Targretin 75 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Targretin 75 mg měkké tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje bexarotenum 75 mg. Pomocná látka se známým účinkem: sorbitol Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Měkká tobolka Bělavé tobolky s potiskem „Targretin“, obsahující tekutou suspenzi.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Targretin je indikován k léčbě kožních projevů u dospělých pacientů s pokročilým stadiem kožního T-buněčného lymfomu (CTCL), rezistentního vůči nejméně jedné celkové léčbě. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčbu bexarotenem může začít a udržovat výhradně lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CTCL. Dávkování Doporučená počáteční dávka je 300 mg/m2/den. Výpočet počáteční dávky podle plochy tělesného povrchu se provádí takto: Tabulka 1 Doporučená počáteční dávka Počáteční dávka (300 mg/m2/den) Plocha tělesného povrchu (m2) Celková denní dávka (mg/den) 0,88 - 1,12 1,13 - 1,37 1,38 - 1,62 1,63 - 1,87 1,88 - 2,12 2,13 - 2,37 2,38 - 2,62
Počet 75mg tobolek Targretinu 4
Pokyny k úpravě dávky Dávku 300 mg/m2/den lze upravit na 200 mg/m2/den a pak na 100 mg/m2/den, nebo lze léčbu dočasně přerušit, vyžaduje-li to toxicita. Když jsou toxické příznaky zvládnuty, lze dávky opět opatrně zvýšit. Při náležitém sledování klinických příznaků může jednotlivým pacientům 2
prospět dávka převyšující 300 mg/m2/den. Dávky vyšší než 650 mg/m2/den nebyly u pacientů s CTCL vyhodnocovány. V průběhu klinických zkoušek byl pacientům s CTCL podáván bexaroten až 118 týdnů. Léčba má pokračovat, dokud pacientovi přináší prospěch. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost bexarotenu u dětí (mladších 18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Starší pacienti Z celkového počtu pacientů s CTCL, zúčastněných v klinických zkouškách, bylo 61 % šedesátiletých a starších a 30 % bylo sedmdesátiletých a starších. Nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v bezpečnosti mezi pacienty sedmdesátiletými a staršími a mezi mladšími, nelze však vyloučit vyšší citlivost některých starších jedinců na bexaroten. U starších pacientů se má používat standardní dávka. Pacienti s poruchou funkce ledvin Nebyly provedeny žádné formální studie pacientů s insuficiencí ledvin. Podle klinických farmakokinetických dat se močí vylučuje menší podíl bexarotenu a jeho metabolitů. U všech vyhodnocovaných pacientů byla odhadnutá hodnota renální clearance bexarotenu nižší než 1 ml/min. Vzhledem k těmto omezeným údajům je nutno pacienty s insuficiencí ledvin léčené bexarotenem, pečlivě sledovat. Způsob podání Perorálnímu podání. Targretin tobolky mají být užity v jedné denní dávce společně s jídlem. Tobolky se nesmějí žvýkat. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení. Ženy ve fertilním věku nepoužívající účinnou antikoncepi. Pankreatitida v anamnéze. Nekontrolovaná hypercholesterolemie. Nekontrolovaná hypertriacylglycerolemie. Hypervitaminóza A. Nekontrolovaná onemocnění štítné žlázy. Jaterní insuficience. Probíhající celková infekce. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecně Tobolky Targretinu je nutno používat s opatrností u pacientů se známou hypersenzitivitou na retinoidy. Žádné klinické případy zkřížené reaktivity nebyly zaznamenány. Pacienti užívající bexaroten nesmí darovat krev k transfuzi. Butylhydroxyanisol, složka přípravku Targretin, je látka dráždící slizniční tkáně; proto se tobolky musí polknout neporušené a nesmí se rozkousat. Lipidy Hyperlipidemie byla v klinických studiích identifikována jako účinek související s užitím bexarotenu. Před zahájením léčby bexarotenem se má provést stanovení obsahu krevních lipidů (triacylglycerolů a cholesterolu) nalačno, které je třeba opakovat jednou týdně, dokud se nestanoví reakce krevních lipidů na bexaroten, což se obvykle stane do dvou až čtyř týdnů, a pak 3
