Temozolomide accord 140 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temozolomide Accord 5 mg tvrdé tobolky Temozolomide Accord 20 mg tvrdé tobolky Temozolomide Accord 100 mg vrdé tobolky Temozolomide Accord 140 mg tvrdé tobolky Temozolomide Accord 180 mg tvrdé tobolky Temozolomide Accord 250 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

5 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 168 mg laktosy. 20 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg. Pomocná láta se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 14,6 mg laktosy. 100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá100 mg tobolka obsahuje 73 mg laktosy. 140 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 102,2 mg laktosy. 180 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 131,4 mg laktosy. 250 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 182,5 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

5 mg tvrdá tobolka (tobolka) Tvrdé tobolky jsou zelené/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘5’ na těle tobolky. 2

Tobolka je přibližně 15 mm dlouhá. 20 mg tvrdá tobolka (tobolka) Tvrdé tobolky jsou žluté/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘20’ na těle tobolky. Tobolka je přibližně 11 mm dlouhá. 100 mg tvrdá tobolka (tobolka) Tvrdé tobolky jsou růžové/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘100’ na těle tobolky. Tobolka je přibližně 15 mm dlouhá. 140 mg tvrdá tobolka (tobolka) Tvrdé tobolky jsou transparentní modré/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘140’ na těle tobolky. Tobolka je přibližně 19 mm dlouhá. 180 mg tvrdá tobolka (tobolka) Tvrdé tobolky jsou kaštanové / bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘180’ na těle tobolky. Tobolka je přibližně 19 mm dlouhá. 250 mg tvrdá tobolka (tobolka) Tobolky jsou bílé/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘250’ na těle tobolky. Tobolka je přibližně 21 mm dlouhá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Temozolomide Accord je indikován k léčbě: dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba. dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese. 4.2

Dávkování a způsob podání

Temozolomid smí předepisovat výhradně lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů. Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4). Dávkování Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem Temozolomide Accord je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze). 3

Fáze souběžné léčby TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

• absolutní počet neutrofilů(ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• počet trombocytů ≥ 100 x 109/l
• všeobecná kritéria toxicity (CTC – common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení). Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ Toxicita TMZ přerušenía TMZ ukončení 9 Absolutní počet neutrofilů ≥0,5 a < 1,5 x 10 /l < 0,5 x 109 /l 9 Počet trombocytů ≥10 a < 100 x 10 /l < 10 x 109 /l CTC nehematologická toxicita CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo 4 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) a : Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení). Monoterapeutická fáze Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže se dávka nezvýšila v cyklu 2, nemělo by se zvýšení provádět v následných cyklech. Byla-li zvýšena, dávka zůstává na úrovni 200 mg/m2 na den po dobu prvních 5 dnů každého následujícího cyklu, pokud se však neobjeví toxicita. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle tabulek 2 a 3. V průběhu léčby má být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka se má redukovat nebo podávání přípravku ukončit podle tabulky 3. Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu Úroveň dávky –1 0 1

Dávka TMZ (mg/m2 /den) 100 150 200

Poznámky Redukce kvůli předchozí toxicitě Dávka během cyklu 1 Dávka během cyklů 2-6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby

Absolutní počet neutrofilů

Redukce TMZ o 1 úroveň dávky a < 1,0 x 109 /l

Počet trombocytů

< 50 x 109 /l

Toxicita

Ukončení TMZ Viz poznámka pod čarou b Viz poznámka pod čarou b

CTC nehematologická toxicita CTC stupeň 3 CTC stupeň 4b (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) a : Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2. b : TMZ se ukončí jestliže:

• výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m2) je stále neakceptovatelná toxicita
• jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení). Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem: Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, je zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4). Zvláštní populace Pediatrická populace U dětí ve věku 3 let nebo starších se má TMZ používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti se sníženou funkcí jater nebo ledvin FarmakokinetikaTMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s lehkou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin jakéhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto pacientům je však nutná zvýšená opatrnost. Starší pacienti Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že hodnota clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4). Způsob podání Temozolomide Accord se podává nalačno. Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat. Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, nemá být další dávka podána tentýž den. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC). Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8). Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a radioterapii v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří jsou souběžně léčeni TMZ a radioterapií během 42denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1. Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Všechny pacienty, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienty dostávající steroidy, je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu PCP, a to bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zejména v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání. HBV Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni. Hepatoxicita Případy jaterního poškození včetně fatálního selhání jater byly hlášeny u pacientů užívajících TMZ (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je třeba provést jaterní testy. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu k fatálnímu selhání jater. U pacientů léčených ve 42denním cyklu je nutno provést jaterní testy v polovině tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů se signifikantními abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo více týdnů po poslední léčbě temozolomidem. Herpetická meningoencefalitida Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů). Malignity Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8). Antiemetická léčba Při užívání TMZ se velmi často vyskytuje nauzea a zvracení. Před nebo po podání TMZ se může podat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje během monoterapeutické fáze. Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem: Pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4), bude zřejmě nutné podat antiemetika. Laboratorní parametry U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud nebude ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky jsou 100 mg/ m2, 150 mg/ m2 a 200 mg/ m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/ m2. Pediatrická populace S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1). Starší pacienti (ve věku nad 70 let) U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost. Pacientky Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby. Pacienti mužského pohlaví Muži léčení TMZ mají být upozorněni na to, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6). Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, celkovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyltriazenoimidazolkarboxamidu (MTIC). Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a ke zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %. Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temozolomide Accord podávat současně s jídlem. Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů a fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, avšak statisticky významným poklesem clearance TMZ. Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2). V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Žádné údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří dostávali dávku 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temozolomide Accord nemá být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. Kojení Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení se proto má po dobu léčby TMZ přerušit. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou kontracepci k zabránění otěhotnění během užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby. Mužská plodnost TMZ může mít genotoxické účinky. Proto muži léčeni temozolomidem mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni, aby nejnéně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě. Naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8.).

