Tavneos 10 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tavneos 10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ vá n

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg avakopanu. Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 245 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu.

LÉKOVÁ FORMA

3. st

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Tvrdá tobolka.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

již

4. ne ní

Tobolky se žlutým tělem a světle oranžovým víčkem. Na tobolce je černým inkoustem uvedeno „CCX168“. Délka jedné tobolky je 22 mm a její průměr je 8 mm (velikost 0).

Přípravek Tavneos je v kombinaci s režimem s rituximabem nebo cyklofosfamidem indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní a závažnou granulomatózou s polyangiitidou (GPA) nebo mikroskopickou polyangiitidou (MPA) (viz bod 4.2). Dávkování a způsob podání

Př

íp

Léčba má být zahájena a sledována zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi v diagnostice a léčbě GPA nebo MPA (viz bod 4.4). Dávkování

Doporučená dávka je 30 mg přípravku Tavneos (3 tvrdé tobolky po 10 mg) užívaných perorálně dvakrát denně, ráno a večer, s jídlem. Přípravek Tavneos má být podáván v kombinaci s rituximabem nebo cyklofosfamidem v následujícím režimu:

rituximab intravenózně jednou týdně po dobu 4 týdnů nebo

cyklofosfamid intravenózně nebo perorálně po dobu 13 nebo 14 týdnů a následně azathioprin nebo mofetil-mykofenolát perorálně a

glukokortikoidy dle klinické indikace. Podrobnosti o dávkování a současném podávání glukokortikoidů a data o účinnosti a bezpečnosti kombinací najdete v bodech 4.8 a 5.1. 2

Údaje z klinických studií jsou omezeny na 52 týdnů expozice následované 8 týdny pozorování. Zmeškané dávky léku Pokud pacient vynechá dávku, je třeba tuto zapomenutou dávku užít co nejdříve, pokud do další plánované dávky nezbývá méně než tři hodiny. Pokud do další dávky zbývá méně než tři hodiny, pak vynechaná dávka nemá být užita. Úprava dávkování

vá n

Léčba se musí klinicky přehodnotit a dočasně pozastavit, jestliže:

alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) je vyšší než 3násobek horní hranice normálu (ULN).

Léčba se musí dočasně pozastavit, jestliže:

jsou hodnoty ALT nebo AST > 5 × ULN,

u pacienta se rozvine leukopenie (počet leukocytů < 2 × 109/l) nebo neutropenie (neutrofily < 1 × 109/l) nebo lymfopenie (lymfocyty < 0,2 × 109/l),

u pacienta probíhá aktivní, závažná infekce (např. infekce vyžadující hospitalizaci nebo prodlouženou hospitalizaci).

Léčbu lze opět zahájit:

na základě normalizace hodnot a na základě individuálního posouzení přínosů/rizik. Při opětovném zahájení léčby je zapotřebí důkladně monitorovat jaterní aminotransferázy a celkovou hladinu bilirubinu.

již

ní

Trvalé ukončení léčby je třeba zvážit, jestliže:

ALT nebo AST > 8 × ULN,

ALT nebo AST > 5 × ULN po dobu více než 2 týdnů,

ALT nebo AST > 3 × ULN a celkový bilirubin > 2 × ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5,

ALT nebo AST > 3 × ULN s projevem únavy, nevolnosti, zvracení, bolesti nebo citlivosti v pravém horním kvadrantu, horečky, vyrážky a/nebo eozinofilie (> 5 %),

byla zjištěna souvislost mezi avakopanem a jaterní dysfunkcí. Zvláštní populace

Starší osoby

Př

Porucha jater

íp

U pacientů pokročilejšího věku není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Avakopan nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou jater (třída C podle Child-Pugha), a proto se jeho použití u těchto populací pacientů nedoporučuje. Porucha ledvin S ohledem na renální funkce není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Avakopan nebyl hodnocen u pacientů s vaskulitidou spojenou s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) s odhadem glomerulární filtrace (eGFR) pod 15 ml/min/1,73 m2, kteří podstupují dialýzu nebo potřebují dialýzu či výměnu plazmy.

Závažné onemocnění projevující se jako alveolární krvácení Avakopan nebyl hodnocen u pacientů se závažným onemocněním projevujícím se jako alveolární krvácení. Pediatrická populace

vá n

Bezpečnost a účinnost avakopanu u dospívajících (ve věku 12 až 17 let) nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. U dětí mladších 12 let nebyla doposud stanovena bezpečnost a účinnost. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.

Tvrdé tobolky se užívají s jídlem a polykají se celé, zapíjí se vodou a nesmí se drtit, žvýkat ani otevírat.

Kontraindikace

Pacienti léčení avakopanem se mají vyhnout konzumaci grapefruitu a grapefruitového džusu (viz bod 4.5).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

ní

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hepatotoxicita

již

U pacientů užívajících avakopan v kombinaci s cyklofosfamidem (a následně azathioprinem nebo mykofenolátem) nebo rituximabem a trimetoprimem a sulfametoxazolem, byly pozorovány závažné nežádoucí reakce zvýšených jaterních aminotransferáz spolu se zvýšeným celkovým bilirubinem. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno polékové poškození jater a syndrom mizejících žlučovodů (VBDS), včetně případů s fatálním výsledkem (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby se musí vyšetřit jaterní aminotransferázy a celkový bilirubin.

