Talvey 2 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TALVEY 2 mg/ml injekční roztok TALVEY 40 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TALVEY 2 mg/ml injekční roztok Jedna 1,5ml injekční lahvička obsahuje 3 mg talkvetamabu (2 mg/ml). TALVEY 40 mg/ml injekční roztok Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje 40 mg talkvetamabu (40 mg/ml). Talkvetamab je humanizovaná bispecifická protilátka. Jedná se o imunoglobulin g4-prolin, alanin, alanin (IgG4-PAA) zacílený na GPRC5D (Receptor rodiny C, skupiny 5, člen D spřažený s G proteinem, G protein-coupled receptor family C group 5 member D) a receptorům diferenciačního klastru 3 (CD3). Talkvetamab je produkovaný v ovariálních buňkách křečíka čínského za použití technologie rekombinantní DNA. Pomocné látky se známým účinkem Jedna dávka obsahuje 0,4 mg/ml polysorbátu 20. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Roztok je bezbarvý až světle žlutý s pH 5,2 a osmolalitou 287 - 290 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek TALVEY je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně 3 předchozí terapie zahrnující imunomodulační látku, inhibitor proteazomu a protilátku proti CD38, a kteří při poslední terapii vykázali progresi onemocnění. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem TALVEY musí být zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou mnohočetného myelomu. Přípravek TALVEY má podávat zdravotnický pracovník s odpovídajícím způsobem vyškoleným zdravotnickým personálem a s příslušným lékařským vybavením ke zvládnutí závažných reakcí, včetně syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome; CRS) a neurologických toxicit

zahrnujících syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS). Dávkování Před každou dávkou přípravku TALVEY podanou ve step-up fázi je třeba podat premedikační léčivé přípravky (viz níže). Přípravek TALVEY se podává subkutánně v dávkovacím schématu jednou týdně nebo jednou za dva týdny podle tabulky 1. Pacienti, kteří dostávali talkvetamab podle dávkovacího schématu 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti jednou týdně a dosáhli adekvátní klinické odpovědi, která byla potvrzena alespoň ve dvou po sobě jdoucích hodnoceních onemocnění, mohou být převedeni na dávkovací schéma 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny. Tabulka 1: Doporučená dávka přípravku TALVEY Dávkovací Fáze Den schéma 1. den Dávkovací Step-up fáze 3. denb schéma jednou

5. denb týdně

Léčebná fáze Následně jednou týdněc

Dávkovací schéma jednou za dva týdny

Step-up fáze Léčebná fáze

a b c

1. den 3. denb 5. denb 7. denb Následně jednou za dva týdnyc

Dávka přípravku TALVEYa 0,01 mg/kg 0,06 mg/kg 0,4 mg/kg 0,4 mg/kg 0,01 mg/kg 0,06 mg/kg 0,4 mg/kg 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg

Na základě aktuální tělesné hmotnosti a podávaná subkutánně. Dávku lze podat za 2 až 4 dny po předchozí dávce a lze ji podat až 7 dní po předchozí dávce, aby mohly odeznít nežádoucí účinky. Mezi dávkami podávanými jednou týdně udržujte odstup nejméně 6 dní a mezi dávkami podávanými jednou za dva týdny odstup nejméně 12 dní.

Pacienti mají být poučeni, aby zůstali v blízkosti zdravotnického zařízení, a mají být sledováni po dobu 48 hodin po podání všech dávek přípravku TALVEY v rámci step-up fáze s ohledem na známky a příznaky CRS a ICANS (viz bod 4.4). Trvání léčby Pacienti mají být léčeni přípravkem TALVEY do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Před léčbou V průběhu step-up fáze se 1 až 3 hodiny před každou dávkou přípravku TALVEY musí podat následující premedikační léčivé přípravky, aby se snížilo riziko CRS (viz bod 4.4).   

Kortikosteroid (perorální nebo intravenózní dexamethason 16 mg nebo jeho ekvivalent) Antihistaminikum (perorální nebo intravenózní difenhydramin 50 mg nebo jeho ekvivalent) Antipyretika (perorální nebo intravenózní paracetamol 650 mg až 1 000 mg nebo jeho ekvivalent)

Premedikační léčivé přípravky se mají podat před podáním následujících dávek u pacientů, kteří opakují dávky v rámci step-up fáze podávání přípravku TALVEY z důvodu zpoždění dávek (viz tabulka 2) nebo u pacientů, u kterých se vyskytl syndrom z uvolnění cytokinů (viz tabulka 3). Prevence infekce Před zahájením léčby přípravkem TALVEY se má zvážit profylaxe k prevenci infekcí podle pokynů zdravotnického zařízení.

Zpoždění dávky Pokud dojde ke zpoždění dávky přípravku TALVEY, je třeba léčbu opětovně zahájit podle doporučení v tabulce 2, a odpovídajícím způsobem má být obnoveno dávkování jednou týdně nebo jednou za dva týdny (viz „Dávkování“ výše). Před opětovným zahájením podávání přípravku TALVEY se mají podat premedikační léčivé přípravky a pacienti mají být odpovídajícím způsobem sledováni. Tabulka 2: Doporučení ohledně opětovného zahájení léčby přípravkem TALVEY po zpoždění dávky Dávkovací schéma

Dávkovací schéma jednou týdně

Poslední podaná dávka 0,01 mg/kg 0,06 mg/kg 0,4 mg/kg

0,01 mg/kg 0,06 mg/kg Dávkovací schéma jednou za dva týdny

0,4 mg/kg

0,8 mg/kg *

Doba od poslední podané dávky Více než 7 dní 8 až 28 dní Více než 28 dní 8 až 35 dní 36 až 56 dní Více než 56 dní

Doporučení k přípravku TALVEY* Znovu zahajte dávkou 0,01 mg/kg Opakujte dávku 0,06 mg/kg Znovu zahajte dávkou 0,01 mg/kg Opakujte dávku 0,4 mg/kg Znovu zahajte dávkou 0,06 mg/kg Znovu zahajte dávkou 0,01 mg/kg

Více než 7 dní 8 až 28 dní Více než 28 dní 8 až 35 dní 36 až 56 dní Více než 56 dní 14 až 35 dní 36 až 56 dní Více než 56 dní

Znovu zahajte dávkou 0,01 mg/kg Opakujte dávku 0,06 mg/kg Znovu zahajte dávkou 0,01 mg/kg Opakujte dávku 0,4 mg/kg Znovu zahajte dávkou 0,06 mg/kg Znovu zahajte dávkou 0,01 mg/kg Opakujte dávku 0,8 mg/kg Znovu zahajte dávkou 0,4 mg/kg Znovu zahajte dávkou 0,01 mg/kg

Před opětovným nasazením přípravku TALVEY podejte premedikační léčivé přípravky. Po opětovném nasazení přípravku TALVEY odpovídajícím způsobem obnovte podávání jednou týdně nebo jednou za dva týdny (viz bod 4.2).

Úpravy dávek při nežádoucích účincích Zpoždění dávek mohou být vyžadována s cílem zvládnout toxicity související s přípravkem TALVEY (viz bod 4.4). Doporučení ohledně opětovného zahájení léčby přípravkem TALVEY po zpoždění dávky jsou uvedena v tabulce 2. Doporučené kroky při léčbě CRS a ICANS jsou uvedeny v tabulkách 3 a 4. Doporučené úpravy dávek při jiných nežádoucích účincích jsou uvedeny v tabulce 6. Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) CRS je třeba identifikovat podle klinických projevů (viz bod 4.4). Jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze se mají vyšetřit a léčit. Při podezření na CRS se má přípravek TALVEY vysadit, dokud CRS neodezní, a je třeba léčit podle doporučení v tabulce 3. Při CRS se má podávat podpůrná léčba, která může zahrnovat intenzivní péči v případě závažného nebo život ohrožujícího CRS. Je třeba zvážit laboratorní testování s cílem sledovat diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC), hematologické parametry i plicní, srdeční, renální a jaterní funkce. Tabulka 3: Doporučení k léčbě CRS Postupy týkající se Stupeň CRSa přípravku TALVEY Stupeň 1 Přerušte podávání přípravku TALVEY, Teplota ≥ 38 °Cd dokud CRS nevymizí.

Tocilizumabb Lze zvážit.

Před další dávkou přípravku TALVEY podejte premedikační léčivý přípravek.

Kortikosteroidyc Nelze použít

Stupeň 2 Teplota ≥ 38 °Cd buď:

Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud CRS neodezní.

 s hypotenzí reagující na tekutiny a nevyžadující vasopresorika, nebo

Před další dávkou přípravku TALVEY podejte premedikační léčivé přípravky.

 s potřebou kyslíku podávaného s nízkým průtokem nosní kanyloue nebo kyslíkovými brýlemi.

Po podání další dávky přípravku TALVEY sledujte pacienta po dobu 48 hodin. Pacienty poučte, aby během sledování zůstávali v blízkosti zdravotnického zařízení.

