Telmisartan/hydrochlorothiazid egis 80 mg/12,5 mg

Sp. zn. sukls16270/2025, sukls15272/2025 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg tablety Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/25 mg tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg jsou bílé nebo téměř bílé, bikonvexní tablety tobolkovitého tvaru o rozměrech 9,0x17,0 mm, s označením „TH 12,5“ na obou stranách. Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/25 mg jsou bílé nebo téměř bílé, bikonvexní tablety oválného tvaru o rozměrech 9,0x17,0 mm, s označením „TH“ na jedné straně a „25“ na druhé straně. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.

Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze. Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u pacientů, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití samotného telmisartanu. Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u pacientů, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) nebo u pacientů, kteří byli dříve stabilizováni při podání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně. 4.2.

Dávkování a způsob podání

Dávkování Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS by měli užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek. 80 mg/12,5 mg • Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 80 mg 80 mg/25 mg 1/20

•

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg, nebo u pacientů, kteří byli dříve stabilizováni při podání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS je dostupný také v silách 80 mg/12,5 mg Zvláštní skupiny populace Porucha funkce ledvin Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou. Porucha funkce jater U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce jater je třeba přípravek Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS podávat opatrně, dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně (od jiného držitele registrace). Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS není indikován u pacientů se závažným poškozením funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4). Starší osoby Úprava dávkování není u starších pacientů nutná. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kombinace telmisartanu/hydrochlorothiazidu nebyly u pacientů ve věku do 18 let stanoveny. Použití telmisartanu/hydrochlorothiazidu u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Způsob podání Tablety přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami. Tablety přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS lze užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3.

Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1). Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivo odvozené od sulfonamidů). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění. Těžké poškození funkce jater. Těžké poškození funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min). Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.

-

Současné užívání přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR<60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.5 a 5.1). 4.4.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Akutní respirační toxicita 2/20

Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS. Těhotenství Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6). Porucha funkce jater Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS nemá být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu. Dále má být Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS podáván opatrně u pacientů s poškozením funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní kóma. U pacientů s poškozením funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s kombinací telmisartan-hydrochlorothiazid. Renovaskulární hypertenze Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny. Porucha funkce a transplantace ledvin Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS nesmějí užívat pacienti se závažným poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu <30 ml/min), (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu s hydrochlorothiazidem u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin existují určité zkušenosti s podáváním telmisartanu s hydrochlorothiazidem, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poškozením funkce ledvin může dojít k azotemii navozené podáváním thiazidových diuretik. Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou. Pacienti s deplecí objemu a/nebo sodíku Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením. Tyto stavy, zejména deplece objemu a/nebo sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS. Při užívání HCTZ byly pozorovány izolované případy hyponatrémie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie). Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

3/20

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému reninangiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících tento systém spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8). Primární aldosteronismus Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS doporučeno. Intestinální angioedém U pacientů léčených antagonisty receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení antagonistů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků. Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Metabolické a endokrinní účinky Terapie pomocí thiazidů může vyvolat poruchu glukosové tolerance, takže může dojít u diabetických pacientů, užívajících inzulin nebo antidiabetickou léčbu a telmisartan, k hypoglykemii. Proto má být u těchto pacientů zváženo sledování glukosy v krvi. V indikovaných případech může u těchto pacientů vzniknout potřeba úpravy dávek insulinu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu. Diuretická terapie thiazidy byla spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v kombinaci telmisartan-hydrochlorothiazid byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo k vyvolání manifestní dny. Poruchy elektrolytové rovnováhy Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám tekutinové a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalémie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varujícími příznaky poruch tekutinové a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8). Hypokalémie Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH), (viz bod 4.5). -

Hyperkalémie Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému v přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS telmisartanem, může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové -

4/20

faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě přípravkem Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS podávány rovněž opatrně (viz bod 4.5). Hypochloremická alkalóza Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu. -

Hyperkalcémie Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit. -

Hypomagnesemie U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnesemii (viz bod 4.5). -

Etnické rozdíly Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků. Ischemická choroba srdeční Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Obecné U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez něj může dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA. Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze. Nemelanomové kožní nádory Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)] (viz bod 4.8). Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.

