Tazip 4 g/0,5 g

Sp. zn. sukls449480/2025 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tazip 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje piperacillinum 4 g (jako piperacillinum natricum) a tazobactamum 0,5 g (jako tazobactamum natricum). Pomocné látky se známým účinkem 216 mg (9.4 mmol) sodíku Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok Bílý až téměř bílý prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Tazip je indikován pro terapii následujících infekcí u dospělých a dětí starších 2 let (viz body 4.2 a 5.1): Dospělí a dospívající pacienti: závažné pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii; komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy); komplikované nitrobřišní infekce; komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy). Léčba pacientů s bakteriémií, která se vyskytne ve spojení s, nebo u níž existuje podezření, že je spojená s některou z výše uvedených infekcí. Přípravek Tazip je možné užívat při léčbě neutropenických pacientů s horečkou, u níž existuje podezřením, že je způsobena bakteriální infekcí. Poznámka: Použití při bakteriemii způsobené bakteriemi E. coli a K. pneumoniae (necitlivými na ceftriaxon) produkujícími širokospektré beta-laktamázy (ESBL) se u dospělých pacientů nedoporučuje, viz bod 5.1. Děti ve věku od 2 do 12 let komplikované nitrobřišní infekce. Přípravek Tazip je možné užívat při léčbě neutropenických pacientů s horečkou, u níž existuje podezřením, že je způsobena bakteriální infekcí. 1

Je potřeba dbát ohled na oficiální pokyny týkající se náležitého používání antibakteriálních přípravků. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávka a frekvence podávání přípravku Tazip závisí na závažnosti a lokalizaci infekce a očekávaných patogenech. Dospělí a dospívající pacienti Infekce Obvyklá dávka Tazipu je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin. U nozokomiální pneumonie a bakteriálních infekcí u neutropenických pacientů je doporučená dávka 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim může být rovněž použit při léčbě pacientů s jinými obzvláště závažnými infekcemi. V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a doporučená dávka pro dospělé a dospívající pacienty podle indikace a stavu: Frekvence léčby Po 6 hodinách

Tazip Závažná pneumonie Neutropeničtí dospělí pacienti s horečkou, u níž existuje podezření, že je způsobena bakteriální infekcí Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)

Po 8 hodinách

Komplikované nitrobřišní infekce Infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy) Pacienti s poruchou funkce ledvin Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit): Clearence kreatininu (ml/min) > 40 20 - 40 <20

Tazip (doporučené dávkování) Není nutná úprava dávkování Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 8 hodin Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 12 hodin

Pacientům na hemodialýze je potřeba podat navíc jednu dávku 2 g / 0,25 g piperacilinu/tazobaktamu po každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30 % – 50 % piperacilinu za 4 hodiny. Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). Starších pacienti U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min není úprava dávkování nutná. Pediatrická populace (2 - 12 let) Infekce

2

V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a dávka ve vztahu k tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 12 let podle indikace nebo stavu:

Dávka podle hmotnosti a frekvence léčby

Indikace/stav

80 mg piperacilinu / 10 mg tazobaktamu / na 1 kg Neutropenické děti s horečkou, u níž existuje tělesné hmotnosti / každých 6 hodin podezření, že je způsobena bakteriální infekcí* 100 mg piperacilinu / 12,5 mg tazobaktamu / na 1 Komplikované nitrobřišní infekce * kg tělesné hmotnosti / každých 8 hodin * Nemá být překročeno maximum 4 g/0,5 g v jedné dávce během 30 minut. Pacienti s poruchou funkce ledvin Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit.): Clearence kreatininu (ml/min) > 50 < 50

Přípravek Tazip (doporučená dávka) Není nutná úprava dávkování 70 mg piperacilinu / 8,75 mg tazobaktamu / kg každých 8 hodin