Stupeň 3

Trvající < 48 hodin

Teplota ≥ 38 °Cd buď:

Podle stupně 2.

 s hypotenzí vyžadující jeden vasopresor s vasopresinem nebo bez něj, nebo

Recidivující nebo trvající ≥ 48 hodin

 s potřebou kyslíku podávaného s vysokým průtokem nosní kanyloue, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou maskou nebo maskou s Venturiho tryskou Stupeň 4 Teplota ≥ 38 °Cd buď:

Podávejte tocilizumabc v dávce 8 mg/kg intravenózně 1 hodinu (nepřesáhnout 800 mg). Podle potřeby opakujte podávání tocilizumabu každých 8 hodin, pokud není odpověď na intravenózní tekutiny nebo zvýšení dodávky kyslíku. Omezte na maximálně 3 dávky za 24 hodin; maximálně celkem 4 dávky. Podávejte tocilizumab v dávce 8 mg/kg intravenózně 1 hodinu (nepřesáhnout 800 mg). Podle potřeby opakujte podávání tocilizumabu každých 8 hodin, pokud není odpověď na intravenózní tekutiny nebo zvýšení dodávky kyslíku.

Léčbu přípravkem TALVEY natrvalo ukončete.

Omezte na maximálně 3 dávky za 24 hodin; maximálně celkem 4 dávky.

Léčbu přípravkem TALVEY natrvalo ukončete.

Podávejte tocilizumab v dávce 8 mg/kg intravenózně 1 hodinu (nepřesáhnout 800 mg).

 s hypotenzí vyžadující více vasopresorik (kromě vasopresinu), nebo

Podle potřeby opakujte podávání tocilizumabu každých 8 hodin, pokud není odpověď na intravenózní tekutiny nebo zvýšení dodávky kyslíku.

 s potřebou kyslíku podávaného pod tlakem (např. continuous positive airway pressure [CPAP], bilevel positive airway pressure [BiPAP], intubace a mechanická ventilace).

Omezte na maximálně 3 dávky za 24 hodin; maximálně celkem 4 dávky.

Pokud do 24 hodin od nasazení tocilizumabu nedojde ke zlepšení, podávejte dvakrát denně intravenózně methylprednisolon v dávce 1 mg/kg nebo dexamethason v dávce 10 mg intravenózně každých 6 hodin. V podávání kortikosteroidů pokračujte, dokud se příhoda neupraví na stupeň 1 nebo nižší, poté postupně vysazujte po dobu 3 dní. Pokud nedojde ke zlepšení, podávejte dvakrát denně intravenózně methylprednisolon v dávce 1 mg/kg nebo dexamethason (např. 10 mg intravenózně každých 6 hodin). V podávání kortikosteroidů pokračujte, dokud se příhoda neupraví na stupeň 1 nebo nižší, poté postupně vysazujte po dobu 3 dní.

Postupujte jako výše nebo 3 dny podávejte intravenózně methylprednisolon v dávce 1 000 mg za den, podle rozhodnutí lékaře. Pokud nedojde ke zlepšení nebo se stav zhorší, zvažte jiná imunosupresiva.c

a b c d e

Na základě klasifikace CRS American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et al 2019). Podrobnější pokyny k předepisování tocilizumabu naleznete v informacích o přípravku obsahujícím tocilizumab. Nereagující CRS se má léčit podle pokynů platných ve zdravotnickém zařízení. Přisuzuje se CRS. Horečka nemusí být vždy přítomna současně s hypotenzí nebo hypoxií, protože může být maskována intervencemi, jako jsou antipyretika nebo anticytokinová terapie (např. tocilizumab nebo kortikosteroidy). Kyslík podávaný s nízkým průtokem nosní kanylou znamená ≤ 6 l/min a kyslík podávaný s vysokým průtokem nosní kanylou znamená > 6 l/min.

Neurologické toxicity včetně ICANS Při prvních známkách neurologické toxicity včetně syndromu neurotoxicity asociované s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) se má léčba přípravkem TALVEY přerušit a má se zvážit neurologické vyšetření. Mají být vyloučeny jiné příčiny neurologických příznaků. Je třeba poskytnout podpůrnou léčbu, která v případě závažného nebo život ohrožujícího ICANS může zahrnovat intenzivní péči (viz bod 4.4). Doporučení k léčbě ICANS jsou shrnuta v tabulce 4. Tabulka 4: Doporučení k léčbě ICANS Stupeň ICANSa, b Současný výskyt CRS Stupeň 1 Léčba CRS podle tabulky 3. Skóre ICEc 7 - 9 nebo snížená úroveň vědomíd: probouzí se spontánně.

Stupeň 2 Skóre ICEc 3 - 6 nebo snížená úroveň vědomíd: probouzí se po oslovení.

Bez současného výskytu CRS Sledujte neurologické příznaky a zvažte neurologické konzilium a vyšetření, podle rozhodnutí lékaře.

Sledujte neurologické příznaky a zvažte neurologické konzilium a vyšetření, podle rozhodnutí lékaře. Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud ICANS neodezní.

K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antikonvulziva (např. levetiracetam). K léčbě CRS podávejte tocilizumab Každých 6 hodin podávejte podle tabulky 3. intravenózně dexamethasone v dávce 10 mg. V podávání Pokud po nasazení tocilizumabu dexamethasonu pokračujte, nedojde ke zlepšení, podávejte dokud nedojde k úpravě na každých 6 hodin intravenózně stupeň 1 nebo nižší, a poté dexamethasone v dávce 10 mg, pokud snižujte do vysazení. pacient již neužívá jiné kortikosteroidy. V podávání dexamethasonu pokračujte, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo nižší, poté snižujte do vysazení. Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud ICANS neodezní. K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). Podle potřeby k dalšímu vyhodnocení stavu zvažte neurologické konzilium a další specialisty.

Stupeň 3 Skóre ICEc 0 - 2 (Pokud je skóre ICE 0, ale pacienta lze probudit (např. probouzí se s globální afázií) a je schopen vyšetření)

Po podání další dávky přípravku TALVEY sledujte pacienta po dobu 48 hodin. Pacienty poučte, aby během sledování zůstávali v blízkosti zdravotnického zařízení. K léčbě CRS podávejte tocilizumab Každých 6 hodin podávejte podle tabulky 3. intravenózně dexamethasone v dávce 10 mg. V podávání Podejte intravenózně dexamethasone dexamethasonu pokračujte, 10 mg s první dávkou tocilizumabu, a dokud nedojde k úpravě na dávku opakujte každých 6 hodin. stupeň 1 nebo nižší, poté snižujte V podávání dexamethasonu do vysazení. pokračujte, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo nižší, poté snižujte do vysazení.

6. nebo snížená úroveň vědomíd: probouzí se pouze po taktilním stimulu,

K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). Podle potřeby k dalšímu vyhodnocení stavu zvažte neurologické konzilium a další specialisty.

nebo epileptické záchvatyd, buď:  jakékoli klinické epileptické záchvaty, fokální nebo generalizované, které rychle vymizí, nebo  nekonvulzivní epileptické záchvaty na elektroencefalogramu (EEG), které vymizí po intervenci,

První výskyt: Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud ICANS neodezní.

nebo zvýšený nitrolební tlak: fokální/lokální edém při neurozobrazovacích metodách vyšetřeníd. Stupeň 4 Skóre ICEc 0 (Pacienta nelze probudit a není schopen podstoupit hodnocení encefalopatie asociované s imunitními efektorovými buňkami (ICE)) nebo snížená úroveň vědomíd buď:  pacienta nelze probudit nebo k probuzení potřebuje silné nebo opakované taktilní stimuly, nebo  stupor nebo kóma, nebo epileptické záchvatyd, buď:  život ohrožující dlouhotrvající epileptický záchvat (> 5 min), nebo  repetitivní klinické nebo elektrické epileptické záchvaty bez návratu k normálu mezi nimi,

Po podání další dávky přípravku TALVEY sledujte pacienta po dobu 48 hodin. Pacienty poučte, aby během sledování zůstávali v blízkosti zdravotnického zařízení. Recidiva: Léčbu přípravkem TALVEY natrvalo ukončete.

K léčbě CRS podávejte tocilizumab podle tabulky 3. Každých 6 hodin podávejte intravenózně dexamethasone v dávce 10 mg. V podávání dexamethasonu pokračujte, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo nižší, poté snižujte do vysazení.

Každých 6 hodin podávejte intravenózně dexamethasone v dávce 10 mg. V podávání dexamethasonu pokračujte, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo nižší, poté snižujte do vysazení. Alternativně zvažte intravenózní podání methylprednisolonu 1 000 mg za den po dobu 3 dnů; pokud dojde ke zlepšení, v léčbě postupujte, jak je uvedeno výše.

Alternativně zvažte intravenózní podání methylprednisolonu 1 000 mg za den s první dávkou tocilizumabu, a pokračujte v intravenózním podávání methylprednisolonu 1 000 mg za den po dobu 2 nebo více dní. Léčbu přípravkem TALVEY natrvalo ukončete.