íp

Podávání avakopanu je třeba se vyhnout u pacientů s příznaky onemocnění jater, jako jsou např. zvýšené AST, ALT, alkalická fosfatáza (ALP) nebo celkový bilirubin > 3 × ULN.

Př

U pacientů se musí sledovat, zda nedošlo ke zvýšení jaterních aminotransferáz a celkového bilirubinu, a to nejméně každé 4 týdny od zahájení léčby po dobu prvních 6 měsíců léčby a poté tak, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.2). Krev a imunitní systém Je třeba vyšetřit počet leukocytů (WBC) před zahájením léčby a sledovat pacienty tak, jak je klinicky indikováno, a v rámci rutinního sledování pacientova základního onemocnění (viz bod 4.2). Léčba avakopanem nesmí být zahájena, pokud je WBC < 3,5 × 109/l, počet neutrofilů < 1,5 × 109/l nebo počet lymfocytů < 0,5 × 109/l. Pacienti léčení avakopanem musí být poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli známky infekce, neočekávaná zhmoždění, krvácení či jakékoli jiné projevy selhání kostní dřeně.

Závažné infekce U pacientů užívajících kombinovaná léčiva k léčbě GPA nebo MPA, včetně avakopanu v kombinaci s rituximabem nebo cyklofosfamidem, byly hlášeny závažné infekce (viz bod 4.8). U pacientů musí být provedeno vyšetření na přítomnost závažných infekcí.

vá n

Avakopan nebyl hodnocen u pacientů s infekcemi virem hepatitidy B, hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV). Před léčbou a během ní musí pacienti informovat svého lékaře, pokud jim byla diagnostikována tuberkulóza, infekce virem hepatitidy B, hepatitidy C nebo HIV. Při léčbě pacientů s tuberkulózou, infekcí virem hepatitidy B, hepatitidy C nebo HIV v anamnéze postupujte se zvýšenou opatrností.

Profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii

Avakopan nesnižuje tvorbu membránového atakujícího komplexu (C5b-9) ani terminálního komplementového komplexu (TCC). V rámci klinického programu avakopanu nebyly identifikovány žádné případy meningitidy vyvolané Neisseria meningitidis. Pacienty léčené na vaskulitidu spojenou s ANCA sledujte podle standardní praxe z hlediska výskytu klinických známek a příznaků neisseriových infekcí.

Profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii se doporučuje u dospělých pacientů s GPA nebo MPA během léčby avakopanem, a to podle místních doporučených postupů klinické praxe. Imunizace

ní

Bezpečnost imunizace živými vakcínami po léčbě avakopanem nebyla hodnocena. Vakcinaci, pokud možno, proveďte před zahájením léčby avakopanem nebo během klidové fáze onemocnění.

již

Angioedém

U pacientů užívajících avakopan byly hlášeny případy angioedému (viz bod 4.8).

Pacienti musí informovat svého lékaře, pokud se u nich objeví příznaky, jako je otok obličeje, rtů nebo jazyka, pocit přiškrcení v hrdle nebo ztížené dýchání.

V případě angioedému musí být avakopan vysazen.

íp

Interakce se silnými induktory CYP3A4

Př

Je třeba se vyvarovat použití silných induktorů enzymů CYP3A4 (např. karbamazepinu, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicinu a třezalky tečkované) společně s avakopanem (viz bod 4.5). Pacienti, u nichž se předpokládá, že budou vyžadovat dlouhodobou léčbu těmito léčivými přípravky, nejsou určeni k léčbě avakopanem. Pokud se nelze vyhnout krátkodobému současnému podávání těchto přípravků pacientovi, který se již léčí avakopanem, musí být takový pacient pečlivě sledován z hlediska recidivy aktivity onemocnění. Srdeční poruchy Pacienti s GPA nebo MPA jsou ohroženi srdečními poruchami, jako jsou např. infarkt myokardu, srdeční selhání a srdeční vaskulitida. U pacientů léčených avakopanem byly hlášeny závažné nežádoucí příhody (SAE) v podobě srdečních poruch. Režim léčby založený na kombinaci s cyklofosfamidem následovaným azathioprinem může

5. představovat zvýšené riziko srdečních poruch v porovnání s režimy založenými na kombinaci s rituximabem.

Maligní onemocnění Imunomodulační léčivé přípravky mohou zvyšovat riziko vzniku maligních onemocnění. Klinické údaje o této problematice jsou prozatím omezené (viz bod. 5.1). Obsah glyceromakrogol-hydroxystearátu

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

vá n

Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může způsobit podráždění žaludku a průjem.

Avakopan je substrátem CYP3A4. Současné podávání induktorů nebo inhibitorů tohoto enzymu může ovlivnit farmakokinetiku avakopanu.

