a 98 x 1 potahovanou tabletu. 14mg potahované tablety Al/Al blistry balené v krabičkách obsahujících 28 a 84 potahovaných tablet. Perforované jednodávkové Al/Al blistry balené v krabičkách obsahujících 28 x 1 a 84 x 1 potahovanou tabletu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll De Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

7mg potahované tablety EU/1/22/1693/005 EU/1/22/1693/006 EU/1/22/1693/007 EU/1/22/1693/008 EU/1/22/1693/009 EU/1/22/1693/010 EU/1/22/1693/011 EU/1/22/1693/012

14 tablet 14 x 1 tableta (jednodávkové blistry) 28 tablet 28 x 1 tableta (jednodávkové blistry) 84 tablet 84 x 1 tableta (jednodávkové blistry) 98 tablet 98 x 1 tableta (jednodávkové blistry)

14mg potahované tablety EU/1/22/1693/001 EU/1/22/1693/002 EU/1/22/1693/003 EU/1/22/1693/004 9.

28 tablet 28 x 1 tableta (jednodávkové blistry) 84 tablet 84 x 1 tableta (jednodávkové blistry)

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. listopadu 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.