Tagrisso 80 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAGRISSO 40 mg potahované tablety TAGRISSO 80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TAGRISSO 40 mg tablety Jedna tableta obsahuje 40 mg osimertinibu (jako osimertinib mesilát). TAGRISSO 80 mg tablety Jedna tableta obsahuje 80 mg osimertinibu (jako osimertinib mesilát). Pomocná látka se známým účinkem TAGRISSO 40 mg tablety Jedna tableta obsahuje 0,3 mg sodíku. TAGRISSO 80 mg tablety Jedna tableta obsahuje 0,6 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). TAGRISSO 40 mg tablety Béžová kulatá bikonvexní tableta o průměru 9 mm, na jedné straně s vyraženým "AZ" a "40" a hladká na druhé straně. TAGRISSO 80 mg tablety Béžová oválná bikonvexní tableta o rozměrech 7,25 x 14,5 mm, na jedné straně s vyraženým "AZ" a "80" a hladká na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek TAGRISSO v monoterapii je indikován k:

adjuvantní léčbě po úplné resekci nádoru u dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) ve stadiu IB-IIIA, jejichž nádory mají delece v exonu 19 receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo substituční mutaci v exonu 21 (L858R) (viz bod 5.1). léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým, neresekabilním NSCLC, jejichž nádory mají delece exonu 19 EGFR nebo substituční mutaci exonu 21 (L858R) a jejichž onemocnění během nebo po chemoradiační terapii na bázi platiny neprogredovalo.

léčbě první linie dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR. léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s přítomnou mutací EGFR T790M.

Přípravek TAGRISSO je indikován v kombinaci s:

pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny pro léčbu první linie dospělých pacientů s pokročilým NSCLC, jejichž nádory mají delece v exonu 19 EGFR nebo substituční mutaci v exonu 21 (L858R)

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem TAGRISSO má zahajovat lékař se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby. Při zvažování, zda předepsat přípravek TAGRISSO, je nezbytné, aby byla vyšetřena přítomnost mutace EGFR (ve vzorcích nádoru pro adjuvantní léčbu nebo pro léčbu lokálně pokročilých, neresekovatelných nádorů a ve vzorcích nádoru nebo plazmy pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění) za použití validované testovací metody (viz bod 4.4). Dávkování Monoterapie Doporučená dávka je 80 mg osimertinibu jednou denně. Kombinovaná terapie Doporučená dávka přípravku TAGRISSO je 80 mg osimertinibu jednou denně, pokud se užívá s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny. Příslušné informace o dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro pemetrexed a cisplatinu nebo karboplatinu. Pacienti s adjuvantní terapií mají být léčeni, dokud nedojde k recidivě onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Délka léčby po dobu delší než 3 roky nebyla hodnocena. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem plic mají dostávat léčbu přípravkem Tagrisso až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Při vynechání jedné dávky přípravku TAGRISSO se má vynechaná dávka užít pouze tehdy, když do další dávky zůstává více než 12 hodin. Přípravek TAGRISSO se užívá s jídlem nebo mimo jídlo každý den ve stejném čase. Úprava dávkování Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být potřebné přerušení dávkování a/nebo snížení dávky. Pokud je třeba snížit dávku, dávka se má snížit na 40 mg užívaných jednou denně. Doporučení při snižování dávky z důvodu nežádoucí toxicity jsou uvedena v tabulce 1. Tabulka 1. Doporučené úpravy dávkování pro přípravek TAGRISSO

Cílový orgán Plíceb

Srdceb

Kůžeb

Nežádoucí účineka ILD/Pneumonitidac Radiační pneumonitida 1. stupně

Radiační pneumonitida 2. stupně Radiační pneumonitida 3. stupně a 4. stupně. QTc interval delší než 500 ms při nejméně 2 separátních měřeních EKG

Prodloužení QTc intervalu se známkami/příznaky závažné arytmie Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza Aplastická anemie

Krev a lymfatický systémb Jiné Nežádoucí účinek stupně 3 a vyšší Pokud dojde po 3týdenním vysazení přípravku TAGRISSO k ústupu nežádoucích účinků stupně 3 nebo vyšší na stupeň 0-2 Nežádoucí účinek stupně 3 nebo vyšší, který se nezlepší na stupeň 0-2 po přerušení léčby přípravkem TAGRISSO na dobu až 3 týdnů

Úprava dávky Trvale ukončete léčbu přípravkem TAGRISSO Je třeba zvážit vysazení přípravku TAGRISSO nebo pokračování v léčbě podle klinické indikace Přerušte léčbu přípravkemTAGRISSO, dokud neodezní příznaky. Přípravek TAGRISSO může být znovu nasazen. Trvale přerušte léčbu, pokud příznaky neodezní po 4 týdnech nebo se znovu projeví radiační pneumonitida 2. stupně. Trvale ukončete užívání přípravku TAGRISSO Přerušte léčbu přípravkem TAGRISSO, dokud není QTc interval kratší než 481 ms nebo do návratu na výchozí hodnotu, pokud je výchozí hodnota QTc intervalu delší než nebo rovna 481 ms, potom pokračujte v léčbě se sníženou dávkou (40 mg) Trvale ukončete léčbu přípravkem TAGRISSO.

Trvale ukončete léčbu přípravkem TAGRISSO. Trvale ukončete léčbu přípravkem TAGRISSO. Přerušte léčbu přípravkem TAGRISSO až na 3 týdny Léčba přípravkem TAGRISSO může být znovu zahájena stejnou dávkou (80 mg) nebo sníženou dávkou (40 mg) Trvale ukončete léčbu přípravkem TAGRISSO.

a Poznámka: Intenzita klinických nežádoucích účinků klasifikovaná podle National Cancer Institute (NCI) Obvyklá

terminologická kritéria nežádoucích účinků (CTCAE) verze 5.0. b Další podrobnosti naleznete v bodu 4.4 c ILD/pneumonitida včetně ILD/pneumonitidy po definitivní chemoradiační terapii na bázi platiny. EKG: elektrokardiogram; QTc: QT interval korigovaný na srdeční akci

Kombinovaná terapie Pokud se přípravek TAGRISSO používá v kombinaci, má být dávka kterékoli složky léčby upravena podle potřeby. Pokyny pro úpravu dávky přípravku TAGRISSO viz Tabulka 1. Dávku pemetrexedu, cisplatiny nebo karboplatiny je třeba upravit v souladu s pokyny v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Cisplatina a/nebo karboplatina mají být použity až ve 4 cyklech. Zvláštní populace Není třeba upravovat dávku s ohledem na věk pacienta, tělesnou hmotnost, pohlaví, etnickou příslušnost a kouření (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater Na základě klinických studií není nutná úprava dávkování u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A) nebo se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B). Podobně se na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (hladina celkového bilirubinu ≤ ULN a hladina aspartátaminotransferázy (AST) ≥ horní hranice normálních hodnot nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 1,0 až 1,5krát ULN a libovolná hladina AST) nebo se středně těžkou poruchou funkce jater (hladina celkového bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobku ULN a jakákoli hladina AST) nedoporučuje upravovat dávkování. Bezpečnost a účinnost tohoto přípravku nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Použití přípravku TAGRISSO není doporučeno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, dokud nebudou k dispozici další údaje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Na základě klinických studií a PK analýzy, není nutné upravovat dávkování u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Bezpečnost a účinnost tohoto přípravku nebyla stanovena u pacientů s terminálním stadiem selhání ledvin [clearance kreatininu (Clcr) méně než 15 ml/min podle rovnice Cockcrofta a Gaulta] a také u pacientů na dialýze. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a terminálním stádiem selhání ledvin (viz bod 5.2) je třeba postupovat s opatrností. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku TAGRISSO nebyla stanovena u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Tento léčivý přípravek se užívá perorálně. Tabletu je nutno spolknout celou a zapít vodou. Tableta se nesmí drtit, dělit nebo kousat. Pokud pacient není schopen spolknout tabletu, lze tabletu rozpustit v 50 ml neperlivé vody. Je nutno vhodit tabletu do vody bez drcení, míchat do úplného rozpuštění a ihned vypít. Poté je třeba přidat další půl sklenice vody, aby nezůstaly žádné zbytky a ihned vypít. Jiné tekutiny se nemají používat. Pokud je nutné podání pomocí nazogastrické sondy, použije se stejný postup popsaný výše, avšak za použití objemu 15 ml na úvodní rozpuštení a 15 ml na vypláchnutí zbytků. Výsledných 30 ml tekutiny má být aplikováno podle doporučení výrobce nazogastrické sondy s případnými proplachy vodou. Disperze a zbytky by měly být podány do 30 minut od vložení tablety do vody. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Třezalka tečkovaná se nesmí užívat souběžně s přípravkem TAGRISSO (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hodnocení stavu mutace EGFR Při zvažování použití přípravku TAGRISSO jako adjuvantní léčby po úplné resekci nádoru u pacientů s NSCLC, přítomnost mutace EGFR (delece exonu 19 [Ex19del] nebo substituční mutace L858R exonu 21 [L858R]) označuje způsobilost k léčbě. Validovaný test má být proveden v klinické laboratoři za použití DNA nádorové tkáně z biopsie nebo chirurgického vzorku. Při zvažování použití přípravku TAGRISSO u pacientů s lokálně pokročilým, neresekabilním NSCLC a jejichž onemocnění neprogredovalo během nebo po chemoradiační terapii na bázi platiny, pozitivní

5. stav mutace EGFR (delece exonu 19 nebo substituční mutace exonu 21 [L858R]) označuje způsobilost

k léčbě. V klinické laboratoři je třeba provést validovaný test s použitím DNA nádorové tkáně z bioptického vzorku. Při zvažování použití přípravku TAGRISSO k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC je důležité potvrdit přítomnost mutace EGFR. Validovaný test má být proveden s použitím DNA získané ze vzorku nádorové tkáně nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA) získané ze vzorku plazmy. Potvrzení přítomnosti mutace EGFR (aktivační mutace EGFR pro léčbu v první linii, delece v exonu 19 nebo substituční mutace v exonu 21 (L858R), když je přípravek TAGRISSO podáván v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny pro léčbu první linie nebo mutace T790M po progresi na terapii EGFR TKI nebo po terapii EGFR TKI) s použitím testu ze vzorku tkáně nebo plazmy indikuje způsobilost k léčbě přípravkem TAGRISSO. Pokud se testuje ctDNA ze vzorku plazmy a výsledek testování je negativní, doporučuje se, pokud je to možné, následně testovat i tkáňový vzorek z důvodu falešně negativních výsledků při testování z plazmy. Na určení stavu mutace EGFR se mají použít pouze robustní, spolehlivé a citlivé testy s prokázaným přínosem. Intersticiální plicní nemoc (ILD) U pacientů léčených přípravkem TAGRISSO v klinických studiích, včetně přípravku TAGRISSO po definitivní chemoradioterapii na bázi platiny byla pozorována těžká, život ohrožující nebo fatální ILD nebo nežádoucí účinky podobné ILD (např. pneumotitida). Ve většině případů došlo po přerušení léčby k zmírnění nebo ústupu projevů. Pacienti s anamnézou ILD, polékovou ILD, radiační pneumonitidou vyžadující léčbu steroidy nebo známkami klinicky aktivní ILD byli z klinických studií vyřazeni (viz bod 4.8). U všech pacientů s akutními projevy a/nebo nevysvětleným zhoršováním respiračních symptomů (např. dušnost, kašel a horečka) se má provést pečlivé vyšetření k vyloučení ILD. Léčbu tímto léčivým přípravkem je nutné přerušit na dobu do vyšetření těchto symptomů. Pokud je potvrzena diagnóza ILD, má se přípravek TAGRISSO vysadit a pokud je třeba, zahájí se vhodná léčba. Opětovné zahájení léčby přípravkem TAGRISSO má být zváženo pouze po pečlivém zvážení přínosů a rizik pro jednotlivého pacienta. Radiační pneumonitida Radiační pneumonitida je obvykle pozorována až rok poté, co pacienti podstupují radiační terapii do plic. Pokyny pro úpravu dávky přípravku TAGRISSO u radiační pneumonitidy po definitivní chemoradiační terapii na bázi platiny viz bod 4.2. Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) V souvislosti s léčbou přípravkem TAGRISSO byly hlášeny případy Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) s frekvencí hlášení vzácné, resp. není známo. Před zahájením léčby mají být pacienti informováni o známkách a příznacích SJS a TEN. Pokud se objeví známky a příznaky s podezřením na SJS nebo TEN, má být léčba přípravkem TAGRISSO ihned přerušena. Léčba přípravkem Tagrisso má být ihned ukončena, pokud je diagnostikován SJS nebo TEN. Prodloužení QTc intervalu U pacientů léčených přípravkem TAGRISSO se objevuje prodloužení QTc intervalu. Prodloužení QTc intervalu může vést ke zvýšenému riziku komorových tachyarytmií (např. torsade de pointes) nebo náhlé smrti. Ve studiích ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 a AURA nebyly hlášeny žádné arytmie související s QTc (viz bod 4.8). Pacienti s klinicky významnými abnormalitami srdečního

