Tecartus 0,4-2 x10^8 bb

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tecartus 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Obecný popis

Přípravek Tecartus (brexukabtagen autoleucel) je přípravek na bázi geneticky modifikovaných autologních buněk obsahující T-lymfocyty, které byly transdukovány ex vivo pomocí retrovirového vektoru a které exprimují anti-CD19 chimérický antigenní receptor (CAR) tvořený myším anti-CD19 jednořetězcovým variabilním fragmentem (scFv) vázaným na CD 28 kostimulační doménu a CD3 zeta signalizační doménu. 2.2.

Kvalitativní a kvantitativní složení

Lymfom z plášťových buněk Jeden infuzní vak přípravku Tecartus specifický pro konkrétního pacienta obsahuje brexukabtagen autoleucel, jehož koncentrace autologních T-lymfocytů, geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19 chimérického antigenního receptoru (životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů) je závislá na výrobní šarži. Léčivý přípravek je zabalen v jednom infuzním vaku celkově obsahujícím buněčnou infuzní disperzi s cílovou dávkou 2 × 106 životaschopných anti-CD19 CAR pozitivních T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti (rozmezí: 1 × 106 – 2 × 106 buněk/kg tělesné hmotnosti) s maximálně 2 × 108 životaschopných anti-CD19 CAR pozitivních T-lymfocytů suspendovaných v roztoku Cryostor CS10. Jeden infuzní vak obsahuje přibližně 68 ml infuzní disperze. Akutní lymfoblastická leukemie Jeden infuzní vak přípravku Tecartus specifický pro konkrétního pacienta obsahuje brexukabtagen autoleucel, jehož koncentrace autologních T-lymfocytů, geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19 chimérického antigenního receptoru (životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů) je závislá na výrobní šarži. Léčivý přípravek je zabalen v jednom infuzním vaku celkově obsahujícím buněčnou infuzní disperzi s cílovou dávkou 1 × 106 životaschopných anti-CD19 CAR pozitivních T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti s maximálně 1 × 108 životaschopných anti-CD19 CAR pozitivních T-lymfocytů suspendovaných v roztoku Cryostor CS10. Jeden infuzní vak obsahuje přibližně 68 ml infuzní disperze. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg sodíku v jedné infuzi. Jedna dávka obsahuje 0,05 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) v jednom ml přípravku Tecartus. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze. Čirá až neprůhledná, bílá až červená disperze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Lymfom z plášťových buněk Přípravek Tecartus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) po dvou či více liniích systémové léčby, které zahrnovaly léčbu inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK). Akutní lymfoblastická leukemie Přípravek Tecartus je indikován k léčbě dospělých pacientů ve věku 26 let a starších s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) z prekursorů B-lymfocytů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Tecartus musí být podáván v kvalifikovaném zdravotnickém zařízení lékařem se zkušenostmi s léčbou hematologických malignit, který musí být vyškolen k podávání přípravku a léčbě pacientů léčených přípravkem Tecartus. Před podáním infuze musí být pro pacienta k dispozici alespoň 1 dávka tocilizumabu pro použití v případě výskytu syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) a dále vybavení pro emergentní péči. Kvalifikované zdravotnické zařízení musí mít přístup k další dávce tocilizumabu do 8 hodin od každé předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v přehledu výpadků léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná dostupná léčba CRS. Dávkování Přípravek Tecartus je určen pouze pro autologní použití (viz bod 4.4). Lymfom z plášťových buněk Léčba spočívá v podání jedné dávky infuze obsahující infuzní disperzi životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů v jednom infuzním vaku. Cílová dávka je 2 × 106 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů na kg tělesné hmotnosti (v rozmezí: 1 × 106 – 2 × 106 buněk/kg tělesné hmotnosti), s maximálně 2 × 108 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg a více. Přípravek Tecartus ve formě infuze se u pacientů s MCL doporučuje podat 3 až 14 dnů po dokončení lymfodepleční chemoterapie. Dostupnost léčby musí být potvrzena před zahájením lymfodeplečního režimu (tj. datum dostupnosti přípravku k odeslání). Příprava před léčbou (lymfodepleční chemoterapie) u pacientů s MCL

Před infuzí přípravku Tecartus musí být podán lymfodepleční chemoterapeutický režim sestávající z intravenózně podávaného cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m² a intravenózně podávaného fludarabinu v dávce 30 mg/m². Doporučené dny pro toto podání jsou 5., 4. a 3. den před infuzí přípravku Tecartus.

Akutní lymfoblastická leukemie Léčba spočívá v podání jedné dávky infuze obsahující infuzní disperzi životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů v jednom infuzním vaku. Cílová dávka je 1 × 106 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů na kg tělesné hmotnosti, s maximálně 1 × 108 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg a více. Přípravek Tecartus ve formě infuze se u pacientů s ALL doporučuje podat 2 až 14 dnů po dokončení lymfodepleční chemoterapie. Dostupnost léčby musí být potvrzena před zahájením lymfodeplečního režimu (tj. datum dostupnosti přípravku k odeslání). Příprava před léčbou (lymfodepleční chemoterapie) u pacientů s ALL Před infuzí přípravku Tecartus se musí podat lymfodepleční chemoterapeutický režim sestávající z intravenózně podávaného cyklofosfamidu v dávce 900 mg/m² po dobu 60 minut. Toto podání se doporučuje 2. den před infuzí přípravku Tecartus. Před infuzí přípravku Tecartus se také musí intravenózně podat fludarabin v dávce 25 mg/m² po dobu 30 minut. Doporučené dny pro toto podání jsou 4., 3. a 2. den před infuzí přípravku Tecartus. Lymfom z plášťových buněk a akutní lymfoblastická leukemie Premedikace

K minimalizaci potenciální akutní reakce na infuzi se doporučuje, aby byli pacienti premedikováni 500 až 1 000 mg paracetamolu podanými perorálně a 12,5 až 25 mg difenhydraminu podanými intravenózně nebo perorálně (nebo ekvivalentními léčivými přípravky) přibližně 1 hodinu před podáním infuze přípravku Tecartus.

Profylaktické podávání systémových kortikosteroidů se rutinně nedoporučuje (viz bod 4.5). Profylaktické podávání systémových kortikosteroidů lze zvážit u pacientů se zvýšeným rizikem závažných imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcí, pouze pokud potenciální přínos převáží riziko a pokud se bude provádět v souladu s místními pokyny zdravotnického zařízení a/nebo národními nebo evropskými/mezinárodními pokyny. Monitorování před infuzí

U některých rizikových skupin pacientů může být indikováno odložení infuze přípravku Tecartus (viz bod 4.4 – Důvody pro odložení léčby). Monitorování po infuzi

Pacienti musí být prvních 7 dnů po podání infuze denně monitorováni kvůli známkám a příznakům potenciálního CRS, neurologických nežádoucích účinků a jiných toxických projevů. Lékaři mohou zvážit hospitalizaci po dobu prvních 7 dnů nebo při prvních známkách nebo příznacích CRS a/nebo neurologických nežádoucích účinků.

Po uplynutí prvních 7 dnů po podání infuze musí být pacient monitorován podle uvážení lékaře po dobu dalších minimálně 7 dnů.