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Zkušenosti z klinických studií V klinických studiích u pacientů léčených TMZ byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy, únava, křeče a vyrážka. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena s četností časté; frekvence laboratorních nálezů Stupně 3-4 je ukázána za tabulkou 4. Incidence závažné nauzey a zvracení byla 4 %. U pacientů s rekurentním nebo progresivním gliomem byly nauzea (43 %) a zvracení (36 %) obvykle Stupně 1 nebo 2 (0-5 epizod zvracení během 24 hodin) a odezněly buď spontánně nebo byly snadno zvládnuty standardní antiemetickou léčbou. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené z post-marketingového užívání TMZ jsou zaznamenány v tabulce 4. Tyto účinky jsou klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné ((≥ 1/10 000 až < 1/1000 ); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem Infekce a infestace Časté:

Infekce, herpes zoster, faryngitidaa, orální kandidóza Oportunní infekce (včetně PCP), sepse†, herpetická meningoencefalitita†, infekce CMV, reaktivace CMV, virus hepatitidy B†, herpes simplex, reaktivace infekce, infekce rány, gastroenteritidab

Méně časté:

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Méně časté:

Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukemie

Poruchy krve a lymfatického systému Časté:

Febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anémie Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie†, pancytopenie, petechie

Méně časté: Poruchy imunitního systému Časté:

Alergická reakce

Méně časté:

Anafylaxe

Endokrinní poruchy Časté: Méně časté:

Cushingoidc Diabetes insipidus

Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Časté:

Anorexie Hyperglykemie

Méně časté:

Hypokalemie, zvýšení alkalické fosfatázy

Psychiatrické poruchy Časté:

Agitovanost, amnézie, deprese, úzkost, zmatenost, nespavost Poruchy chování, emoční labilita, halucinace, apatie

Méně časté: Poruchy nervového systému Velmi časté:

Křeče, hemiparéza, afázie/dysfázie, bolest hlavy Ataxie, porucha rovnováhy, porucha kognice, porucha koncentrace, porucha vědomí, závrať, hypestézie, porucha paměti, neurologická porucha, neuropatied, parestézie, somnolence, porucha řeči, porucha chuti, třes Status epilepticus, hemiplegie, extrapyramidové poruchy, parosmie, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha, abnormalní koordinace

Časté:

Méně časté:

Poruchy oka Časté: Méně časté:

Hemianopsie, rozmazané vidění, porucha zrakue, defect zorného pole, diplopie, bolest oka Snížená ostrost vidění, suché oči

Poruchy ucha a labyrintu Časté:

Hluchotaf, vertigo, tinitus, bolest uchag

Méně časté:

Porucha sluchu, hyperakuze, otitis media

Srdeční poruchy Méně časté:

Palpitace

Cévní poruchy Časté:

Hemoragie, plicní embolie, hluboká žilní trombóza, hypertenze Cerebrální hemoragie, zrudnutí, návaly horka

Méně časté: Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté:

Pneumonie, dyspnoe, sinusitida, bronchitida, kašel, infekce horních cest dýchacích Respirační selhání†, intersticiální pneumonie/pneumonie, plicní fibróza, nosní kongesce

Méně časté:

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Časté:

Průjem, zácpa, nauzea, zvracení Stomatitida, bolest břichah, dyspepsie, dysfagie 10

Méně časté:

Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha, hemoroidy, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest Selhání jater†, poškození jater, hepatitida, cholestáza, hyperbilirubinemie

Méně časté: Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Časté: Méně časté:

Vyrážka, alopecie Erytém, suchá kůže, pruritus Toxická epidermální nekrolýza, StevensJohnson syndrom, angioedém, multiformní erytém, erytrodermie, exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, urtikárie, exantém, dermatitida, zvýšené pocení, abnormalní pigmentace Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

Není známo:

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Myopatie, svalová slabost, artralgie, bolest zad, muskuloskeletální bolest, myalgie Poruchy ledvin a močových cest Časté: Časté močení, močová inkontinence Méně časté: Dysurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté:

Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, vaginitida, bolest prsou, impotence

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Časté:

Únava Horečka, příznaky podobné chřipce, astenie, malátnost, bolest, edém, periferní edémi Zhoršení stavu, rigory, edém obličeje, změna barvy jazyka, žízeň, potíže se zuby