6. rytmu a vedení měřené jako klidové EKG (např. QTc interval delší než 470 ms), byli vyloučeni

z těchto klinických studií (viz bod 4.8). Pokud je to možné, nemá se přípravek TAGRISSO používat u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. U pacientů s městnavým srdečním selháním, abnormalitami elektrolytů, nebo užívajících léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval se má zvážit pravidelné monitorování EKG a elektrolytů. U pacientů, u kterých se prodlouží QTc interval na více než 500 ms u nejméně 2 separátních měření EKG, se má přípravek vysadit, dokud se interval QTc nezkrátí na méně než 481 ms nebo do návratu k výchozí hodnotě, pokud byl QTc interval delší nebo roven 481 ms. Poté se má přípravek TAGRISSO znovu nasadit ve snížené dávce, jak je popsáno v tabulce 1. Přípravek TAGRISSO se má trvale vysadit u pacientů, u kterých dojde k prodloužení QTc intervalu v kombinaci s kteroukoli následující komplikací: torsades de pointes, polymorfní komorová tachykardie, známky/příznaky závažné arytmie. Změny srdeční kontraktility Ve všech klinických studiích došlo ke snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o 10 procentních bodů nebo více a ke snížení na méně než 50 % u 4,2 % pacientů (65/1 557) léčených přípravkem TAGRISSO v monoterapii, u kterých byla vyšetřena LVEF na počátku léčby a alespoň jednou později. U pacientů s rizikovými srdečními faktory a při stavech, které mohou ovlivnit LVEF, je třeba zvážit monitorování srdeční činnosti včetně vyšetření LVEF na počátku a v průběhu léčby. U pacientů, u kterých se objeví relevantní známky/příznaky během léčby, je třeba zvážit sledování srdeční činnosti včetně vyšetření LVEF. V adjuvantní, placebem kontrolované studii (ADAURA) došlo ke snížení LVEF o 10 procentních bodů nebo více a ke snížení na méně než 50 % u 1,5 % (5/325) pacientů léčených přípravkem TAGRISSO a u 1,5 % (5/331) pacientů léčených placebem. Ve studii LAURA, po chemoradiační terapii na bázi platiny, 3,0 % (4 ze 135) pacientů léčených přípravkem TAGRISSO a žádný z pacientů léčených placebem, kteří měli jak výchozí, tak i následné hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF), zaznamenali pokles LVEF o 10 procentních bodů nebo více, což vedlo k poklesu LVEF na méně než 50 %. Ve studii FLAURA2 u 8,0 % (21/262) pacientů léčených přípravkem TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny, kteří měli dostupný záznam výchozí hodnoty LVEF a alespoň jedno následné hodnocení LVEF, došlo ke snížení LVEF většímu nebo rovnému 10 procentním bodům a k poklesu na méně než 50 %. Keratitida Keratitida byla hlášena u 0,6 % (n = 11) z 1 956 pacientů léčených přípravkem TAGRISSO v monoterapii ve studiích ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA a AURA. Pacienti se známkami a příznaky naznačujícími keratitidu, jako je akutní nebo zhoršující se: zánět očí, slzení, světloplachost, rozmazané vidění, bolest očí a/nebo zarudnutí očí, mají být okamžitě odesláni k oftalmologovi (viz bod 4.2, tabulka 1). Aplastická anemie V souvislosti s léčbou přípravkem TAGRISSO byly hlášeny vzácné případy aplastické anemie, včetně fatálních případů. Před zahájením léčby mají být pacienti informováni o známkách a příznacích aplastické anemie včetně např. přetrvávající horečky, modřin, krvácení, bledosti, infekce a únavy. Pokud se vyvinou známky a příznaky naznačující aplastickou anémii, je třeba pacienta pečlivě sledovat a zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem TAGRISSO. U pacientů s potvrzenou aplastickou anemií má být přípravek TAGRISSO vysazen (viz bod 4.2). Toxicita pro kosterní svalstvo V souvislosti s léčbou přípravkem TAGRISSO byly hlášeny případy myozitidy (viz bod 4.8). Dále byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby je třeba pacienty upozornit, aby hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů, potíže s pohybem horních nebo dolních končetin, tmavou moč barvy čaje nebo snížené močení. Známky

7. a příznaky zvýšené kreatinfosfokinázy, myozitidy nebo rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické

vyšetření a léčbu dle potřeby (viz bod 4.2). Věk a tělesná hmotnost U starších pacientů (> 65 let) nebo u pacientů s nízkou tělesnou hmotností (< 50 kg) může být zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků stupně 3 nebo vyšší. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování (viz bod 4.8). Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) U pacientů léčených přípravkem TAGRISSO může dojít k reaktivaci viru hepatitidy B, která může v některých případech vést k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. Pacienti s prokázanou pozitivní sérologií HBV mají být během léčby přípravkem TAGRISSO sledováni z hlediska klinických a laboratorních známek reaktivace HBV. U pacientů, u nichž dojde v průběhu léčby přípravkem TAGRISSO k reaktivaci HBV, má být léčba přípravkem TAGRISSO pozastavena a pacienti mají být léčeni v souladu s místními institucionálními pokyny. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě “bez sodíku”. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Silné induktory CYP3A4 mohou snížit expozici osimertinibu. Osimertinib může zvýšit expozici substrátů BCRP (breast cancer resistant protein) a glykoproteinu-P (P-gp). Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace osimertinibu Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že metabolismus fáze I osimertinibu probíhá převážně přes CYP3A4 a CYP3A5. Souběžné podávání pacientům v klinické farmakokinetické studii s 200 mg itrakonazolu dvakrát denně (silný inhibitor CYP3A4) nemělo klinicky významný vliv na expozici osimertinibu (plocha pod křivkou koncentrací (AUC) se zvětšila o 24 % a Cmax se snížila o 20 %. Inhibitory CYP3A4 tedy pravděpodobně neovlivňují expozici osimertinibu. Další katalyzující enzymy nebyly identifikovány. Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace osimertinibu Pokud byl osimertinib podáván v klinické farmakokinetické studii pacientům souběžně s rifampicinem (600 mg denně po dobu 21 dnů), snížila se AUC osimertinibu v rovnovážném stavu o 78 %. Podobně se snížila expozice metabolitu AZ5104 o 82 % pro AUC, resp. o 78 % pro Cmax. Doporučuje se nepodávat souběžně přípravek TAGRISSO se silnými induktory CYP3A (např. fenytoin, rifampicin a karbamazepin). Středně silné induktory CYP3A4 (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) mohou též snižovat expozici osimertinibu a mají se používat s opatrností nebo zcela vyloučit, pokud je to možné. Nejsou dostupné žádné klinické údaje, na podkladě kterých by bylo možné doporučit úpravu dávkování přípravku TAGRISSO. Souběžné podávání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vliv léčivých látek snižujících sekreci žaludeční kyseliny na osimertinib Souběžné podávání s omeprazolem v klinické farmakokinetické studii nevedlo ke klinicky relevantním změnám expozice osimertinibu. Látky, které modifikují žaludeční pH, mohou být souběžně podávány s přípravkem TAGRISSO bez jakýchkoli omezení.

8. Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny přípravkem TAGRISSO

Na základě studií in vitro je osimertinib kompetitivním inhibitorem transportérů BCRP. Souběžné podávání přípravku TAGRISSO s rosuvastatinem (citlivý substrát BCRP) v klinické farmakokinetické studii vedlo ke zvýšení AUC a Cmax rosuvastatinu o 35 %, resp. 72 %. Pacienti užívající souběžně léčivé přípravky s chováním v organismu závislým na BCRP a s úzkým terapeutickým indexem, mají být pečlivě monitorováni na známky změněné tolerance souběžné léčby jako výsledku zvýšené expozice při léčbě s přípravkem TAGRISSO (viz bod 5.2). Souběžné užívání přípravku TAGRISSO se simvastatinem (citlivý substrát CYP3A4) v klinické farmakokinetické studii vedlo ke snížení AUC a Cmax simvastatinu o 9 %, resp. 23 %. Tyto změny jsou malé a pravděpodobně nemají klinický význam. Klinické farmakokinetická interakce se substráty CYP3A4 jsou nepravděpodobné. Riziko snížení expozice hormonální antikoncepce nelze vyloučit. V klinické interakční studii Pregnane X Receptor (PXR) vedlo souběžné podávání přípravku TAGRISSO s fexofenadinem (substrát P-gp) ke zvýšení AUC a Cmax fexofenadinu o 56 % (90 % CI 35, 79) resp. 76 % (90 % CI 49, 108) po jedné dávce a o 27 % (90 % CI 11, 46) resp. 25 % (90 % CI 6, 48) v ustáleném stavu. Pacienti, kteří souběžně užívají léčivé přípravky s dispozicí závislou na P-gp a s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin, dabigatran, aliskiren), mají být pečlivě sledováni na známky změněné snášenlivosti v důsledku zvýšené expozice souběžně podávaného léčivého přípravku během užívání přípravku TAGRISSO (viz bod 5.2). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen V průběhu léčby přípravkem TAGRISSO mají být ženy ve fertiloním věku poučeny, že nemají otěhotnět. Pacienti mají být poučeni, aby používali účinnou antikoncepci v období, které následuje po ukončení léčby tímto přípravkem: nejméně 2 měsíce u žen a 4 měsíce u mužů. Riziko snížení expozice hormonální antikoncepce nelze vyloučit. Těhotenství Neexistují žádné nebo pouze omezené údaje o použití osimertinibu u těhotných žen. Studie u zvířat odhalily reprodukční toxicitu (embryoletalita, zpomalený růst plodů a úmrtí čerstvě narozených mláďat, viz bod 5.3). Na základě mechanismu účinku a předklinických údajů může osimertinib poškodit plod, pokud je podáván těhotným ženám. Přípravek TAGRISSO se nemá podávat v průběhu těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu osimertinibem. Kojení Není známo, zda se osimertinib/ metabolity vylučují do mateřského mléka u člověka. Neexistuje dostatek informací o vylučování osimertinibu a jeho metabolitů do mléka u zvířat. Osimertinib a jeho metabolity byly zjištěny u kojených mláďat a byl zjištěn špatný růst a snížené přežití mláďat (viz bod 5.3). Riziko pro kojence nelze vyloučit. Kojení má být po dobu léčby přípravkem TAGRISSO přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku TAGRISSO na fertilitu u člověka. Výsledky ze studií u zvířat ukazují, že osimertinib ovlivňuje samčí a samičí reprodukční orgány a může zhoršit fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

9. Přípravek TAGRISSO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Studie u pacientů s NSCLC s pozitivní mutací EGFR Bezpečnost přípravku TAGRISSO podávaného v monoterapii je založena na souhrnných datech u 1 956 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s pozitivní mutací EGFR. Tito pacienti užívali přípravek TAGRISSO v dávce 80 mg denně v pěti randomizovaných studiích fáze 3 (ADAURA, adjuvantní léčba; FLAURA a FLAURA2-rameno monoterapie, první linie léčby; LAURA (po chemoradiační terapii na bázi platiny) a AURA3, pouze druhá linie léčby), dvou jednoramenných studiích fáze 2 (AURAex a AURA2 - druhá nebo pozdější linie léčby) a v jedné studii fáze 1 (AURA1, první nebo pozdější linie léčby) (viz bod 5.1). Většina nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1 nebo 2. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (NÚ) byl průjem (46 %), vyrážka (45 %) paronychie (33 %), suchá kůže (31 %) a stomatitida (23 %). Nežádoucích účinků stupně 3, resp. 4 ve všech studiích bylo 11 %, resp. 0,2 %. Ke snížení dávky v důsledku NÚ u pacientů léčených přípravkem TAGRISSO 80 mg jednou denně se přistoupilo u 3,4 % pacientů. K vysazení léčby v důsledku nežádoucích účinků se přistoupilo u 5,5 % pacientů. Bezpečnost přípravku TAGRISSO podávaného v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny je založena na údajích od 276 pacientů s NSCLC s pozitivní mutací EGFR a byla v souladu s monoterapií přípravku TAGRISSO a se známými bezpečnostními profily pemetrexedu a chemoterapií na bázi platiny. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při podávání přípravku TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny byly vyrážka (49 %), průjem (43 %), snížená chuť k jídlu (31 %), stomatitida (31 %), paronychie (27 %) a suchost kůže (24 %). Pokud je přípravek TAGRISSO podáván jako kombinovaná terapie, před zahájením léčby si prostudujte souhrn údajů o přípravku pro příslušné složky kombinované terapie. Pacienti s anamnézou ILD, ILD indukovanou léky, radiační pneumonitidou, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakoukoli známkou klinicky aktivní ILD byli z klinických studií vyloučeni. Pacienti s klinicky závažnými abnormalitami srdečního rytmu a vodivosti podle měření klidového elektrokardiogramu (EKG) (např. QTc interval delší než 470 ms) byly z těchto studií vyloučeni. Pacienti byli vyšetřeni na LVEF při screeningu a poté každých 12 týdnů. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky byly zařazeny do kategorií podle četností v tabulce 2 na základě výskytu hlášení srovnatelných nežádoucích příhod v souhrnných výsledcích 1 956 pacientů s NSCLS s pozitivní mutací EGFR, kteří užívali přípravek TAGRISSO v monoterapii v dávce 80 mg denně ve studiích ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex a AURA2 a AURA1 a u 276 pacientů léčených přípravkem TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny ve studii FLAURA2. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů (SOC) v MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četností, nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny první. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Dále, odpovídající kategorie frekvencí pro každý nežádoucí účinek jsou odvozeny z konvence CIOMS III a jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1,000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené ve studiích ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 a AURA