nejméně jednou za měsíc. Hladina triacylglycerolů nalačno musí být před zahájením léčby bexarotenem normální nebo normalizovaná vhodným zásahem. Je nutno vyvinout maximální úsilí k udržení hladiny triacylglycerolů nižší než 4,52 mmol/l, aby se snížilo riziko klinických následků. Je-li hladina triacylglyceroů nalačno zvýšená nebo se během léčby zvýší, doporučuje se zahájit léčbu hypolipidemiky, a je-li to nutné, snížit dávky (z 300 mg/m2/den bexarotenu denně na 200 mg/m2/den, a je-li třeba, na 100 mg/m2/den) nebo přerušit léčbu. Podle údajů z klinických studií nebyla koncentrace bexarotenu ovlivněna současným podáváním atorvastatinu. Nicméně současné podávání gemfibrozilu se projevilo podstatným zvýšením koncentrace bexarotenu v plazmě, a proto se současné podávání gemfibrozilu s bexarotenem nedoporučuje (viz bod 4.5). Zvýšenou hladinu sérového cholesterolu je nutno léčit podle současné lékařské praxe. Pankreatitida Akutní pankreatitida spojená se zvýšenými hodnotami sérových triacylglycerolů nalačno byla v klinických studiích hlášena. Pacienti s CTCL, u nichž se objevují rizikové faktory pankreatitidy (např. pankreatitida v minulosti, nekontrolovaná hyperlipidemie, nadměrná konzumace alkoholu, nekontrolovaný diabetes mellitus, onemocnění žlučových cest a léčba, o níž je známo, že zvyšuje hladinu triacylglycerolů nebo je spojena s pankreatickou toxicitou), nesmí být léčeni bexarotenem vyjma případů, kdy je potenciální přínos vyšší než riziko. Abnormality funkčních jaterních testů (JT) Byly hlášeny zvýšené hodnoty výsledků JT související s užíváním bexarotenu. Na základě údajů z probíhajících klinických studií se zvýšené výsledky JT upravily během jednoho měsíce u 80 % pacientů po snížení dávky nebo po přerušení léčby. Je nutno dosáhnout výsledků JT jako před zahájením léčby a jaterní funkce je třeba pečlivě sledovat každý týden během prvního měsíce a později jednou za měsíc. Je třeba posoudit možnost pozastavení nebo přerušení léčby bexarotenem, pokud výsledky testů dosáhnou hodnoty vyšší než trojnásobek horního limitu normálních hodnot u AST, ALT nebo u bilirubinu. Změny výsledků testu funkce štítné žlázy U pacientů užívajících bexaroten byly pozorovány změny výsledků testu funkce štítné žlázy, nejčastěji ve formě reverzibilního snížení hladiny hormonů štítné žlázy (celkového thyroxinu [celkového T4] a thyreotropinu (TSH). Je nutno dosáhnout hodnot testu funkce štítné žlázy, které byly před zahájením léčby, a tuto funkci sledovat minimálně jednou za měsíc během léčby a podle výskytu příznaků hypotyreózy. Pacienti se symptomatickou hypotyreózou při léčbě bexarotenem byli léčeni suplementy hormonů štítné žlázy a příznaky vymizely. Leukopenie V klinických studiích byla zaznamenána leukopenie související s léčbou bexarotenem. Ve většině případů došlo k úpravě po snížení dávek nebo přerušení léčby. Před zahájením léčby je nutno stanovit počet bílých krvinek a diferenciál a toto vyšetření opakovat jednou za týden během prvního měsíce a později jednou za měsíc. Anemie V klinických studiích byla hlášena anemie související s léčbou bexarotenem. Před zahájením léčby je nutno stanovit hodnotu hemoglobinu, a pak jednou za týden v průběhu prvního měsíce a později jednou za měsíc. Sníženou hladinu hemoglobinu je nutno léčit podle současné lékařské praxe. Psychiatrické poruchy U pacientů léčených systémovými retinoidy včetně bexarotenu byly hlášeny deprese, zhoršení depresí, úzkost a změny nálady. Zvláštní péči je nutno věnovat pacientům s depresí v anamnéze. Pacienti musí být sledováni pro výskyt známek deprese a v případě nutnosti léčeni odpovídajícím způsobem. 4