Účinek silných induktorů CYP3A4 na avakopan

ní

Současné podávání avakopanu s rifampicinem, silným induktorem enzymu CYP3A4, mělo za následek snížení plochy pod křivkou koncentrací (AUC) avakopanu přibližně o 93 % a maximální plazmatické koncentrace (Cmax) avakopanu přibližně o 79 %. Protože tato interakce může vést ke ztrátě účinnosti avakopanu, je třeba se vyvarovat použití silných induktorů enzymů CYP3A4 (např. karbamazepinu, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicinu a třezalky tečkované) společně s avakopanem (viz bod 4.4). Pro pacienty, u nichž je nutné dlouhodobé podávání těchto léčivých přípravků, není léčba avakopanem vhodná. Pokud se nelze vyvarovat krátkodobému současnému podávání u pacienta, který již avakopan užívá, musí být takový pacient pečlivě sledován z hlediska recidivy aktivity onemocnění.

již

Účinek středně silných induktorů CYP3A4 na avakopan

Při předepisování středně silných induktorů CYP3A4 (např. bosentanu, efavirenzu, etravirinu a modafinilu) jako souběžných léčivých přípravků s avakopanem postupujte opatrně a pečlivě vyhodnocujte přínosy/rizika avakopanu.

Účinek silných inhibitorů CYP3A4 na avakopan

Př

íp

Současné podávání avakopanu s itrakonazolem, silným inhibitorem enzymu CYP3A4, mělo za následek zvýšení AUC avakopanu přibližně 2,2krát a Cmax avakopanu přibližně 1,9krát. Proto silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, konivaptan, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin a vorikonazol) mají být u pacientů, kteří jsou léčeni avakopanem, užívány s opatrností. Pacienti musí být pečlivě sledováni z hlediska možného nárůstu nežádoucích účinků v důsledku zvýšené expozice avakopanu. Grapefruit a grapefruitový džus mohou zvýšit koncentraci avakopanu, a proto se pacienti léčení avakopanem musí jejich konzumaci vyhnout. Vliv avakopanu na jiné léčivé přípravky Avakopan je středně silným inhibitorem CYP3A4 v prostředí in vivo a může zvyšovat plazmatické expozice souběžně užívaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4 (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimus). Léčba pacientů musí být nastavena podle souhrnu údajů o přípravku současně podávaných léčivých přípravků. Může být nutné snížení dávky nebo sledování nežádoucích účinků.

6. V klinické studii zvýšilo současné podávání avakopanu se simvastatinem, citlivým substrátem

CYP3A4, celkovou systémovou expozici (AUC) simvastatinu 3,5krát a Cmax simvastatinu 3,2krát. Příslušné úpravy dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro simvastatin. Vliv glyceromakrogol-hydroxystearátu na citlivé substráty P-glykoproteinu (P-gp) Není možné vyloučit klinicky relevantní vliv pomocné látky glyceromakrogol-hydroxystearátu na citlivé substráty P-gp s relativně nízkou biologickou dostupností (např. dabigatran etexilát). Při používání substrátů P-gp s nízkou biologickou dostupností u pacientů léčených avakopanem postupujte opatrně. Fertilita, těhotenství a kojení

vá n

Ženy ve fertilním věku / Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Údaje o podávání avakopanu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Podávání avakopanu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

ní

Avakopan nebyl měřen v mateřském mléce laktujících zvířat. Avakopan však byl detekován v plazmě mláďat kojících zvířat bez zjevných účinků na mláďata (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání avakopanu.

již

Fertilita

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje o vlivu avakopanu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Údaje ze studií na zvířatech nenaznačují žádné poškození mužské ani ženské fertility (viz bod 5.3).

Přípravek Tavneos nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky

íp

Př

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nevolnost (23,5 %), bolest hlavy (20,5 %), snížený počet leukocytů (18,7 %), infekce horních cest dýchacích (14,5 %), průjem (15,1 %), zvracení (15,1 %) a nazofaryngitida (15,1 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími reakcemi jsou abnormální jaterní funkce (5,4 %) a pneumonie (4,8 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v pivotní studii fáze 3 vaskulitidy spojené s ANCA u pacientů léčených avakopanem a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle třídy orgánových systémů (SOC) a frekvence.

7. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000

až < 1/100) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí reakce řazeny podle klesající závažnosti.

vá n

Pneumonie, rinitida, infekce močových cest, sinusitida, bronchitida, gastroenteritida, infekce dolních cest dýchacích, celulitida, herpes zoster, chřipka, orální kandidóza, herpes úst, otitis media Neutropenie1

Není známo

Infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitid a

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Nevolnost, průjem, zvracení

ní ne

Bolest hlavy

již

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy1

Infekce a infestace

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída orgánových Velmi časté systémů (≥ 1/10)

Př

íp

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyšetření

Funkční jaterní test zvýšený1,2

Poruchy jater a žlučových cest

Bolest horní poloviny břicha

Počet leukocytů snížený3

Angioedém1

Polékové poškození jater1, syndrom mizejících žlučovodů1

Kreatinfosfokináza v krvi zvýšená1

Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“. Alaninaminotransferáza zvýšená, celkový bilirubin v krvi zvýšený, abnormální funkce jater, gamaglutamyltransferáza zvýšená, jaterní enzymy zvýšené, aminotransferázy zvýšené. 3 Zahrnuje leukopenii. 1 2