K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). Podle potřeby k dalšímu vyhodnocení stavu zvažte neurologické konzilium a další specialisty. Při zvýšeném nitrolebním tlaku/otoku mozku postupujte podle pokynů zdravotnického zařízení.

nebo motorické nálezyd:  hluboká fokální motorická slabost, jako je hemiparéza nebo paraparéza, nebo zvýšený nitrolební tlak/otok mozkud se známkami/příznaky, jako je:  difuzní otok mozku při zobrazovacích metodách vyšetření mozku, nebo  decerebrační nebo dekortikační poloha, nebo

7.  obrna VI. hlavového nervu, nebo

 otok papily zrakového nervu, nebo  Cushingova triáda.

a b c

d e

Léčba je determinována nejzávažnější příhodou, která se nedá přisoudit žádné jiné příčině. Stupně ICANS podle ASTCT 2019. Pokud pacienta lze probudit a je možno u něj provést hodnocení encefalopatie asociované s imunitními efektorovými buňkami (ICE), vyhodnoťte: orientovanost (orientovanost ohledně roku, měsíce, města, nemocnice = 4 body); pojmenovávání (pojmenujte 3 předměty (např. ukažte hodiny, pero, knoflík = 3 body); sledování pokynů (např. „Ukažte mi 2 prsty“ nebo „Zavřete oči a vyplázněte jazyk“ = 1 bod); psaní (schopnost napsat standardní větu = 1 bod) a pozornost (odečítejte pozpátku po desíti ze 100 = 1 bod). Pokud pacienta nelze probudit a není možno u něj provést hodnocení ICE (ICANS stupně 4) = 0 bodů Nelze přisoudit žádné jiné příčině. Všechny odkazy na podání dexamethasonu znamenají dexamethason nebo jeho ekvivalent.

Tabulka 5: Doporučení k léčbě neurologických toxicit (kromě ICANS) Nežádoucí účinek Závažnosta Postup Neurologické Stupeň 1  Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud příznaky toxicitya (kromě neurologické toxicity nevymizí nebo se nestabilizují. b ICANS) Stupeň 2  Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud se Stupeň 3 (první výskyt) příznaky neurologická toxicity nezlepší na stupeň 1 nebo nižší.b  Poskytněte podpůrnou léčbu. Stupeň 3 (recidivující)  Léčbu přípravkem TALVEY natrvalo ukončete. Stupeň 4  Poskytněte podpůrnou léčbu, která může zahrnovat intenzivní péči. a b

Podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Verze 4.03. Doporučení ohledně opětovného zahájení léčby přípravkem TALVEY po zpoždění dávek viz tabulka 2.

Další nežádoucí účinky Doporučené úpravy dávkování při jiných nežádoucích účincích jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Doporučené úpravy dávkování při jiných nežádoucích účincích Nežádoucí účinek Závažnost Úprava dávky Závažné infekce Všechny stupně  U pacientů s aktivní infekcí nepodávejte přípravek (viz bod 4.4) TALVEY ve step-up dávkovacím režimu.  Ve step-up fázi přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud infekce nevymizí. Stupeň 3 - 4  Během léčebné fáze přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud se infekce nezlepší na stupeň 2 nebo lepší. Cytopenie Absolutní počet  Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud (viz bod 4.4) neutrofilů nižší než absolutní počet neutrofilů nebude 0,5 × 109/l nebo 0,5 × 109/l vyšší. Febrilní neutropenie  Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud absolutní počet neutrofilů nebude 1,0 × 109/l nebo vyšší a horečka nevymizí. Hemoglobin nižší než  Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud 8 g/dl hemoglobin nebude 8 g/dl nebo vyšší.

8.  Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud

počet krevních destiček nebude 25 000/µl nebo vyšší a nebudou žádné známky krvácení.

Počet krevních destiček nižší než 25 000/µl Počet krevních destiček mezi 25 000/µl a 50 000/µl s krvácením Orální toxicita, včetně poklesu tělesné hmotnosti (viz bod 4.4)

Toxicita nereagující na podpůrnou péči

Kožní reakce, zahrnující poruchy nehtů (viz bod 4.4) Další nehematologické nežádoucí účinkya (viz bod 4.8)

Stupeň 3-4

a

Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud nedojde ke stabilizaci nebo zlepšení, a zvažte opětovné nasazení podle upraveného schématu následovně:  pokud je stávající dávka 0,4 mg/kg každý týden, změňte na 0,4 mg/kg každé dva týdny  pokud je stávající dávka 0,8 mg/kg každé dva týdny, změňte na 0,8 mg/kg každé čtyři týdny  Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud se nežádoucí účinek neupraví na stupeň 1 nebo výchozí stav.  Přerušte podávání přípravku TALVEY, dokud se nežádoucí účinek neupraví na stupeň 1 nebo výchozí stav.

Stupeň 3-4

Podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Verze 4.03.

Zvláštní populace Pediatrická populace Použití přípravku TALVEY v indikaci léčby mnohočetného myelomu u pediatrické populace není relevantní. Starší pacienti Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučena žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není doporučena žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje nebo nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Přípravek TALVEY je určen k subkutánnímu podání. Požadovaný objem přípravku TALVEY se podává do podkožní tkáně na břiše (preferované místo podání injekce). Alternativně lze přípravek TALVEY podat do podkožní tkáně na jiných místech (např. stehno). Pokud je potřeba více injekcí, mají se injekce přípravku TALVEY podat nejméně 2 cm od sebe. Přípravek TALVEY se nesmí podávat do tetování nebo jizev ani do míst, kde je kůže zarudlá, pohmožděná, citlivá, zatvrdlá nebo nějak porušená. Pokyny pro zacházení s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) U pacientů léčených přípravkem TALVEY se může objevit CRS, včetně život ohrožujících nebo fatálních reakcí (viz bod 4.8). Klinické známky a příznaky CRS mohou zahrnovat (avšak nejsou omezeny jen na tento výčet) pyrexii, hypotenzi, zimnici, hypoxii, bolest hlavy, tachykardii a zvýšené aminotransferázy. Potenciálně život ohrožující komplikace CRS mohou zahrnovat srdeční dysfunkci, syndrom akutní dechové tísně, neurologickou toxicitu, selhání ledvin a/nebo jater a diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC). Ke snížení rizika CRS se má léčba přípravkem TALVEY zahajovat dávkováním podle step-up fáze, a během step-up fáze mají být před každou dávkou přípravku TALVEY podány premedikační léčivé přípravky (kortikosteroidy, antihistaminika a antipyretika). Pacienti mají být po podání odpovídajícím způsobem sledováni. Pacientům, u kterých se po předchozí dávce vyvine CRS, musí být před další dávkou přípravku TALVEY podány premedikační léčivé přípravky (viz bod 4.2). Subjekty, u kterých se při jakékoli předchozí terapii založené na modifikovaných T-lymfocytech vyskytlo CRS stupně 3 nebo vyššího, byly z klinických studií vyloučeny. Nelze vyloučit, že předchozí závažný CRS po T-lymfocytární terapii chimérním antigenním receptorem (CAR) nebo jinými terapiemi založenými na účasti T-lymfocytů by mohl mít vliv na bezpečnost přípravku TALVEY. Potenciální přínosy léčby se mají pečlivě zvážit proti riziku neurologických příhod, přičemž při podávání přípravku TALVEY těmto pacientům je nutná zvýšená opatrnost. Pacienty je třeba poučit, aby v případě, že se objeví známky nebo příznaky CRS, vyhledali lékařskou pomoc. Při prvních známkách CRS se má u pacientů ihned vyšetřit, zda není potřebná hospitalizace, a podle závažnosti je třeba zahájit podpůrnou léčbu, nasadit tocilizumab a/nebo kortikosteroidy. Během CRS je třeba se vyhnout použití myeloidních růstových faktorů, zejména faktoru stimulujícího kolonie granulocytů makrofágů (GM-CSF). Podávání přípravku TALVEY se má přerušit, dokud CRS neodezní (viz bod 4.2). Neurologické toxicity včetně ICANS Po léčbě přípravkem TALVEY se vyskytly závažné nebo život ohrožující neurologické toxicity, včetně ICANS (viz bod 4.8). Po léčbě přípravkem TALVEY se objevily ICANS, včetně fatálních reakcí. K nástupu ICANS může dojít současně s nástupem CRS, po odeznění CRS nebo bez přítomnosti CRS. Klinické známky a příznaky ICANS mohou zahrnovat (avšak nejsou omezeny jen na tento výčet) zmatenost, sníženou úroveň vědomí, dezorientaci, ospalost, letargii a bradyfrenii. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky neurologických toxicit a ty je třeba okamžitě léčit. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc v případě, že se objeví známky nebo příznaky neurologických toxicit, včetně ICANS. Při prvních známkách neurologických toxicit, včetně ICANS, mají být pacienti ihned vyšetřeni a na základě závažnosti jim má být poskytnuta podpůrná péče. Pacienti, u kterých se vyskytne ICANS stupně 2 nebo vyššího, mají být poučeni, aby zůstávali v blízkosti zdravotnického zařízení, a mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky po dobu 48 hodin po další dávce přípravku TALVEY. 10