10. MedDRA SOC a termín MedDRA

TAGRISSOa Deskriptor CIOMS/ celková frekvence (všechny stupně CTCAE)c

Frekvence CTCAE stupně 3 nebo vyššíc

TAGRISSO s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platinyb Deskriptor CIOMS / Frekvence celková frekvence CTCAE (všechny stupně stupně 3 CTCAE )c nebo vyššíc

Infekce a infestace Reaktivace Není známo hepatitidy Bd Poruchy krve a lymfatického systému

0%

0%

Aplastická anémie

Vzácné (0,05 %)

0,05 %

0%

0%

Trombocytopenie

Časté (7 %)

0,6 %

Velmi časté (18,5 %)

6,9 %

Neutropenie

Časté (6 %)

0,9 %

Velmi časté (24,6 %)

13,4 %

Leukopenie

Časté (5 %)

0,4 %

Velmi časté (12,7 %)

2,9 %

Lymfopenie

Časté (1,6 %)

0,3 %

Časté (2,5 %)

1,1 %

Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Oční poruchy

Velmi časté (19 %)

1,1 %

Velmi časté (31 %)

2,9 %

Keratitidae

Méně časté (0,6 %)

0,05 %

Méně časté (0,7 %)

0%

Méně časté (0,5 %)

0,2 %

Časté (1,8 %)

1,1 %f

0%

Časté (7 %)

0,4 %

Intersticiální plicní Časté (4,3 %)g onemocnění Radiační Časté (4 %) pneumonitidak Eozinofilní Není známo pneumonied Gastrointestinální poruchy

1,4 %h

Časté (3,3 %)i

0,7 %j

0,2 %

0%

0%

0%

0%

Průjem

Velmi časté (46 %)

1,5 %

Velmi časté (43 %)

2,9 %

Stomatitidal

Velmi časté (23 %)

0,4 %

Velmi časté (31 %)

0,4 %

Srdeční poruchy Srdeční selhání

Respirační, hrudní a mediastinání poruchy Epistaxe

Časté (6 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážkam

Velmi časté (45 %)

0,8 %

Velmi časté (49 %)

2,5 %

Paronychien

Velmi časté (33 %)

0,4 %

Velmi časté (27 %)

0,7 %

Suchá kůžeo

Velmi časté (31 %)

0,2 %

Velmi časté (24 %)

0%

Pruritusp

Velmi časté (17 %)

0,05 %

Časté (8 %)

0%

Alopecie

Časté (5 %)

0%

Časté (9 %)

0%

Syndrom palmárně-plantární erytrodysestezie Kopřivka

Časté (1,9 %)

0%

Časté (5 %)

0%

Časté (1,9 %)

0,1 %

Časté (1,4 %)

0,4 %

MedDRA SOC a termín MedDRA

Hyperpigmentace kůžeq Multiformní erytémr Kožní vaskulitidas StevensnůvJohnsonův syndromt Toxická epidermální nekrolýzad Vyšetření

Deskriptor CIOMS/ celková frekvence (všechny stupně CTCAE)c Méně časté (0,9 %)

Frekvence CTCAE stupně 3 nebo vyššíc 0%

TAGRISSO s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platinyb Deskriptor CIOMS / Frekvence celková frekvence CTCAE (všechny stupně stupně 3 CTCAE )c nebo vyššíc Časté (2,5 %) 0%

Méně časté (0,3 %)

0%

Časté (1,4 %)

0,7 %

Méně časté (0,2 %)

0%

0%

Vzácné (0,02 %)

0%

0%

Není známo

0%

0%

TAGRISSOa

Snížení ejekční Časté (4,1 %) Časté (8,0 %) frakce levé komoryu,v Zvýšená hladina Časté (2 %) 0,4 % Časté (3,3 %) 1,1 % kreatinfosfokinázy v krvi Prodloužení QTc Časté (1,1 %) Časté (1,8 %) intervaluw Vyšetřování (Zjištění založená na výsledcích testů prezentovaných jako posuny stupně CTCAE) Snížený počet Velmi časté (65 %) 1,9 % leukocytůu Snížený počet Velmi časté (64 %) 8% lymfocytůu Snížený počet Velmi časté (53 %) 1,3 % rombocytůu Snížený počet Velmi časté (36 %) 4,0 % neutrofilůu Zvýšení kreatininu Časté (5,6 %) 0,05 % v krvi Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Myositida a

b

c d e f g

h i j k l m

Méně časté (0,2 %)

0%

Velmi časté (88 %)

20 %

Velmi časté (78 %)

16 %

Velmi časté (85 %)

16 %

Velmi časté (85 %)

36 %

Velmi časté (22 %)

0,4 %

0%

0%

Souhrnné údaje ze studií ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (rameno monoterapie), LAURA a AURA, AURA3, AURAex, AURA2 a AURA1; zahrnuty jsou pouze příhody u pacientů, kterým byla podána nejméně jedna dávka přípravku TAGRISSO jako jejich randomizovaná léčba. Údaje pocházejí z kombinovaného ramene studie FLAURA2; jsou shrnuty pouze příhody u pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku studijní léčby (přípravek TAGRISSO, pemetrexed, cisplatina nebo karboplatina), jako jejich randomizovanou léčbu. Medián trvání studijní léčby byl 22,3 měsíce u pacientů v rameni s přípravkem TAGRISSO, pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny. Kritéria podle „National Cancer Institute Common Terminology” pro nežádoucí příhody, verze 5.0. Hlášeno během používání po uvedení přípravku na trh. Zahrnuje: defekt epitelu rohovky, erozi rohovky, keratitidu, tečkovitou keratitidu. Byly hlášeny dvě příhody CTCAE stupně 5 (fatální). Zahrnuje: intersticiální plicní onemocnění (1,8 %), pneumonitidu (2,2 %), plicní fibrózu (0,2 %), organizující se pneumonii (0,1 %). Bylo hlášeno osm příhod stupně 5 (fatální) podle CTCAE Zahrnuje: intersticiální plicní onemocnění (1,8 %), pneumonitidu (1,1 %), organizující se pneumonii (0,4 %). Byla hlášena jedna příhoda CTCAE stupně 5 (fatální). Zahrnuje: radiační plicní fibrózu (0,05 %). Zahrnuje vředy v ústech, stomatitidu. Zahrnuje akné, dermatitidu, akneiformní dermatitidu, polékový kožný výsev, erytém, folikulitidu, pustulózní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, makulární vyrážku, makulopapulární vyrážku, papulární vyrážku, pustulózní vyrážku, svědící vyrážku, vezikulózní vyrážku, kožní eroze. 12

n

o p q r

s t

u v w

Zahrnuje poruchy nehtového lůžka, zánět nehtového lůžka, infekci nehtového lůžka, diskoloraci nehtů, nehtovou pigmentaci, poruchu nehtů, toxicitu nehtů, dystrofii nehtů, infekci nehtů, rýhování nehtů, onychalgii, lámání nehtů (onychoklazi), uvolnění nehtů z nehtového lůžka (onycholýzu), odpadávání nehtů (onychomadézu), onychomalacii, paronychii. Zahrnuje suchou kůži, ekzém, kožní fisury, xerodermii, xerózu. Zahrnuje svědění víček, svědění. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy erythema dyschromicum perstans. U šesti pacientů z 1 956 pacientů ve studiích ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (rameno monoterapie) a AURA byl hlášen multiformní erytém. V poregistračním období byly také hlášeny případy multiformního erytému, včetně 7 příhod z poregistrační observační studie (n = 3578). Odhadovaná frekvence. Horní hranice 95% CI pro bodový odhad je 3/1 956 (0,4 %). Jedna příhoda byla hlášena ve studii po registraci přípravku a frekvence výskytu byla odvozena ze studií ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (rameno monoterapie) LAURA a AURA a ze studie po registraci přípravku (n=5534). Uvádí výskyt laboratorních zjištění, nikoliv hlášené nežádoucí příhody. Představuje pokles větší nebo rovný 10 procentním bodům a pokles na méně než 50 %. Představuje výskyt pacientů, kteří měli prodloužení QTcF > 500 ms.

Popis vybraných nežádoucích účinků Intersticiální plicní nemoc (ILD) Ve studiích ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (rameno monoterapie), AURA a LAURA, byly hlášeny ILD nebo nežádoucí reakce podobné ILD u 4,3 % z 1956 pacientů. Bylo hlášeno osm případů s následkem úmrtí. V adjuvantní léčbě nebyly hlášeny žádné případy s následkem úmrtí. Výskyt ILD u japonského etnika 10,4 %, u nejaponského asijského etnika 2,8 % a u neasijských pacientů 3,2 %. Medián doby od první dávky do nástupu ILD nebo ILD-imitujících nežádoucích účinků byl 85 dnů (viz bod 4.4). ILD nebo nežádoucí reakce podobné ILD byly hlášeny u 7,7 % pacientů a byly fatální u 0,7 % (n=1) ze 143 pacientů, kteří užívali přípravek TAGRISSO ve studii LAURA po definitivní chemoradioterapii na bázi platiny. Výskyt intersticiálního plicního onemocnění byl 6,6 % u pacientů nejaponského asijského etnika a 17,2 % u neasijských pacientů; žádný pacient japonského etnika neměl příhodu ILD. Medián doby od první dávky do nástupu ILD nebo nežádoucích reakcí podobných ILD byl 1,9 měsíce. Medián doby od poslední dávky radioterapie do nástupu ILD nebo nežádoucích reakcí podobných ILD byl 3,0 měsíce. ILD nebo nežádoucí reakce podobné ILD byly hlášeny u 3,3 % a byly fatální u 0,4 % (n=1) z 276 pacientů, kteří užívali přípravek TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny ve studii FLAURA2. Výskyt ILD byl 14,9 % u pacientů japonského etnika a 1,7 % u neasijských pacientů; žádný pacient nejaponského asijského etnika neměl v kombinovaném rameni ve studii FLAURA2 příhodu ILD. Medián doby od první dávky do nástupu ILD nebo nežádoucích reakcí podobných ILD byl 161 dní. Radiační pneumonitida Ve studii LAURA byla po definitivní chemoradioterapii na bázi platiny hlášena radiační pneumonitida u 48 % ze 143 pacientů, kteří užívali přípravek TAGRISSO a u 38 % ze 73 pacientů, kteří dostávali placebo. Tři (2,1 %) pacienti měli příhody 3. stupně, všichni v rameni s přípravkem TAGRISSO a příhody 4. nebo 5. stupně nebyly hlášeny v žádném rameni. Medián doby od první dávky do nástupu radiační pneumonitidy byl 1,7 měsíce ve skupině s přípravkem TAGRISSO a 1,8 měsíce ve skupině s placebem. Medián doby od poslední dávky radioterapie do nástupu radiační pneumonitidy byl 2,5 měsíce v rameni s přípravkem TAGRISSO a 2,6 měsíce v rameni s placebem. Prodloužení QTc intervalu Z celkového počtu 1 956 pacientů léčených přípravkem TAGRISSO v monoterapii (80 mg) ve studiích ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA a AURA mělo 1,1 % (n = 21) pacientů QTc interval delší než 500 ms a u 4 % pacientů (n = 79) došlo k prodloužení QTc intervalu o více než 60 ms ve srovnání s výchozí hodnotou. Farmakokinetická/ farmakodynamická analýza s přípravkem TAGRISSO předpověděla na koncentraci závislé prodloužení QTc intervalu. Ve studiích ADAURA, 13