8. Popis vybraných nežádoucích účinků

Hepatotoxicita V pivotní studii fáze 3, ve které byla podávána dávka 330 pacientům, mělo 13,3 % pacientů ve skupině s avakopanem a 11,6 % pacientů ve skupině s prednisonem nežádoucí účinek projevující se zvýšeným funkčním jaterním testem (LFT). Ve skupině s avakopanem byl ve studii fáze 3 hlášen zvýšený LFT a zahrnoval hepatitidu (1,2 %), cholestatickou hepatitidu (0,6 %), z nichž jeden pacient uváděl jako diagnózu hepatitidu i cholestatickou hepatitidu, hepatocelulární poškození (0,6 %) u jednoho pacienta s diagnostikovanou asymptomatickou hepatitidou, cytolýzou a anikterickou cholestázou bez hepatocelulární insuficience.

vá n

V pivotní studii fáze 3 byly nežádoucí příhody v podobě poruch jater a žlučových cest častější u pacientů léčených režimem založeným na kombinaci s cyklofosfamidem následovaným azathioprinem (10,2 %) ve srovnání s pacienty v režimu založeném na kombinaci s rituximabem (3,7 %).

Hodnocený léčivý přípravek byl pozastaven nebo trvale vysazen kvůli zvýšení LFT u 5,4 % pacientů ve skupině s avakopanem a u 3,0 % pacientů ve skupině s prednisonem. Závažné nežádoucí účinky zvýšeného LFT byly hlášeny u 5,4 % pacientů ve skupině s avakopanem a u 3,7 % pacientů ve skupině s prednisonem. Všechny závažné příhody související s játry odezněly při vysazení avakopanu a/nebo jiných potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků, včetně trimetoprimu a sulfametoxazolu.

ní

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno polékové poškození jater a syndrom mizejících žlučovodů (VBDS) (viz bod 4.4).

Neutropenie

již

V pivotní studii fáze 3 byla hlášena neutropenie u 4 pacientů (2,4 %) v každé léčebné skupině. Ve skupině s prednisonem i ve skupině s avakopanem byl zaznamenán jeden případ agranulocytózy.

U pacienta ve skupině s avakopanem byla zaznamenána centrální neutropenie při biopsii kostní dřeně, která spontánně odezněla bez další léčby. Kreatinfosfokináza zvýšená

V pivotní studii fáze 3 mělo 6 pacientů (3,6 %) ve skupině s avakopanem a 1 pacient (0,6 %) ve skupině s prednisonem nežádoucí účinek projevující se zvýšenou kreatinfosfokinázou (CPK).

íp

Přecitlivělost včetně angioedému

Př

V pivotní studii fáze 3 měli 2 pacienti (1,2 %) ve skupině s avakopanem nežádoucí účinek angioedém. Jeden pacient byl z důvodu této příhody hospitalizován. Podávání avakopanu bylo pozastaveno a obě příhody odezněly bez následků. U jednoho pacienta bylo podávání avakopanu opětovně zahájeno a angioedém se již znovu nevyskytl. Gastrointestinální poruchy V pivotní studii fáze 3 byly nežádoucí reakce v podobě gastrointestinálních poruch pozorovány u 74,6 % pacientů léčených avakopanem a režimem založeným na kombinaci s cyklofosfamidem a následně azathioprinem ve srovnání se subjekty v režimu založeném na kombinaci s rituximabem (53,3 %).

9. Zvláštní populace

Pediatrická populace Ve fázi 3 studie byli hodnoceni celkem 3 dospívající, jeden ve skupině s prednisonem a dva ve skupině s avakopanem. U dětí mladších 12 let nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.1). Starší pacienti Bezpečnostní profil byl v klinických studiích podobný u pacientů ve věku ≥ 65 let a dospělých pacientů ve věku < 65 let.

vá n

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Předávkování

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

ní

Avakopan byl hodnocen u zdravých subjektů v maximální celkové denní dávce 200 mg (podávané v dávce 100 mg dvakrát denně) po dobu 7 dnů bez známek toxicity omezující dávku. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient sledován z hlediska výskytu jakýchkoli známek nebo příznaků nežádoucích účinků a aby byla poskytnuta odpovídající příznaková léčba a podpůrná péče. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

již

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ05 Mechanismus účinku

íp

Avakopan je selektivní antagonista lidského komplementového receptoru 5a (C5aR1 nebo CD88) a kompetitivně inhibuje interakci mezi C5aR1 a anafylatoxinem C5a. Specifická a selektivní blokáda C5aR1 avakopanem snižuje prozánětlivé účinky C5a, které zahrnují aktivaci neutrofilů, migraci neutrofilů a adherenci k místům zánětu malých krevních cév, retrakci a permeabilitu vaskulárních endoteliálních buněk.