Při ICANS a dalších neurologických toxicitách se má přípravek TALVEY podle závažnosti vysadit nebo ukončit a mají se dodržovat léčebná doporučení uvedená v tabulce 4 (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici žádné údaje o použití talkvetamabu u pacientů s postižením CNS myelomem nebo s jinými klinicky relevantními patologiemi CNS v důsledku jejich vyloučení ze studie kvůli potenciálnímu riziku ICANS. Vzhledem k možnému vzniku ICANS je třeba pacienty poučit, aby během step-up fáze a 48 hodin po dokončení step-up fáze, a v případě nového nástupu jakýchkoli neurologických příznaků neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní (viz bod 4.7). Léčba neurologických toxicit Při prvních známkách neurologické toxicity, včetně ICANS, je třeba zvážit neurologické vyšetření. Je třeba vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků. Léčba přípravkem TALVEY se má přerušit, dokud nežádoucí účinek neodezní (viz tabulka 4). Při závažných nebo život ohrožujících neurologických toxicitách má být poskytnuta intenzivní péče a podpůrná terapie. Orální toxicita Po léčbě přípravkem TALVEY se velmi často objevují orální toxicity, včetně dysgeuzie, sucha v ústech, dysfagie a stomatitidy (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat ohledně známek a příznaků orální toxicity. Pacienty je nutno poučit, aby při známkách a příznacích orální toxicity vyhledali lékařskou pomoc, a má jim být poskytnuta podpůrná péče. Podpůrná péče může zahrnovat látky stimulující tvorbu slin, výplach úst steroidy nebo poradu s odborníkem na výživu. Podávání přípravku TALVEY se má přerušit nebo je třeba zvážit méně časté dávkování (viz bod 4.2). V průběhu času může dojít ke znatelnému poklesu tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Změny tělesné hmotnosti se mají v průběhu léčby pravidelně sledovat. Klinicky významný úbytek tělesné hmotnosti je třeba dále vyšetřit. Podávání přípravku TALVEY se má přerušit nebo je třeba zvážit méně časté dávkování (viz bod 4.2). Závažné infekce U pacientů léčených přípravkem TALVEY byly hlášeny závažné infekce, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí (viz bod 4.8). Před léčbou a během léčby přípravkem TALVEY mají být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky infekce, a tu je třeba příslušně léčit. Podle místních pokynů se mají podávat profylaktické antimikrobiální látky. Přípravek TALVEY se nemá podávat pacientům s aktivní závažnou infekcí. Podávání přípravku TALVEY se má přerušit podle instrukcí (viz bod 4.2). Pacienti mají být poučeni, aby v případě výskytu příznaků naznačujících infekci vyhledali lékařskou pomoc. Hypogamaglobulinemie U pacientů léčených přípravkem TALVEY byla hlášena hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem TALVEY se mají sledovat hladiny imunoglobulinů. Pacientům byly k léčbě hypogamaglobulinemie intravenózně nebo subkutánně podávány imunoglobuliny. Pacienti mají být léčeni podle pokynů platných na daném pracovišti, včetně opatření proti vzniku infekce, antibiotické nebo antivirové profylaxe a podávání náhrad imunoglobulinů. Cytopenie U pacientů léčených přípravkem TALVEY byla pozorována neutropenie stupně 3 nebo 4, febrilní neutropenie a trombocytopenie, které se objevily během léčby. Většina cytopenií se objevila během

prvních 8 až 10 týdnů. Při zahájení léčby a pravidelně během léčby je nutné monitorovat kompletní krevní obraz. Podpůrná péče má být poskytována podle pokynů platných ve zdravotnickém zařízení. Pacienti s neutropenií mají být sledováni s ohledem na známky infekce. Podle potřeby se má podávání přípravku TALVEY přerušit (viz bod 4.2). Kožní reakce Přípravek TALVEY může vyvolat kožní reakce, včetně vyrážky, erytému, syndromu palmoplantární erytrodysestezie, stejně jako poruchy nehtů (viz bod 4.8). Kožní reakce zahrnující progresi vyrážky je třeba sledovat pro včasnou intervenci a léčbu kortikosteroidy. Při vyrážkách stupně 3 nebo vyššího nebo při zhoršujících se vyrážkách stupně 1 nebo 2 se také mají podávat perorální steroidy. Při kožních reakcích bez vyrážky lze zvážit úpravu dávkování (viz tabulka 6). Při kožních reakcích a poruchách nehtů se má podle jejich závažnosti podávání přípravku TALVEY přerušit a je třeba dodržovat pokyny platné ve zdravotnickém zařízení (viz bod 4.2). Vakcíny Imunitní odpověď na vakcíny může být během podávání přípravku TALVEY snížená. Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem TALVEY nebo po ní nebyla hodnocena. Vakcinace živými virovými vakcínami se nedoporučuje nejméně 4 týdny před zahájením léčby, během léčby a nejméně 4 týdny po skončení léčby. Informace o neočekávané expozici během těhotenství viz bod 4.6. Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Před zahájením léčby přípravkem TALVEY je nutno u žen ve fertilním věku ověřit, zda nejsou těhotné. Ženy ve fertilním věku mají během léčby a 3 měsíce po poslední dávce přípravku TALVEY používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Pomocné látky Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát 20 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,4 mg/ml polysorbátu 20. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí nebyly provedeny. Talkvetamab vyvolává uvolnění cytokinů (viz bod 5.1), které mohou potlačit aktivitu enzymů cytochromu P450 (CYP), což potenciálně vede ke zvýšené expozici substrátům CYP. Nejvyšší riziko lékových interakcí se předpokládá od začátku step-up fáze podávání talkvetamabu do 9 dnů po první léčebné dávce a během a po CRS (viz bod 4.4). Sledujte toxicitu nebo koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty CYP (např. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), u kterých minimální změny koncentrací mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. Dávka souběžně podávaných léčiv, která jsou substráty CYP (např. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), se má podle potřeby upravit. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen U žen ve fertilním věku se má před zahájením léčby přípravkem TALVEY vyloučit těhotenství. 12

Ženy ve fertilním věku mají během léčby a 3 měsíce po poslední dávce přípravku TALVEY používat účinnou antikoncepci. Těhotenství O používání přípravku TALVEY u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje ani nejsou k dispozici žádné údaje získané na zvířatech, které by umožnily vyhodnotit riziko podávání přípravku TALVEY v těhotenství. Je známo, že lidský IgG po prvním trimestru těhotenství prostupuje placentou. Proto má talkvetamab potenciál se přenášet z matky na vyvíjející se plod. Účinky přípravku TALVEY na vyvíjející se plod nejsou známy. Přípravek TALVEY se nedoporučuje těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Pokud se přípravek TALVEY používá během těhotenství, lze u novorozenců očekávat sníženou imunitní odpověď na vakcíny. Proto má být vakcinace novorozenců živými vakcínami, jako je vakcína BCG, odložena do věku 4 týdnů. Kojení Není známo, zda se talkvetamab vylučuje do lidského mléka. Jelikož u přípravku TALVEY je potenciál k závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí neznámý, pacientky nemají kojit během léčby přípravkem TALVEY a nejméně 3 měsíce po poslední dávce. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku talkvetamabu na fertilitu. Účinky talkvetamabu na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek TALVEY má velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k možnosti vzniku ICANS jsou pacienti léčení přípravkem TALVEY ohroženi sníženou úrovní vědomí (viz bod 4.4). Pacienti mají být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali stroje během step-up fáze a 48 hodin po ukončení step-up fáze (viz bod 4.2), a rovněž při novém nástupu jakýchkoli neurologických příznaků, dokud příznaky neodezní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly CRS (77 %), dysgeuzie (72 %), hypogamaglobulinemie (67 %), poruchy nehtů (56 %), muskuloskeletální bolest (48 %), anemie (47 %), únava (43 %), pokles tělesné hmotnosti (40 %), vyrážka (39 %), poruchy kůže (37 %), sucho v ústech (36 %), neutropenie (35 %), pyrexie (33 %), xeróza (32 %), trombocytopenie (30 %), infekce horních cest dýchacích (29 %), lymfopenie (27 %), dysfagie (24 %), průjem (25 %), pruritus (23 %), kašel (23 %), bolest (22 %), snížení chuti k jídlu (22 %) a bolest hlavy (20 %). Závažné nežádoucí účinky hlášené u pacientů zahrnovaly CRS (13 %), pyrexii (5 %), ICANS (3,8 %), sepsi (3,8 %), covid-19 (3,2 %), bakteriální infekci (2,4 %), pneumonii (2,4 %), virovou infekci (2,4 %), neutropenii (2,1 %) a bolest (2,1 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby byly ICANS (1,1 %) a pokles tělesné hmotnosti (0,9 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Bezpečnost přípravku TALVEY byla hodnocena u 339 dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, včetně pacientů léčených přípravkem TALVEY v doporučeném dávkovacím režimu s předchozí terapií založenou na modifikovaných T-lymfocytech nebo bez ní ve studii MonumenTAL-1. Medián trvání léčby byl 7,4 měsíců (rozmezí: 0,0 až 32,9 měsíců). Tabulka 7 shrnuje nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem TALVEY. Údaje o bezpečnosti přípravku TALVEY byly hodnoceny také u všech léčených pacientů (n=501), u kterých nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií jsou uvedeny níže podle kategorie četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem TALVEY ve studii MonumenTAL-1 (n=339) Kategorie četnosti Jakéhokoli Stupně 3 Třída orgánových systémů stupně nebo 4 (%) Nežádoucí účinek (%) Infekce a infestace Bakteriální infekce* Velmi časté 40 (12 %) 11 (3,2 %) Mykotická infekce* Velmi časté 39 (12 %) 1 (0,3 %) Covid-19*# Velmi časté 63 (19 %) 10 (2,9 %) Infekce horních cest dýchacích* Velmi časté 98 (29 %) 7 (2,1 %) Sepse*# Časté 15 (4,4 %) 14 (4,1 %) Pneumonie* Časté 23 (7 %) 11 (3,2 %) Virová infekce* Časté 23 (7 %) 6 (1,8 %) Poruchy krve a lymfatického systému Neutropenie* Velmi časté 119 (35 %) 103 (30 %) Anemie* Velmi časté 158 (47 %) 99 (29 %) Trombocytopenie Velmi časté 101 (30 %) 71 (21 %) Lymfopenie Velmi časté 91 (27 %) 83 (25 %) Leukopenie Velmi časté 62 (18 %) 38 (11 %) Hemoragie1 Časté 27 (8 %) 5 (1,5 %) Febrilní neutropenie Časté 7 (2,1 %) 7 (2,1 %) Poruchy imunitního systému Syndrom z uvolnění cytokinů Velmi časté 260 (77 %) 5 (1,5 %) Hypogamaglobulinemie2 Velmi časté 227 (67 %) 0 Poruchy metabolismu a výživy Snížení chuti k jídlu Velmi časté 76 (22 %) 4 (1,2 %) Hypokalemie Velmi časté 55 (16 %) 12 (3,5 %) Hypofosfatemie* Velmi časté 49 (15 %) 21 (6 %) Hypomagnesemie Velmi časté 35 (11 %) 0 Poruchy nervového systému Syndrom neurotoxicity asociované s imunitními efektorovými buňkami* Velmi časté 26 (10 %) 6 (2,3 %) Encefalopatie3 Velmi časté 36 (11 %) 0 Bolest hlavy* Velmi časté 69 (20 %) 2 (0,6 %) Motorická dysfunkce4 Velmi časté 38 (11 %) 2 (0,6 %) Závrať* Velmi časté 42 (12 %) 8 (2,4 %) Senzorická neuropatie5 Velmi časté 34 (10 %) 0 Ataxie Méně časté 1 (0,3 %) 0 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel* Velmi časté 78 (23 %) 0 Dušnost6# Velmi časté 39 (12 %) 5 (1,5 %) 14