Povědomí mezi rodinnými příslušníky nebo přáteli může napomoci odhalit případy zhoršení duševního zdraví. Zakalení čočky Po léčbě bexarotenem byl u některých pacientů pozorován dříve nezjištěný zákal čočky nebo změna preexistujícího zákalu, které nesouvisely s trváním léčby ani s velikostí dávky. Vzhledem k vysoké prevalenci a přirozenému výskytu katarakty u starších pacientů zúčastněných v klinických zkouškách nebyla zjevná souvislost mezi výskytem zákalu čočky a podáváním bexarotenu. Nicméně nežádoucí účinek dlouhodobé léčby bexarotenem na tvorbu zákalu čočky u lidí nebyl vyloučen. Pacienti léčení bexarotenem, u nichž se vyskytnou zrakové obtíže, musí podstoupit příslušné oftalmologické vyšetření. Suplementace vitaminu A Vzhledem ke vztahu bexarotenu k vitaminu A je třeba pacienty upozornit na to, aby omezili suplementaci vitaminu A na dávku 15000 IU/den, aby se vyloučilo riziko potenciálních toxických účinků. Pacienti s diabetem mellitem Při podávání bexarotenu je třeba věnovat pozornost pacientům užívajícím inzulín, látky zvyšující sekreci inzulínu (např. deriváty sulfonylmočoviny) nebo látky zvyšující citlivost na inzulín (např. inzulín-senzibilizátory na bázi thiazolidindionu). Bexaroten může známým mechanismem účinku potenciálně zvyšovat působení těchto látek, což vede k hypoglykemii. Nebyly hlášeny žádné případy hypoglykemie spojené s užíváním bexarotenu v monoterapii. Fotosenzitivita Byla zjištěna souvislost mezi užíváním retinoidů a fotosenzitivitou. Protože údaje z testů in vitro ukazují, že by bexaroten mohl mít účinek zvyšující citlivost na světlo, je třeba pacienty varovat, aby v průběhu léčby bexarotenem minimalizovali expozici slunečnímu záření a vyhýbali se soláriím. Perorální antikoncepční prostředky Bexaroten může potenciálně indukovat metabolické enzymy a tím teoreticky snižovat účinnost kombinovaných hormonálních antikoncepčních prostředků. Je-li tedy ženě ve fertilním věku navrhována léčba bexarotenem, je také nutná spolehlivá nehormonální forma antikoncepce, protože bexaroten patří do třídy léků s vysokým rizikem vzniku malformací u lidí. Pediatrická populace Targretin se nedoporučuje u dětí (mladších 18 let). Targretin obsahuje malé množství sorbitolu. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných látek na bexaroten Žádné formální studie hodnotící lékové interakce s bexarotenem nebyly provedeny. Na základě oxidativního metabolismu bexarotenu cytochromem P 450 3A4 (CYP3A4) lze teoreticky usuzovat, že jeho společné podávání s ostatními substráty CYP3A4, jako jsou ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteázy, klarithromycin a erythromycin, může vést ke zvýšení koncentrací bexarotenu v plazmě. Kromě toho může společné podávání s induktory CYP3A4, např. rifampicinem, fenytoinem, dexamethazonem nebo fenobarbitalem, teoreticky způsobit snížení koncentrací bexarotenu v plazmě. Je nutná obezřetnost v případě současného podávání CYP3A4 substrátů majících úzké terapeutické rozmezí jako např. některá imunosupresiva (cyklosporin, takrolimus, sirolimus),
5. stejně jako při současném podávání přípravku s cytotoxicky působícími látkami např.