Př

Farmakodynamické účinky Avakopan blokuje upregulaci CD11b (integrin alfa M) indukovanou C5a na neutrofilech od lidí, kterým byl podáván avakopan. CD11b umožňuje adhezi neutrofilů na vaskulární endoteliální povrchy, což je jeden z kroků procesu onemocnění vaskulitidou. Klinická účinnost a bezpečnost Celkem 330 pacientů starších 13 let s granulomatózou s polyangiitidou (GPA) (54,8 %) nebo s mikroskopickou polyangiitidou (MPA) (45,2 %) bylo léčeno v randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické pivotní studii ADVOCATE fáze 3 s aktivním komparátorem po dobu 52 týdnů. Uspořádání studie ADVOCATE je zobrazen na obrázku 1.

10. gi st ro vá n

Obrázek 1 Uspořádání studie ADVOCATE

AZA = azathioprin; CYC = cyklofosfamid; IV = intravenózní; MMF = mofetil-mykofenolát; RTX = rituximab

již

ní

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do jedné ze dvou skupin:

Skupina s avakopanem (N = 166): Pacientům bylo podáváno 30 mg avakopanu dvakrát denně po dobu 52 týdnů plus placebo odpovídající prednisonu v režimu snižování dávky (tzv. tapering) po dobu 20 týdnů.

Porovnávací skupina (N = 164): Pacientům bylo podáváno placebo odpovídající avakopanu dvakrát denně po dobu 52 týdnů plus prednison (v postupně snižující se dávce z 60 mg/den na 0 po dobu 20 týdnů).

Př

íp

Všichni pacienti z obou skupin podstupovali léčbu standardními imunosupresivními režimy, a to buď:

rituximabem v dávce 375 mg/m² intravenózně jednou týdně po dobu 4 týdnů nebo,

intravenózním cyklofosfamidem po dobu 13 týdnů (15 mg/kg až 1,2 g každé 2 až 3 týdny) a poté počínaje 15. týdnem perorálním azathioprinem v dávce 1 mg/kg denně s titrací až 2 mg/kg denně (namísto azathioprinu bylo povoleno podávání mofetil-mykofenolátu v dávce 2 g denně. Pokud nebyl mofetil-mykofenolát tolerován nebo nebyl dostupný, bylo možné podat enterosolventní natrium-mykofenolát v cílové dávce 1 440 mg/den), nebo,

perorálním cyklofosfamidem po dobu 14 týdnů (2 mg/kg denně) následovaným perorálním azathioprinem nebo mofetil-mykofenolátem / natrium-mykofenolátem počínaje 15. týdnem (stejný dávkovací režim jako v případě intravenózního cyklofosfamidu. Při první infuzi rituximabu bylo před zahájením infuze rituximabu podáváno 100 mg methylprednisolonu nebo jiného odpovídajícího léku. Pro druhou, třetí a čtvrtou infuzi rituximabu byla povolena premedikace glukokortikoidy. Bylo povoleno snižovat a upravovat dávky cyklofosfamidu, azathioprinu a mykofenolátu, což odpovídá standardním postupům pro zajištění maximální bezpečnosti těchto léčivých přípravků. Byl použit následující plán snižování dávky glukokortikoidů podávaných v rámci studie (tabulka 2).

vá n

Tabulka 2: Plán snižování dávky glukokortikoidů – dávka prednisonu (mg na den) Den studie Avakopan Porovnávací léčivo Všichni ≥ 55 kg < 55 kg 1 až 7 0 60 45 8 až 14 0 45 45 15 až 21 0 30 30 22 až 42 0 25 25 43 až 56 0 20 20 57 až 70 0 15 15 71 až 98 0 10 10 99 až 140 0 5 5 ≥ 141 0 0 0

Podávání glukokortikoidů mimo rámec studie muselo být v jejím průběhu v největší možné míře omezeno, pokud nebylo nezbytné pro řešení stavu vyžadujícího podání glukokortikoidů (např. nedostatečnost nadledvin). Nicméně, pacienti, u nichž během studie došlo ke zhoršení nebo k relapsu vaskulitidy asociované s ANCA, mohli být v omezené míře léčeni glukokortikoidy.

ní

Pacienti byli v době randomizace stratifikováni za účelem dosažení rovnováhy mezi léčebnými skupinami, a to na základě 3 faktorů:

nově diagnostikovaná nebo relabující vaskulitida spojená s ANCA,

vaskulitida spojená s ANCA pozitivní na proteinázu 3 (PR3) nebo myeloperoxidázu (MPO),

léčba buď intravenózním rituximabem, intravenózním cyklofosfamidem nebo perorálním cyklofosfamidem.

Obě léčebné skupiny byly dobře vyvážené, co se týče výchozích demografických údajů a charakteristik onemocnění pacientů (tabulka 3).