Gastrointestinální poruchy Dysgeuzie‡7 Sucho v ústech‡ Dysfagie Průjem Stomatitida8 Nauzea Zácpa Bolest dutiny ústní* Bolest břicha* Zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka* Poruchy kůže* Xeróza9 Svědění Porucha nehtů* Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Muskuloskeletální bolest* Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava* Pokles tělesné hmotnosti Pyrexie* Bolest* Otok10 Reakce v místě injekce11 Zimnice Vyšetření Snížení hladiny fibrinogenu Prodloužení APTT Zvýšení aminotransferáz12 Zvýšení INR Zvýšení gamaglutamyltransferázy

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

245 (72 %) 122 (36 %) 82 (24 %) 84 (25 %) 67 (20 %) 64 (19 %) 61 (18 %) 42 (12 %) 35 (10 %) 34 (10 %)

0 0 3 (0,9 %) 4 (1,2 %) 4 (1,2 %) 0 0

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté

132 (39 %) 124 (37 %) 109 (32 %) 79 (23 %) 191 (56 %) 31 (9 %) 30 (9 %)

12 (3,5 %) 0 0 1 (0,3 %) 0 0 0

Velmi časté

164 (48 %)

12 (3,5 %)

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

147 (43 %) 134 (40 %) 113 (33 %) 76 (22 %) 59 (17 %) 45 (13 %) 39 (12 %)

12 (3,5 %) 11 (3,2 %) 6 (1,8 %) 7 (2,1 %) 0 0 1 (0,3 %)

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

52 (15 %) 49 (15 %) 48 (14 %) 47 (14 %) 36 (11 %)

12 (3,5 %) 0 12 (3,5 %) 1 (0,3 %) 16 (4,7 %)

1 (0,3 %) 2 (0,6 %)

Nežádoucí reakce jsou kódovány pomocí MedDRA Verze 24.0. ‡ Podle CTCAE v4.03 je maximální stupeň toxicity u dysgeuzie 2 a maximální stupeň toxicity u sucha v ústech 3. * Skupinový pojem # Zahrnuje fatální následek (fatální následky) 1 Hemoragie zahrnuje: spojivkovou hemoragii, epistaxi, hematom, hematurii, hemoragii do dolní části gastrointestinálního traktu, periorbitální hemoragii, petechie, rektální hemoragii, subdurální hematom, vaginální hemoragii. 2 Hypogamaglobulinemie zahrnuje: hypogamaglobulinemii a/nebo subjekty s laboratorními hladinami IgG pod 500 mg/dl po léčbě talkvetamabem. 3 Encefalopatie zahrnuje: agitovanost, amnézii, afázii, bradyfrenii, stav zmatenosti, delirium, dezorientovanost, encefalopatii, halucinace, letargii, zhoršení paměti, neklid, poruchu spánku a ospalost. 4 Motorická dysfunkce zahrnuje: dysgrafii, dysfonii, poruchy chůze, svalové spasmy, svalovou slabost a třes. 5 Senzorická neuropatie zahrnuje: dysestezii, hypoestezii, orální hypoestezii, neuralgii, periferní senzorickou neuropatii, ischias a vestibulární neuronitidu. 6 Dušnost zahrnuje: akutní respirační selhání, dušnost, námahovou dušnost, respirační selhání a tachypnoe. 7 Dysgeuzie zahrnuje: ageuzii, dysgeuzii, hypogeuzii a poruchu vnímání chutí. 8 Stomatitida zahrnuje: cheilitidu, glositidu, glosodynii, vředy v ústech, orální diskomfort, orální slizniční erytém, bolest úst, stomatitidu, otok jazyka, diskomfort na jazyku, erytém jazyka, edém jazyka a vřed na jazyku.

9. Xeróza zahrnuje: suché oko, suchou kůži a xerózu.

Edém zahrnuje: retenci tekutin, otok dásní, hypervolemii, otok kloubů, otok rtů, edém, periferní edém, periorbitální edém, periferní otok a otok. 11 Reakce v místě injekce zahrnuje: diskomfort v místě injekce, erytém v místě injekce, krvácení v místě injekce, zánět v místě injekce, podráždění v místě injekce, plak v místě injekce, svědění v místě injekce, vyrážku v místě injekce a reakci v místě injekce. 12 Zvýšení aminotransferáz zahrnuje: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy a zvýšení aminotransferáz.

Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom z uvolnění cytokinů Ve studii MonumenTAL-1 (n=339) se CRS objevil u 77 % pacientů. Většina příhod byla stupně 1 nebo 2, a příhody stupně 3 se objevily u 1,5 % pacientů. Třicet jedno procento (31 %) pacientů prodělalo více než jednu příhodu CRS. Většina příhod se vyskytla během step-up fáze po dávce 0,01 mg/kg (29 %), dávce 0,06 mg/kg (44 %), dávce 0,3 mg/kg (u pacientů s dávkováním jednou za dva týdny; 33 %) nebo počáteční léčebné dávce (0,4 mg/kg [30 %] nebo 0,8 mg/kg [12 %]). Méně než 4 % příhod CRS se vyskytlo po 5. týdnu; všechny příhody byly stupně 1. Medián doby do nástupu CRS byl 27 hodin od poslední dávky, 91 % příhod se vyskytlo do 48 hodin od poslední dávky a medián trvání byl 17 hodin. K léčbě 39 % příhod CRS se použil tocilizumab, k léčbě 5 % příhod CRS kortikosteroidy, a k léčbě 3,5 % příhod CRS tocilizumab v kombinaci s kortikosteroidy. Klinické známky a příznaky CRS mohou zahrnovat (ale nejsou omezeny jen na tento výčet) pyrexii (76 %), hypotenzi (15 %), zimnici (12 %), hypoxii (7 %), bolest hlavy (4,7 %), tachykardii (5 %) a zvýšení aminotransferáz (aspartátaminotransferázy [1,5 %] a alaninaminotransferázy [0,9 %]). Neurologické toxicity Ve studii MonumenTAL-1 (n=339) byly příhody neurologické toxicity hlášeny u 29 % pacientů léčených přípravkem TALVEY. Příhody neurologické toxicity byly stupně 1 (17 %), stupně 2 (11 %), stupně 3 (2,3 %) nebo stupně 4 (0,3 %). Nejčastěji hlášenou příhodou neurologické toxicity byla bolest hlavy (9 %). ICANS byly ve studii MonumenTAL-1 shromažďovány pouze ve fázi 2. Z celkem 265 pacientů ve fázi 2 se ICANS objevil u 9,8 % (n=26) pacientů. Většina příhod byla stupně 1 nebo 2, a příhody stupně 3 a 4 se objevily u 2,3 % pacientů. Nejčastějšími hlášenými klinickými projevy ICANS byly stav zmatenosti (3,8 %), dezorientovanost (1,9 %), ospalost (1,9 %) a snížená úroveň vědomí (1,9 %). Šedesát osm procent (68 %) probíhalo současně s CRS (během nebo do 7 dní po odeznění CRS). Tři procenta (3 %) pacientů prodělalo více než jednu příhodu ICANS. Ve studii MonumenTAL-1 navíc došlo k jedné fatální příhodě ICANS. Většina pacientů měla ICANS během step-up fáze po dávce 0,01 mg/kg, dávce 0,06 mg/kg nebo počáteční léčebné dávce (0,4 mg/kg a 0,8 mg/kg) (u všech po 3 %). Medián doby do nástupu ICANS byl 28 hodin po poslední dávce, 68 % příhod začalo do 48 hodin po poslední dávce, 32 % příhod se objevilo po 48 hodinách a medián trvání ICANS byl 9 hodin. Orální toxicita Ve studii MonumenTAL-1 (n=339) mělo 78 % pacientů příhody stupně 1 nebo 2, a příhody stupně 3 se objevily u 2 % pacientů. Hlášené případy orální toxicity zahrnovaly dysgeuzii, sucho v ústech, dysfagii a stomatitidu. Závažné infekce Ve studii MonumenTAL-1 (n=339) se u 19 % pacientů objevily infekce stupně 3 nebo stupně 4; fatální infekce se objevily u 1,5 % pacientů – pneumonie související s covid-19, mykotická sepse, infekce a septický šok. Nejčastěji hlášenou (≥ 2 %) infekcí stupně 3 nebo 4 byla pneumonie. Febrilní neutropenie byla pozorována u 1 % pacientů a 1,2 % mělo závažnou febrilní neutropenii. Pokyny týkající se sledování a léčby viz bod 4.4. Hypogamaglobulinemie Po zahájení studie byly hodnoty IgG nižší než 500 mg/dl, které jsou konzistentní s hypogamaglobulinemií, pozorovány u 64 % pacientů léčených talkvetamabem v dávkovacím schématu 0,4 mg/kg týdně, u 66 % pacientů v dávkovacím schématu 0,8 mg/kg jednou za dva týdny, a u 71 % pacientů s předchozí terapií založenou na modifikovaných T-lymfocytech (viz bod 4.4). Kožní reakce Ve studii MonumenTAL-1 (n=339) byla většina případů vyrážky stupně 1 nebo 2, a příhody stupně 3 se objevily u 3,5 % pacientů. Medián doby do nástupu vyrážky byl 22 dní od první léčebné dávky. Většina kožních toxicit jiných než je vyrážka byla stupně 1 nebo 2, přičemž pruritus stupně 3 se