U dětí na hemodialýze je potřeba po každé dialýze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu / 5 mg tazobaktamu / kg navíc. Použití u dětí do 2 let Bezpečnost a účinnost přípravku Tazip nebyla u dětí ve věku 0 až 2 roky stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií. Délka léčby Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozsahu 5 až 14 dní. Délka léčby by se však měla řídit závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu. Způsob podání Přípravek Tazip lze podávat intravenózní infuzí (doba podání infuze více než 30 min). Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky, jakékoli jiné penicilinové antibakteriální agens nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní závažná alergická reakce na jakékoli betalaktamové antibiotikum (např. cefalosporin, monobaktam, karbapenem) v anamnéze. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při výběru piparacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba vzít v úvahu vhodnost použití širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech jako jsou závažnost infekce a prevalenci rezistence k jiným vhodným antibakteriálním agens Před zahájením léčby Tazipem má být pečlivě zjištěn předchozí výskyt hypersenzitivních reakcí na peniciliny, jiná betalaktamová agens (např. cefalosporin, monobaktam, karbapenem) a další alergeny. Byly hlášeny závažné a občas fatální hypersenzitivní (anafylakticko/anafylaktoidní) reakce [včetně 3

šoku] u pacientů, kteří byli léčeni penicilinovými antibiotiky včetně piperacilinu/tazobaktamu. Tyto reakce se častěji objevily u osob s anamnézou polyvalentních alergií. Závažná alergická reakce může vyžadovat přerušení podávání antibiotika, podání adrenalinu a jiná život zachraňující opatření. Byly hlášeny případy hypersenzitivních reakcí, které progredovaly do Kounisova syndromu (akutní alergický koronární arteriospasmus, který může vést k infarktu myokardu, viz bod 4.8). Přípravek Tazip může způsobit závažné kožní nežádoucí účinky jako například Stevens-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu, polékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky a akutní generalizovanou exantematózní pustulózu (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů objeví kožní vyrážka, mají být pečlivě sledováni a v případě zhoršení postižených míst má být přípravek Tazip vysazen. Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) U pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy HLH, často po léčbě delší než 10 dnů. HLH je život ohrožující syndrom patologické aktivace imunitního systému, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetřit. Pokud je diagnostikována HLH, je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem ukončit. Při užívání piperacilinu/tazobaktamu byla hlášena rabdomyolýza. Pokud se objeví známky nebo příznaky rabdomyolýzy, je třeba podávání piperacilinu/tazobaktamu ukončit a zahájit vhodnou léčbu. Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným, přetrvávajícím průjmem, který může být život ohrožující. Symptomy pseudomembranózní kolitidy se mohou objevit během nebo po antibakteriální léčbě. V takovém případě musí být podávání peracilinu/tazobaktamu přerušeno. Léčba piperacilinem/tazobactamem může mít za následek vznik rezistentních mikroorganizmů, které mohou způsobovat superinfekce. U některých pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky se objevilo krvácení. Tyto reakce byly spojeny někdy s abnormalitami v koagulačních testech, například doby srážlivosti, agregace krevních destiček a protrombinového času. Pravděpodobnější byly u pacientů se selháním ledvin. Dojde-li k projevům krvácení, je třeba léčbu antibiotiky přerušit a zahájit jinou vhodnou terapii. Může se objevit leukopenie a neutropenie, zejména v průběhu dlouhodobé terapie. Proto se má provádět pravidelné zhodnocení hematopoézní funkce. Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysokých dávek objevit neurologické komplikace ve formě křečí (záchvatů křečí), zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin viz bod 4.8). U pacientů s nízkými zásobami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léčivé přípravky, které mohou snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalémie. U těchto pacientů je vhodné opakovaně měřit koncentrace elektrolytů. Porucha funkce ledvin Vzhledem ke své potenciální nefrotoxicitě (viz bod 4.8) má být piperacilin/tazobaktam používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u dialyzovaných pacientů. Intravenózní dávky a intervaly podávání mají být přizpůsobeny stupni poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