Př

íp

již

Tabulka 3: Vybrané výchozí charakteristiky v rámci pivotní studie fáze 3 ADVOCATE (populace intent-to-treat) Demografické údaje Avakopan Porovnávací léčivo (N = 166) (N = 164) Věk v době screeningu Střední hodnota (SD), roky 61 (14,6) 61 (14,5) Rozsah, roky 13–83 15–88 Status vaskulitidy spojené s ANCA, n (%) Nově diagnostikovaná 115 (69,3) 114 (69,5) Relabující 51 (30,7) 50 (30,5) Pozitivita ANCA, n (%) PR3 72 (43,4) 70 (42,7) MPO 94 (56,6) 94 (57,3) Typ vaskulitidy spojené s ANCA, n (%) Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) 91 (54,8) 90 (54,9) Mikroskopická polyangiitida (MPA) 75 (45,2) 74 (45,1) Skóre BVAS Střední hodnota (SD) 16,3 (5,87) 16,2 (5,69) eGFR Střední hodnota (SD), ml/min/1,73 m2 50,7 (30,96) 52,9 (32,67)

Demografické údaje Předchozí užívání glukokortikoidů (během screeningu) n (%) Střední hodnota (SD), dávka ekvivalentní prednisonu (mg)

Avakopan (N = 166)

Porovnávací léčivo (N = 164)

125 (75,3) 907 (1 145,9)

135 (82,3) 978 (1 157,5)

ANCA = antineutrofilní cytoplazmatická autoprotilátka; BVAS = birminghamské skóre aktivity vaskulitidy; MPO = myeloperoxidáza; PR3 = proteináza-3, SD = směrodatná odchylka

vá n

Cílem studie bylo stanovit, zda avakopan může představovat účinnou léčbu pro pacienty s vaskulitidou spojenou s ANCA a zároveň umožnit nižší míru užívání glukokortikoidů bez dopadu na bezpečnost nebo účinnost.

Primárním cílem bylo vyhodnotit účinnost výše popsaných režimů léčby k navození a udržení remise u pacientů s vaskulitidou spojenou s ANCA na základě následujících dvou primárních cílových parametrů:

podíl pacientů v remisi onemocnění definovaný jako dosažení Birminghamského skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) 0 a neužívání glukokortikoidů k léčbě vaskulitidy spojené s ANCA během 4 týdnů před 26. týdnem,

podíl pacientů s trvalou remisí definovaný jako remise k 26. týdnu bez relapsu k 52. týdnu a BVAS 0 a neužívání glukokortikoidů k léčbě vaskulitidy spojené s ANCA během 4 týdnů před 52. týdnem.

ní

Oba primární cílové parametry byly sekvenčně testovány na non-inferioritu a superioritu pomocí tzv. postupu gatekeeping, aby byla zachována míra chybovosti typu I na 0,05.

Výsledky z této studie jsou zobrazeny v tabulce 4.

již

Tabulka 4: Remise k 26. týdnu a trvalá remise k 52. týdnu v rámci pivotní studie fáze 3 ADVOCATE (populace intent-to-treat) Avakopan Porovnávací léčivo N = 166 N = 164 Odhad rozdílů n (%) n (%) v léčbě v %a 120 (72,3) 115 (70,1) 3,4 Remise k 26. týdnu 95% CI 64,8, 78,9 62,5, 77,0 −6,0, 12,8 109 (65,7) 90 (54,9) 12,5b Trvalá remise k 52. týdnu 95% CI 57,9, 72,8 46,9, 62,6 2,6, 22,3

íp

CI = interval spolehlivosti a Oboustranné 95% CI jsou vypočteny v závislosti na faktorech stratifikace randomizace. b p hodnota superiority = 0,013 (2stranné)

Př

Pozorovaná účinnost byla konzistentní napříč příslušnými podskupinami, tj. těmi s nově diagnostikovaným a relabujícím onemocněním, PR3 a MPO pozitivní na ANCA, GPA a MPA a mezi muži a ženami. Výsledky účinnosti s ohledem na další léčbu jsou uvedeny v tabulce 5.

Oboustranné 95% intervaly spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pro rozdíl v podílech (avakopan minus porovnávací léčivo) pomocí Waldovy metody.

vá n

Tabulka 5: Remise k 26. týdnu a trvalá remise k 52. týdnu v rámci pivotní studie fáze 3 ADVOCATE s ohledem na další léčbu (populace intent-to-treat) Porovnávací Avakopan léčivo Rozdíl v %, n/N (%) n/N (%) 95% CIa Remise k 26. týdnu Pacienti léčení intravenózním 83/107 (77,6) 81/107 (75,7) 1,9 (−9,5, 13,2) rituximabem Pacienti léčení intravenózním nebo 37/59 (62,7) 34/57 (59,6) 3,1 (−14,7, 20,8) perorálním cyklofosfamidem Trvalá remise k 52. týdnu Pacienti léčení intravenózním 76/107 (71,0) 60/107 (56,1) 15,0 (2,2, 27,7) rituximabem Pacienti léčení intravenózním nebo 33/59 (55,9) 30/57 (52,6) 3,3 (−14,8, 21,4) perorálním cyklofosfamidem

Toxicita glukokortikoidů

V pivotní studii fáze 3 ADVOCATE byla střední celková kumulativní dávka odpovídající prednisonu od 1. dne do konce léčby přibližně 2,3krát vyšší v porovnávací skupině ve srovnání se skupinou s avakopanem (3 846,9 mg oproti 1 675,5 mg).

Př

íp

již

ní

Od začátku studie do 26. týdne dostalo 86,1 % pacientů užívajících avakopan glukokortikoidy mimo rámec studie. V porovnávací skupině bylo použití glukokortikoidů většinou následkem protokolem definovaného postupu pro prednison.