5/20

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II (včetně kombinace telmisartanhydrochlorothiazid). Současné podávání lithia a přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat. Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty) Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4). Jódované kontrastní látky V případě dehydratace způsobené diuretiky se zvyšuje riziko akutního funkčního renálního selhání, zvláště při podávání vysokých dávek jódovaných kontrastních látek. Před podáním jódované látky je nutná rehydratace. Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (např. inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný) Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4). Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS podáván spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid) antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV). Digitálisové glykosidy

6/20

Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitálisem indukované arytmie (viz bod 4.4). Digoxin Pokud byl telmisartan podáván současně s digoxinem, bylo pozorováno střední zvýšení dosažení maximální koncentrace (49 %) a minimální koncentrace (20 %) digoxinu. Při zahájení, úpravě a ukončení podávání telmisartanu byly monitorovány hladiny digoxinu s cílem zachovat jeho hladiny v rámci terapeutického rozmezí. Jiná antihypertenziva Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv. Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a insulin) Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4). Metformin Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem. Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky NSAID (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II. U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované terapie a též v pravidelných intervalech během ní. V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Vazopresorní aminy (např. noradrenalin) Účinek vazopresorních aminů může být snížen. Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) Hydrochlorothiazid může účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva zvyšovat. Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí těžké hypersenzitivity na alopurinol zejména u pacientů se selháním ledvin.

7/20

Soli kalcia Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo léčivé přípravky, které zadržují vápník (např. léčba vitaminem D), měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně upraveno. Beta-blokátory a diazoxid Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn. Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Amantadin Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu. Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát) Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky. Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy. 4.6.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Adekvátní údaje o podávání kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby. Je známo, že expozice vůči blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie), (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici vůči blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4). K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během 8/20

druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie. Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuze, bez skutečného pozitivního vlivu na průběh onemocnění. Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu. Kojení Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid během kojení, Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS se nedoporučuje a je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu, mohou zabránit tvorbě mléka. Užívání přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS se během kojení nedoporučuje. Pokud je Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS užíván během kojení, má být dávka co možná nejnižší. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami. V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí plodnost. 4.7.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při užívání antihypertenzních léčiv, jako je přípravek Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS, se může příležitostně objevit závrať, synkopa nebo vertigo. Pokud se u pacientů tyto nežádoucí příhody vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů. 4.8.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10000 až <1/1000) se může objevit závažný angioedém. 80 mg/12,5 mg Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených pro kombinaci telmisartanhydrochlorothiazid byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán, nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů. 80 mg/25 mg Celkový výskyt a rozsah nežádoucích účinků hlášených u kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg byl srovnatelný s nežádoucími účinky u kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán, nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

9/20

Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p≤0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid. Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky telmisartanu/hydrochlorothiazidu, a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku. Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po uvedení přípravku na trh Třída orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinky

Frekvence Telmisartan/ Telmisartana hydrochlorothiazid

Infekce a infestace Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí Bronchitida vzácné Faryngitida vzácné Sinusitida vzácné Infekce horních cest dýchacích Infekce močových cest Cystitida Novotvary Nemelanomové benigní, maligní a kožní nádory blíže neurčené (bazaliom a (zahrnující cysty a spinocelulární polypy) karcinom)

vzácné2

Poruchy krve a lymfatického systému

méně časté vzácné vzácné

Poruchy

Anémie Eozinofilie Trombocytopenie Trombocytopenická purpura Aplastická anémie Hemolytická anémie Selhání kostní dřeně Leukopenie Agranulocytóza Anafylaktická reakce