4

Sekundární analýza využívající data z velké multicentrické, randomizované kontrolované studie, při které se zkoumala rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaných antibiotik u kriticky nemocných pacientů ukázala, že použití piperacilinu/tazobaktamu vedlo k nižší rychlosti vratného GFR zlepšení ve srovnání s jinými antibiotiky. Tato sekundární analýza vedla k závěru, že piperacilin/tazobaktam způsobil opožděné zotavení ledvin u těchto pacientů. Kombinované použití piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným výskytem akutního poškození ledvin (viz bod 4.5). Obsah sodíku: Jedna injekční lahvička přípravku Tazip obsahuje 216 mg sodíku, což odpovídá 10,8% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO. Maximální denní dávka tohoto přípravku odpovídá 43,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Tazip je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je třeba vzít v úvahu zejména u pacientů s dietou s nízkým obsahem sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia Při současném podávání piperacilinu s vekuroniem dochází k prodloužení neuromuskulární blokády vekuroniem. Z důvodu stejného mechanismu účinku se očekává, že neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii, se může v přítomnosti piperacilinu prodloužit. Antikoagulancia Při současném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, které mohou ovlivnit koagulační systém, včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět vhodné koagulační testy a pravidelně sledovat jejich parametry. Metotrexát Piperacilin může zpomalovat vylučování metotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny metotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky. Probenecid Jako u jiných penicilinů, současné podávání probenecidu a piperacilinu/tazobaktamu má za následek delší poločas vylučování a nižší renální clearance jak pro piperacilin, tak u tazobaktamu. Vrcholové koncentrace obou látek v plazmě se však nemění. Aminoglykosidy Piperacilin, ať už samostatně, nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku tobramycinu u pacientů s normální funkcí ledvin a s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin. Rovněž farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 nebyla významně změněna podáním tobramycinu. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu piperacilinem. Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy viz body 6.2 a 6.6. Vankomycin Studie ukázaly zvýšený výskyt akutního poškození ledvin u pacientů, kterým byl současně podáván piperacilin/tazobaktam a vankomycin ve srovnání se samotným vankomycinem (viz bod 4.4). Některé z těchto studií uváděly, že interakce je závislá na dávce vankomycinu.

5

Nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem. Účinek na laboratorní testy Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně jako při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba provádět při léčbě přípravkem Tazip enzymové stanovení glukózy v moči. Řada chemických metod ke stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům. Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno Přímý Coombsův test může být pozitivní. Testy Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA mohou vést k falešně pozitivním výsledkům u pacientů užívajících přípravek Tazip. U testů Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA byly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami. Pozitivní výsledky testů uvedených výše je třeba u pacientů užívajících přípravek Tazip potvrdit jinými diagnostickými metodami. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání přípravku Tazip těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoliv teratogenitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Piperacilin/tazobaktam se má během těhotenství používat jen tehdy, je-li to jednoznačně indikováno, např. pokud očekávaný přínos léčby převáží možná rizika pro těhotnou ženu a plod. Kojení Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do lidského mléka. Koncentrace tazobaktamu v mateřském mléce nebyla u lidí studována. Kojící ženy mají být léčeny pouze pokud očekávaný přínos léčby převáží možná rizika pro matku a dítě. Fertilita Studie fertility u potkanů neprokázaly po itraperitoneálním podání tazobaktamu a kombinace piperacilinu/ tazobaktamu žádný účinek na fertilitu a páření (viz bod 5.3.). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly prováděny žádné studie na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevuje se u 1 z 10 pacientů). Z nejzávažnějších nežádoucích účinků se pseudomembranózní kolitida a toxická epidermální nekrolýza vyskytují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Četnosti výskytu pancytopenie, anafylaktického šoku a Stevens-Johnsonova syndromu nelze z dostupných údajů určit.

6

V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů MedDRA. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třídy orgánových systémů

Velmi časté (≥ 1/10)

Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

Infekce a infestace

Časté (≥ 1/100 až < 1/10) kandidóza*

Vzácné Není známo (z (≥ 1/10000 až dostupných < 1/1000) údajů nelze urči pseudomembr anózní kolitida

Poruchy krve a lymfatického systému

trombocytopeni e, anémie*

leukopenie

agranulocytóza pancytopenie*, neutropenie, hemolytická anémie*, trombocytóza*, eozinofilie* Kounisův syndrom*,**

Srdeční poruchy

Poruchy imunitního systému

anafylaktoidní šok*, anafylaktický šok*, anafylaktoidní reakce*, anafylaktická reakce*, hypersenzitivita*