Pacienti se musí zdržovat v blízkosti kvalifikovaného nebo jiného, náležitě proškoleného zdravotnického zařízení, a to nejméně po dobu 2 týdnů po podání infuze. Zvláštní populace Starší osoby U pacientů ve věku ≥65 let není nutná úprava dávky. Pacienti se séropozitivitou na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV) S výrobou přípravku Tecartus pro pacienty s pozitivním testem na infekci HIV, aktivní infekcí HBV nebo aktivní infekcí HCV nejsou zkušenosti. Proto v této populaci nebyl dosud zjištěn poměr rizik a přínosů.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Tecartus u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Tecartus je určen pouze k intravenóznímu podání. Přípravek Tecartus nesmí být ozářen. NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr. Před podáním musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná s identifikačními údaji pacienta na infuzním vaku přípravku Tecartus a na kazetě. Podání

Nesmí se použít leukodepleční filtr.

Před infuzí a během období monitorování musí být k dispozici tocilizumab a vybavení pro emergentní péči. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v přehledu výpadků léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná dostupná léčba CRS.

Pouze pro autologní použití. Ověřte, zda totožnost pacienta odpovídá identifikačním údajům pacienta na infuzním vaku s přípravkem Tecartus.

Po naplnění hadiček infuzního setu podejte celý obsah infuzního vaku s přípravkem Tecartus do 30 minut buď gravitační infuzí, nebo pomocí peristaltické pumpy. Podrobné pokyny k přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice a k likvidaci přípravku Tecartus viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Je nutné zvážit kontraindikace lymfodepleční chemoterapie. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii. Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let. Autologní použití Přípravek Tecartus je určen výhradně k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být podáván jiným pacientům. Před podáním infuze musí být totožnost pacienta shodná s identifikačními údaji pacienta na infuzním vaku s přípravkem Tecartus a kazetě. Nepodávejte infuzi přípravku Tecartus, pokud se údaje na štítku kazety určené pro pacienta neshodují s totožností konkrétního pacienta. Obecná upozornění Je nutné zvážit upozornění a opatření týkající se lymfodepleční chemoterapie.

5. Důvody pro odložení léčby

Vzhledem k rizikům souvisejícím s léčbou přípravkem Tecartus se musí podání infuze odložit, pokud se u pacienta vyskytne kterýkoli z následujících stavů:

Přetrvávající závažné nežádoucí účinky (zejména plicní reakce, srdeční reakce nebo hypotenze) včetně závažných nežádoucích účinků z předchozích chemoterapií.

Aktivní nekontrolovaná infekce nebo zánětlivé onemocnění.

Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease; GvHD). V některých případech může být léčba po podání lymfodeplečního chemoterapeutického režimu odložena. Pokud se infuze odloží o více než 2 týdny poté, co pacient ukončil lymfodepleční chemoterapii, je nutné lymfodepleční chemoterapeutický režim podstoupit znovu (viz bod 4.2) Monitorování po podání infuze Pacienti musí být prvních 7 dnů po podání infuze denně monitorováni kvůli známkám a příznakům potenciálního CRS, neurologických nežádoucích účinků a jiných toxických projevů. Lékaři mohou zvážit hospitalizaci po dobu prvních 7 dnů nebo při prvních známkách nebo příznacích CRS a/nebo neurologických nežádoucích účinků. Po uplynutí prvních 7 dnů od podání infuze musí být pacient monitorován podle uvážení lékaře po dobu dalších minimálně 7 dnů. Pacienti a pečovatelé mají být informováni o možném pozdním nástupu CRS nebo neurologických příhod a poučeni, aby v případě výskytu jakýchkoli známek nebo příznaků CRS nebo neurologických příhod neprodleně vyhledali lékařskou pomoc. Pacienti se musí zdržovat v blízkosti kvalifikovaného nebo jiného, náležitě proškoleného zdravotnického zařízení nejméně po dobu 2 týdnů po podání infuze a vyhledat neprodleně lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky nebo příznaky CRS nebo neurologické nežádoucí účinky. Pokud se sledování pacientů po podání infuze provádí v jiném než kvalifikovaném zdravotnickém zařízení, musí toto zařízení splňovat stejné požadavky jako kvalifikované zdravotnické zařízení, pokud jde o vybavení pro poskytování první pomoci a dostupnost tocilizumabu. V závislosti na závažnosti nežádoucího účinku se musí zvážit monitorování základních životních funkcí a orgánových funkcí. Sérologické testování Před odběrem buněk pro výrobu přípravku Tecartus se musí provést screeningové vyšetření na HBV, HCV a HIV (viz bod 4.2). Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk Pacienti léčení přípravkem Tecartus nesmí darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci. Aktivní lymfom centrální nervové soustavy (CNS) Nejsou žádné zkušenosti s používáním tohoto léčivého přípravku u pacientů s aktivním lymfomem CNS definovaným jako metastázy v mozku potvrzené zobrazovací metodou. U ALL byli asymptomatičtí pacienti s maximem onemocnění CNS-2 (definovaným jako počet leukocytů < 5/µl v mozkomíšním moku s přítomností lymfoblastů) bez klinicky zjevných neurologických změn léčeni přípravkem Tecartus, nicméně údaje u této populace jsou omezené. U těchto populací proto nebyl poměr přínosů a rizik přípravku Tecartus stanoven. Souběžné onemocnění Pacienti s anamnézou poruchy CNS nebo aktivní poruchou CNS nebo nedostatečnou funkcí ledvin, jater, plic nebo srdce byli ze studií vyloučeni. Je pravděpodobné, že tito pacienti budou náchylnější k následkům nežádoucích účinků popsaných níže a vyžadují zvláštní pozornost.

6. Syndrom z uvolnění cytokinů

Téměř u všech pacientů se vyskytl určitý stupeň CRS. Při léčbě přípravkem Tecartus byl pozorován závažný CRS, který může být fatální, s mediánem doby do nástupu 3 dny (rozmezí: 1 až 13 dnů). Pacienty je nutné pečlivě sledovat, zda nevykazují známky nebo příznaky těchto nežádoucích účinků, jako je vysoká horečka, hypotenze, hypoxie, zimnice, tachykardie a bolest hlavy (viz bod 4.8). Diagnóza CRS vyžaduje vyloučení alternativních příčin systémové zánětlivé odpovědi, včetně infekce. Léčba syndromu z uvolnění cytokinů spojeného s přípravkem Tecartus Na pracovišti musí být alespoň 1 dávka tocilizumabu, inhibitoru receptoru pro interleukin-6 (IL-6), pro každého pacienta a musí být k dispozici pro podání před infuzí přípravku Tecartus. Kvalifikované zdravotnické zařízení musí mít přístup k další dávce tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předcházející dávky. Pokud se sledování pacientů po podání infuze provádí v jiném než kvalifikovaném zdravotnickém zařízení, musí toto zdravotnické zařízení rovněž splňovat stejné požadavky, pokud jde o dostupnost tocilizumabu. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v přehledu výpadků léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí mít dané kvalifikované / náležitě proškolené zdravotnické zařízení k dispozici místo tocilizumabu jinou vhodnou dostupnou léčbu CRS. Léčba pacientů má být prováděna na základě klinického stavu pacienta a v souladu s platnými místními pokyny zdravotnického zařízení a/nebo národními nebo evropskými/mezinárodními klinickými pokyny. Lékařům se doporučuje uplatňovat klinický úsudek v souladu s těmito standardy. Je známo, že CRS je spojen s dysfunkcí cílových orgánů (např. játra, ledviny, srdce a plíce). Kromě toho může při CRS dojít ke zhoršení stávajících orgánových patologií. Pacienti s klinicky významnou poruchou srdeční funkce musí být léčeni podle postupů platných pro intenzivní péči a musí být zvážena příslušná opatření, například echokardiografie. V některých případech se může při vzniku CRS vyskytnout syndrom aktivace makrofágů (MAS) a hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH). U pacientů se závažným nebo na léčbu nereagujícím CRS se musí zvážit vyšetření na hemofagocytární lymfohistiocytózu/syndrom aktivace makrofágů (HLH/MAS). HLM/MAS mají být léčeny podle místních pokynů zdravotnického zařízení a/nebo národních nebo evropských/mezinárodních klinických pokynů. Buňky obsažené v přípravku Tecartus po podání tocilizumabu a kortikosteroidů nadále expandují a perzistují. Při léčbě CRS souvisejícího s podáním přípravku Tecartus se nedoporučuje použití antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Neurologické nežádoucí účinky U pacientů léčených přípravkem Tecartus byly pozorovány závažné neurologické nežádoucí účinky, také známé jako syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami (ICANS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Medián doby do nástupu po infuzi přípravku Tecartus byl 7 dní (rozmezí: 1 až 262 dnů) (viz bod 4.8). Léčba pacientů má být prováděna na základě klinického stavu pacienta a v souladu s platnými místními pokyny zdravotnického zařízení a/nebo národními nebo evropskými/mezinárodními klinickými pokyny. Lékařům se doporučuje uplatňovat klinický úsudek v souladu s těmito standardy. Infekce a febrilní neutropenie Při léčbě přípravkem Tecartus byly velmi často pozorovány závažné infekce, které mohou být život ohrožující (viz bod 4.8). Pacienti musí být sledováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky infekce před infuzí, během ní a po ní, a mají být náležitým způsobem léčeni. Musí být podána profylaktická antibiotika dle standardních pokynů zdravotnického zařízení.