Hydrochlorothiazid

méně časté méně časté méně časté

není známo2

vzácné vzácné není známo velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné

vzácné

10/20

imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Hypersenzitivita

vzácné

Hypokalémie méně časté Hyperurikémie vzácné Hyponatrémie vzácné Hyperkalémie Hypoglykémie (u diabetických pacientů) Hypomagnezémie Hyperkalcémie Hypochloremická alkalóza Pokles chuti k jídlu Hyperlipidémie Hyperglykémie Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu

vzácné méně časté vzácné

velmi vzácné velmi časté časté časté

časté vzácné velmi vzácné časté velmi časté vzácné vzácné

Úzkost Deprese Insomnie Poruchy spánku Závrať Synkopa Parestezie Somnolence Bolest hlavy Poruchy vidění Rozmazané vidění Akutní glaukom s uzavřeným úhlem Efuze cévnatky Vertigo

méně časté vzácné vzácné vzácné časté méně časté méně časté

vzácné méně časté méně časté

méně časté

méně časté

Tachykardie Arytmie Bradykardie Hypotenze Ortostatická hypotenze Nekrotizující vaskulitida Dyspnoe

méně časté méně časté

vzácné

Respirační tíseň Pneumonitida Plicní edém Kašel Intersticiální plicní nemoc

vzácné vzácné vzácné

vzácné vzácné vzácné

méně časté vzácné vzácné

vzácné vzácné

vzácné

vzácné vzácné není známo není známo

vzácné

méně časté méně časté

méně časté méně časté méně časté

méně časté

méně časté velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné méně časté velmi vzácné 1,2

11/20

časté velmi vzácné

Syndrom akutní respirační tísně Gastrointestinální Průjem méně časté (ARDS) (viz bod poruchy Sucho v ústech méně časté 4.4) Flatulence méně časté Bolest břicha vzácné Zácpa vzácné Dyspepsie vzácné Zvracení vzácné Gastritida vzácné Abdominální diskomfort Nauzea Pankreatitida Abnormální jaterní vzácné2 Poruchy jater a funkce/onemocnění žlučových cest jater Žloutenka Cholestáza Angioedém (včetně vzácné Poruchy kůže a případů vedoucích podkožní tkáně k úmrtí) Erytém vzácné Pruritus vzácné Vyrážka vzácné Hyperhidróza vzácné Kopřivka vzácné Ekzém Polékový kožní výsev Toxický kožní výsev Lupus-like syndrom (syndrom připomínající lupus) Fotosenzitivní reakce Toxická epidermální nekrolýza Erythema multiforme Poruchy svalové a Bolest zad méně časté kosterní soustavy a Svalové spasmy méně časté pojivové tkáně (křeče v dolních končetinách) Myalgie méně časté Artralgie vzácné Bolest končetin vzácné (bolest dolních končetin)

12/20

méně časté vzácné méně časté méně časté

velmi vzácné časté

vzácné méně časté méně časté vzácné

časté vzácné časté velmi vzácné

vzácné2 vzácné vzácné vzácné vzácné méně časté méně časté méně časté vzácné vzácné vzácné

časté časté

vzácné velmi vzácné

vzácné velmi vzácné není známo méně časté méně časté méně časté vzácné vzácné

není známo

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu) Systémový lupus vzácné1 erythematodes Porucha funkce ledvin Akutní selhání ledvin Glykosurie Erektilní dysfunkce méně časté

vzácné

Bolest na hrudi Onemocnění připomínající chřipku

méně časté vzácné

méně časté vzácné

Bolest Astenie (slabost) Pyrexie

vzácné

Zvýšení kyseliny močové v krvi Zvýšení kreatininu v krvi Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi Zvýšení jaterních enzymů Snížení hemoglobinu

méně časté

vzácné

vzácné

méně časté

vzácné

vzácné

vzácné

vzácné

velmi vzácné méně časté

není známo

méně časté

méně časté vzácné časté

méně časté

není známo není známo

vzácné

1

: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh : pro další popis, viz sekce Popis vybraných nežádoucích účinků. a :Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i telmisartanem. V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. 2

Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jaterní funkce / porucha jater Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností. Intestinální angioedém Po užití antagonistů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz bod 4.4). Sepse Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1). 13/20

Intersticiální plicní onemocnění Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena. Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9.

Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám. Příznaky Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratí, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků. Léčba Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací ani dialýzou. Pacient by měl být pečlivě monitorován, léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory receptoru pro angiotenzin II (ARB) a diuretika, ATC kód: C09DA07 Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II-telmisartanu a thiazidového diuretika-hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky v samostatném podání. Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí. Mechanismus účinku

14/20

Telmisartan je perorálně účinný a specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem. Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin. Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním diuretik. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 až 12 hodin. Klinická účinnost a bezpečnost Léčba esenciální hypertenze Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích). U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem). 80 mg/25 mg Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n=687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl u subjektů, které neodpovídaly na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán přírůstek účinku na snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, a to ve výši 2,7/1,6 mmHg (rozdíl adjustovaného průměru změn od výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku, STK/DTK). V následující studii s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mmHg (STK/DTK). V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií v trvání 8 týdnů proti valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n=2121 pacientů k hodnocení účinnosti), byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního tlaku 2,2/1,2 mmHg (STK/DTK, rozdíl ve změně adjustovaného průměru od výchozích hodnot) ve prospěch kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg. Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku "rebound" fenoménu. 15/20

V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin. Kardiovaskulární prevence Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárních výsledcích u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n=8502) a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku. Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti ramiprilu byl 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) =0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených ramiprilem. Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90‒1,08), p (non-inferiorita) =0,0004], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu oproti placebu. Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE inhibitory s jinak podobnými kritérii pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n=2954) nebo placebu (n=2972) a oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0 % ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95 % CI 0,81‒1,05, p=0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95 % CI 0,76‒1,00, p=0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85–1,24). Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu. Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin. V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace nedoporučuje. Ve studii "Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod" (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % oproti 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,00‒ 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) oproti pacientům léčeným placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spolehlivosti 1,14‒3,76)]. Pozorovaná 16/20

zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem. Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé. Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71533 případů BCC a z 8629 případů SCC, odpovídajících 1430833, resp. 172462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23– 1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0‒4,9) při vysokých dávkách (~25000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100000 mg), (viz též bod 4.4). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s telmisartanem/hydrochlorothiazidem u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

17/20

Absorpce Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 až 1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0-3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %. Distribuce Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (>99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o jeho tkáňové vazbě. Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,8±3 l/kg. Biotransformace Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny. Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován. Eliminace Telmisartan: Jak po intravenózním, tak i po perorálním podání telmisartanu značeného 14C byla většina podané dávky (>97 %) vyloučena stolicí cestou biliárního vylučování. V moči byla zjištěna pouze velmi malá množství. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je >1500 ml/min. Terminální eliminační poločas byl >20 hodin. Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno v nezměněné formě během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250-300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10-15 hodin. Linearita/nelinearita Telmisartan: farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 až 160 mg není lineární, přičemž nárůst plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách je více než proporcionální. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Farmakokinetika hydrochlorothiazidu je lineární. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší. Pohlaví Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2-3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné. Porucha funkce ledvin

18/20

U pacientů s renální insuficiencí podstupujících dialýzu byla pozorována nižší plazmatická koncentrace. U jedinců s renální insuficiencí je telmisartan významně vázán na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin. Pacienti s poruchou funkce jater Farmakokinetické studie u pacientů s poškozením jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poškozením jater nemění. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí. 80 mg/25 mg S fixní kombinací dávek 80 mg/25 mg nebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie. V dřívějších předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí. Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst močoviny, dusíku a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu. Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu. Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí. U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

magnesium-stearát (E470b) hydroxid draselný meglumin povidon sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) mikrokrystalická celulosa mannitol (E421)

19/20

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Al/Al blistry: 3 roky Al/PVC/PVDC blistry: 1 rok 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Al/PVC/PVDC blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry a Al/PVC/PVDC blistry Tablety 80 mg/12,5 mg a 80 mg/25 mg: 14, 28, 30 a 56 tablet v blistrech Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg: 58/183/13-C Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/25 mg: 58/184/13-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 4. 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 20. 12. 2017 10.

DATUM REVIZE TEXTU

20. 2. 2025

20/20