Poruchy metabolismu a výživy

hypokalemie

Psychiatrické poruchy

insomnie

delirium*

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

Cévní poruchy

hypotenze, tromboflebitida, flebitida, zrudnutí

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

záchvaty křečí*

epistaxe

průjem

abdominální bolest, zvracení, nauzea, zácpa, dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest

eozinofilní pneumonie

stomatitida

hepatitida*, žloutenka

7

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka, pruritus

erythema toxická multiforme*, epidermální kopřivka, nekrolýza* makulopapulózn í vyrážka*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

artralgie, myalgie

StevensJohnsonův syndrom*, exfoliativní dermatitida, poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)*, bulózní dermatitida, purpura rabdomyolýza*

renální selhání, tubulointersticiální nefritida*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

pyrexie, reakce v místě injekce

zimnice

Vyšetření

zvýšení hladiny alaninaminotran sferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotra nsferázy, celkové snížení hladiny proteinu, snížení hladiny krevního albuminu, pozitivní přímý Coombsův test, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny močoviny v krvi, prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinov ý čas

snížení hladiny glukózy v krvi, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, prodloužený protrombinový čas

8

prodloužení doby krvácení, zvýšení hladiny gammaglutamytransferáz y

*Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení léčivého přípravku na trh **Akutní koronární syndrom spojený s alergickou reakcí Léčba piperacilinem byla spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou fibrózou. Účinky třídy beta-laktamových antibiotik Beta-laktamová antibiotika, včetně piperacilin/tazobaktamu, mohou vést k projevům encefalopatie a křečím (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl. gov. cz/nezadouciucinky , případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl. gov. cz 4.9 Předávkování Příznaky V postmarketingovém sledování bylo hlášeno předávkování piperacilinem/tazobaktamem. Většina těchto příznaků, které se objevily při předávkování včetně nauzey, zvracení a průjmu, byly také hlášeny při běžné doporučené dávce. U pacientů se může vyskytnout neuromuskulární podráždění nebo křeče při intravenózním podávání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky (zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin). Léčba V případě předávkování se má léčba piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Není známo žádné specifické antidotum. Léčba má být podpůrná a symptomatická podle klinických příznaků pacienta. Příliš vysoké koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru se mohou snížit hemodialýzou (viz bod 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika k systémovému užití, kombinace penicilinů, inhibitory betalaktamáz. ATC kód: J01CR05 Mechanizmus účinku: Piperacilin, širokospektrý semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a buněčné stěny. Tazobaktam, betalaktam strukturálně podobný penicilinům, je silný inhibitor mnoha betalaktamáz, které jsou často příčinou rezistence na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje AmpC enzymy a metalo-betalaktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, aby působil 9

na mnohé bakterie, produkující betalaktamázu, které jsou obvykle rezistentní vůči piperacilinu samotnému. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) je považován za hlavní farmakodynamický ukazatel účinnosti piperacilinu. Mechanizmus rezistence: Existují 2 hlavní mechanizmy vzniku rezistence na piperacilin / tazobaktam: - Inaktivace složky piperacilinu betalaktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: betalaktamázy v molekulární třídě B, C a D. - Změnou proteinů vázajících penicilin (PBPs), která způsobuje snížení afinity piperacilinu k molekulárnímu terči baktérie. Navíc, změna permeability bakteriální membrány, tak jako exprese mnoha lékových efluxních pump, mohou způsobit nebo přispět k bakteriální rezistenci k piperacilinu / tazobaktamu, zejména gramnegativních bakterií. Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro piperacilin/tazobaktam (tabulka EUCAST klinických hraničních hodnot verze 12.0, platná od 1. 1. 2022). Pro účely testování citlivosti je koncentrace tazobaktamu fixně 4 mg/l. Patogen

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence ve vztahu ke druhu (S ≤/R >), mg/l piperacillin 8/8 <0,001/161 -2

Enterobacterales (dříve Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa Druhy rodu Staphylococcus Druhy rodu Enterococcus