7. U pacientů byla po podání infuze přípravku Tecartus pozorována febrilní neutropenie (viz bod 4.8),

která se může vyskytovat souběžně s CRS. V případě febrilní neutropenie vyhodnoťte infekci a nasaďte léčbu širokospektrými antibiotiky, tekutinami a další podpůrnou léčbu tak, jak je klinicky indikováno. U imunosuprimovaných pacientů byly hlášeny život ohrožující a fatální oportunní infekce včetně diseminovaných mykotických infekcí a reaktivace viru (např. HHV-6 a progresivní multifokální leukoencefalopatie). S možností těchto infekcí je zapotřebí počítat u pacientů s neurologickými nežádoucími účinky a musí se provést vhodná diagnostická vyšetření. Reaktivace viru U pacientů léčených léčivými přípravky cílenými proti B-lymfocytům může dojít k reaktivaci virů, např. reaktivaci viru hepatitidy B (HBV), což by mohlo vést k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. Dlouhotrvající cytopenie U pacientů se mohou po několik týdnů od lymfodepleční chemoterapie a infuze přípravku Tecartus projevovat cytopenie a musí se léčit podle standardních pokynů. Po infuzi přípravku Tecartus se velmi často vyskytovaly dlouhotrvající cytopenie stupně 3 či vyššího a zahrnovaly trombocytopenii, neutropenii a anemii (viz bod 4.8). Po infuzi přípravku Tecartus se musí sledovat krevní obraz pacienta. Hypogamaglobulinemie U pacientů léčených přípravkem Tecartus se může vyskytnout aplazie B-lymfocytů vedoucí k hypogamaglobulinemii. U pacientů léčených přípravkem Tecartus byla velmi často pozorována hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8). Hypogamaglobulinemie predisponuje pacienty k infekcím. Po léčbě přípravkem Tecartus je nutné monitorovat hladiny imunoglobulinů, dodržovat preventivní opatření proti infekci, zajistit antibiotickou profylaxi a substituci imunoglobulinu v případě opakovaně se vyskytujících infekcí, přičemž se musí postupovat podle standardních pokynů. Hypersenzitivní reakce Závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe mohou být způsobeny v důsledku přítomnosti DMSO nebo zbytkového gentamicinu obsaženého v přípravku Tecartus. Sekundární malignity, včetně T-buněčného a myeloidního původu U pacientů léčených přípravkem Tecartus se mohou rozvinout sekundární malignity. Po léčbě hematologických malignit CAR T-buněčnou terapií cílenou na CD19 nebo BCMA byly hlášeny případy sekundárních malignit pocházejících z T-lymfocytů. Malignity z T-lymfocytů, včetně CAR pozitivních malignit, byly hlášeny v průběhu týdnů až několika let po léčbě přípravky s CAR T-lymfocyty cílené na CD19 nebo BCMA. Následky některých případů byly fatální. V případě, že se vyskytne sekundární malignita, kontaktujte společnost a vyžádejte si pokyny k odběru vzorků od pacienta k testování. U pacientů se po léčbě přípravkem Tecartus objevily myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemie, včetně fatálních případů. Pacienty je nutné sledovat po celou dobu jejich života z hlediska sekundárních malignit.

8. Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)

Příležitostně byl pozorován TLS, který může být závažný. Aby bylo minimalizováno riziko TLS, má být pacientům se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo s vysokou nádorovou zátěží podán před infuzí přípravku Tecartus alopurinol nebo alternativní profylaktický přípravek. Známky a příznaky TLS musí být sledovány a příhody léčeny podle standardních pokynů. Předchozí transplantace kmenových buněk (GvHD) Nedoporučuje se, aby pacientům, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk a mají aktivní akutní nebo chronickou GvHD, byla podána léčba přípravkem Tecartus kvůli potenciálnímu riziku zhoršení GvHD. Předchozí léčba anti-CD19 Přípravek Tecartus se nedoporučuje, pokud u pacienta došlo po předchozí anti-CD-19 léčbě k relapsu s CD19-negativním onemocněním. CD19-negativní akutní lymfoblastická leukemie Přípravek Tecartus se nedoporučuje u pacientů, kteří mají CD19-negativní onemocnění nebo nepotvrzený stav CD19. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg sodíku v jednom infuzním vaku, což odpovídá 15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Dlouhodobé následné sledování Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru, aby bylo možné lépe porozumět dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku Tecartus. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Tecartus. Preventivní použití systémových kortikosteroidů může ovlivňovat aktivitu přípravku Tecartus, a proto se před podáním infuze rutinně nedoporučuje (viz bod 4.2). Živé vakcíny Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Tecartus nebo po ní nebyla studována. Jako preventivní opatření se nedoporučuje vakcinace živými virovými vakcínami po dobu nejméně 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Tecartus a až do zotavení imunitního systému po léčbě. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Před zahájením léčby přípravkem Tecartus se u žen ve fertilním věku musí ověřit, zda nejsou těhotné. Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientů léčených lymfodepleční chemoterapií naleznete v informacích o předepisování lymfodepleční chemoterapie.

9. Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby mohlo být vydáno doporučení ohledně doby používání

antikoncepce po léčbě přípravkem Tecartus. Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Tecartus u těhotných žen. Nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity přípravku Tecartus u zvířat pro určení toho, zda může přípravek způsobit poškození plodu při podávání těhotným ženám (viz bod 5.3). Není známo, zda může přípravek Tecartus proniknout k plodu. Jestliže transdukované buňky projdou přes placentu, mohou na základě mechanismu jejich účinku způsobit fetální toxicitu, včetně lymfopenie B-lymfocytů. Proto se podávání přípravku Tecartus nedoporučuje těhotným ženám nebo u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Těhotné ženy musí být upozorněny na potenciální rizika pro plod. Těhotenství po léčbě přípravkem Tecartus se musí prodiskutovat s ošetřujícím lékařem. U novorozenců matek léčených přípravkem Tecartus se musí zvážit vyšetření hladin imunoglobulinů a B-lymfocytů. Kojení Není známo, zda se přípravek Tecartus vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda může kojením proniknout k dítěti. Ženy, které kojí, musí být poučeny o možném riziku pro kojené dítě. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku přípravku Tecartus na fertilitu. Účinky na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tecartus má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možnosti výskytu neurologických nežádoucích účinků včetně změny duševního stavu či epileptických záchvatů nesmí pacienti řídit ani obsluhovat těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje nejméně 4 týdny od podání infuze nebo dokud zcela neodezní neurologické nežádoucí účinky. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Lymfom z plášťových buněk Údaje o bezpečnosti v tomto bodě popisují zkušenosti s expozicí přípravku Tecartus ve studii fáze 2 ZUMA-2, v níž celkem 82 pacientů s relabujícím/refrakterním MCL dostalo jednorázovou dávku životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů (2 × 106 nebo 0,5 × 106 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti) v doporučené dávce, která byla založena na tělesné hmotnosti. Nejvýznamnějšími a často se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS (91 %), infekce (55 %) a encefalopatie (51 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 56 % pacientů. Nejčastější závažné nežádoucí účinky zahrnovaly encefalopatii (26 %), infekce (28 %) a syndrom z uvolnění cytokinů (15 %). Nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího byly hlášeny u 67 % pacientů. Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího zahrnovaly infekce (34 %) a encefalopatii (24 %). Nejčastější hematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího zahrnovaly neutropenii (99 %), leukopenii (98 %), lymfopenii (96 %), trombocytopenii (65 %) a anemii (56 %).

10. Akutní lymfoblastická leukemie

Údaje o bezpečnosti v tomto bodě popisují zkušenosti s expozicí přípravku Tecartus ve studii fáze 1/2 ZUMA-3, v níž celkem 100 pacientů s relabující/refrakterní ALL z prekursorů B-lymfocytů dostalo jednorázovou dávku životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů (0,5 × 106, 1 × 106 nebo 2 × 106 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti) v doporučené dávce, která byla založena na tělesné hmotnosti. Nejvýznamnějšími a nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS (91 %), encefalopatie (57 %) a infekce (41 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 70 % pacientů. Nejčastější závažné nežádoucí účinky zahrnovaly CRS (25 %), infekce (22 %) a encefalopatii (21 %). Nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího byly hlášeny u 76 % pacientů. Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího zahrnovaly infekce (27 %), CRS (25 %) a encefalopatii (22 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly zjištěny u celkem 182 pacientů vystavených působení přípravku Tecartus ve dvou multicentrických pivotních klinických studiích, ve studii ZUMA-2 (n = 82) a ve studii ZUMA-3 (n = 100). Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku Tecartus Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Frekvence

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Infekce způsobené blíže neurčenými patogeny Bakteriální infekce Mykotické infekce Virové infekce

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté

Poruchy imunitního systému

Leukopenie a Neutropenie a Lymfopenie a Trombocytopenie a Anemie a Febrilní neutropenie Koagulopatie

Časté Velmi časté

Syndrom z uvolnění cytokinů b Hypogamaglobulinemie Hypersenzitivita Hemofagocytární lymfohistiocytóza

Časté Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Hypofosfatemie a Snížená chuť k jídlu Hypomagnezemie Hyperglykemie a Hypalbuminemie a Dehydratace

Časté Psychiatrické poruchy

Velmi časté

Delirium Úzkost Nespavost

Třídy orgánových systémů Poruchy nervového systému

Frekvence

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Encefalopatie Třes Bolest hlavy Syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) b, c Afázie Závrať Neuropatie Epileptické záchvaty, včetně status epilepticus Ataxie Zvýšený intrakraniální tlak

Časté Poruchy oka Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Časté

Postižení zraku

Velmi časté

Tachykardie Bradykardie Neventrikulární arytmie

Časté Velmi časté

Hypotenze Hypertenze Krvácení Trombóza

Časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté

Kašel Dyspnoe Pleurální výpotek Hypoxie Respirační selhání Plicní edém

Časté Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Nauzea Průjem Zácpa Bolest břicha Zvracení Bolest úst Sucho v ústech Dysfagie

Časté Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka Kožní porucha

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté

Muskuloskeletální bolest Motorická dysfunkce

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté

Renální insuficience Snížený výdej moči Edém Únava Pyrexie Bolest Zimnice Reakce spojená s infuzí

Časté

Třídy orgánových systémů Vyšetření

Frekvence

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Zvýšená hladina alaninaminotransferázy a Zvýšená hladina kyseliny močové v krvi a Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy a Hypokalcemie a Hyponatremie a Zvýšená hladina přímého bilirubinu a Hypokalemie a Zvýšená hladina bilirubinu a

Časté

V tabulce 1 jsou uvedeny pouze cytopenie, které měly (i) nové klinické následky nebo došlo k jejich zhoršení nebo (ii) vyžadovaly léčbu, případně (iii) si vyžádaly úpravu léčby. a Frekvence vychází z laboratorního parametru stupně 3 nebo vyšších. b Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků. c Frekvence ICANS byla stanovena podle příhod hlášených po uvedení přípravku na trh. Datum ukončení sběru údajů ZUMA-2: 24. července 2021; datum ukončení sběru údajů ZUMA-3: 23. července 2021

Popis vybraných nežádoucích účinků ze studií ZUMA-2 a ZUMA-3 (n = 182) a z hlášení po uvedení přípravku na trh Syndrom z uvolnění cytokinů CRS se vyskytl u 91 % pacientů. U dvaceti procent (20 %) pacientů došlo k výskytu CRS stupně 3 nebo vyššího (závažný nebo život ohrožující). Medián doby do nástupu byl 3 dny (rozmezí: 1 až 13 dnů) a medián trvání byl 9 dnů (rozmezí: 1 až 63 dnů). Devadesát sedm procent (97 %) pacientů se z CRS zotavilo. Nejčastějšími známkami nebo příznaky spojenými s CRS u pacientů, u nichž došlo ke vzniku CRS, byly pyrexie (94 %), hypotenze (64 %), hypoxie (32 %), zimnice (31 %), tachykardie (27 %), sinusová tachykardie (23 %), bolest hlavy (22 %), únava (16 %) a nauzea (13 %). Závažné nežádoucí účinky, které mohou být spojeny s CRS, zahrnovaly hypotenzi (22 %), pyrexii (15 %), hypoxii (9 %), tachykardii (3 %), dyspnoi (2 %) a sinusovou tachykardii (2 %). Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete v bodě 4.4. Neurologické nežádoucí účinky Neurologické nežádoucí účinky se vyskytly u 69 % pacientů. U třiceti dvou procent (32 %) pacientů došlo k nežádoucím účinkům stupně 3 nebo vyššího (závažné nebo život ohrožující). Medián doby do nástupu byl 7 dnů (rozmezí: 1 až 262 dnů). Z neurologických nežádoucích účinků se zotavilo 113 ze 125 pacientů (90,4 %), přičemž medián doby trvání byl 12 dnů (rozmezí: 1 až 708 dnů). U tří pacientů docházelo k neurologickým nežádoucím účinkům v době úmrtí, včetně jednoho pacienta s hlášeným nežádoucím účinkem závažné encefalopatie a jiného pacienta s hlášeným nežádoucím účinkem závažného stavu zmatenosti. Zbývající nevyřešené neurologické nežádoucí účinky byly stupně 2. Devadesát tři procent všech léčených pacientů utrpělo první CRS nebo neurologický nežádoucí účinek během prvních 7 dnů po infuzi přípravku Tecartus. Nejčastější neurologické nežádoucí účinky včetně ICANS představovaly třes (32 %), stav zmatenosti (27 %), encefalopatii (27 %), afázii (21 %) a agitovanost (11 %). U pacientů, jimž byl podáván přípravek Tecartus, se vyskytly závažné nežádoucí účinky včetně encefalopatie (15 %), afázie (6 %), stavu zmatenosti (5 %) a závažných případů otoku mozku, které mohou být fatální. Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete v bodě 4.4. Febrilní neutropenie a infekce Febrilní neutropenie byla po podání infuze přípravku Tecartus zjištěna u 12 % pacientů. Infekce se vyskytly u 87 ze 182 pacientů léčených přípravkem Tecartus ve studiích ZUMA-2 a ZUMA-3. Infekce stupně 3 nebo vyššího (závažné, život ohrožující nebo fatální) se vyskytly u 30 % pacientů včetně infekcí nespecifikovanými patogeny, bakteriemi, plísněmi a viry u 23 %, 8 %, 2 % resp. 4 % pacientů. Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete v bodě 4.4. Dlouhotrvající cytopenie Cytopenie jsou velmi časté po předchozí lymfodepleční chemoterapii a léčbě přípravkem Tecartus. 13