LAURA, FLAURA, FLAURA2 nebo AURA nebyly hlášeny žádné arytmie v souvislosti s prodloužením intervalu QTc (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů, kteří užívali přípravek TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny, byl podíl pacientů, u kterých došlo k prodloužení QTc intervalu o více než 500 ms se zvýšením o více než 60 ms oproti výchozí hodnotě nízký a byl podobný jako při monoterapii (1,8 % oproti 1,5 %). Gastrointestinální účinky Ve studiích ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LARUA a AURA (monoterapie přípravkem TAGRISSO; n=1956), byl hlášen průjem u 46 % pacientů, z toho bylo 36 % příhod stupně 1, 8,1 % stupně 2 a 1,5 % stupně 3; nebyla hlášena žádná příhoda stupně 4 nebo 5. U 0,6 % pacientů bylo třeba snížit dávku a u 1,9 % pacientů přerušit léčbu. Ve čtyřech případech (0,2 %) byla léčba vysazena trvale. Ve studiích ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (rameno monoterapie) a AURA3 byl medián doby do nástupu příhody 22 dnů, 19 dnů, 22 dnů a 22 dnů a medián trvání příhod stupně 2 11 dnů, 19 dnů, 17 dnů a 6 dnů. U pacientů, kteří užívali přípravek TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny, byl průjem hlášen u 43 % pacientů oproti 41 % pacientů v monoterapii, většina těchto příhod průjmu byly příhody 1. a 2. stupně. Hematologické příhody U pacientů léčených přípravkem TAGRISSO bylo pozorováno časné snížení mediánu laboratorních hodnot počtu leukocytů, lymfocytů, neutrofilů a trombocytů, které se časem stabilizovalo a poté zůstalo nad dolní hranicí normálních hodnot. Byly hlášeny nežádoucí příhody leukopenie, lymfopenie, neutropenie a trombocytopenie, z nichž většina byla mírné nebo středně těžké závažnosti a nevedla k přerušení užívání přípravku. V souvislosti s léčbou přípravkem TAGRISSO byly hlášeny vzácné případy aplastické anemie, včetně fatálních příhod. Přípravek TAGRISSO má být vysazen u pacientů s potvrzenou aplastickou anémií (viz body 4.2 a 4.4). Starší populace Ve studii ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA a AURA3 (monoterapie přípravkem TAGRISSO; n=1956)) bylo 43 % pacientů 65letých a starších a 75letých a starších bylo 11 %. Ve srovnání s mladšími pacienty (< 65) došlo u více pacientů ≥ 65 let k výskytu nežádoucích účinků, které měly za následek úpravu dávky studovaného léčiva (přerušení nebo snížení) (18 % vs. 13 %). Typ hlášených nežádoucích příhod byl podobný a nezávislý na věku. U starších pacientů se ve srovnání s mladšími častěji vyskytoval stupeň 3 nebo vyšší nežádoucích účinků (14 % vs. 9 %). Celkově nebyly pozorovány rozdíly v účinnosti mezi staršími a mladšími pacienty. Analýzou výsledků studií AURA fáze 2 byl zjištěn konzistentní profil bezpečnosti a účinnosti. Z 276 pacientů léčených přípravkem TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny bylo 104 pacientů ≥ 65 let a 23 pacientů bylo ≥ 75 let. Starší pacienti (≥ 65 let) hlásili podobné nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyšší ve srovnání s pacienty < 65 let (36 % oproti 36 %). Úprava dávky pro nežádoucí účinky byla hlášena u vyššího podílu pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty < 65 let (34 % vs. 20 %). Nízká tělesná hmotnost Pacienti s nízkou tělesnou hmotností (< 50 kg) užívající přípravek TAGRISSO 80 mg v monoterapii (80 mg; N=1956) hlásili vyšší frekvenci nežádoucích účinků stupně ≥ 3 (20 % vs. 10 %) a prodloužení QTc intervalu (12 % vs. 6 %) než pacienti s vyšší tělesnou hmotností (≥ 50 kg). Pacienti s nízkou tělesnou hmotností (< 50 kg), kteří užívali přípravek TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny, hlásili podobnou frekvenci výskytu nežádoucích účinků stupně ≥ 3 (32 % oproti 37 %) ve srovnání s pacienty s vyšší tělesnou hmotností (≥ 50 kg. Naopak výskyt nežádoucích účinků suché kůže (34 % oproti 22 %) a stomatitidy (40 % oproti 30 %) byl hlášen s vyšší frekvencí výskytu u pacientů s nízkou tělesnou hmotností (< 50 kg) oproti pacientům s vyšší tělesnou hmotností (≥ 50 kg). Hlášení podezření na nežádoucí účinky 14

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích s přípravkem TAGRISSO byl omezený počet pacientů léčen dávkami až 240 mg denně bez dávku limitující toxicity. Pacienti, kteří byli v těchto studiích léčeni přípravkem TAGRISSO v denních dávkách 160 mg a 240 mg udávali vyšší četnost a závažnost některých nežádoucích příhod typických pro EGFR TKI (především průjem a kožní vyrážku) ve srovnání s dávkou 80 mg. Existují pouze omezené zkušenosti s náhodným předávkováním u člověka. Všechny jednotlivé případy pacientů, kdy pacient omylem užil ještě jednu denní dávku přípravku TAGRISSO, se obešly bez klinických následků. Neexistuje žádná specifická léčba pro případy předávkování přípravkem TAGRISSO. V případě podezření na předávkování se má léčba přípravkem TAGRISSO přerušit a zahájí se symptomatická léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz. ATC kód: L01EB04 Mechanismus účinku Osimertinib je inhibitorem tyrozinkinázy (TKI). Je to ireverzibilní inhibitor EGFR s aktivačními mutacemi (EGFRm) a mutací T790M rezistentní k TKI. Farmakodynamické účinky Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že osimertinib má vysokou účinnost a inhibiční aktivitu proti EGFR u všech klinicky významných aktivačních mutací a mutace T790M v buněčných liniích NSCLC (zdánlivá IC50s od 6 nM do 54 nM u fosforylovaného-EGFR). To vede k inhibici buněčného růstu, s významně nižší aktivitou proti EGFR v buněčných liniích divokého typu (zdánlivá IC50s od 480 nM do 1,8 µM u fosforylovaného-EGFR). V podmínkách in vivo vedlo perorální podání osimertinibu ke zmenšení nádoru, jak u EGFRm, tak T790M štěpu NSCLC a u modelů transgenního myšího nádoru plic. Elektrofyziologie srdce Potenciál přípravku TAGRISSO prodlužovat QTc interval byl hodnocen u 210 pacientů, kterým byl ve studii AURA2 podáván osimertinib 80 mg denně. Ke zhodnocení vlivu osimertinibu na QTc interval byla pořízena sada záznamů EKG po podání jednotlivé dávky a v rovnovážném stavu. Farmakokineticko-farmakodynamická analýza předpověděla léčivem navozené prodloužení QTc intervalu při dávce 80 mg 14 ms s horní hranicí 16 ms (90% CI). Klinická účinnost a bezpečnost Adjuvantní léčba NSCLC s pozitivní mutací EGFR, po předchozí adjuvantní chemoterapii nebo bez adjuvantní chemoterapie – studie ADAURA V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (ADAURA) byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO při adjuvantní léčbě pacientů s NSCLC s prokázanou 15

pozitivní mutací EGFR (Ex19del nebo L858R), u kterých byla provedena úplná resekce nádoru po předchozí adjuvantní chemoterapii nebo bez adjuvantní chemoterapie. U vhodných pacientů s resekovatelnými nádory ve stadiu IB - IIIA (podle 7. vydání American Joint Commission on Cancer [AJCC]) bylo požadováno stanovení výskytu mutace EGFR (Ex19del nebo L858R) za použití testu na mutace EGFR cobas prospektivně provedeného pomocí biopsie nebo chirurgického vzorku v centrální laboratoři. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem TAGRISSO (n = 339, 80 mg perorálně jednou denně) nebo placebem (n = 343) po zotavení z chirurgického zákroku a standardní adjuvantní chemoterapii, pokud byla podána. Pacienti, kteří nedostali adjuvantní chemoterapii, byli randomizováni do 10 týdnů, a pacienti, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii, do 26 týdnů po chirurgickém zákroku. Randomizace byla stratifikována podle typu mutace EGFR (Ex19del nebo L858R), etnického původu (asijského nebo neasijského) a stagingu na základě klasifikace pTNM (IB nebo II nebo IIIA) podle 7. vydání AJCC. Léčba byla podávána až do recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu 3 let. Hlavním měřítkem účinnosti bylo přežití bez onemocnění (DFS) hodnoceném zkoušejícím v populaci ve stadiu II-IIIA. DFS podle hodnocení zkoušejícího v populaci stadia IB-IIIA (celková populace) bylo dalším měřítkem účinnosti. Dalším měřítkem účinnosti byl poměr DFS, celkové přežití (OS), poměr OS a doba do zhoršení kvality života související se zdravím (HRQoL) SF-36. Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění v celé studijní populaci byly: medián věku 63 let (rozmezí 30-86 let), ≥ 75 let (11 %), ženy (70 %), Asiaté (64 %), nekuřáci (72 %), výkonnostní status Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 (64 %) nebo 1 (36 %), stadium IB (31 %), stadium II (34 %), resp. IIIA (35 %). Pokud jde o stav mutace EGFR, 55 % bylo exonu 19 a 45 % bylo substituční mutace exonu 21 L858R; 9 pacientů (1 %) mělo zároveň také de novo mutaci T790M. Většina (60 %) pacientů dostávala před randomizací adjuvantní chemoterapii (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). V době ukončení analýzy DFS bylo 205 (61 %) pacientů stále na aktivní léčbě; ze 73 (11 %) pacientů, kteří měli příležitost dokončit 3leté léčebné období, bylo 40 (12 %) v rameni s osimertinibem a 33 (10 %) v rameni s placebem. U 37 pacientů léčených přípravkem TAGRISSO došlo k recidivě onemocnění. Nejčastěji hlášenými místy opětovného výskytu onemocnění byly: plíce (19 pacientů); lymfatické uzliny (10 pacientů) a centrální nervový systém (CNS) (5 pacientů). K recidivě onemocnění došlo u 157 pacientů užívajících placebo. Nejčastěji hlášenými místy byly: plíce (61 pacientů); lymfatické uzliny (48 pacientů) a CNS (34 pacientů). Studie ADAURA prokázala statisticky významné snížení rizika návratu onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených přípravkem TAGRISSO ve srovnání s pacienty léčenými placebem v populaci ve stadiu II-IIIA. Podobné výsledky byly pozorovány u populace stadia IB-IIIA. Výsledky účinnosti studie ADAURA podle hodnocení zkoušejícího jsou shrnuty v tabulce 3. Tabulka 3. Výsledky účinnosti ze studie ADAURA podle hodnocení zkoušejícího Populace stadia II-IIIA Parametr účinnosti

Populace stadia IB-IIIA

TAGRISSO (n = 233)

Placebo (n = 237)

TAGRISSO (n = 339)

Placebo (n = 343)

26 (11)

130 (55)

37 (11)

159 (46)

Přežití bez onemocnění Počet příhod (%)

Opakované onemocnění (%) Úmrtí (%) Medián DFS, měsíce (95% CI) HR (99,06% CI); hodnota p

26 (11)

129 (54)

37 (11)

157 (46)

1 (0,4)

2 (0,6)

NC (38,8; NC)

19,6 (16,6; 24,5)

NC (NC, NC)

27,5 (22,0; 35,0)

0,17 (0,11; 0,26); < 0,0001a

0,20 (0,14; 0,30); < 0.0001b

Poměr DFS ve 12 měsících (%) (95% CI)

97 (94, 99)

61 (54, 67)

97 (95, 99)

69 (63, 73)

Poměr DFS ve 24 měsících (%) (95% CI)

90 (84, 93)

44 (37, 51)

89 (85, 92)

52 (46, 58)

Poměr DFS ve 36 měsících (%) (95% CI)c, d

78 (65, 87)

28 (19, 38)

79 (69, 86)

40 (32, 48)

HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; NC = nelze určit Výsledky DFS na základě posouzení zkoušejícího HR < 1 upřednostňuje TAGRISSO Medián doby sledování u DFS byl 22,1 měsíce u pacientů užívajících přípravek TAGRISSO; 14,9 měsíce u pacientů užívajících placebo (populace ve stádiu II-IIIA) a 16,6 měsíců u pacientů užívajících placebo (populace ve stádiu IB-IIIA). Výsledky DFS jsou z primární analýzy (17. ledna 2020). a Upraveno pro průběžnou analýzu (úplnost údajů 33 %) pro dosažení statistické významnosti byla vyžadována hodnota p < 0,0094. b Upraveno pro průběžnou analýzu (úplnost údajů 29%) pro dosažení statistické významnosti byla vyžadována hodnota p < 0,0088. c Počet pacientů v riziku po 36 měsících byl 18 pacientů v rameni s přípravkem TAGRISSO a 9 pacientů v rameni s placebem (populace ve stádiu II-IIIA). d Počet pacientů v riziku po 36 měsících byl 27 pacientů v rameni s s přípravkem TAGRISSO a 20 pacientů v rameni s placebem (populace ve stádiu IB-IIIA). Konečná analýza OS (ukončení sběru dat [DCO]: 27. ledna 2023) prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených přípravkem TAGRISSO ve srovnání s placebem u populace ve stadiu II-IIIA (100 příhod OS [21% úplnost údajů]; HR= 0,49; 95,03 % CI: 0,33 - 0,73; hodnota p=0,0004) i u celkové populace (IB-IIIA; 124 případů OS [18% úplnost údajů]; HR=0,49; 95,03 % CI: 0,34 0,70 <; hodnota p 0,0001). U obou populací nebylo dosaženo mediánu OS v žádném léčebném rameni a 95% CI nebylo možné vypočítat. Medián sledování OS u všech pacientů byl 59,9 měsíce (populace ve stadiu II-IIIA) a 60,4 měsíce (populace ve stadiu IB-IIIA) v rameni s přípravkem TAGRISSO a 56,2 měsíce (populace ve stadiu II-IIIA) a 59,4 měsíce (populace ve stadiu IB-IIIA) v rameni s placebem. Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez onemocnění u pacientů ve stadiu II-IIIA podle hodnocení zkoušejícího

TAGRISSO (n = 233) Medián NC

Pravděpodobnost přežití bez onemocnění

Placebo (n = 237) Medián 19,6 měsíců Poměr rizik = 0,17 99,06 % CI (0,11; 0,26) hodnota p < 0,0001

TAGRISSO Placebo

Počet pacinetů v riziku

Čas od randomizace (měsíce)

TAGRISSO Placebo

+ censorovaní pacienti. Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku NC = nelze určit.

Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez onemocnění u pacientů ve stádiu IB-IIIA (celková populace) podle hodnocení zkoušejícího TAGRISSO (n = 339) Medián NC

Pravděpodobnost přežití bez onemocnění

Placebo (n = 343) Medián 27,5 měsíců Poměr rizik = 0,20 99,12 % CI (0,14; 0,30) hodnota p < 0,0001

TAGRISSO Placebo

Počet pacinetů v riziku

Čas od randomizace (měsíce)

TAGRISSO Placebo + censorovaní pacienti. Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku

Přínos přípravku TAGRISSO na DFS ve srovnání s placebem byl konzistentní ve všech předem definovaných analyzovaných podskupinách, včetně etnického původu, věku, pohlaví a typu mutace EGFR (Ex19Del nebo L858R).

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů ve stadiu II-IIIA

Poměr rizik = 0,49 95,03% CI (0,33; 0,73) hodnota p 0,0004

TAGRISSO Placebo

Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku TAGRISSO Placebo + censorovaní pacienti. Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku.

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů ve stadiu IB-IIIA (celková populace)

Poměr rizik = 0,49 95,03% CI (0,34; 0,70) hodnota p <0,0001

TAGRISSO Placebo

Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku TAGRISSO Placebo + censorovaní pacienti. Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku.

Průzkumná analýza CNS DFS (čas do opakovaného výskytu onemocnění CNS nebo úmrtí) u pacientů užívajících přípravek TAGRISSO ve srovnání s pacienty užívajícími placebo prokázala HR 0,18 (95% CI: 0,10; 0,33; p < 0,0001) pro celkovou populaci (stadia IB-IIIA). Výsledky hlášené pacientem Kvalita života související se zdravím (HRQL) ve studii ADAURA byla hodnocena pomocí dotazníku Short Form (36) Health Survey verze 2 (SF-36v2). SF-36v2 byl vyplňován po 12 týdnech, 24 týdnech a poté každých 24 týdnů vzhledem k randomizaci až do ukončení nebo přerušení léčby. Celkově byla HRQL hodnocena v obou ramenech po dobu až 30 měsíců, přičemž nejméně 70 % pacientů v populaci stádia II -IIIA nezaznamenalo klinicky významné zhoršení fyzické složky SF-36 nebo úmrtí (70 % vs. 76 % pro TAGRISSO vs. placebo) nebo v mentální složce SF-36 nebo úmrtí (70 % vs. 71 % pro TAGRISSO vs. placebo). Lokálně pokročilý, neresekabilní NSCLC s pozitivní mutací EGFR – LAURA Účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým, neresekabilním NSCLC s pozitivní mutací EGFR, kteří neprogredovali během nebo po definitivní chemoradioterapii na bázi platiny, byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (LAURA). Pacienti podstupovali konkomitantní chemoradioterapii (CCRT) nebo sekvenční chemoradioterapii (SCRT) a měli dokončit alespoň 2 cykly nebo 5 týdenních dávek chemoterapie na bázi platiny a celkovou dávku záření 60 Gy ±10 % (54 Gy až 66 Gy ), ≤ 6 týdnů před randomizací. Ve vzorcích nádorové tkáně pacienta musela být přítomna delece exonu 19 EGFR nebo mutace exonu 21 L858R, která musela být potvrzena lokálním nebo centrálně realizovaným testováním pomocí certifikovaného/schváleného testu Pacienti byli randomizováni (2:1), aby užívali přípravek TAGRISSO 80 mg perorálně jednou denně (n=143) nebo placebo (n=73). Randomizace byla rozdělena podle předchozí chemoradiační strategie (CCRT vs. SCRT), stagingu nádoru před chemoradioterapií (IIIA vs. IIIB/IIIC) a podle čínské kohorty. Pacienti pokračovali v léčbě ve studii až do intolerance terapie nebo potvrzené progrese onemocnění. Při progresi onemocnění byl povolen přechod z placeba na přípravek TAGRISSO. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené BICR (blinded independent central review). Další cílové parametry účinnosti zahrnovaly OS a CNS PFS podle hodnocení neuroradiologem BICR. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění celkové populace ve studii byly: medián věku 63 let (rozmezí 36–84 let), ≥ 75 let (13 %), ženy (61 %), Asiaté (82 %), běloši (14 %) ), nekuřáci (70 %). Výchozí stav výkonnosti WHO byl 0 (51 %) nebo 1 (49 %); 35 % pacientů mělo stadium IIIA, 49 % pacientů mělo stadium IIIB a 16 % pacientů mělo stadium IIIC NSCLC. Pokud jde o stav mutace EGFR, 54 % pacientů mělo deleci exonu 19 a 45 % pacientů mělo mutaci exonu 21 L858R. Před randomizací dostávalo 89 % pacientů CCRT a 11 % pacientů SCRT. Všichni pacienti dostávali chemoterapii na bázi platiny (55 % chemoterapie na bázi karboplatiny a 44 % chemoterapie na bázi cisplatiny). Medián celkové dávky záření byl 60 Gy pro pacienty v obou ramenech. Léčba přípravkem TAGRISSO po chemoradioterapii na bázi platiny vedla ke statisticky významnému zlepšení PFS ve srovnání s placebem (56% zralost; HR=0,16; 95% CI: 0,10; 0,24; P<0,001, medián 39,1 měsíce, resp. 5,6 měsíce). Podle protokolu podstoupili všichni pacienti základní vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) a všichni kromě jednoho pacienta měli naplánované vyšetření mozku MRI během léčby. Nižší podíl pacientů měl nové léze CNS podle neuroradiologického hodnocení v rameni s přípravkem TAGRISSO ve srovnání s ramenem s placebem (17/143 [12 %] vs. 26/73 [36 %], resp.).

V době průběžné analýzy OS (DCO: 5. ledna 2024) nebylo dosaženo statistické významnosti. Padesát z 62 pacientů (80,6 %) v rameni s placebem bylo léčeno přípravkem TAGRISSO po progresi onemocnění potvrzené BICR. Výsledky účinnosti ze studie LAURA jsou shrnuty v tabulce 4 a Kaplanova Meierova křivka pro PFS je ukázána na obrázku 5. Tabulka 4 Výsledky účinnosti ze studie LAURA Parametr účinnosti

TAGRISSO(n=143)

Placebo (N=73)

57 (40)

63 (86)

39,1 (31,5; NC)

5,6 (3,7; 7,4)

Přežití bez progresea Počet příhod (%) Medián PFS, měsíce (95% CI) HR (95% CI); hodnota p

0,16 (0,10; 0,24); p<0,001

Celkové přežití Počet úmrtí (%) Medián OS, měsíce (95% CI)

28 (20)

15 (21)

54,0 (46,5; NC)

NC (42,1; NC)

Parametr účinnosti 0,81 (0,42; 1,56); p=0,530a

HR (95% CI); hodnota p

HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti, NC=nelze vypočítat Výsledky PFS podle hodnocení BICR. Medián doby sledování PFS u všech pacientů byl 22,0 měsíce v rameni s přípravkem TAGRISSO a 5,6 měsíce ve větvi s placebem. a Po úpravě pro průběžnou analýzu (20% zralost údajů) byla k dosažení statistické významnosti vyžadována hodnota p <0,000036.

Obrázek 5. Kaplanovy-Meierovy křivky pro přežití bez progrese podle posouzení BICR ve studii LAURA TAGRISSO (N=143) Medián 39,1 měsíce

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Placebo (N=73) Medián 5,6 měsíce Poměr rizik=0,16 95% CI (0,10; 0,24) Hodnota p <0,001

TAGRISSO Placebo

Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku TAGRISSO Placebo

+ Censorovaní pacienti Hodnoty ve spodní části obrázku udávají počet pacientů v riziku.

Dříve neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s přítomnou mutací EGFR Studie FLAURA - monoterapie Účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO v léčbě pacientů s lokálně pokročilým, nevhodným k chirurgickému řešení nebo radioterapii, nebo metastazujícím NSCLC s prokázanou mutací EGFR, kteří nebyli dříve léčeni systémově pro pokročilou nemoc, byla prokázána v randomizované dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou (FLAURA). Byly požadovány tkáňové vzorky z nádorové tkáně k potvrzení jedné ze dvou běžných mutací EGFR známých tím, že jsou citlivé na EGFR TKI (Ex19del nebo L858R) a potvrzených lokálním neb centrálně realizovaným testováním. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do ramene s přípravkem TAGRISSO (n = 279, 80 mg perorálně jednou denně) nebo EGFR TKI komparátorem (n = 277; gefitinib 250 mg perorálně jednou denně nebo erlotinib 150 mg perorálně jednou denně). Randomizace byla stratifikována podle typu mutace EGFR (Ex19del nebo L858R) a etnické příslušnosti (asijská nebo neasijská). Pacientům byla léčba podávána, dokud ji tolerovali nebo do doby, kdy zkoušející určil, že pacient již nemá z prováděné léčby klinický prospěch. Pacientům, kterým byl podáván EGFR TKI komparátor, bylo dovoleno, aby po progresi onemocnění přešli do otevřené fáze léčby přípravkem TAGRISSO za předpokladu, že výsledkem testování jejich nádorové tkáně byla přítomná mutace T790M. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS podle posouzení zkoušejícího. Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění v celé studijní populaci byly: medián věku 64 let (rozmezí 26-93 let), ≥ 75 let (14 %), ženy (63 %), běloši (36 %), Asiaté (62 %), nekuřáci (64 %), výkonnostní status podle WHO 0 nebo 1 (100 %), onemocnění metastazující do skeletu (36 %), mimohrudní viscerální metastázy (35 %), metastázy do CNS (21 %, identifikované při vstupu jako CNS léze, podle lékařské anamnézy, a/nebo předchozí chirurgický zákrok, a/nebo předchozí radioterapie cílená na metastázy v CNS. 22

Přípravek TAGRISSO prokázal klinicky relevantní a statisticky významné zlepšení PFS ve srovnání s komparátory EGFR TKI (medián 18,9 měsíce, resp. 10,2 měsíce, HR = 0,46; 95% CI: 0,37; 0,57, p < 0,0001). Výsledky účinnosti ze studie FLAURA podle posouzení zkoušejícím jsou shrnuty v tabulce 5 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je zobrazena na obrázku 6. Závěrečná analýza OS při 58% zralosti datprokázala statisticky významné zlepšení s HR 0,799 (95,05% CI: 0,641; 0,997) a klinicky významně delší medián doby přežití u pacientů randomizovaných do větve s přípravkem TAGRISSO ve srovnání s EGFR TKI komparátory (tabulka 5 a obrázek 7). Ve 12, 18, 24. resp. 36. měsíci byl větší podíl pacientů léčených přípravkem TAGRISSO naživu (89 %, 81 %, 74 % resp. 54 %) ve srovnání s pacienty léčenými EGFR TKI komparátory (83 %, 71 %, 59 % resp. 44 %). Analýza cílových parametrů po progresi onemocnění ukázala, že PFS prospěch byl zachován i v následujících liniích léčby. Tabulka 5. Výsledky účinnosti ve studii FLAURA dle posouzení zkoušejícího