-3

Streptococcus skupinyA, B, C a G

-4

Streptococcus pneumoniae

-5

Skupina viridujících streptokoků

-6

Haemophilus influenzae

0,25/0,25

Moraxella catarrhalis

-7

Druhy rodu Bacteroides (kromě B. thetaiotaomicron) Druhy rodu Prevotella

8/8 0,5/0,5

Fusobacterium necrophorum

0,5/0,5

Clostridium perfringens

0,5/0,5

Cutibacterium acnes

0,25/0,25

Achromobacter xylosoxidans

4/4

Druhy rodu Vibrio

1/1

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence (PK/PD) nespojené s druhem

8/16

10

1 Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého typu

(organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence vůči látce) jako „Citlivý, zvýšená expozice (I)“ místo „Citlivý, standardní dávkovací režim (S)“. Citlivé hraniční hodnoty pro tyto kombinace organismus-látka jsou uvedeny jako libovolné hraniční hodnoty „mimo měřítko“ S ≤ 0,001 mg/.l 2 Většina stafylokoků je producentem penicilinázy a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba mechanismy je činí odolnými vůči benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu, amoxicilinu, piperacilinu a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou citlivé na benzylpenicilin a cefoxitin, lze označit jako citlivé na všechny peniciliny. Stafylokoky, které jsou rezistentní na benzylpenicilin, ale jsou citlivé na cefoxitin, jsou citlivé na kombinace inhibitorů β-laktamázy, na isoxazolylpeniciliny (oxacilin, kloxacilin, dikloxacilin a flukloxacilin) a nafcilin. U perorálně podávaných látek je třeba věnovat pozornost dosažení dostatečné expozice v místě infekce. Stafylokoky, které v testech vychází jako rezistentní na cefoxitin, jsou rezistentní na všechny peniciliny. S. saprophyticus citlivý na ampicilin je mecA-negativní a citlivý na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem betalaktamázy). 3 Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem betalaktamázy nebo bez něj) lze odvodit podle ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis (potvrzeno pomocí MIC) méně častá, u E. faecium je však běžná. 4 Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G na peniciliny se odvozuje od citlivosti na benzylpenicilin, s výjimkou fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů pro streptokokovou skupinu B. Streptokoky skupiny A, B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší klinický přínos. 5 K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se použije screeningový 1 μg diskový test na oxacilin nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice oxacilinu ≥ 20 mm nebo benzylpenicilin MIC ≤ 0,06 mg / l), lze všechny beta-laktamové látky, pro které jsou k dispozici klinické hraniční hodnoty, včetně těch s poznámkou „Note“ označit jako citlivé bez dalšího testování, s výjimkou cefakloru, který, pokud je uveden, by měl být označen jako „citlivý, zvýšená expozice“ (I). Streptococcus pneumoniae neprodukuje beta-laktamázu. Přidání inhibitoru betalaktamázy nepřináší klinický přínos. Citlivost odvozená z ampicilinu (MIC nebo průměr zóny). 6 U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit z benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U izolátů rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu. 7 Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavulanová. Citlivost Prevalence získané rezistence se pro vybrané kmeny může měnit geograficky a s časem, přičemž jsou potřebné místní informace o rezistenci, hlavně při léčbě závažných infekcí. Je-li to nutné, je třeba kontaktovat experta v případech, kdy lokální prevalence rezistence je taková, že funkčnost přípravku u některých typů infekcí je problematická. Skupiny příslušných kmenů podle citlivosti na piperacilin/tazobaktam BĚŽNĚ CITLIVÉ KMENY Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé vůči meticilinu) £ Druhy rodu Staphylococcus, koaguláza-negativní,(pouze izoláty citlivé vůči meticilinu) Streptococcus agalactiae (streptokoky skupiny B)† Streptococcus pyogenes (streptokoky skupiny A)† Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaerobní grampozitivní mikroorganizmy 11