Dlouhotrvající cytopenie (přetrvávající či začínající ve 30. dni či později) stupně 3 nebo vyššího se objevily u 48 % pacientů a zahrnovaly neutropenii (34 %), trombocytopenii (27 %) a anemii (15 %). Pokyny pro léčbu naleznete v bodě 4.4. Hypogamaglobulinemie Hypogamaglobulinemie se vyskytla u 12 % pacientů. Hypogamaglobulinemie stupně 3 nebo vyššího se vyskytla u 1 % pacientů. Pokyny pro léčbu naleznete v bodě 4.4. Imunogenita Imunogenita přípravku Tecartus byla hodnocena pomocí enzymové imunoanalýzy na imunosorbentech (ELISA) pro detekci vazebných protilátek proti FMC63, původní protilátce anti-CD19 CAR. K dnešnímu dni nebyla u pacientů s MCL pozorována žádná imunogenita protilátek T-lymfocytů anti-CD19 CAR. Na základě výchozí screeningové analýzy bylo 17 testovaných pacientů v kterémkoli časovém bodě studie ZUMA-2 pozitivních na protilátky, ovšem potvrzující ortogonální analýza na buněčné bázi prokázala, že všech 17 pacientů ve studii ZUMA-2 mělo negativní test na protilátky ve všech testovaných časových bodech. Na základě výchozí screeningové analýzy mělo 16 pacientů v kterémkoli časovém bodě studie ZUMA-3 pozitivní test na protilátky. Z pacientů s hodnotitelnými vzorky při konfirmačním testování byla u dvou pacientů potvrzena pozitivita na protilátky po léčbě. Jeden ze dvou pacientů měl potvrzený pozitivní výsledek testu na protilátky v 6. měsíci. Druhý pacient měl potvrzený pozitivní výsledek testu na protilátky po opakované léčbě ve 28. dnu a 3. měsíci. Nejsou žádné důkazy o tom, že u těchto pacientů došlo ke změně kinetiky počáteční expanze, funkce T-lymfocytů s CAR a perzistence přípravku Tecartus, případně bezpečnosti a účinnosti přípravku Tecartus. Sekundární malignity Po léčbě jinými přípravky obsahujícími CAR T-lymfocyty byly hlášeny případy následujících nežádoucích účinků, které se mohou vyskytnout také po léčbě přípravkem Tecartus: sekundární malignita T-buněčného původu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Neexistují žádné údaje ohledně příznaků předávkování přípravkem Tecartus. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, cytostatická buněčná a genová terapie, ATC kód: L01XL06. Mechanismus účinku Přípravek Tecartus, imunoterapeutický přípravek vytvořený z geneticky modifikovaných autologních T-lymfocytů cílených na CD19, se váže na nádorové buňky exprimující CD19 a normální B-lymfocyty. Po spojení anti-CD19 CAR T-lymfocytů s cílovými buňkami exprimujícími CD19 aktivují kostimulační doména CD28 a signalizační doména CD3-zeta následné signalizační kaskády, 14

což vede u T-lymfocytů k aktivaci, proliferaci, získání efektorových funkcí a sekreci zánětlivých cytokinů a chemokinů. Tento sled dějů vede k usmrcení buněk exprimujících CD19. Farmakodynamické účinky Ve studii ZUMA-2 i ve studii ZUMA-3 byly hodnoceny farmakodynamické odpovědi po podání infuze přípravku Tecartus po dobu 4 týdnů prostřednictvím měření přechodného zvýšení cytokinů, chemokinů a jiných molekul v krvi. Byly analyzovány hladiny cytokinů a chemokinů, jako jsou IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferon gama (IFN-γ) a alfa receptor IL-2. Maximální zvýšení bylo obecně pozorováno v prvních 8 dnech po infuzi a hladiny se obecně navrátily k výchozím hodnotám během 28 dnů. Vzhledem k „on-target, off-tumor“ účinku přípravku Tecartus se dá očekávat, že po léčbě může dojít k výskytu aplazie B-lymfocytů. Translační analýzy provedené za účelem identifikace souvislostí mezi hladinami cytokinů a incidencí CRS nebo neurologických nežádoucích účinků ukázaly, že vyšší hladiny (maximum a AUC v 1. měsíci) několika sérových analytů, včetně IL-6, IL-10 a TNF-α, byly spojeny s neurologickými nežádoucími účinky stupně 3 nebo vyššího a CRS stupně 3 nebo vyššího. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující nebo refrakterní MCL: ZUMA-2 Účinnost a bezpečnost přípravku Tecartus u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL, kteří již předtím byli léčeni antracyklinem nebo chemoterapií obsahující bendamustin, protilátku proti CD20, a inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi) (ibrutinib nebo akalabrutinib), byla hodnocena v otevřeném multicentrickém jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2. U pacientů zařazených do studie rovněž došlo k progresi onemocnění po posledním režimu nebo bylo onemocnení refrakterní na poslední léčbu. Pacienti s aktivními nebo závažnými infekcemi, po předchozí alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), s detekovatelnými maligními buňkami v mozkomíšním moku nebo metastázami v mozku a jakýmkoliv lymfomem CNS nebo poruchami CNS v anamnéze byli nezpůsobilí. Ve studii ZUMA-2 bylo zařazeno celkem 74 pacientů (tj. podstoupilo leukaferézu) a 68 z těchto pacientů bylo léčeno přípravkem Tecartus. Tři pacienti nedostali přípravek Tecartus kvůli závadě ve výrobě. Dva další pacienti nebyli léčeni kvůli progresi onemocnění (úmrtí) po leukaferéze. Jeden pacient nebyl léčen přípravkem Tecartus po podání lymfodepleční chemoterapie kvůli probíhající aktivní fibrilací síní. Celkový analyzovaný soubor (full analysis set, FAS) byl definován jako všichni pacienti, kteří podstoupili leukaferézu. Souhrn výchozích charakteristik pacientů uvádí tabulka 2. Tabulka 2: Souhrn výchozích charakteristik pro studii ZUMA-2 Kategorie Věk (roky) Medián (min., max.) ≥ 65 Mužské pohlaví Medián počtu předchozích terapií (min., max.) Relabující/refrakterní podskupina Relabující po auto SCT Refrakterní na poslední léčbu MCL Relabující po poslední léčbě MCL Pacienti s onemocněním IV. stadia Pacienti se zasažením kostní dřeně

Všichni, jimž byla provedena leukaferéza (FAS) (n = 74) 65 (38; 79) 58 % 84 % 3 (1; 5) 42 % 39 % 19 % 86 % 51 %

Kategorie Morfologická charakteristika Klasický MCL Blastoidní MCL Jiné Není známo Podávaná překlenovací léčba Ano Ne Ki-67 IHC podle centrální laboratoře N Medián

Všichni, jimž byla provedena leukaferéza (FAS) (n = 74) 54 % 26 % 1% 19 % 38 % 62 % 49 65 %

Auto SCT = autologní transplantát kmenových buněk; IHC = imunohistochemie; max. = maximum; MCL = lymfom z plášťových buněk; min. = minimum.