TAGRISSO(n=279)

EGFR TKI komparátor (gefitinib nebo erlotinib) (n = 277)

Počet příhod (62% úplnost údajů)

136 (49)

206 (74)

Medián PFS, měsíce (95% CI)

18,9 (15,2; 21,4)

10,2 (9,6; 11,1)

Parametr účinnosti

Přežití bez progrese

HR (95% CI); hodnota p

0,46 (0,37; 0,57); p < 0,0001

Celkové přežití Počet úmrtí (58% úplnost údajů)

155 (56)

166 (60)

Medián OS, měsíce (95% CI)

38,6 (34,5; 41,8)

31,8 (26,6; 36,0)

0,799 (0,641; 0,997); p = 0,0462 †

HR (95,05% CI); hodnota p Objektivní výskyt odpovědi*1

223 80 % (75, 85) 210 76 % (70, 81) 1,3 (0,9; 1,9); p = 0,2421

Počet odpovědí (n), výskyt odpovědi (95% CI) Odds ratio (95% CI); hodnota p Trvání odpovědi (DoR)*

Medián DoR, měsíce (95% CI)

17,2 (13,8; 22,0)

8,5 (7,3; 9,8)

Druhý PFS po zahájení první další léčby (PFS2) Počet pacientů s druhou progresí (%) Medián PFS2, měsíce (95% CI)

73 (26)

106 (38)

NC (23,7; NC)

20,0 (18,0; NC)

HR (95% CI); hodnota p

0,58 (0,44; 0,78); p = 0,0004

Čas od randomizace do první následné léčby nebo úmrtí (TFST) Počet pacientů, kterým byla podávána první následná léčba nebo zemřeli (%) Medián TFST, měsíce (95 % CI)

115 (41)

175 (63)

23,5 (22,0; NC)

13,8 (12,3; 15,7)

HR (95 % CI); hodnota p

0,51 (0,40; 0,64); p < 0,0001

Čas od randomizace do druhé následné léčby nebo úmrtí (TSST) Počet pacientů, kterým byla podávána druhá následná léčba nebo zemřeli (%) Medián TSST, měsíce (95% CI) HR (95% CI); hodnota p

75 (27)

110 (40)

NC (NC, NC)

25,9 (20,0; NC)

0,60 (0,45; 0,80); p = 0,0005

HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; NC = nelze vypočítat Výsledky PFS, ORR, DoR a PFS2 jsou založeny na posouzení zkoušejícího dle pravidel RECIST. *Na podkladě nepotvrzené odpovědi. Medián sledování byl 15,0 měsíců u pacientů, kterým byl podáván přípravek TAGRISSO a 9,7 měsíce u pacientů, kterým byl podáván EGFR TKI komparátor. Medián sledování doby přežití byl 35,8 měsíců u pacientů, kteří užívali přípravek TAGRISSO, a 27,0 měsíců u pacientů, kteří dostávali EGFR TKI komparátor. Výsledky PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST a TSST jsou aktualizovány ke dni 12. června 2017. Výsledky OS jsou aktualizovány ke dni 25. června 2019. HR < 1 upřednostňuje TAGRISSO, poměr šancí (odds ratio) > 1 upřednostňuje TAGRISSO. † Upraveno na prozatímní analýzu při 25% úplnosti údajů musí být hodnota p < 0,0495, aby bylo dosaženo statistické významnosti. 1 ORR výsledky podle BICR byly konzistentní s výsledky posouzení zkoušejícím; ORR podle posouzení BICR byla 78 % (95% CI : 73, 83) v rameni s přípravkem TAGRISSO a 70 % (95% CI : 65, 76) v rameni EGFR TKI komparátoru.

Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka pro přežití bez progrese podle posouzení zkoušejícícho ve studii FLAURA

TAGRISSO (n=279) Medián 18,9 měsíce

Pravděpodobnost přežití bez progrese

SoC (n=277) Medián 10,2 měsíce Poměr rizik = 0,46 95% CI (0,37; 0,57) hodnota p <0,0001

TAGRISSO SoC

Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku TAGRISSO SoC + censorovaní pacienti.

Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku.

Obrázek 7: Kaplanova-Meierova křivka pro přežití ve studii FLAURA

TAGRISSO (n=279) Medián 38,6 měsíce SoC (N=277) Medián 31,8 měsíce Poměr rizik=0,799 95,05% CI (0,641; 0,997) hodnota p < 0,0462

TAGRISSO SoC

PFS prospěch přípravku TAGRISSO ve srovnání s EGFR TKI komparátorem byl konzistentní ve všech analyzovaných předem definovaných podskupinách zahrnujících etnickou příslušnost, věk, pohlaví, anamnézu kouření, status metastáz do CNS při vstupu do studie a typ mutace EGFR (delece exonu 19 nebo L858R). Údaje o účinnosti na metastázy v CNS ve studii FLAURA Pacienti s metastázami, u kterých nebylo vyžadováno podávání steroidů a se stabilním neurologickým nálezem po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby a podávání steroidů, mohli být zařazeni do studie FLAURA. Z 556 pacientů byl u 200 pacientů k dispozici vstupní sken mozku. Po posouzení skenů Blinded Independent Central Review (BICR) vznikla skupina 128/556 (23 %) pacientů s metastázami v CNS a tyto údaje jsou shrnuty v tabulce 6. Účinnost na CNC podle RECIST v1.1 ve studii FLAURA prokázala statisticky významné zlepšení u CNS PFS (HR = 0,48; 95% CI: 0,26; 0,86; p = 0,014). Tabulka 6. CNS účinnost podle BICR u pacientů s metastázami v CNS podle vstupního skenu mozku ve studii FLAURA Parametr účinnosti CNS přežití bez progrese1 Počet příhod (%) Medián CNS PFS, měsíce (95% CI) HR (95% CI); hodnota p

TAGRISSO n = 61

EGFR TKI komparátor (gefitinib nebo erlotinib) n = 67

18 (30) 30 (45) NC (16,5; NC) 13,9 (8,3; NC) 0,48 (0,26; 0,86); P=0.014

CNS přežití bez progrese a naživu po 6 měsících (%) (95% CI) CNS přežití bez progrese a naživu po 12 měsících (%) (95% CI)

87 (74; 94)

71 (57; 81)

77 (62; 86)

56 (42; 68)

HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; NC = nelze vypočítat HR < 1 upřednostňuje TAGRISSO, odds ratio > 1 upřednostňuje TAGRISSO 1 CNS PFS určený podle RECIST v1.1 CNS BICR (CNS měřitelné a neměřitelné léze při vstupu dle BICR); n = 61 pro TAGRISSO a n = 67 pro EGFR TKI komparátor; odpovědi nejsou potvrzeny

Předem specifikovaná PFS podskupina na základě statusu metastáz v CNS (identifikovaná jako CNS léze při vstupu, podle lékařské anamnézy, a/nebo předchozího chirurgického zákroku, a/nebo předchozí radioterapie cílené na metastázy v CNS) při vstupu do studie FLAURA je uvedena na obrázku 8. Bez ohledu na status CNS lézí při vstupu do studie bylo prokázáno, že pacienti léčení přípravkem TAGRISSO mají větší prospěch z léčby ve srovnání s EGFR TKI komparátorem a v tomto rameni bylo méně pacientů s novou lézí v CNS ve srovnání s ramenem EGFR TKI komparátor (TAGRISSO, 11/279 [3,9 %] ve srovnání s EGFR TKI komparátor, 34/277 [12,3 %]. V podskupině pacientů bez metastáz v CNS při vstupu do studie bylo v rameni TAGRISSO méně nových metastáz v CNS ve srovnání s ramenem EGFR TKI komparátor (7/226 [3,1 %] vs. 15/214 [7,0 %].

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 8. Celkový PFS dle posouzení CNS metastáz zkoušejícím při vstupu do studie, Kaplanova-Meierova křivka (úplná analýza) ve studii FLAURA CNS metastázy = ne

CNS metastázy = ano

TAGRISSO (n=226) Medián 19,1 měsíce

TAGRISSO (N=53) Medián 15,2 měsíce

SoC (n=214) Medián 10,9 měsíce

SoC (n=63) Medián 9,6 měsíce

Poměr rizik = 0,46 95% CI (0,36; 0,59) hodnota p <0,0001

Poměr rizik = 0,47 95% CI (0,30; 0,74) hodnota p 0,0009

1. CNS metastázy při vstupu do studie = ne: TAGRISSO 2. CNS metastázy při vstupu do studie = ne: SoC 3. CNS metastázy při vstupu do studie = ano: TAGRISSO 4. CNS metastázy při vstupu do studie = ano: SoC

Počet pacientů v riziku 1. 2. 3. 4.

Čas od randomizace (měsíce)

+ censorovaní pacienti.

Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku.

Výsledky hlášené pacienty Symptomy hlášené pacienty a HRQL byly shromažďovány v elektronické podobě za použití dotazníku EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pro plicní karcinom (EORTC QLQ-LC13). LC-13 byl zpočátku předkládán jednou týdně po dobu prvních 6 týdnů, dále pak každé 3 týdny před a po progresi. C30 byl posuzován každých 6 týdnů před a po progresi. Na počátku nebyly zaznamenány žádné rozdíly v symptomech hlášených pacienty, funkčních charakteristikách nebo HRQL ve studijních ramenech s přípravkem TAGRISSO a EGFR TKI komparátorem (gefitinib nebo erlotinib). Compliance po dobu prvních 9 měsíců byla všeobecně vysoká (≥ 70 %) a podobná v obou studijních ramenech. 27

Klíčové analýzy symptomů plicního karcinomu Údaje shromážděné od vstupu do studie až do 9. měsíce prokázaly podobné zlepšení v rameni s přípravkem TAGRISSO a EGFR TKI komparátorem u pěti předem definovaných primárních PRO symptomech (kašel, dušnost, bolest na hrudi, únava, ztráta chuti k jídlu) se zlepšením u kašle, které dosáhlo stanovenou klinicky významnou úroveň. Až do 9. měsíce nebyl ve skupinách s přípravkem TAGRISSO a EGFR TKI komparátorem zjištěn klinicky významný rozdíl v symptomech hlášených pacienty (podle posouzení pro rozdíly ≥ 10 bodů). HRQL a analýza zlepšení fyzické výkonnosti V obou skupinách bylo hlášeno podobné zlepšení ve většině funkčních charakteristik a celkového stavu zdraví/HRQL, což ukazuje, že celkový stav zdraví pacientů se zlepšil. V období do 9. měsíce nebyly zjištěny ve skupinách s přípravkem TAGRISSO a s EGFR TKI komparátorem klinicky významné rozdíly ve funkčních nebo HRQL charakteristikách. Studie FLAURA2 – kombinovaná terapie Účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivní mutací EGFR, kteří dosud nepodstoupili systémovou léčbu pokročilého onemocnění, byly prokázány v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované studii (FLAURA2). Vzorky nádorové tkáně pacientů musely mít jednu ze dvou běžných mutací EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR k TKI (Ex19del nebo L858R), prokázaných lokálním nebo centrálním testem. Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

Přípravek TAGRISSO (80 mg) perorálně jednou denně s pemetrexedem (500 mg/m2) a dle výběru zkoušejícího cisplatinou (75 mg/m2) nebo karboplatinou (AUC5) podávanými intravenózně v den 1 každého 21denního cyklu po 4 cykly, následně přípravek TAGRISSO (80 mg) perorálně jednou denně a pemetrexed (500 mg/m2) podávaný intravenózně každé 3 týdny (n=279)

Přípravek TAGRISSO (80 mg) perorálně jednou denně (n=278) Randomizace byla stratifikována podle rasy (čínský/asijský původ, nečínský/asijský původ nebo neasijský původ), výkonnostního stavu WHO (0 nebo 1) a metody testování tkáně (centrální nebo místní). Pacienti dostávali studijní terapii, až do nesnášenlivosti terapie, nebo dokud zkoušející nezjistil, že pacient již nemá klinický přínos. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST 1.1 a klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění celkové populace ve studii byly: střední věk 61 let (rozmezí 26–85 let), ≥75 let (8 %), žena (61 %), Asiat (64 %), běloch (28 %), nikdy nekouřící (66 %). Výchozí výkonnostní stav WHO byl 0 (37 %) nebo 1 (63 %); 98,7 % pacientů mělo převážně histologii adenokarcinomu. Z pacientů s metastazujícím onemocněním mělo 49 % pacientů metastazující onemocnění kostí, 53 % pacientů mělo mimohrudní metastázy a 20 % pacientů mělo metastázy v játrech. Čtyřicetjedna procent (41 %) pacientů mělo metastázy v CNS (identifikované zkoušejícím na základě místa léze CNS na začátku studie, anamnézy a/nebo předchozí operace a/nebo předchozí radioterapie metastáz v CNS). S ohledem na typ nádorové mutace EGFR při randomizaci bylo 60,5 % delecí v exonu 19 a 38,2 % v exonu 21 L858R; 0,7 % pacientů mělo nádory s delecí v exonu 19 a v exonu 21 L858R. Přípravek TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny prokázal statisticky významné zlepšení PFS ve srovnání s přípravkem TAGRISSO v monoterapii. Zlepšení PFS bylo konzistentní ve všech analyzovaných podskupinách. Konečná analýza celkového přežití (OS) prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do skupiny s přípravkem TAGRISSO s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny v porovnání s monoterapií přípravkem TAGRISSO. 28