objevil u 0,3 % pacientů. Poruchy nehtů se objevily u 56 % pacientů a byly stupně 1 nebo 2. Pokyny k léčbě viz bod 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky a známky Maximální tolerovaná dávka talkvetamabu nebyla stanovena. V klinických studiích se podávaly dávky až 1,2 mg/kg jednou každé 2 týdny a 1,6 mg/kg každý měsíc. Léčba Při předávkování je třeba pacienta sledovat na známky a příznaky nežádoucích účinků a ihned zahájit příslušnou symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FX29 Mechanismus účinku Talkvetamab je bispecifická protilátka, jedná se o imunoglobulin g4-prolin, alanin, alanin (IgG4-PAA) zacílený na GPRC5D a CD3 receptor na T-lymfocytech. Talkvetamab podporuje zvýšenou cytotoxicitu zprostředkovanou T-lymfocyty náborem T-lymfocytů exprimujících CD3 na buňky exprimující GPRC5D. To vede k aktivaci T-lymfocytů a indukuje následnou lýzu buněk exprimujících GPRC5D zprostředkovanou secernovaným perforinem a různými granzymy uchovávanými v sekrečních vezikulech cytotoxických T-lymfocytů. Na základě exprese GPRC5D na plazmatických buňkách s minimální nebo žádnou expresí detekovanou na B-lymfocytech a prekurzorech B-lymfocytů cílí talkvetamab zejména na buňky mnohočetného myelomu. Farmakodynamické účinky Během prvního měsíce léčby talkvetamabem byla pozorována aktivace a redistribuce T-lymfocytů a indukce sérových cytokinů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku TALVEY v monoterapii byla hodnocena u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem v jednoramenné otevřené multicentrické studii MonumenTAL1. Ve studii byli zařazeni pacienti, kteří předtím dostávali nejméně tři předchozí terapie, včetně inhibitoru proteazomu, imunomodulační látky a monoklonální protilátky proti CD38. Studie vyloučila pacienty, kteří během 3 měsíců podstoupili terapii založenou na modifikovaných T-lymfocytech, měli CRS stupně 3 nebo vyššího v souvislosti s jakoukoli terapií založenou na modifikovaných Tlymfocytech, během posledních 6 měsíců podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk, během 3 měsíců podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk, během posledních 6 měsíců měli 17

cévní mozkovou příhodu nebo epileptický záchvat, měli postižení CNS nebo klinické známky postižení meningů mnohočetným myelomem, plasmocelulární leukémii, syndrom POEMS, primární amyloidózu z lehkých řetězců, aktivní autoimunitní chorobu nebo autoimunitní chorobu doloženou v anamnéze kromě vitiliga, odeznělé atopické dermatitidy z dětství, a předchozí Graveho chorobu, která byla euthyroidní na základě klinických příznaků a laboratorních testů. Pacienti dostávali přípravek TALVEY v dávce 0,4 mg/kg subkutánně každý týden po dvou step-up dávkách (0,01 a 0,06 mg/kg) v prvním týdnu léčby, nebo přípravek TALVEY 0,8 mg/kg subkutánně jednou za dva týdny po třech step-up dávkách (0,01; 0,06 a 0,3 mg/kg) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti byli během step-up fáze po každé dávce přípravku TALVEY hospitalizováni po dobu nejméně 48 hodin za účelem sledování. Ze 143 pacientů léčených přípravkem TALVEY 0,4 mg/kg každý týden, kteří nebyli předtím vystaveni terapii založené na modifikovaných T-lymfocytech, byl medián věku 67 let (rozmezí: 46 až 86 let), 55 % byli muži, 90 % byli běloši a 8 % byli černoši nebo Afroameričané. Pacienti dostali 5 (medián; rozmezí: 2 až 13) předchozích terapií, přičemž 78 % pacientů předtím dostalo autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Devadesát čtyři procenta (94 %) pacientů byla refrakterní na poslední terapii, přičemž 74 % byla refrakterní na PI, imunomodulační látku a protilátku proti CD38. Ze 132 pacientů, u kterých byly k dispozici výchozí cytogenetické údaje, byly u 31 % pacientů přítomny vysoce rizikové cytogenetické faktory (přítomnost t(4:14), t(14:16) a/nebo del(17p)). Dvacet tři procenta (23 %) pacientů měla extramedulární plasmocytomy. Ze 145 pacientů léčených přípravkem TALVEY v dávce 0,8 mg/kg jednou za dva týdny, kteří nebyli předtím vystaveni terapii založené na modifikovaných T-lymfocytech, byl medián věku 67 let (rozmezí: 38 to 84 let), 57 % byli muži, 86 % byli běloši a 6 % byli černoši nebo Afroameričané. Pacienti dostali 5 (medián; rozmezí: 2 až 17) předchozích terapií, přičemž 79 % pacientů předtím dostalo autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Devadesát čtyři procenta (94 %) pacientů byla refrakterní na poslední terapii a 69 % bylo refrakterních na inhibitor proteazomu, imunomodulační látku a protilátku proti CD38. Ze 128 pacientů, u kterých byly k dispozici výchozí cytogenetické údaje, byly u 29 % pacientů přítomny vysoce rizikové cytogenetické faktory (přítomnost t(4:14), t(14:16) a/nebo del(17p)). Dvacet šest procent (26 %) pacientů mělo extramedulární plasmacytomy. Výsledky účinnosti byly založeny na celkovém výskytu odpovědi stanoveném nezávislou posudkovou komisí (Independent Review Committee, IRC), hodnoceném pomocí kritérií IMWG. Medián trvání sledování u pacientů léčených přípravkem TALVEY v dávce 0,4 mg/kg každý týden byl 18,8 měsíce; odhadem 51,5 % respondérů si udrželo odpověď po dobu nejméně 9 měsíců. Tabulka 8: Výsledky účinnosti ve studii MMY1001 (MonumenTAL-1) u pacientů léčených přípravkem TALVEY v dávce 0,4 mg/kg jednou týdně 0,4 mg/kg každý týdena (n=143) Celkový výskyt odpovědi (ORR=sCR+CR+VGPR+PR) 106 (74,1 %) 95% CI (%) (66,1; 81,1) Striktní úplná odpověď (sCR) 23,8 % Úplná odpověď (CR) 9,8 % Velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) 25,9 % Částečná odpověď (PR) 14,7 % Trvání odpovědi (DOR) Počet respondérů 106 Medián DOR (95% CI) (měsíce) 9,5 (6,7; 13,3) Doba do první odpovědi Počet respondérů 106 Medián (rozmezí) (měsíce) 1,2 (0,2; 10,9) Výskyt negativity MRDa Výskyt negativity MRD u všech léčených pacientů, n (%) 44 (30,8 %) 95% CI (%) (23,3; 39,0) Výskyt negativity MRDb u pacientů, kteří dosáhli CR nebo sCR 18

Počet pacientů s CR nebo lepší odpovědí Výskyt negativity MRD, n (%) 95% CI (%)

n=48 26 (54,2 %) (39,2; 68,6)

CI = interval spolehlivosti; MRD = minimální reziduální nemoc; a Výskyt negativity MRD je definován jako podíl účastníků, kteří dosáhli stavu negativity MRD (při 10-5) v kterémkoli okamžiku po zahajovací dávce a před progresí onemocnění (PD) nebo následnou antimyelomovou terapií. b Uvažuje se pouze hodnocení MRD (testovací práh 10-5) během 3 měsíců po dosažení CR/sCR do úmrtí/progrese/následné terapie (exkluzivně).