Přípravek Tecartus byl podáván pacientům ve formě jednorázové intravenózní infuze v cílové dávce 2 × 106 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti (maximální povolená dávka: 2 × 108 buněk) po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu zahrnujícím intravenózní podávání cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 a intravenózní podávání fludarabinu v dávce 30 mg/m2, které byly podávány oba 5., 4. a 3. den před léčbou. Překlenovací léčba mezi leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií byla povolena pro kontrolu zátěže vyvolané onemocněním. Pro pacienty léčené přípravkem Tecartus byl medián doby od leukaferézy do uvolnění přípravku 13 dnů (rozmezí: 9 až 20 dnů) a medián doby od leukaferézy do infuze přípravku Tecartus byl 27 dnů (rozmezí: 19 až 74 dnů s výjimkou jedné extrémní hodnoty 134 dnů). Medián velikosti dávky byl 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti. Všichni pacienti dostali infuzi přípravku Tecartus v den 0 a byli hospitalizováni minimálně do dne 7. Primárním cílovým parametrem byla míra objektivní odpovědi (ORR) stanovená podle kritérií Lugano 2014 nezávislým posuzovacím výborem. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu trvání odpovědi (DOR), celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) a závažnost nežádoucích příhod. Pro primární analýzu byl soubor analýzy definován a priori a obsahoval prvních 60 pacientů léčených přípravkem Tecartus, kteří byli hodnoceni z hlediska odpovědi za 6 měsíců po hodnocení onemocnění v týdnu 4 od infuze přípravku Tecartus. V tomto analyzovaném souboru 60 pacientů bylo ORR 93 % s mírou CR 67 %. ORR byla významně vyšší než předem stanovená historická míra kontroly 25 % s jednostrannou hladinou významnosti 0,025 (p < 0,0001). Aktualizované analýzy účinnosti po 24 měsících sledování byly provedeny na základě modifikovaného analyzovaného souboru s léčebným záměrem (mITT), který zahrnoval 68 pacientů léčených přípravkem Tecartus. V analýze 24měsíčního sledování byl výskyt ORR u 68 pacientů v analyzovaném souboru mITT 91 % a výskyt CR 68 %. Výsledky FAS z primární analýzy i z analýzy 24měsíčního sledování jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Souhrn výsledků účinnosti pro studii ZUMA-2 Kategorie

Všichni, jimž byla provedena leukaferéza a (FAS) (n = 74) Primární analýza 24měsíční sledování 62 (84 %) 62 (84 %) [73,4; 91,3] [73,4; 91,3] 44 (59 %) 46 (62 %) [47,4; 70,7] [50,1; 73,2] 18 (24 %) 16 (22 %)

Výskyt objektivní odpovědi (ORR), n (%) [95% CI] CR n (%) [95% CI] PR n (%) [95% CI] 16

Kategorie

Všichni, jimž byla provedena leukaferéza a (FAS) (n = 74) Primární analýza 24měsíční sledování [15,1; 35,7] [12,9; 32,7]

Doba trvání odpovědi (DOR)b Medián v měsících [95% CI] Rozmezí c v měsících Průběžné odpovědi, CR+PR, CR, n (%) d Přežití bez progrese Medián, měsíce [95% CI]

NR [10,4; NE] 0,0+; 35,0+ 32 (43 %), 30 (41 %)

28,2 (13,5; 47,1) 0,0+; 53,0+ 25 (34 %), 25 (34 %)

16,2 [9,9; NE]

24,0 (10,1; 48,2)

CI = interval spolehlivosti; CR = úplná remise; FAS = celkový analyzovaný soubor; NE = nelze odhadnout; NR = nedosaženo; PR = částečná remise. a Ze 74 pacientů, kteří byli zařazení (tj. podstoupili leukaferézu) 69 pacientů dostalo lymfodepleční chemoterapii a 68 pacientů dostalo přípravek Tecartus. b Mezi všemi respondéry. DOR se měří ode dne první objektivní odpovědi do dne progrese nebo úmrtí. c Znaménko + označuje cenzorovanou hodnotu. d V den ukončení sběru údajů. Procenta se vypočítají tak, že se celkový počet pacientů v analyzovaném souboru použije jako jmenovatel.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova DOR ve FAS

Doba trvání odpovědi (pravděpodobnost)

1,0

○ Cenzorováno

Medián (95% CI) 28,2 (13,5; 47,1)

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Čas (měsíce)

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tecartus u všech podskupin pediatrické populace při léčbě MCL (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Relabující nebo refrakterní ALL z prekursorů B-lymfocytů: ZUMA-3 V otevřené multicentrické klinické studii fáze 2 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přípravku Tecartus u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní ALL z prekursorů B-lymfocytů. Relabující nebo refrakterní onemocnění bylo definováno jednou z těchto podmínek: primárně refrakterní; první relaps po remisi trvající ≤ 12 měsíců; relabující nebo refrakterní onemocnění po druhé nebo další linii léčby; relabující nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci kmenových buněk (allo-SCT) (za podmínky, že transplantace byla provedena ≥ 100 dnů před zařazením, a že po dobu ≤ 4 týdny před zařazením nebyla podávána imunosupresiva). Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními nebo závažnými infekcemi, aktivní reakcí štěpu proti hostiteli a s jakoukoli poruchou CNS v anamnéze. Pacienti s onemocněním CNS-2 bez klinicky zjevných neurologických změn byli způsobilí k účasti. Do studie fáze 2 ZUMA-3 bylo zařazeno celkem 71 pacientů (tj. byla jim provedena leukaferéza) a 55 pacientů bylo léčeno přípravkem Tecartus. Šest pacientů nedostalo přípravek Tecartus v důsledku 17

chyby při výrobě. Osm dalších pacientů nebylo léčeno, hlavně kvůli nežádoucím účinkům po leukafaréze. Dva pacienti, jimž byla provedena leukaferéza a podána lymfodepleční chemoterapie, nebyli léčeni přípravkem Tecartus; u jednoho pacienta došlo k bakteriemii a neutropenické horečce a druhý pacient po lymfodepleční chemoterapii nesplňoval kritéria způsobilosti. Skupina FAS zahrnovala všechny pacienty, kterým byla provedena leukaferéza, a analýza souboru s modifikovaným záměrem léčit (mITT) zahrnovala všechny pacienty, kterým byla provedena leukaferéza a kteří byli léčeni přípravkem Tecartus ve fázi 2. Souhrn výchozích charakteristik pacientů je uveden v tabulce 4. Tabulka 4: Souhrn výchozích charakteristik ve studii fáze 2 ZUMA-3 Kategorie Věk (roky) Medián (min., max.) Mužské pohlaví Běloši Primárně refrakterní onemocnění Relabující/refrakterní onemocnění po ≥ 2 liniích léčby První relaps, pokud první remise trvala ≤ 12 měsíců Počet linií předchozí léčby Medián (min., max.) ≥3 Předchozí léčba Allo-SCT Blinatumomab Inotuzumab Filadelfský chromozom (Ph+)