Druhy rodu Clostridium Druhy rodu Eubacterium Anaerobní grampozitivní koky†† Anaerobní gramnegativní mikroorganizmy Skupina Bacteroides fragilis Druhy rodu Fusobacterium Druhy rodu Porphyromonas Druhy rodu Prevotella DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Skupina Streptococcus viridans† Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Acinetobacter baumannii$ Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Druhy rodu Serratia TRVALE REZISTENTNÍ ORGANIZMY Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Corynebacterium jeikeium Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Burkholderia cepacia Druhy rodu Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia $ Ostatní mikroorganizmy Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia † Streptokoky nejsou bakterie produkující β-laktamázu; rezistence v těchto organismech je způsobena změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou izoláty citlivé na samotný piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena. † † Včetně Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus a Peptostreptococcus spp. Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL) V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in-vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s meropenemem k horší (non-inferiorní) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního oběhu způsobené bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon. Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 8,6 % [jednostranný 97,5% CI - ∞ až 14,5 %]; P = 0,90 pro non-inferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici non-inferiority. Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %) dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze 186 12

(3,8 %) pacientů ve skupině meropenemem (rozdíl rizik, 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, - ∞ až 12,8 %]; P = 0,76 pro non-inferioritu). Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze 177 pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 6,2 % [95% CI - 15,5 až 3,1 %]; P = 0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou byla považována hodnota P <0,05. V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že úmrtí ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než s konkomitantní infekcí. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Nejvyšší koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání 4 g / 0,5 g v průběhu 30 minut intravenózní infuzí je 298 µg/ml, respektive 34 µg/ml. Distribuce 30 % piperacilinu a tazobaktamu se váže na plazmatické proteiny. Vazba piperacilinu nebo tazobaktamu na proteiny krevní plazmy není ovlivněna přítomností druhé látky. Vazba metabolitu tazobaktamu na proteiny je nevýznamná. Piperacilin/tazobaktam se z velké části distribuuje do tkání a tělních tekutin včetně intestinálních sliznic, žlučníku, plic, žluči a kostí. Střední tkáňové koncentrace jsou většinou 50 až 100% koncentrací v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku u pacientů s nezánětlivou meningitidou je nízká, jako u ostatních penicilinů. Biotransformace Piperacilin se z malé části metabolizuje na mikrobiologicky aktivní desethylmetabolit. Tazobaktam se metabolizuje na jediný metabolit, o kterém se zjistilo, že je mikrobiologicky neaktivní. Eliminace Piperacilin a tazobaktam se eliminují ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněné formě, přičemž 68 % podané dávky se vylučuje močí. Tazobaktam a jeho metabolit se vylučují především renální cestou, přičemž 80 % podané dávky se objeví v nezměněném stavu a zbytek jako jediný metabolit. Piperacilin, tazobaktam a desetyl piperacilin se vylučují také do žluče. Po jednorázovém nebo opakovaném podání piperacilinu/tazobaktamu zdravým jedincům se plazmatický poločas piperacilinu a tazobaktamu pohyboval v rozmezí od 0,7 do 1,2 hodin a nebyl ovlivňován dávkou ani trváním infuze. Poločas eliminace piperacilinu i tazobaktamu se zvyšuje s klesající renální clearencí. Neexistují žádné signifikantní změny ve farmakokinetice piperacilinu působením tazobaktamu. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje eliminační rychlost tazobaktamu. Zvláštní populace U pacientů s cirhózou jater, ve srovnání se zdravými osobami je poločas piperacilinu a tazobaktamu zvýšen o přibližně 25%, respektive 18%.

13

Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance kreatininu. Při clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné u tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Hemodialýzou se odstraní 30 % až 50 % piperacilinu/tazobaktamu a navíc 5 % dávky tazobaktamu ve formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 % dávky piperacilinu a 21 % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní ve formě metabolitu tazobaktamu. Pediatrická populace V populační farmakokinetické analýze je odhadovaná clearance pro 9-měsíční až 12-leté děti srovnatelná s dospělými pacienty, se střední hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhadovaná clearance piperacilinu u pacientů ve věku 2 – 9 měsíců je 80 % této hodnoty. Střední hodnota (SE) pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011) l/kg a nezávisí na věku. Starší pacienti U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími subjekty o 32 %, respektive o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami v clearance kreatininu souvisejícími s věkem. Rasa Ve farmakokinetice piperacilinu a tazobaktamu nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi asijskými (n=9) a bělošskými (n=9) zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4 g/0,5g. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly s piperacilinem/tazobaktamem prováděny. Studie fertility a obecně reprodukce u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu odhalila, souběžně s toxicitou pro matku, pokles ve velikosti vrhu a zvýšení počtu plodů se zpožděnou osifikací a změnami žeber, Fertilita F1 generace a embryonální vývoj F2 generace se nezhoršila. Studie teratogennity u myší a potkanů po intravenózním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu v dávkách toxických pro matku prokázaly malé snížení hmotnosti plodu u potkanů, ale neprokázaly žádné teratogenní účinky. Peri/postnatální vývoj byl u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu zhoršen (snížená hmotnost plodu, zvýšený počet narozených mrtvých plodů, zvýšená mortalita mláďat) souběžně s toxicitou pro matku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Žádné. 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jiným léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