cyklofosfamidem, etoposidem, finasteridem, ifosfamidem, tamoxifenem a vinka-alkaloidy, na jejichž metabolizaci se CYP3A4 podílí. Populační analýza koncentrací bexarotenu v plazmě pacientů s CTCL ukázala, že současné podávání gemfibrozilu vedlo k podstatnému zvýšení koncentrací bexarotenu v plazmě. Mechanismus této interakce není známý. Koncentrace bexarotenu nebyly za podobných podmínek ovlivněny současným podáváním atorvastatinu nebo levothyroxinu. Současné podávání gemfibrozilu s bexarotenem se nedoporučuje. Účinek bexarotenu na jiné látky Existují náznaky toho, že bexaroten může indukovat CYP3A4. Proto může opakované podávání bexarotenu vyústit v autoindukci jeho vlastního metabolismu a zvláště u dávek vyšších než 300 mg/m2/den může zvýšit rychlost metabolismu dalších látek metabolizovaných cytochromem P 450 3A4, např. tamoxifenu, a snížit jejich koncentrace v plazmě. Bexaroten tak může například snižovat účinnost perorálních antikoncepčních prostředků (viz body 4.4 a 4.6). Bexaroten může potenciálně zvýšit účinek inzulínu, látek zvyšujících sekreci inzulínu (např. derivátů sulfonylmočoviny), nebo inzulin-senzibilizujících látek (např. thiazolidindiony), což vede k hypoglykemii (viz bod 4.4). Interakce s laboratorními testy Léčbou bexarotenem mohou být zvýrazněny hodnoty stanovení CA125 u pacientek s rakovinou vaječníku. Interakce s potravinami Při všech klinických studiích byly pacientům dávány pokyny, aby tobolky Targretinu užívali s jídlem nebo hned po jídle. V jedné klinické studii byly hodnoty AUC a Cmax bexarotenu v plazmě podstatně vyšší po podání jídla obsahujícího tuky, než po podání roztoku glukózy. Protože jsou údaje o bezpečnosti a účinnosti, získané v průběhu klinických zkoušek, založeny na podávání s jídlem, doporučuje se, aby byly Targretin tobolky podávány s jídlem. Na základě oxidativního metabolismu bexarotenu cytochromem P 450 3A4 lze usuzovat, že grapefruitový džus může teoreticky vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bexarotenu. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Adekvátní údaje o podávání bexarotenu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu. Na základě porovnání expozice lidských pacientů a zvířat působení bexarotenu nebyla prokázána mez bezpečnosti ohledně teratogenního působení u lidí (viz bod 5.3). Bexaroten je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Je-li tento lék neúmyslně užit během těhotenství nebo dojde-li během léčby tímto prostředkem k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném ohrožení plodu. Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí při užívání bexarotenu používat adekvátní antikoncepční přípravky. Nejpozději jeden týden před zahájením léčby musí být proveden citlivý těhotenský test (např. test obsahu beta podjednotky lidského choriového gonadotropinu v séru – beta-HCG) s negativním výsledkem. Účinná antikoncepce musí být používána od zjištění negativního výsledku těhotenského testu v průběhu celé doby podávání Targretinu a po dobu nejméně jednoho měsíce po jeho vysazení. Doporučuje se používat dvě spolehlivé formy antikoncepce současně. Bexaroten může potenciálně indukovat metabolické enzymy a tím teoreticky snižovat účinnost kombinovaných hormonálních antikoncepčních prostředků (viz 4.5). Pokud se tedy
6. plánuje léčba bexarotenem u ženy ve fertilním věku, doporučuje se také používat spolehlivou