Všichni s provedenou leukaferézou (FAS) (n = 71)

Všichni léčení (mITT)

44 (19 až 84) 58 % 72 % 30 % 76 %

40 (19 až 84) 60 % 67 % 33 % 78 %

28 %

29 %

2 (1 až 8) 48 %

2 (1 až 8) 47 %

39 % 46 % 23 % 27 %

42 % 45 % 22 % 27 %

Allo-SCT = alogenní transplantace kmenových buněk; max. = maximum; min. = minimum

(n = 55)

Po lymfodepleční chemoterapii byl přípravek Tecartus podán pacientům v jednorázové intravenózní infuzi s cílovou dávkou 1 × 106 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti (maximální povolená dávka: 1 × 108 buněk). Lymfodepleční režim sestával z intravenózně podávaného cyklofosfamidu v dávce 900 mg/m2 po dobu 60 minut 2. den před infuzí přípravku Tecartus a intravenózně podávaného fludarabinu v dávce 25 mg/m2 po dobu 30 minut 4., 3. a 2. den před infuzí přípravku Tecartus. Z 55 pacientů, kteří dostali přípravek Tecartus, 51 pacientů dostalo ke kontrole zátěže onemocněním překlenovací léčbu mezi leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií. Medián doby od leukaferézy do podání přípravku byl 16 dnů (rozmezí: 11 až 42 dnů) a medián doby od leukaferézy do infuze přípravku Tecartus byl 29 dnů (rozmezí: 20 až 60 dnů). Medián dávky byl 1,0 × 106 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti. Všichni pacienti dostali infuzi přípravku Tecartus v den 0 a byli hospitalizování minimálně do dne 7. Primárním cílovým parametrem byla u pacientů léčených přípravkem Tecartus celková míra kompletní remise (OCR) (kompletní remise [CR] + kompletní remise s neúplným hematologickým zotavením [CRi]) podle posouzení nezávislým hodnotitelem. U 55 pacientů léčených přípravkem Tecartus (mITT) byla míra OCR 70,9 % a míra CR 56,4 % (tabulka 5), významně vyšší než předem specifikovaná kontrolní míra 40 %. U 39 pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby do odpovědi 1,1 měsíce (rozmezí: 0,85 až 2,99 měsíce). Všichni léčení pacienti mohli být sledováni po dobu ≥ 18 měsíců s mediánem doby sledování 20,5 měsíce (95% CI: 0,3; 32,6 měsíce) a mediánem doby sledování OS 24,0 měsíců (95% CI: 23,3; 24,6).

Tabulka 5: Souhrn výsledků účinnosti ve studii fáze 2 ZUMA-3

Výskyt OCR (CR + CRi) n (%) [95% CI]

FAS n = 71 39 (54,9) [43; 67]

mITTa n = 55 39 (70,9) [57,0; 82,0]

Výskyt CR, n (%) [95% CI]

31 (43,7) [32; 56]

31 (56,4) [42,0; 70,0]

Výskyt negativity minimální reziduální nemoci (MRD) u pacientů s OCR (CR nebo CRi), n (%) Doba trvání remise, medián v měsících [95% CI] b Rozmezí mediánu v měsících

n = 39 38 (97 %) 14,6 [9,4; NE]c (0,03+; 24,08+)

n = 39 38 (97 %) 14,6 [9,4; NE]c (0,03+; 24,08+)

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; NE = nelze odhadnout a Ze 71 zařazených pacientů (kterým byla provedena leukaferéza) dostalo 57 pacientů přípravnou chemoterapii a 55 pacientů dostalo přípravek Tecartus. b Pacienti byli cenzorováni při posledním hodnotitelném posouzení onemocnění před zahájením nové protinádorové léčby (vyjma opětovného zahájení podávání inhibitoru tyrozinkinázy) nebo allo-SCT, aby byl vyloučen jakýkoli vliv, který by nová léčba mohla mít na DOR a mohla by tak ovlivnit hodnocení vlivu přípravku KTE-X19. Výsledky analýz necenzorovaných na následnou allo-SCT nebo na zahájení nové protinádorové léčby byly shodné s analýzami, které byly na příhody cenzorovány. c Doba trvání remise byla definována pouze u pacientů, kteří dosáhli OCR, proto byly výsledky ve FAS a mITT stejné.

Obrázek 2: DOR podle Kaplana-Meiera ve skupině s analýzou mITTa 1,0

○ Cenzorováno

Medián: (95% CI)

Doba trvání odpovědi (pravděpodobnost)

CR: 20,0 (9,6; NE) CRi: 8,7 (1,0; NE)

0,8

CR+CRi: 14,6 (9,4; NE)

0,6

0,4

0,2

0,0

Čas (měsíce) CR (n = 31)

a

CRi (n = 8)

CR + CRi (n = 39)

DOR byla definována pouze u pacientů, kteří dosáhli OCR, proto byly výsledky ve FAS a mITT stejné.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tecartus u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s ALL z B-lymfocytů a rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tecartus při léčbě ALL u pediatrické populace s tělesnou hmotností nižší než 6 kg. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech v pacientské populaci s MCL i s ALL. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Farmakokinetické vlastnosti

Buněčná kinetika Lymfom z plášťových buněk Po infuzi 2 × 106 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti přípravku Tecartus ve studii ZUMA-2 vykazovaly anti-CD19 CAR T-lymfocyty rychlou expanzi následovanou poklesem téměř na výchozí úrovně do 3 měsíců. Maximální hladiny anti-CD19 CAR T-lymfocytů se objevily během prvních 7 až 15 dnů po infuzi. U pacientů s MCL koreloval počet anti-CD19 CAR T-lymfocytů v krvi s objektivní odpovědí (CR nebo PR) (tabulka 6). Tabulka 6: Souhrn farmakokinetiky brexukabtagenu autoleucelu ve studii ZUMA-2 Počet anti-CD19 CAR T-lymfocytů Maximum (buněk/μl) Medián (min., max.), n AUC0–28 (buněk/μl·den) Medián (min., max.), n

Respondéři (CR nebo PR) (n = 63) 97,52 [0,24; 2 589,47], 62 1 386,28 [3,83 až 2,77 × 104], 62

Non-respondéři

p-hodnota

(n = 5) 0,39 [0,16; 22,02], 5

0,0020

5,51 [1,81; 293,86], 5

0,0013

p-hodnota je vypočítána pomocí Wilcoxonova testu

Medián maximálních hodnot anti-CD19 CAR T-lymfocytů byl 74,08 buněk/µl u pacientů s MCL ve věku ≥ 65 let (n = 39) a 112,45 buněk/µl u pacientů s MCL ve věku < 65 let (n = 28). Medián hodnot AUC anti-CD19 CAR T-lymfocytů byl 876,48 buněk/µl/den u pacientů s MCL ve věku ≥ 65 let a 1 640,21 buněk/µl/den u pacientů s MCL ve věku < 65 let. Akutní lymfoblastická leukemie Po infuzi cílové dávky 1 × 106 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti přípravku Tecartus ve studii ZUMA-3 (fáze 2) vykazovaly anti-CD19 CAR T-lymfocyty počáteční rychlou expanzi následovanou poklesem téměř k výchozím hodnotám do 3 měsíců. Medián doby do maximálních hodnot anti-CD19 CAR T-lymfocytů byl během prvních 15 dnů po infuzi přípravku Tecartus. Souhrn farmakokinetiky přípravku Tecartus v průběhu času na základě centrálního posouzení podle celkové odpovědi je uveden v tabulce 7. Tabulka 7: Souhrn farmakokinetiky brexukabtagenu autoleucelu ve studii fáze 2 ZUMA-3 Počet anti-CD19 CAR T-lymfocytů Maximální hodnota (buňky/μl) Medián [min.; max.], n AUC0–28 (buňky/μl·den) Medián [min.; max.], n a

b c

Pacienti s celkovou kompletní remisí (CR/CRi) (n = 39) 38,35 [1,31; 1 533,4], 36b 424,03 [14,12 až 19 390,42], 36b