Medián trvání následného sledování u pacientů léčených přípravkem TALVEY v dávce 0,8 mg/kg jednou za dva týdny byl 12,7 měsíce; odhadem 76,3 % respondérů si udrželo odpověď po dobu nejméně 9 měsíců. Tabulka 9: Výsledky účinnosti ve studii MMY1001 (MonumenTAL-1) u pacientů léčených přípravkem TALVEY v dávce 0,8 mg/kg jednou za 2 týdny 0,8 mg/kg jednou za 2 týdnya (n=145) Celkový výskyt odpovědi (ORR=sCR+CR+VGPR+PR) 104 (71,7 %) 95% CI (%) (63,7; 78,9) Striktní úplná odpověď (sCR) 29,7 % Úplná odpověď (CR) 9,0 % Velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) 22,1 % Částečná odpověď (PR) 11,0 % Trvání odpovědi (DOR) Počet respondérů 104 Medián DOR (95% CI) (měsíce) NE (13,0; NE) Doba do první odpovědi Počet respondérů 104 Medián (rozmezí) (měsíce) 1,3 (0,2; 9,2) Výskyt negativity MRDa Výskyt negativity MRD u všech léčených pacientů, n (%) 43 (29,7 %) 95% CI (%) (22,4; 37,8) Výskyt negativity MRDb u pacientů, kteří dosáhli CR nebo sCR Počet pacientů s CR nebo lepší odpovědí n=56 Výskyt negativity MRD, n (%) 24 (42,9 %) 95% CI (%) (29,7; 56,8) CI = interval spolehlivosti; MRD = minimální reziduální nemoc; NE = nelze odhadnout a Výskyt negativity MRD je definován jako podíl účastníků, kteří dosáhli stavu negativity MRD (při 10-5) v kterémkoli okamžiku po zahajovací dávce a před progresí onemocnění (PD) nebo následnou antimyelomovou terapií. b Uvažuje se pouze hodnocení MRD (testovací práh 10-5) během 3 měsíců po dosažení CR/sCR do úmrtí/progrese/následné terapie (exkluzivně).

Výsledky ORR byly konzistentní u všech předem specifikovaných skupin, včetně počtu předchozích linií terapie, refrakterity na předchozí terapii a výchozího cytogenetického rizika. Imunogenita Ve studii MonumenTAL-1 bylo 363 pacientů léčených subkutánním talkvetamabem v monoterapii v dávce 0,4 mg/kg týdně nebo 0,8 mg/kg jednou za dva týdny, s předchozí léčbou založenou na modifikovaných T-lymfocytech nebo bez ní, hodnoceno na protilátky proti talkvetamabu. Protilátky proti talkvetamabu se po léčbě dávkou 0,4 mg/kg týdně nebo 0,8 mg/kg jednou za dva týdny vyvinuly u 130 z 363 pacientů (35,8 %). Incidence výskytu s léčbou souvisejících neutralizujících protilátek proti talkvetamabu byla 18,2 % (66/363). Nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv protilátek proti talkvetamabu na farmakokinetiku, bezpečnost ani účinnost talkvetamabu.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TALVEY u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Dávka 0,4 mg/kg týdně Talkvetamab vykazoval po subkutánním podání v dávkách od 0,005 do 0,8 mg/kg týdně (0,0125násobek až 2násobek doporučené dávky 0,4 mg/kg týdně) přibližně na dávce závislou farmakokinetiku. Průměrná míra akumulace mezi 1. a 7. dávkou talkvetamabu 0,4 mg/kg podávanou každý týden byla 3,9násobkem Cmax a 4,5násobkem AUCtau. Farmakokinetické parametry talkvetamabu po 1. a 7. doporučené týdenní dávce 0,4 mg/kg jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: Farmakokinetické parametry talkvetamabu po první a sedmé doporučené týdenní dávce (0,4 mg/kg) u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem ve studii MonumenTAL-1 Farmakokinetické parametry 1. dávka 0,4 mg/kg 7. dávka 0,4 mg/kg 2,93 (0,98 - 7,75) 2,01 (0,94 - 5,97) Tmax (dny) (n=21) (n=13) 1 568 ± 1 185 3 799 ± 2 411 Cmax (ng/ml) (n=21) (n=13) 178 ± 124 2 548 ± 1 308 Ctrough (ng/ml) (n=19) (n=13) 178 101 ± 130 802 607 297 ± 371 399 AUCtau (ng·h/ml) (n=17) (n=10) Tmax = Čas do dosažení Cmax; Cmax = Maximální pozorovaná sérová koncentrace talkvetamabu; Ctrough = Pozorovaná sérová koncentrace talkvetamabu před další dávkou; AUCtau = Plocha pod křivkou koncentrace v čase během týdenního intervalu podávání. Údaje se uvádějí jako průměrná hodnota ± standardní odchylka, kromě Tmax, jež se uvádí jako medián (minimum-maximum).

Dávka 0,8 mg/kg jednou za dva týdny Talkvetamab vykazoval po subkutánním podání v dávkách od 0,8 do 1,2 mg/kg jednou za dva týdny (1,0násobek až 1,5násobek doporučené dávky 0,8 mg/kg jednou za dva týdny) přibližně na dávce závislou farmakokinetiku. Průměrná míra akumulace mezi 1. a 5. dávkou talkvetamabu 0,8 mg/kg podávanou jednou za dva týdny byla 2,3násobkem Cmax a 2,2násobkem AUCtau. Farmakokinetické parametry talkvetamabu po 1. a 5. doporučené udržovací dávce 0,8 mg/kg jednou za dva týdny jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Farmakokinetické parametry talkvetamabu po první a páté doporučené dávce (0,8 mg/kg) jednou za dva týdny u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem ve studii MonumenTAL-1 Farmakokinetické parametry 1. dávka 0,8 mg/kg 5. dávka 0,8 mg/kg 2,83 (1,68 – 13,98) 2,85 (0,96 – 7,82) Tmax (dny) (n=33) (n=19) 2 507 ± 1 568 4 161 ± 2 021 Cmax (ng/ml) (n=33) (n=19) 597 ± 437 1 831 ± 841 Ctrough (ng/ml) (n=32) (n=17) 20

AUCtau (ng·h/ml)

675 764 ± 399 680 (n=28)

1 021 059 ± 383 417 (n=17)

Tmax = Čas do dosažení Cmax; Cmax = Maximální pozorovaná sérová koncentrace talkvetamabu; Ctrough = Pozorovaná sérová koncentrace talkvetamabu před další dávkou; AUCtau = Plocha pod křivkou koncentrace v čase během dvoutýdenního intervalu podávání. Údaje se uvádějí jako průměrná hodnota ± standardní odchylka, kromě Tmax, jež se uvádí jako medián (minimum-maximum).

Absorpce Na základě populačního farmakokinetického modelu byla typická hodnota biologické dostupnosti talkvetamabu 62 % při subkutánním podání ve vztahu k podání intravenóznímu. V dávkovacím režimu 0,4 mg/kg týdně byl medián (rozmezí) Tmax talkvetamabu po 1. léčebné dávce 3 (1 až 8) dny a po 7. léčebné dávce 2 (1 až 6) dny. V dávkovacím režimu 0,8 mg/kg jednou za dva týdny byl medián Tmax talkvetamabu po 1. léčebné dávce 3 dny (rozmezí 2 až 14 dní) a po 5. léčebné dávce 3 dny (rozmezí 1 až 8 dní). Distribuce Na základě populačního farmakokinetického modelu byla typická hodnota distribučního objemu 4,3 l (22% CV [koeficient variace]) u centrálního kompartmentu a 5,8 l (83% CV) u periferního kompartmentu. Eliminace Talkvetamab vykazoval jak lineární na čase nezávislou clearance, tak na čase závislou clearance. Na základě populačního farmakokinetického modelu a post hoc parametrů účastníků, jimž se podávaly subkutánní dávky (n=392), je medián celkové clearance 1,64 l/den při zahajovací léčbě a 0,80 l/den v rovnovážném stavu. Na čase závislá clearance představovala 48,8 % celkové clearance při zahajovací léčbě a poté exponenciálně klesala na < 5 % v asi 16. týdnu. Profil koncentrace v čase v 16. týdnu by dosahoval 90 % koncentrace v rovnovážném stavu jak u režimu 0,4 mg/kg týdně, tak u režimu 0,8 mg/kg jednou za dva týdny. Medián poločasu v terminální fázi byl 7,56 dne při zahajovací léčbě a 12,2 dne v rovnovážném stavu. Zvláštní populace Farmakokinetická analýza zahrnuje 86 % bělochů (n=424), 9 % černochů (n=43), 2,2 % Asijců (n=11) a 2,8 % jiných ras (n=14). Na základě populační farmakokinetické analýzy neměla rasa či etnicita, pohlaví a tělesná hmotnost (rozmezí: 40 až 143 kg) na farmakokinetiku talkvetamabu klinicky významné dopady. Pediatrická populace Farmakokinetika přípravku TALVEY u pediatrických pacientů ve věku 17 let a mladších nebyla zkoumána. Starší osoby Výsledky populačních farmakokinetických analýz ukazují, že věk (33 až 86 let) neměl vliv na farmakokinetiku talkvetamabu. U pacientů ve věku ≥ 85 let byly k dispozici jen omezené údaje (viz tabulka 12). Tabulka 12: Podíl starších subjektů ve farmakokinetických studiích talkvetamabu Věk 65-74 Věk 75-84 Věk 85+ (Počet starších (Počet starších (Počet starších subjektů/celkový počet) subjektů/celkový počet) subjektů/celkový počet) Farmakokinetické studie 181/492 73/492 1/492

Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly žádné formální studie talkvetamabu provedeny. Výsledky populačních farmakokinetických analýz ukazují, že lehká (60 ml/min ≤ absolutní rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 90 ml/min) ani středně těžká (30 ml/min ≤ absolutní GFR < 60 ml/min) porucha funkce ledvin farmakokinetiku talkvetamabu významně neovlivňovaly. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly žádné formální studie talkvetamabu provedeny. Výsledky populačních farmakokinetických analýz podle klasifikace NCI ukazují, že lehká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 1 až 1,5násobek horního limitu normy (ULN) a jakákoli aspartátaminotransferáza (AST), nebo celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN) neměla významný vliv na farmakokinetiku talkvetamabu. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje (n=2), zatímco u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V obecných studiích toxicity na makacích jávských byla nástrojová molekula dobře tolerována, nicméně výsledky těchto studií prováděných s normálními zdravými opicemi mohou být na pacienty s mnohočetným myelomem omezeně přenositelné. Kancerogenita a mutagenita K vyhodnocení kancerogenního nebo genotoxického potenciálu talkvetamabu nebyly provedeny žádné studie na zvířatech. Reprodukční toxikologie a fertilita K vyhodnocení vlivu talkvetamabu na reprodukci a vývoj plodu nebyly provedeny žádné studie na zvířatech. K vyhodnocení vlivu talkvetamabu na fertilitu nebyly provedeny žádné studie. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium-edetátu Ledová kyselina octová (E 260) Polysorbát 20 (E 432) Trihydrát natrium-acetátu Sacharosa Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

Připravená injekční stříkačka Chemická a fyzikální stabilita po přípravě byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, následovaná až 24 hodinami při teplotě 15 °C až 30 °C. Z mikrobiologického hlediska mý být léčivý přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Přípravek zlikvidujte, pokud je uchováván déle než 24 hodin v chladničce nebo déle než 24 hodin při okolní teplotě. Připravenou injekční stříkačku uchovávejte tak, aby byla chráněná před světlem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po otevření léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

TALVEY 2 mg/ml injekční roztok 1,5 ml injekčního roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy I s elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem se světle zeleným odtrhovacím krytem obsahující 3 mg talkvetamabu. Velikost balení je 1 injekční lahvička. TALVEY 40 mg/ml injekční roztok 1 ml injekčního roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy I s elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s fialovým odtrhovacím krytem obsahující 40 mg talkvetamabu. Velikost balení je 1 injekční lahvička. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičky přípravku TALVEY se dodávají jako injekční roztok připravený k použití, který se před podáním nemusí ředit. K dosažení léčebné dávky se nesmějí kombinovat injekční lahvičky přípravku TALVEY s různými koncentracemi. Při přípravě a podání přípravku TALVEY je třeba použít aseptickou techniku. Příprava přípravku TALVEY 

K přípravě přípravku TALVEY použijte následující referenční tabulky. o Tabulku 13 použijte ke stanovení celkové dávky, injekčního objemu a potřebného počtu injekčních lahviček na základě aktuální tělesné hmotnosti pacienta pro dávku 0,01 mg/kg s použitím injekční lahvičky přípravku TALVEY 2 mg/ml.

Tabulka 13: Injekční objemy s použitím injekční lahvičky přípravku TALVEY 3 mg/1,5 ml (2 mg/ml) k podání step-up dávky 1 (0,01 mg/kg) Tělesná hmotnost Celková dávkaa Injekční objem Počet injekčních (kg) (mg) (ml) lahviček (1 injekční lahvička = 1,5 ml) 35 až 39 0,38 0,19 1 40 až 45 0,42 0,21 1 46 až 55 0,5 0,25 1 56 až 65 0,6 0,3 1 66 až 75 0,7 0,35 1 Dávka 0,01 mg/kg 76 až 85 0,8 0,4 1 86 až 95 0,9 0,45 1 96 až 105 1,0 0,5 1 106 až 115 1,1 0,55 1 116 až 125 1,2 0,6 1 126 až 135 1,3 0,65 1 136 až 145 1,4 0,7 1 146 až 155 1,5 0,75 1 156 až 160 1,6 0,8 1 a

Celková dávka (mg) se vypočítá na základě zaokrouhleného injekčního objemu (ml)

o

Tabulku 14 použijte ke stanovení celkové dávky, injekčního objemu a potřebného počtu injekčních lahviček na základě aktuální tělesné hmotnosti pacienta pro dávku 0,06 mg/kg s použitím injekční lahvičky přípravku TALVEY 2 mg/ml.

Tabulka 14: Injekční objemy s použitím injekční lahvičky přípravku TALVEY 3 mg/1,5 ml (2 mg/ml) k podání step-up dávky 2 (0,06 mg/kg) Tělesná hmotnost Celková dávkaa Injekční objem Počet injekčních (kg) (mg) (ml) lahviček (1 injekční lahvička = 1,5 ml) 35 až 39 2,2 1,1 1 40 až 45 2,6 1,3 1 46 až 55 3 1,5 1 56 až 65 3,6 1,8 2 66 až 75 4,2 2,1 2 Dávka 0,06 mg/kg 76 až 85 4,8 2,4 2 86 až 95 5,4 2,7 2 96 až 105 6 3 2 106 až 115 6,6 3,3 3 116 až 125 7,2 3,6 3 126 až 135 7,8 3,9 3 136 až 145 8,4 4,2 3 146 až 155 9 4,5 3 156 až 160 9,6 4,8 4 a

Celková dávka (mg) se vypočítá na základě zaokrouhleného injekčního objemu (ml)

o

Tabulku 15 použijte ke stanovení celkové dávky, injekčního objemu a potřebného počtu injekčních lahviček na základě aktuální tělesné hmotnosti pacienta pro dávku 0,4 mg/kg s použitím injekční lahvičky přípravku TALVEY 40 mg/ml.

Tabulka 15: Injekční objemy s použitím injekční lahvičky přípravku TALVEY 40 mg/ml k podání step-up dávky 3 (0,4 mg/kg) a pro léčebnou fázi (0,4 mg/kg) v rámci dávkovacího schématu jednou týdně Tělesná hmotnost Celková dávkaa Injekční objem Počet injekčních (kg) (mg) (ml) lahviček (1 injekční lahvička = 1,0 ml) 35 až 39 14,8 0,37 1 40 až 45 16 0,4 1 46 až 55 20 0,5 1 56 až 65 24 0,6 1 66 až 75 28 0,7 1 Dávka 0,4 mg/kg 76 až 85 32 0,8 1 86 až 95 36 0,9 1 96 až 105 40 1 1 106 až 115 44 1,1 2 116 až 125 48 1,2 2 126 až 135 52 1,3 2 136 až 145 56 1,4 2 146 až 155 60 1,5 2 156 až 160 64 1,6 2 a

Celková dávka (mg) se vypočítá na základě zaokrouhleného injekčního objemu (ml)

o

Tabulku 16 použijte ke stanovení celkové dávky, injekčního objemu a potřebného počtu injekčních lahviček na základě aktuální tělesné hmotnosti pacienta pro dávku 0,8 mg/kg s použitím injekční lahvičky přípravku TALVEY 40 mg/ml.

Tabulka 16: Injekční objemy s použitím injekční lahvičky přípravku TALVEY 40 mg/ml pro léčebnou fázi (0,8 mg/kg) v rámci dávkovacího schématu jednou za dva týdny Tělesná hmotnost Celková dávkaa Injekční objem Počet injekčních (kg) (mg) (ml) lahviček (1 injekční lahvička = 1,0 ml) 35 až 39 29,6 0,74 1 40 až 45 34 0,85 1 46 až 55 40 1 1 56 až 65 48 1,2 2 66 až 75 56 1,4 2 Dávka 0,8 mg/kg 76 až 85 64 1,6 2 86 až 95 72 1,8 2 96 až 105 80 2 2 106 až 115 88 2,2 3 116 až 125 96 2,4 3 126 až 135 104 2,6 3 136 až 145 112 2,8 3 146 až 155 120 3 3 156 až 160 128 3,2 4 a

   

Celková dávka (mg) se vypočítá na základě zaokrouhleného injekčního objemu (ml)

Zkontrolujte, zda je přípravek TALVEY injekční roztok bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte přípravek, pokud má roztok změněnou barvu, je zakalený nebo pokud v něm jsou cizí částice. Injekční lahvičku přípravku TALVEY v příslušné síle vyjměte z chladničky (2 °C až 8 °C) a nechejte ji alespoň 15 minut dosáhnout okolní teploty (15 °C až 30 °C). Injekční lahvičku přípravku TALVEY neohřívejte žádným jiným způsobem. Po dosažení okolní teploty jemně otáčejte injekční lahvičkou po dobu přibližně 10 sekund, aby se obsah promísil. Neprotřepávejte. Pomocí přenosové jehly natáhněte z injekční lahvičky/injekčních lahviček do injekční stříkačky vhodné velikosti požadovaný objem přípravku TALVEY.

Jeden injekční objem nemá přesáhnout 2,0 ml. Dávky vyžadující větší objem než 2,0 ml rozdělte na stejné díly do několika injekčních stříkaček. Přípravek TALVEY je kompatibilní s nerezovými injekčními jehlami a polypropylenovým nebo polykarbonátovým materiálem injekčních stříkaček. Přenosovou jehlu nahraďte injekční jehlou o příslušné velikosti. Pokud je připravená injekční stříkačka uchovávána v chladničce, nechejte roztok před podáním dosáhnout okolní teploty. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. o

   

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1748/001 (2 mg/ml) EU/1/23/1748/002 (40 mg/ml) 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. srpna 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.