nehormonální antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou těhotné, mohou otěhotnět nebo si nejsou jisté, zda nejsou těhotné, musí používat při pohlavním styku kondom v celém průběhu léčby bexarotenem a nejméně jeden měsíc poté. Kojení Není známo, zda se bexaroten vylučuje do mateřského mléka. Kojící matky nesmějí bexaroten užívat. Fertilita Nejsou k dispozici žádná data o vlivu bexarotenu na fertilitu člověka. U psích samců byly popsány určité účinky (viz bod 5.3). Ovlivnění fertility nelze vyloučit. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. U pacientů užívajících Targretin však byly zaznamenány závratě a obtíže s viděním. Pacienti pociťující během léčby závratě a obtíže s viděním nesmějí řídit ani obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost bexarotenu byla zkoumána v klinických studiích se 193 pacienty s CTCL, kteří užívali bexaroten až 118 týdnů, a u 420 onkologických pacientů s jiným onemocněním než CTCL v jiných studiích. U 109 pacientů s CTCL, léčených doporučenou počáteční dávkou 300 mg/m2/den, byly nejčastějšími nežádoucími účinky léku hyperlipidmie ((primárně zvýšená hladina triacylglycerolů) 74 %), hypotyreóza (29 %), hypercholesterolemie (28 %), bolest hlavy (27 %), leukopenie (20 %), pruritus (20 %), astenie (19 %), vyrážka (16 %), exfoliativní dermatitida (15 %) a bolest (12 %). Seznam nežádoucích účinků uspořádaný do tabulky Následující nežádoucí účinky související s lékem byly hlášeny během klinických studií u pacientů s CTCL (N=109) léčených doporučenou počáteční dávkou 300 mg/m2/den. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je klasifikována jako velmi častá (>1/10), častá (>1/100, <1/10), méně častá (>1/1 000, <1/100), vzácná (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácná (<1/10 000). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů v klinických studiích Třída orgánových systémů (terminologie dle MedDRA)
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté
leukopenie
Časté
Méně časté
reakce podobná lymfomu lymfadenopatie hypochromní anemie1,2,3
krevní dyskrazie purpura poruchy srážlivosti prodloužená doba srážlivosti2,3 anémie1 trombocytopenie3 trombocytemie eozinofilie1
7. Třída orgánových systémů
(terminologie dle MedDRA)
Velmi časté
Časté
Méně časté leukocytóza2 lymfocytóza
Endokrinní poruchy
Poruchy metabolismu a výživy
hypotyreóza
poruchy štítné žlázy
hypertyreóza
hyperlipemie hypercholesterolemie
přírůstek hmotnosti zvýšená sérová aspartátaminotransferáza zvýšená sérová alaninaminotransferáza zvýšená laktátdehydrogenáza kreatinin zvýšený hypoproteinemie
dna bilirubinemie1,3 dusík močoviny v krvi zvýšený1 snížené lipoproteiny HDL
Poruchy nervového systému
závrať hypestezie insomnie
Poruchy oka
suché oči oční problémy
Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy
hluchota
ataxie neuropatie vertigo hyperestezie deprese1,2,3 agitovanost specifikovaná katarakta1,2,3 amblyopie3 poruchy zorného pole léze rohovky abnormální vidění1,2,3 blefaritida konjunktivitida3 porucha ucha tachykardie
Cévní poruchy
periferní otok
krvácení hypertenze edém3 vazodilatace1,2,3 křečové žíly
Gastrointestin ální poruchy
zvracení průjem1,3 nauzea3 anorexie1 abnormální výsledky jaterních testů cheilitida2 sucho v ústech2,3 zácpa flatulence
pankreatitida1,3 selhání jater porucha gastrointestinálního systému1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Poruchy svalové a
exfoliativní dermatitida pruritus vyrážka
kožní vřed alopecie1 hypertrofie kůže kožní uzlík akné pocení suchá pokožka2,3 kožní porucha kostní bolest artralgie