Pacienti s nekompletní remisía (n = 16) 0,49 [0,00; 183,50], 14b 4,12 [0,00; 642,25], 14b

p-hodnota 0,0001c 0,0001c

U tří z 39 pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, a u 2 ze 16 pacientů, kteří nedosáhli CR/CRi, nebyly k dispozici žádné údaje o anti-CD19 CAR T-lymfocytech při žádné z návštěv po infuzi. Nekompletní remise zahrnuje všechny non-CR/CRi pacienty, jejichž odpověď je klasifikována jako nekompletní remise s parciálním hematologickým zotavením, s hypoplastickou nebo aplastickou kostní dření bez blastů (n = 4), s částečnou odpovědí (n = 0), bez odpovědi (n = 9) nebo byli nehodnotitelní (n = 3). p-hodnota je vypočítána pomocí Wilcoxonova testu

Medián maximální hodnoty anti-CD19 CAR T-lymfocytů byl 34,8 buněk/μl u pacientů s ALL ve věku ≥ 65 let (n = 8) a 17,4 buněk/μl u pacientů s ALL ve věku < 65 let (n = 47). Medián hodnot AUC anti-CD19 CAR T-lymfocytů byl 425,0 buněk/μl∙den u pacientů s ALL ve věku ≥ 65 let a 137,7 buněk/μl∙den u pacientů s ALL ve věku < 65 let.

U pacientů s MCL a ALL nemělo pohlaví žádný významný vliv na AUCDen 0–28 a Cmax přípravku Tecartus. Studie hodnotící přípravek Tecartus u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin nebyly provedeny. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Tecartus obsahuje geneticky modifikované lidské T-lymfocyty, proto neexistují žádné reprezentativní testy in vitro, modely ex vivo nebo modely in vivo, které by byly schopny přesně definovat toxikologické charakteristiky humánního přípravku. Proto nebyly provedeny tradiční toxikologické studie používané při vývoji léčivých přípravků. Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity nebo genotoxicity. Nebyly provedeny žádné studie k vyhodnocení účinků léčby na fertilitu, reprodukci a vývoj. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Cryostor CS10 (obsahuje DMSO) Chlorid sodný Lidský albumin 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

1 rok. Přípravek Tecartus je stabilní při pokojové teplotě (20−25 °C) po dobu až 3 hodin po rozmrazení. Podávání infuze přípravku Tecartus se však musí zahájit do 30 minut od úplného rozmrazení a celková doba infuze nemá přesáhnout 30 minut. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek Tecartus musí být uchováván při teplotě ≤ −120 °C a musí zůstat zmrazen, dokud není pacient připraven k léčbě, aby bylo zajištěno, že pacientovi jsou podány životaschopné živé autologní buňky. Přípravek Tecartus lze jednorázově uchovávat při teplotě −80 °C (±10 °C) po dobu maximálně 90 dnů. Po uchovávání při teplotě −80 °C (±10 °C) je nutné přípravek použít do 90 dnů nebo do data použitelnosti uvedeného na štítku, podle toho, co nastane dříve. Po uplynutí této doby se přípravek již nesmí použít a musí být zlikvidován. Rozmrazený léčivý přípravek se nesmí znovu zmrazovat. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Ethylen-vinyl-acetátový vak pro uchovávání přípravku ve zmrazeném stavu s utěsněnou doplňovací trubicí a dvěma přístupnými porty pro bodec (spike), obsahující přibližně 68 ml disperze buněk. 21

Každý vak pro uchovávání přípravku ve zmrazeném stavu je individuálně zabalen v přepravní kovové kazetě. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ozáření může vést k inaktivaci přípravku. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Přípravek Tecartus musí být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných a nepropustných nádobách. Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí s přípravkem Tecartus, musí přijmout vhodná opatření (používat rukavice a ochranu očí), aby se zabránilo možnému přenosu infekčních onemocnění. Příprava před podáním

Ověřte, že totožnost pacienta (ID) je shodná s identifikačními údaji pacienta na kovové kazetě přípravku Tecartus. Infuzní vak s přípravkem Tecartus se nesmí vyjímat z kovové kazety, pokud se údaje na štítku kazety určené pro pacienta neshodují s údaji konkrétního pacienta. Po ověření ID pacienta vyjměte infuzní vak z kovové kazety. Zkontrolujte, zda údaje pacienta na štítku kovové kazety odpovídají údajům na štítku na infuzním vaku. Prohlédněte před rozmrazením infuzní vak, zda nedošlo k porušení celistvosti obalu. Pokud je infuzní vak porušený, řiďte se místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu (a okamžitě kontaktujte společnost Kite).

Rozmrazení

Vložte infuzní vak do druhého vaku. Přípravek Tecartus rozmrazte při přibližně 37 °C buď ve vodní lázni, nebo metodou rozmrazení za sucha, až v infuzním vaku nebude viditelný žádný led. Obsah infuzního vaku opatrně promíchejte, aby se rozptýlily shluky buněčného materiálu. Pokud v obsahu infuzního vaku zůstávají viditelné buněčné shluky, obsah nadále opatrně míchejte. Malé shluky buněčného materiálu se mají rozptýlit opatrným ručním mícháním. Přípravek Tecartus se nesmí před podáním infuze promývat, odstřeďovat a/nebo resuspendovat v novém médiu. Rozmrazování má trvat přibližně 3 až 5 minut. Po rozmrazení je přípravek Tecartus stabilní při pokojové teplotě (20−25 °C) po dobu až 3 hodin. Infuze přípravku Tecartus se však musí zahájit do 30 minut po úplném rozmrazení.

Podání

Pouze pro autologní jednorázové použití. Před infuzí a během období monitorování musí být k dispozici tocilizumab a vybavení pro emergentní péči. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v seznamu výpadků léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná dostupná léčba CRS. Nesmí se použít leukodepleční filtr. Doporučuje se podávání přípravku Tecartus přes centrální žilní vstup. Znovu ověřte, že ID pacienta odpovídá identifikačním údajům pacienta uvedeným na infuzním vaku s přípravkem Tecartus.

Hadičky infuzního setu před infuzí naplňte 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,154 mmol sodíku v ml). Celý obsah infuzního vaku s přípravkem Tecartus podejte do 30 minut buď gravitační infuzí, nebo pomocí peristaltické pumpy. Během infuze infuzní vak jemně protřepávejte, aby se zabránilo shlukování buněk. Po infuzním podání celého obsahu infuzního vaku hadičky propláchněte při stejné infuzní rychlosti 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,154 mmol sodíku v ml), aby bylo zajištěno podání veškeré léčby.

Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem Tecartus (pevný a kapalný odpad), je třeba zacházet jako s potenciálně infekčním odpadem a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu. Opatření, která je třeba přijmout v případě náhodné expozice V případě náhodné expozice přípravku Tecartus se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu s přípravkem Tecartus, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/20/1492/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.