Obrázek 2: Celková průměrná denní dávka glukokortikoidů odpovídající prednisonu (v mg) na pacienta podle týdnu studie a léčebné skupiny ve studii ADVOCATE (populace intent-to-treat)

vá n

Prednisone Prednison

Avakopan Avacopan

24 28 32 Study Week Týden studie

ní

Mean Daily Total Prednisone-Equivalent Dose (mg)

Celková průměrná denní dávka odpovídající prednisonu (mg)

již

Index toxicity glukokortikoidů (GTI) posuzuje morbiditu související s glukokortikoidy včetně měření indexu body mass index, glukózové tolerance, lipidů, steroidní myopatie, toxického poškození kůže, neuropsychiatrické toxicity a infekce. Vyšší GTI značí vyšší toxicitu glukokortikoidů. GTI obsahuje skóre Cumulative Worsening Score (CWS), které zachycuje kumulativní toxicitu v průběhu času, a skóre Aggregate Improvement Score (AIS), které zachycuje zlepšování a zhoršování toxicity v průběhu času.

Př

íp

Dvě skóre GTI (CWS a AIS) ve skupině s avakopanem oproti porovnávací skupině jsou shrnuta v tabulce 6). Měření GTI byla sekundárním cílem ve studii a nebyla u nich hodnocena multiplicita.

vá n

Tabulka 6: Index toxicity glukokortikoidů v rámci pivotní studie fáze 3 ADVOCATE (populace intent-to-treat) Porovnávací Avakopan léčivo Rozdíl mezi N = 166 skupinami, N = 164 95% CI Skóre kumulativního zhoršení (CWS) 13. týden (střední hodnota dle tzv. metody 25,7 36,6 −11,0 (−19,7, −2,2) nejmenších čtverců) 26. týden (střední hodnota dle tzv. metody 39,7 56,6 −16,8 (−25,6, −8,0) nejmenších čtverců) Skóre celkového zlepšení (AIS) 13. týden (střední hodnota dle tzv. metody 9,9 23,2 −13,3 (−22,2, −4,4) nejmenších čtverců) 26. týden (střední hodnota dle tzv. metody 11,2 23,4 −12,1 (−21,1, −3,2) nejmenších čtverců)

Pediatrická populace

ní

V rámci pivotní studie fáze 3 ADVOCATE byli hodnoceni celkem 3 dospívající, a to dva ve skupině s avakopanem a jeden v porovnávací skupině. Jeden dospívající ze skupiny s avakopanem ukončil léčbu z důvodu zhoršení renální vaskulitidy. Druhý dospívající pacient, kterému byl podáván avakopan, dokončil léčbu, k 26. týdnu dosáhl remise a k 52. týdnu dosáhl trvalé remise. Dospívající z porovnávací skupiny ukončil léčbu kvůli nedodržování pokynů týkajících se antikoncepce.

Farmakokinetické vlastnosti

již

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s avakopanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, u které je léčena vaskulitida spojená s ANCA (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Absorpce

Pokud je avakopan podáván bez jídla, pak je jeho vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax) dosaženo za medián doby (tmax) přibližně 2 hodin. Avakopan prokázal přibližné zvýšení systémové expozice v závislosti na dávce v rozmezí dávek od 10 do 30 mg.

Př

íp

Podávání dávky 30 mg ve formě tobolek spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií zvyšuje plazmatickou expozici (AUC) avakopanu přibližně o 72 % a oddaluje tmax přibližně o 3 hodiny, zatímco Cmax není ovlivněna. Distribuce

Reverzibilní vazba avakopanu a metabolitu M1 na plazmatický protein (např. na albumin a α1-kyselý glykoprotein) je vyšší než 99,9 %. Zdánlivý distribuční objem je vysoký (Vz/F 3 000 – 11 000 l), což značí rozsáhlou distribuci účinné látky v tkáních. Biotransformace Avakopan je vylučován především prostřednictvím metabolismu fáze I. Po perorálním podání radioaktivně značeného avakopanu byla většina materiálu souvisejícího s účinnou látkou zachycena ve stolici ve formě metabolitů fáze I. Jeden hlavní cirkulující metabolit (M1), monohydroxylovaný produkt avakopanu, byl přítomen na ~12 % celkového materiálu souvisejícího s účinnou látkou v plazmě. Tento metabolit představuje 30 až 50 % primární expozice a má přibližně stejnou aktivitu

jako avakopan na C5aR1. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je hlavním enzymem odpovědným za clearance avakopanu a za tvorbu a clearance metabolitu M1. Klinická interakce avakopanu s citlivým substrátem CYP3A4 simvastatinem je popsána v bodě 4.5. Avakopan je slabým inhibitorem CYP2C9, jak naznačuje mírné zvýšení AUC léčivé látky celekoxibu (1,15krát). V prostředí in vitro není avakopan inhibitorem jiných enzymů CYP a není induktorem enzymů CYP.

vá n

V prostředí in vitro avakopan vykazoval zanedbatelnou až slabou inhibici běžných transportérů. Klinicky relevantní interakce jsou proto nepravděpodobné, pokud je avakopan podáván současně s látkami, které jsou substráty nebo inhibitory těchto transportérů. Eliminace