Výsledky účinnosti z FLAURA2 podle hodnocení zkoušejícího jsou shrnuty v tabulce 7, KaplanovaMeierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 9 a Kaplanova-Meierova křivka pro OS je uvedena na obrázku 10. Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze studie FLAURA2 podle hodnocení zkoušejícího

Paremetr účinnosti

TAGRISSO s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny (n=279)

TAGRISSO (n=278)

120 (43)

166 (60)

25,5 (24,7; NC)

16,7 (14,1; 21,3)

Přežití bez progrese Počet příhod (%) Medián PFS, měsíce (95% CI)a HR (95% CI); hodnota p

0,62 (0,49; 0,79); p<0,0001

Celkové přežití Počet úmrtí (%) Medián OS, měsíce (95% CI)

144 (52)

171 (62)

47,5 (41,0; NC)

37,6 (33,2; 43,2)

0,77 (0,61; 0,96); p=0,0202b

HR (95% CI); hodnota p

HR=poměr rizika; CI=Interval spolehlivosti, NC=nelze určit PFS na základě hodnocení RECIST zkoušejícím. Medián doby sledování PFS u všech pacientů byl 19,5 měsíce v rameni s přípravkem TAGRISSO, s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny a 16,5 měsíce v rameni s přípravkem TAGRISSO jako monoterapie. Výsledky PFS jsou z DCO 3. dubna 2023 (51% zralosti údajů). Výsledky OS jsou z DCO 12. června 2025 (57% zralost údajů). a výsledky PFS podle BICR byly v souladu s výsledky hlášenými prostřednictvím hodnocení zkoušejícího. b Po zohlednění průběžných analýz byla pro dosažení statistické významnosti při závěrečné analýze celkového přežití (OS) požadována hodnota p < 0,04953. .. Obrázek 9. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese, jak bylo hodnoceno zkoušejícím ve FLAURA2

Pravděpodobnost přežití bez progrese

TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

+ Censorovaní pacienti. Chemo = pemetrexed a chemoterapie na bázi platiny. Hodnoty ve spodní části obrázku udávají počet ohrožených pacientů.

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 10. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii FLAURA2

TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

+ Censorovaní pacienti. Chemo = pemetrexed a chemoterapie na bázi platiny. Hodnoty ve spodní části obrázku udávají počet ohrožených pacientů.

Údaje o účinnosti metastáz CNS ve studii FLAURA2 30

Pacienti s asymptomatickými metastázami CNS nevyžadujícími léčbu korikosteroidy a se stabilním neurologickým stavem po dobu alespoň dvou týdnů po dokončení protinádorové terapie a léčby kortikosteroidy byli způsobilí k randomizaci do studie FLAURA2. Všichni pacienti měli dostupné vstupní zobrazení mozku. Hodnocení podle BICR pomocí upraveného RECIST těchto skenů vedlo k podskupině 222/557 (40%) pacientů s měřitelnými a/nebo neměřitelnými lézemi CNS (cFAS) a další podskupině 78/557 (14%) pacientů s měřitelnými lézemi CNS (cEFR). Na základě explorativní analýzy byla míra odpovědi CNS > 65% v obou léčebných ramenech s vyšší mírou kompletní odpovědi ve skupině s přípravkem TAGRISSO, s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny (59,3 % pacientů) ve srovnání s ramenem s přípravkem TAGRISSO v monoterapii (43,3 % pacientů). Medián DoR nebyl dosažen v rameni s přípravkem TAGRISSO, s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny a medián v rameni s přípravkem TAGRISSO v monoterapii byl 26,2 měsíce. V podskupině cEFR mělo 47,5 % pacientů v rameni s přípravkem TAGRISSO, s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny kompletní odpověď CNS ve srovnání s 15,8 % pacientů v rameni s přípravkem TAGRISSO v monoterapii. Předléčení pacienti s NSCLC s pozitivní mutací T790M ve studii AURA3 V randomizované otevřené studii fáze 3 s aktivní kontrolou (AURA3) byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC T790M, u kterých došlo k progresi onemocnění při léčbě nebo po léčbě EGFR TKI. Všichni pacienti měli před randomizací prokázanou mutaci T790M EGFR identifikovanou v centrální laboratoři za pomoci diagnostického testu „cobas EGFR mutation test“. Status T790M mutace byl též hodnocen pomocí ctDNA extrahované ze vzorku plazmy odebrané v průběhu screeningu. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS podle posouzení zkoušejícího. Dalšími parametry účinnosti byly ORR, DoR a OS podle posouzení zkoušejícího. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 (přípravek TAGRISSO:doublet chemoterapie na bázi platiny) do větve s přípravkem TAGRISSO (n=279) nebo větve s doublet chemoterapií na bázi platiny (n=140). Randomizace byla realizována i podle etnického původu (asijského a ne-asijského). Pacienti v rameni s přípravkem TAGRISSO dostávali přípravek TAGRISSO 80 mg perorálně jednou denně dokud léčbu tolerovali nebo dokud měla léčba podle zkoušejícího klinický přínos pro pacienta. Chemoterapie sestávala z kombinace pemetrexedu 500 mg/m2 a karboplatiny AUC5 nebo pemetrexedu 500 mg/m2 a cisplatiny 75 mg/m2 vždy 1. den každého 21denního cyklu po dobu až 6 cyklů. Pacienti bez progrese onemocnění po čtyřech cyklech chemoterapie na bázi platiny mohli pokračovat udržovací léčbou pemetrexedem (pemetrexed 500 mg/m2 1. den každého 21denního cyklu). Subjekty ve větvi s chemoterapií s objektivně radiologicky potvrzenou progresí onemocnění (podle zkoušejícího a potvrzenou nezávislým centrálním posouzením snímku) měly možnost zahájit léčbu přípravkemTAGRISSO. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění celkové populace ve studii byly následující: medián věku 62, ≥ 75 let (15 %), ženy (64 %), běloši (32 %), Asiaté (65 %), nekuřáci (68 %), stav tělesné výkonnosti podle WHO 0 nebo 1 (100 %). Padesát čtyři procent (54 %) pacientů mělo mimohrudní viscerální metastázy, včetně 34 % pacientů s metastázami v CNS (identifikované při vstupu do studie jako léze v CNS, anamnesticky a/nebo verifikované předchozí operací a/nebo dřívější radioterapií metastáz v CNS) a 23 % pacientů jaterní metastázy. Čtyřicet dva procent (42 %) pacientů mělo metastázy ve skeletu. Studie AURA3 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených přípravkem TAGRISSO ve srovnání s chemoterapií. Výsledky účinnosti ve studii AURA3 dle posouzení zkoušejícího jsou shrnuty v tabulce 8 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 11. Při konečné analýze OS nebyl mezi léčebnými rameny pozorován žádný statisticky významný rozdíl. Tabulka 8. Výsledky účinnosti dle posouzení zkoušejícího ve studii AURA3 Parametr účinnosti

TAGRISSO (n = 279) 31

Chemoterapie

(pemetrexed/cisplatina nebo pemetrexed/karboplatina) (n = 140) Přežití bez progrese Počet příhod (% úplnosti dat)

140 (50)

110 (79)

Medián PFS, měsíce (95% CI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

HR (95 % CI); hodnota p

0,30 (0,23; 0,41); p < 0,001

Celkové přežitía (OS) Počet úmrtí (% úplnosti dat)

188 (67,4)

93 (66,4)

Medián OS, měsíce (95% CI)

26,8 (23,5; 31,5)

22,5 (20,2; 28,8)

HR (95% CI); hodnota p

0,87 (0,67; 1,13); p = 0,277

Výskyt objektivní odpovědi (ORR)b 197 71 % (65, 76)

Počet odpovědí, výskyt odpovědi (95% CI) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI); hodnota p

44 31 % (24, 40)

5,4 (3,5; 8,5); p < 0,001

Trvání odpovědi (DoR)b Medián DoR, měsíce (95% CI)

9,7 (8,3; 1,16)

4,1 (3,0; 5,6)

HR=poměr rizik; CI= interval spolehlivosti; NC=nelze vypočítat; OS=celkové přežití Všechny výsledky účinnosti jsou založeny na posouzení zkoušejícím podle kritérií RECIST 1Konečná analýza OS byla provedena při 67% úplnosti dat. CI pro HR byl upraven podle předchozí interim analýzy. Analýza OS nebyla upravena pro potenciálně zavádějící vlivy tzv. „cros-overu“ (99 pacientů [71 %] v rameni s chemoterapií dostalo následně léčbu osimertinibem). 2ORR a DoR výsledky dle posouzení zkoušejícího byly konzistentní s výsledky podle BICR; ORR byl podle hodnocení BICR 64,9 % [95% CI: 59,0; 70,5] u osimertinibu a 34,3 % [95% CI: 25,6; 42,8] u chemoterapie; DoR byl podle hodnocení BICR 11,2 měsíce (95% CI: 8,3; NC) u osimertinibu a 3,1 měsíce (95% CI: 2,9; 4,3) u chemoterapie.

Obrázek 11. Kaplanova-Meierova křivka pro přežití bez progrese podle hodnocení zkoušejícího ve studii AURA3

TAGRISSO (n=279) Medián 10,1 měsíce Chemoterapie (n=140) Medián 4,4 měsíce Poměr rizik=0,30 95% CI (0,23; 0,41) hodnota p < 0,001

Analýza senzitivity PFS byla provedena BICR a medián PFS byl 11,0 měsíců u přípravku TAGRISSO ve srovnání s 4,2 měsíce u chemoterapie. Tato analýza prokázala konzistentní léčebný účinek v souladu s výsledky podle hodnocení zkoušejícího (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38). Bylo pozorováno klinicky významné zlepšení PFS s poměry rizik (HR) menšími než 0,50 ve prospěch pacientů užívajících přípravek TAGRISSO v porovnání s pacienty, kteří dostávali chemoterapii ve všech předem definovaných analyzovaných podskupinách, včetně etnického původu, věku, pohlaví, anamnézy kouření a mutace EGFR (delece exonu 19 a L858R). Údaje o účinnosti u metastáz v CNS ve studii AURA3 Pacienti s asymptomatickými stabilními mozkovými metastázami nevyžadujícími léčbu steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby byli vhodní k randomizaci do studie. Posouzení účinnosti na CNS podle kritérií RECIST v1.1 hodnocené BICR v podskupině u 116/419 (28 %) pacientů s prokázanými metastázami podle vstupního skenu mozku jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9. Účinnost na CNS podle BICR u pacientů s metastázami v CNS podle vstupního skenu mozku ve studii AURA3 Parametr účinnosti

TAGRISSO

Chemoterapie (pemetrexed/cisplatina nebo pemetrexed/karboplatina)

70 % (21/30)

31 % (5/16)

Výskyt objektivní odpovědi v CNSa Výskyt odpovědi v CNS % (n/N) (95% CI)

(51; 85)

(11 %, 59 %)

Parametr účinnosti

TAGRISSO

Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI); Hodnota p

Chemoterapie (pemetrexed/cisplatina nebo pemetrexed/karboplatina)

5,1 (1,4; 21); p = 0,015

Trvání odpovědi v CNSb Medián CNS DoR, měsíce (95% CI)

8,9 (4,3; NC)

5,7 (NC, NC)

87 % (65/75)

68 % (28/41)

(77; 93)

(52; 82)

Výskyt kontroly onemocnění v CNS Výskyt kontroly onemocnění v CNS % (n/N) (95% CI)

Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI); Hodnota p

3 (1,2; 7,9); p = 0,021

Přežití bez progrese v CNSc

n = 75

n = 41

Počet příhod (% zralosti)

19 (25)

16 (39)

11,7 (10, NC)

5,6 (4,2; 9,7)

Medián CNS PFS, měsíce (95% CI) HR (95% CI); Hodnota p

0,32 (0,15; 0,69); p = 0,004

a Výskyt objektivní odpovědi v CNS a trvání odpovědi podle kritérií RECIST v1.1 podle BICR v hodnotitelné populaci

(měřitelné léze CNS na vstupu do studie podle BICR) n=30 pro přípravek TAGRISSO a n=16 pro chemoterapii. b Na základě pouze pacientů s odpovědí; DoR definována jako doba od data první doložené odpovědi (kompletní odpověď nebo částečná odpověď) až do progrese nebo úmrtí; DCR definována jako podíl pacientů s odpovědí (kompletní odpověď nebo částečná odpověď), nebo stabilní onemocnění ≥ 6 týdnů. c Přežití bez progrese v CNS stanoveno BICR podle kritérií RECIST v1.1 v úplné analýze souboru (FAS) populace (měřitelné a neměřitelné léze v CNS při vstupu do studie podle BICR) n=75 pro přípravek TAGRISSO a n=41 pro chemoterapii. HR < 1 favorizuje přípravek TAGRISSO.