14

Pokud se piperacilin/tazobaktam podává současně s jinými antibiotiky (např. aminoglykosidy), musí se léčivé přípravky podávat odděleně. Mísení beta-laktamových antibiotik s aminoglykosidy in vitro může mít za následek inaktivaci aminoglykosidu. Piperacilin/tazobaktam se nesmí míchat s dalšími látkami v injekční stříkačce nebo v infuzní lahvi, dokud není ověřena kompatibilita. Piperacilin/tazobaktam má být podáván infuzním setem odděleně od ostatních léčivých přípravků, pokud kompatibilita není stanovena. Vzhledem k chemické nestabilitě se peperacilin/tazobaktam nesmí použít s roztoky obsahujícími pouze hydrogenuhličitan sodný. Složený roztok mléčnanu s piperacilinem/tazobaktamem

sodného

(Ringerův

roztok

s laktátem)

není

kompatibilní

Piperacilin/tazobaktam se nesmí přidávat do přípravků vyrobených z krve nebo hydrolyzátu albuminu. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 2 roky Po rekonstituci Po rozpuštění je chemicky a fyzikálně stabilní 24 hodin při uchování v chladničce při teplotě 2-8 °C. Po rekonstituci a ředění: Po rozpuštění a ředění je chemicky a fyzikálně stabilní 48 hodin při uchování v chladničce při teplotě 2-8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25° C. Podmínky pro uchovávání rekonstituovaného/naředěného roztoku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy II (50 ml) s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým krytem s polypropylenovým flip-off systémem. Velikost balení: 1 x 1 injekční lahvička, 5 x 1 injekční lahvička, 10 x 1 injekční lahvička, 12 x 1 injekční lahvička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce a zředění se má provádět za aseptických podmínek. Rekonstituovaný roztok se má před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a zda není zabarven. Roztok se má použít pouze v případě, že je čirý a neobsahuje částice. 15

Intravenózní podání Rozpusťte obsah každé lahvičky příslušným objemem rozpouštědla podle tabulky níže, za použití kompatibilního rozpouštědla pro rekonstituci. Při rekonstituci lahvičkou lehce poklepejte, aby se prášek oddělil od stěn a dna. Za neustálého třepání zvlhčete rozpouštědlem celý vnitřní povrch lahvičky. Třepejte tak dlouho, dokud nebude veškerý prášek rozpuštěn, to většinou trvá 5 až 10 minut (pokyny pro zacházení vyhledejte, prosím, níže). Obsah lahvičky 4 g/0,5 g (4 g piperacilinu a 0,5 g tazobaktamu)

Objem roztoku* přidaného do lahvičky 20 ml

* Kompatibilní rozpouštědla pro rekonstituci: • 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného na injekci •

voda pro injekci 5% glukóza

• (1)

(1)

Maximální doporučený objem vody pro injekci na dávku je 50 ml.

Rekonstituované roztoky je třeba odebrat z injekční lahvičky pomocí stříkačky. Po rekonstituci provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný stříkačkou obsahovat deklarované množství piperacilinu a tazobaktamu. Rekonstituované roztoky mohou být dále ředěny na požadovaný objem (např. 50 ml na 150 ml) jedním z následujících kompatibilních rozpouštědel: • 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného na injekci • 5% glukóza Pouze k jednorázovému podání. Nepoužitý roztok zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s. 140 00 Praha 4 Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/671/08-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 11. 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 11. 7. 2013 10.

DATUM REVIZE TEXTU

30. 1. 2026

16