Na základě populační farmakokinetické analýzy je celková zdánlivá tělesná clearance (CL/F) avakopanu 16,3 l/h (95% CI: 13,1–21,1 l/h). Na základě populační farmakokinetické analýzy je medián terminálního eliminačního poločasu 510 hodin (21 dní). Po přerušení podávání avakopanu po dosažení ustáleného stavu se předpokládá, že reziduální plazmatická koncentrace avakopanu poklesne na ~20 % maximální koncentrace v ustáleném stavu za přibližně 4 týdny, na < 10 % za přibližně 7 týdnů a na < 5 % přibližně za 10 týdnů od poslední dávky.

ní

Po perorálním podání radioaktivně značeného avakopanu bylo přibližně 77 % radioaktivity nalezeno ve stolici a přibližně 10 % v moči a 7 % radioaktivní dávky bylo nalezeno ve formě nezměněného avakopanu ve stolici a < 0,1 % v moči. Tyto výsledky naznačují, že hlavní cestou clearance avakopanu je metabolismus následovaný biliární exkrecí metabolitů do stolice a že přímé vylučování avakopanu do moči nebo stolice žlučí je zanedbatelné.

Zvláštní populace

již

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný významný vliv věku (u dospělých) na plazmatickou expozici avakopanu, nicméně v klinických studiích byly farmakokinetické údaje u pacientů starších 75 let omezené. U pacientů pokročilejšího věku není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Porucha jater

Př

íp

Farmakokinetické vlastnosti avakopanu byly hodnoceny u 16 pacientů s mírnou (třída A podle ChildPugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou jater. Ve srovnání s běžnými kontrolami nebyly pozorovány žádné farmakologicky relevantní rozdíly v expozici (střední poměry Cmax a AUC ≤ 1,3) avakopanu nebo jeho hlavního metabolitu M1. Žádná úprava dávky proto není nutná (viz bod 4.2). Avakopan nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou jater (třída C podle Child-Pugha) (viz bod 4.2). Porucha ledvin Na základě populační farmakokinetické analýzy je plazmatická expozice avakopanu u pacientů s renálním poškozením a u zdravých subjektů podobná. S ohledem na renální funkce proto není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2). Avakopan nebyl hodnocen u pacientů s vaskulitidou spojenou s ANCA s eGFR pod 15 ml/min/1,73 m², kteří podstupují dialýzu nebo potřebují dialýzu či výměnu plazmy.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Fertilita a časný embryonální vývoj Avakopan při perorálních dávkách odpovídajících až 6,8násobku klinické AUC nevykázal u křečků žádný vliv na reprodukční výkon (fertilitu) samců ani samic nebo na časný vývoj. Embryofetální vývoj

vá n

Avakopan nebyl při perorálním podávání křečkům a králíkům teratogenní. U křečků byl pozorován zvýšený výskyt kosterních variací (krátké torakolumbální nadpočetné žebro) při expozici odpovídající 5,3násobku klinické AUC. U králíků avakopan vyvolával toxicitu pro matku (nepříznivé klinické příznaky a potraty), avšak při 0,6násobku klinické AUC nevyvolával žádnou toxicitu pro plod. Pre- a postnatální vývoj

ní

Při podávání avakopanu křečkům při expozicích až 6,3násobku klinické AUC během březosti a laktace až do odstavení nezpůsoboval avakopan u samičích mláďat žádné nepříznivé účinky. U samců docházelo při 3,7násobku klinické AUC k mírnému zpoždění separace prepucia. Tomuto izolovanému nálezu je připisována malá toxikologická významnost a nález nebyl asociován s žádným postižením reprodukčních funkcí. Analýza plazmatických hladin avakopanu u kojících matek a plazmatických hladin u kojených mláďat vykazovala přítomnost avakopanu, což značí, že avakopan je pravděpodobně vylučován do mateřského mléka kojících křečků.

Karcinogenita

již

Karcinogenní potenciál avakopanu byl hodnocen ve 2leté studii u potkanů a u křečků. U samců potkanů léčených avakopanem byl zaznamenán mírně zvýšený výskyt C-buněčného adenomu štítné žlázy. Toto zvýšení nebylo statisticky významné a míra výskytu byla v rámci rozmezí dosavadních údajů o kontrole. Avakopan nebyl karcinogenní u křečků jakožto farmakologicky relevantního druhu. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

íp

Př

Obsah tobolky

Glyceromakrogol-hydroxystearát Makrogol (4000) Pouzdro tobolky Želatina Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171) Polysorbát 80

Inkoust na potisk Černý oxid železitý (E172) Šelak Hydroxid draselný 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

vá n

4 roky Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

ní

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem a indukčním těsněním. Velikosti balení: 30 nebo 180 tvrdých tobolek nebo vícečetné balení s 540 tvrdými tobolkami (3 balení po 180). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Žádné zvláštní požadavky.

již

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Př

íp

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Francie REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1605/001 EU/1/21/1605/002 EU/1/21/1605/003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. ledna 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Př

íp

již

ní

vá n

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

vá n ro st gi

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Tavneos.