8. mokvání1 herpes simplex pustulózní vyrážka změny barvy kůže3 porucha vlasů1 porucha nehtů1,3 myastenie1
Třída orgánových systémů (terminologie dle MedDRA) kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté
Časté
Méně časté
myalgie
albuminurie1,3 abnormální funkce ledvin
novotvar horečka1,2,3 alergická reakce celulitida Celkové bolest infekce parazitární infekce poruchy a bolest hlavy třesavka1 změny na slizničních reakce v místě astenie bolest břicha tkáních3 aplikace 1 změny hladiny hormonů bolest zad1,2,3 abnormální výsledky laboratorních testů 1: nežádoucí účinky byly pozorovány se zvýšenou frekvencí v případě, že bexaroten byl podáván v dávce >300 mg/m2/den 2: nežádoucí účinky byly pozorovány se zvýšenou frekvencí v případě, že bexaroten byl podáván v dávce 300 mg/m2/den u pacientů s rakovinou jiného typu než CTCL 3: nežádoucí účinky byly pozorovány se zvýšenou frekvencí v případě, že bexaroten byl podáván v dávce >300 mg/m2/den (při porovnání s podáváním pacientům s CTCL v dávce 300 mg/m2/den) u pacientů s nádory jiného typu než CTCL
Další nežádoucí účinky, pozorované při podávání mimo meze doporučeného dávkování a indikací (tj. při podávání pacientům s CTCL v počáteční dávce >300 mg/m2/den nebo při indikaci nádorů jiného typu než CTCL): Nově pozorované nežádoucí účinky Ekchymóza, petechie, abnormální leukocyty, snížené množství tromboplastinu, abnormální erytrocyty, dehydratace, zvýšená hladina gonadotropního luteinizačního hormonu, úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená hladina alkalické fosfatázy, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota lipázy, zvýšené množství vápníku v krvi, migréna, periferní neuritida, změněná citlivost, hypertonie, zmatenost, úzkost, emocionální labilita, spavost, snížené libido, nervozita, šeroslepost, nystagmus, abnormální slzení, tinitus, poruchy chuti, bolesti na hrudníku, srdeční arytmie, poruchy periferních cév, generalizovaný edém, hemoptýza, dyspnoe, zhoršení kašle, sinusitida, zánět hltanu, dysfagie, tvoření vředů v ústech, ústní moniliáza, stomatitida, dyspepsie, žízeň, abnormální stolice, říhání, vesikulobulózní vyrážka, makulopapulózní exantém, křeče dolních končetin, krev v moči, soubor chřipkových příznaků, bolesti v pánevní krajině, tělesný zápach. Byly také pozorovány ojedinělé výskyty následujících nežádoucích účinků: útlum kostní dřeně, snížená hladina protrombinu, snížená hladina gonadotropního luteinizačního hormonu, zvýšená amyláza, snížená hladina sodíku, snížená hladina draslíku, nadbytek kyseliny močové v krvi, snížená hladina cholesterolu, snížená hladina tuků, snížená hladina hořčíku, abnormální chůze, strnulost, cirkumoorální parestezie, abnormální myšlení, bolesti očí, hypovolemie, subdurální hematom, městnavé srdeční selhání, bušení srdce, epistaxe, vaskulární anomálie, vaskulární poruchy, bledost, zánět plic, respirační onemocnění, onemocnění plic, onemocnění pohrudnice, zánět žlučníku, poškození jater, žloutenka, cholestatická žloutenka, melena, zvracení, laryngospasmus, tenesmus, rinitida, zvýšená chuť k jídlu, zánět dásní, pásový opar, psoriáza, furunkulóza, kontaktní dermatitida, mazotok, lichenoidní dermatitida, artritida, onemocnění kloubů, retence moči, zhoršené močení, polyurie, noční močení, impotence, abnormální močení, zvětšení prsou, karcinom, zvýšená citlivost na světlo, otok obličeje, malátnost, virové infekce, břišní distenze.