Méně časté: Vyšetření Časté: Méně časté:

Zvýšené hodnoty jaterních enzymůj, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti Zvýšení gama-glutamyltransferázy

Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté:

Radiační poškozeník

Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem Zahrnuje faryngitidu, nazofaryngeální faryngitidu, streptokokovou faryngitidu b Zahrnuje gastroenteritidu, virovou gastroenteritidu c Zahrnuje cushingoid, Cushingův syndrom d Zahrnuje neuropatii, periferní neuropatii, polyneuropatii, periferní senzorickou neuropatii, periferní motorickou neuropatii e Zahrnuje zrakové postižení, poruchu oka f Zahrnuje hluchotu, bilaterální hluchotu, neurosenzorickou hluchotu, unilaterální hluchotu g Zahrnuje bolest ucha, ušní diskomfort h Zahrnuje bolest břicha, bolest spodní části břicha, bolest horní části břicha, abdominální diskomfort i Zahrnuje periferní edém, periferní otoky j Zahrnuje zvýšené výsledky jaterních funkcí, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení jaterních enzymů k Zahrnuje radiační poškození, radiační poškození kůže † Zahrnují případy s fatálním následkem a

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom Laboratorní výsledky Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupně 3 nebo 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ. Recidivující nebo progresivní maligní gliom Laboratorní výsledky Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nejnižší hodnotou mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce. Pohlaví Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % versus 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % versus 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs. 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs. 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs. 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs. 0 % mužů. Pediatrická populace Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. 12

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V *. 4.9

Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími účinky včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X03 Mechanismus účinku Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní sloučeninu monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného aduktu. Klinická účinnost a bezpečnost Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP). TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT. Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

ITT Populace: celkové přežívání

Čas od randomizace (měsíce) Graf 1 Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace) Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním stavem (WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika. Recidivující nebo progresivní maligní gliom Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní stav [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs. prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (progression-free survival, PFS), hodnocených na základě MRI nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí (ORR) na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %. V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem PFS 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥80. Údaje o době do zhoršení neurologického stavu, jakož i údaje o době do zhoršení výkonnostního stavu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p= < 0,01 - 0,03). Recidivující anaplastický astrocytom V multicentrické, prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PFS u 46 % léčených. Medián PFS činil 5,4 měsíce. 14

Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu bez známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života. Pediatrická populace Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-methyl-(triazen-1yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ,1,8 hodin. Absorpce Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci. Distribuce TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům. PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku (CSF). Průnik do CSF byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat. Eliminace Plazmatický poločas(t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 14C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé. Zvláštní populace V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater. U pediatrických pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých. 15

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost. TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno 6 cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po 3 měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky. Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve (Human eripheral Blood Lymphocyte – HPBL) prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

5 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: Laktosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Kyselina vinná Kyselina stearová Tobolka: Želatina Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Indigokarmín (E 132) Čištěná voda Potisk: Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný 20 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: Laktosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Kyselina vinná Kyselina stearová 16

Tobolka: Želatina Čištěná voda Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Potisk: Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný 100 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: Laktosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Kyselina vinná Kyselina stearová Tobolka: Želatina Čištěná voda Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Potisk: Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný 140 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: Laktosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Kyselina vinná Kyselina stearová Tobolka: Želatina Čištěná voda Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132) Potisk: Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný 180 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: Laktosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý 17

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Kyselina vinná Kyselina stearová Tobolka: Želatina Čištěná voda Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Potisk: Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný 250 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: Laktosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Kyselina vinná Kyselina stearová Tobolka: Želatina Čištěná voda Oxid titaničitý (E 171) Potisk: Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původní lahvičce. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Sáček Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Druh obalu a velikost balení

Lahvička Lahvičky z hnědého skla třídy III s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a vysoušedlem, obsahující 5 nebo 20 tvrdých tobolek. Krabička obsahuje jednu lahvičku. Sáček Sáček z polyesteru/hliníku/polyethylenu (PET/alu/PE). Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku. Balení obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek jednotlivě balených v sáčcích. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otevírat. Pokud dojde k poškození tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temozolomide Accord do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba ho neprodleně a řádně smýt mýdlem a vodou. Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

5 mg tvrdé tobolky: EU/1/10/615/001 EU/1/10/615/002 EU/1/10/615/025 EU/1/10/615/026 20 mg tvrdé tobolky: EU/1/10/615/005 EU/1/10/615/006 EU/1/10/615/027 EU/1/10/615/028 100 mg tvrdé tobolky: EU/1/10/615/009 EU/1/10/615/010 EU/1/10/615/029 EU/1/10/615/030 140 mg tvrdé tobolky: EU/1/10/615/013 19

EU/1/10/615/014 EU/1/10/615/031 EU/1/10/615/032 180 mg tvrdé tobolky: EU/1/10/615/017 EU/1/10/615/018 EU/1/10/615/033 EU/1/10/615/034 250 mg tvrdé tobolky: EU/1/10/615/021 EU/1/10/615/022 EU/1/10/615/035 EU/1/10/615/036

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 12. ledna 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/