9. Vyšší výskyt většiny nežádoucích účinků byl zaznamenán při dávkách převyšujících
300 mg/m2/den. Všeobecně vymizely bez následků po snížení dávky nebo přerušení léčby. Nicméně mezi 810 pacienty léčenými bexarotenem, a to včetně těch, jejichž onemocnění nebylo maligní, byly tři závažné nežádoucí účinky s fatálními následky (akutní pankreatitida, subdurální hematom a selhání jater). Z nich bylo selhání jater následně určeno jako nesouvisející s bexarotenem; jednalo se o jedinou reakci u pacienta s CTCL. K hypotyreóze obvykle dochází 4-8 týdnů po zahájení léčby. Může být asymptomatická a reaguje na léčbu thyroxinem. Po ukončení léčby vymizí. Bexaroten má odlišný profil nežádoucích účinků než jiné perorální retinoidy, které nemají selektivní účinek na receptory X (RXR). Díky své primární vazbě na receptory RXR má bexaroten menší tendenci vyvolávat toxické účinky na sliznice, pokožku, nehty a vlasy a způsobovat bolesti kloubů a svalů, což jsou účinky často hlášené u přípravků s vazbou na receptory kyseliny retinové (RAR). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Nebyl hlášen žádný případ předávkování přípravkem Targretin. Předávkování vždy musí být léčeno podpůrnou symptomatickou léčbou podle symptomů, které se vyskytnou u konkrétního pacienta. Během klinických studií byly podávány dávky do 1000 mg/m2/den bez známek akutní toxicity. Jednotlivé dávky 1500 mg/kg (9000 mg/m2) a 720 mg/kg (14400 mg/m2) byly tolerovány bez významné toxicity u potkanů a psů. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XF03. Mechanismus účinku Bexaroten je syntetická sloučenina, jejíž biologické účinky jsou zprostředkovány selektivní vazbou na , a receptory RXR a jejich aktivací. Jakmile jsou tyto receptory aktivovány, fungují jako transkripční faktory, které regulují procesy, jako jsou například buněčná diferenciace a proliferace, apoptóza a zvýšení citlivosti na inzulín. Schopnost receptorů RXR tvořit heterodiméry s různými partnerskými receptory, které hrají důležitou roli v činnosti a ve fyziologii buněk, naznačuje, že biologické účinky bexarotenu jsou mnohem různorodější než účinky látek, které aktivují receptory RAR. In vitro inhibuje bexaroten růst nádorových buněčných linií pocházejících z hematopoetických a skvamózních buněk. Bexaroten in vivo způsobuje u některých živočišných modelů regresi nádorů a u jiných zabraňuje indukci nádorů. Přesný mechanismus účinku bexarotenu při léčbě lymfomů kožních T-buněk (CTCL – cutaneous T-cell lymphoma ) však není znám.
10. Klinické výsledky
Tobolky bexarotenu byly hodnoceny v klinických studiích se 193 pacienty s CTCL, z nichž 93 mělo pokročilé stadium choroby odolávající předchozí celkové léčbě. Z 61 pacientů, léčených počátečními dávkami 300 mg/m2/den, dosahovalo celkový poměr odpovědi podle globálního posudku lékaře 51 % (31/61), přičemž procento úplné klinické odpovědi činilo 3 %. Odpovědi byly určeny také skóre pěti klinických příznaků (plocha povrchu, erytém, vyvýšení strupu, odlupování a hypo/hyperpigmentace), které bralo v úvahu též všechny mimokožní projevy CTCL. Celkové procento odpovědi podle tohoto složeného hodnocení činilo 31 % (19/61), přičemž procento úplné klinické odpovědi činilo 7 % (4/61). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Poměr absorpce/dávka: farmakokinetika byla lineární do dávky 650 mg/m2. Hodnoty poločasu celkové eliminace se pohybovaly obecně mezi jednou a třemi hodinami. Po opakovaném podání jedné dávky denně byly u některých pacientů při úrovni dávek 230 mg/m2 hodnoty Cmax a AUC nižší než příslušné hodnoty u jednorázové dávky. Nebyly pozorovány žádné důkazy dlouhodobé akumulace. Při doporučené úrovni počáteční denní dávky (300 mg/m2) byly farmakokinetické parametry bexarotenu u jednorázové dávky a u opakované denní dávky podobné. Distribuce Vazba na proteiny/distribuce: bexaroten je ve vysoké míře (>99%) vázán na plazmatické proteiny. Příjem bexarotenu orgány nebo tkáněmi nebyl hodnocen. Biotransformace Metabolismus: mezi metabolity bexarotenu v plazmě patří m.j. 6- a 7-hydroxy-bexaroten a 6- a 7-oxo-bexaroten. Studie in vitro naznačují, že hlavním izoenzymem cytochromu P 450, který je zodpovědný za tvorbu oxidativních metabolitů, je cytochrom P 450 3A4 a že další metabolickou dráhou je glukuronidace. Z vazebných studií metabolitů in vitro, z jejich profilu aktivace retinoidního receptoru a z poměrného zastoupení jednotlivých metabolitů v plazmě vyplývá, že tyto metabolity mají malý vliv na farmakologický profil aktivace retinoidního receptoru bexarotenem. Eliminace Eliminace: bexaroten ani jeho metabolity nejsou vylučovány močí v žádném patrném množství. Stanovená clearance ledvin pro bexaroten je méně než 1 ml/min. Vylučování ledvinami není významnou drahou eliminace bexarotenu. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Věk: Na základě populační farmakokinetické analýzy dat pro 232 pacientů ve věku ≥ 65 let a 343 pacientů ve věku < 65 let, věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku bexarotenu. Tělesná hmotnost a pohlaví: Na základě analýzy dat z populační farmakokinetiky 614 pacientů s hmotnostním rozmezí 26 až 145 kg se zdánlivá clearance bexarotenu zvyšuje s rostoucí tělesnou hmotností. Pohlaví nemá statisticky významný vliv na farmakokinetiku bexarotenu.
Rasa: Na základě populační farmakokinetické analýzy dat pro 540 pacientů bílé rasy a 44 pacientů černé rasy je farmakokinetika bexarotenu podobná u bělochů i černochů. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro hodnocení možných rozdílů ve farmakokinetice bexarotenu pro jiné rasy. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bexaroten není genotoxický. Studie karcinogenity nebyly prováděny. Studie vlivu na fertilitu nebyly prováděny; u pohlavně nedospělých psích samců však byla pozorována reverzibilní aspermatogeneze (28denní studie) a degenerace varlat (91denní studie). Když byl bexaroten podáván pohlavně dospělým psům po dobu šesti měsíců, nebyly pozorovány žádné testikulární účinky. Nelze vyloučit vliv na plodnost. U laboratorních zvířecích druhů byl bexaroten spolu s většinou retinoidů teratogenní a embryotoxický při celkových expozicích, jakých lze klinicky dosáhnout i u lidí. U potkanů a psů léčených bexarotenem došlo při celkových expozicích, jakých lze klinicky dosáhnout u lidí, k opakovaným případům ireverzibilní katarakty zadní plochy čočky. Etiologie tohoto nálezu není známa. Nežádoucí účinek dlouhodobé léčby bexarotenem na vznik katarakty u lidí nebyl vyloučen. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: makrogol polysorbát povidon butylhydroxyanisol Plášť tobolky: želatina dehydratovaný sorbitol a glycerol (1:1) (glycerol 85%, sorbitol, roztok dehydratovaného sorbitolu 85%, mannitol a voda) oxid titaničitý (E171) černý inkoust (SDA 35 alkohol (ethanolðyl-acetát), propylenglykol (E1520), černý oxid železitý (E172), poly(vinyl-acetát)-ftalát, čištěná voda, isopropylalkohol, makrogol 400, roztok amoniaku 28%) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou, s dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 100 tobolek. 12
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen Francie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/01/178/001 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29. březen 2001 Datum posledního prodloužení registrace: 24. dubna 2006 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.