Ve studii AURA3 byla provedena předem plánovaná analýza PFS v podskupinách na základě statusu metastáz v CNS při vstupu do studie a je znázorněna na obrázku12. Obrázek 12. Celkové PFS podle hodnocení zkoušejícího na základě statusu metastáz v CNS při vstupu do studie, Kaplanova-Meierova křivka (FAS) ve studii AURA3

CNS metastázy = ano TAGRISSO (n=93) Medián 8,5 měsíce

CNS metastázy = ne TAGRISSO (n=186) Medián 10,8 měsíce

Chemoterapie (n=51) Medián 4,2 měsíce

Chemoterapie (n=89) Medián 5,6 měsíce

Poměr rizik = 0,32 95% CI (0,21; 0,49) hodnota p < 0,001

Poměr rizik = 0,40 95% CI (0,29; 0,55) hodnota p < 0,001

Studie AURA3 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů užívajících přípravek TAGRISSO ve srovnání s pacienty, kterým byla podávána chemoterapie bez ohledu na status metastáz v CNS při vstupu do studie. Výsledky podle hlášení pacientů Symptomy hlášené pacienty a HRQL byly elektronicky shromážděny za pomoci EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pro nádory plic (EORTC QLQ-LC13). LC13 byla zpočátku používána jednou týdně po dobu prvních 6 týdnů, pak každé 3 týdny před a po progresi nemoci. C30 byla hodnocena každých 6 týdnů před a po progresi. Analýza klíčových symptomů nádoru plic Přípravek TAGRISSO zlepšil symptomy nádoru plic podle hlášení pacientů ve srovnání s chemoterapií tím, že prokázal statisticky významný rozdíl v průměrné změně od výchozího stavu ve srovnání s chemoterapií v rámci celkového časového období od randomizace až do 6 měsíců pro 5 předem definovaných primárních PRO symptomů (ztráta chuti k jídlu, kašel, bolest na hrudi, dušnost a únava), jak je uvedeno v tabulce 10. Tabulka 10. Smíšený model opakovaných měření - klíčové symptomy nádoru plic - průměrná změna oproti výchozímu stavu u pacientů užívajících přípravek TAGRISSO ve srovnání s chemoterapií Kašel

Ztráta chuti k jídlu Větve

Bolest na hrudi

Dušnost

Únava

TAGRISS O (279)

Chemo -terapie (140)

TAGRISS O (279)

Chemo -terapie (140)

TAGRISS O (279)

Chemo -terapie (140)

TAGRISS O (279)

Chemo -terapie (140)

TAGRISS O (279)

Chemo -terapie (140)

n

Upravený průměr Odhadovan ý rozdíl (95%CI) Hodnota p

-5,51

2,73

-12,22

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

4,71

-8,24 (-12,88; 3,60)

-5,53 (-8,89; -2,17)

-5,36 (-8,20; -2,53)

-7,09 (-9,86; -4,33)

-10,39 (-14,55; -6,23)

p <0,001

p=0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

Upravený průměr a odhadované rozdíly získané z analýzy smíšeného modelu opakovaných měření (MMRM). Model zahrnuje pacienta, léčbu, návštěvu, léčbu podle interakce při návštěvě, vstupní skóre symptomů, vstupní skóre symptomů podle interakce v průběhu návštěvy a používá nestrukturovanou kovarianční matrix.

HRQL a analýza zlepšení fyzické výkonnosti Pacienti užívající přípravek TAGRISSO měli významně větší šanci na dosažení klinicky významného zlepšení, které bylo větší nebo rovno 10 bodům na celkové škále zdravotního stavu a fyzické výkonnosti podle dotazníku EORTC-C30 ve srovnání s chemoterapií během trvání studie s poměrem šancí (OR) celkového zdravotního stavu: 2,11 (95% CI 1,24; 3,67, p=0,007); OR fyzické výkonnosti 2,79 (95% CI 1,50; 5,46, p=0,002). Předléčení NSCLC pacienti s pozitivní mutací T790M - studie AURAex a AURA2 Dvě jednoramenné otevřené klinické studie AURAex (kohorta rozšíření fáze 2 (n = 201) a AURA2 (n = 210) u pacientů s EGFR T790M prokázanou mutací karcinomu plic, kteří progredovali na jedné nebo více předchozích systémových léčbách, včetně inhibitorů tyrozinkinázy EGFR. U všech pacientů se vyžadovalo, aby měli NSCLC s prokázanou mutací T790 EGFR identifikovanou před léčbou v centrální laboratoři pomocí „cobas EGFR mutation test“. Status mutace T790M byl také hodnocen retrospektivně pomocí ctDNA extrahované ze vzorku plazmy odebraného v průběhu screeningu. Všem pacientům byl podáván přípravek TAGRISSO v dávce 80 mg jednou denně. Primárním parametrem účinnosti v těchto dvou studiích byla ORR podle kritérií RECIST v1.1 hodnocená zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením BICR. Sekundárním parametrem účinnosti bylo DoR a PFS. Vstupní charakteristiky celé studijní populace (AURAex a AURA2) byly následující: medián věku 63 let, 13 % pacientů bylo ≥ 75 let, ženy (68 %), běloši (36 %), Asiaté (60 %). Všichni pacienti byli již dříve léčeni alespoň jednou linií léčby. Třicet jedna procent (31 %) (n = 129) dostalo jednu předcházející linií léčby (jen léčba EGFR TKI), 69 % (n = 282) dostalo 2 nebo více předchozích linií léčby. Sedmdesát dva procent (72 %) pacientů nikdy nekouřilo, 100 % pacientů mělo výkonnostní stav podle WHO 0 nebo 1. Padesát devět procent (59 %) pacientů mělo mimohrudní viscerální metastázy, včetně 39 % s metastázami v CNS (identifikovanými při vstupu do studie lokalizací léze v CNS, anamnézou, a/nebo při předchozím chirurgickém zákroku, a/nebo při předchozí radioterapii metastáz v CNS) a 29 % s metastázami v játrech. Čtyřicet sedm procent (47 %) pacientů mělo metastázy ve skeletu. Medián sledování PFS byl 12,6 měsíce. U 411 předléčených pacientů s prokázanou mutací T790M EGFR byl ORR podle BICR 66 % (95% CI: 61, 71). U pacientů s potvrzenou odpovědí podle BICR byl medián DoR 12,5 měsíce (95% CI: 11,1; NE). ORR podle BICR ve studii AURAex byl 62 % (95% CI: 55, 68) a 70 % (95% CI: 63, 77) ve studii AURA2. Medián PFS byl 11,0 měsíců (95% CI 9,6; 12,4). Objektivní výskyt odpovědi podle BICR vyšší než 50 % byl pozorována ve všech předem definovaných podskupinách včetně linie léčby, etnika, věku a regionu. V hodnotitelné populaci na odpověď mělo 85 % pacientů (223/262) dokumentovánu odpověď v době prvního skenu (6 týdnů); 94 % pacientů (247/262) mělo dokumentovánu odpověď v době druhého skenu (12 týdnů). Údaje o účinnosti na metastázy v CNS ve studiích fáze 2 (AURAex a AURA2) Posouzení účinnosti na CNS podle kritérií RECIST v 1.1 BICR bylo provedeno v podskupině 50 pacientů (z 411), kteří měli měřitelné metastázy v CNS při vstupním vyšetření mozku. Byl pozorován ORR CNS 54 % (27/50 pacientů; 95% CI: 39,3; 68,2), z těchto odpovědí bylo 12 % úplných odpovědí. Klinické studie nebyly prováděny u pacientů s de novo prokázanou T790M EGFR mutací. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TAGRISSO u všech podskupin pediatrické populace v indikaci NSCLC (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 36

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry osimertinibu byly charakterizovány u zdravých subjektů a u pacientů s NSCLC. Na základě populační farmakokinetické analýzy je zdánlivá plazmatická clearance osimertinibu 14,3 l/h, zdánlivý distribuční objem 918 l a terminální poločas eliminace přibližně 44 hodin. Farmakokinetika u pacientů léčených osimertinibem v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny je podobná jako u pacientů léčených osimertinibem v monoterapii. Plocha pod křivkou koncentrací (AUC) a Cmax se zvyšují proporcionálně v závislosti na dávce v dávkovém rozmezí 20 až 240 mg. Podávání osimertinibu jednou denně vede k přibližně 3násobné kumulaci a rovnovážné expozice je dosaženo po 15 dnech podávání. Obvyklé koncentrace v cirkulující plazmě v rovnovážném stavu jsou v rozmezí 1,6násobku v průběhu 24hodinového dávkového intervalu. Absorpce Po perorálním podání přípravku TAGRISSO bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací osimertinibu s mediánem (min-max) tmax 6 hodin (3-24), s několika maximy pozorovanými u některých pacientů v průběhu prvních 24 hodin. Absolutní biologická dostupnost přípravku TAGRISSO je 70 % (90% CI: 67, 73). Na základě klinické farmakokinetické studie u pacientů s dávkou 80 mg potrava neovlivňuje klinicky významným způsobem biologickou dostupnost osimertinibu (zvýšení AUC o 6 % (90% CI -5, 19) a snížení Cmax o 7 % (90% CI -19, 6)). U zdravých dobrovolníků, u kterých bylo žaludeční pH zvýšeno po podávání omeprazolu po dobu 5 dnů, nebyla expozice osimertinibu 80 mg změněna (zvýšení AUC o 7 %, resp. Cmax o 2 %) s 90% CI pro poměr expozice v rozmezí limitů 80-125 %. Distribuce Populační odhadovaný střední distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss/F) osimertinibu je 918 l, což ukazuje na rozsáhlou distribuci do tkání. V podmínkách in vitro je vazba osimertinibu na plazmatické bílkoviny 94,7 % (5,3 % volná frakce). Bylo též prokázáno, že osimertinib se váže kovalentní vazbou na plazmatické bílkoviny u laboratorních potkanů a u člověka, lidský sérový albumin a hepatocyty u laboratorních potkanů a u člověka. Biotransformace Studie in vitro prokázaly, že osimertinib je metabolizován převážně přes CYP3A4 a CYP3A5. Metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 může být minoritní cestou. Mohou existovat i alternativní metabolické cesty, které nebyly zcela charakterizovány ve studiích in vitro. Na základě studií in vitro byly identifikovány 2 farmakologicky aktivní metabolity (AZ7550 a AZ5104) v plazmě předklinických druhů a u člověka po perorálním podání osimertinibu; AZ7550 měl podobný farmakologický profil jako TAGRISSO, AZ5104 měl vyšší účinnost jak u mutovaného, tak divokého typu EGFR. Po podání přípravku TAGRISSO pacientům se oba metabolity objevují v plazmě pomalu s mediánem (min-max) tmax 24 hodin (4-72), resp. 24 hodin (6-72). Mateřská látka osimertinib tvoří v lidské plazmě 0,8 % celkové radioaktivity s převážnou kovalentní vazbou na plazmatické bílkoviny, 2 metabolity přispívají 0,08 %, resp. 0,07 %. Geometrická střední expozice AZ5104, resp. AZ7550 v rovnovážném stavu na základě AUC byla přibližně 10 % expozice osimertinibu pro každou látku zvlášť. Hlavní metabolickou cestou osimertinibu je oxidace a dealkylace. V sebraných vzorcích moče a stolice u lidí bylo zjištěno nejméně 12 látek a 5 z nich tvořilo > 1 % dávky. Nezměněný osimertinib, AZ5104 a AZ7550 tvořily přibližně 1,9 %; resp. 6,6 %, resp. 2,7 % dávky a adiční produkt s cysteinylem (M21) a neznámý metabolit (M25) tvořily 1,5 %, resp. 1,9 % dávky. Na základě studií in vitro je osimertinib v klinicky relevantních koncentracích kompetitivním inhibitorem CYP3A4/5, ale nikoli CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Na základě studií

in vitro není osimertinib v klinicky relevantních koncentracích inhibitorem UGT1A1 a UGT2B7 v játrech. Inhibice UGT1A1 v tenkém střevě je možná, ale klinické konsekvence nejsou známé. Eliminace Po podání jednotlivé perorální dávky 20 mg bylo po 84 dnech sběru vzorků nalezeno 67,8 % dávky ve stolici (1,2 % jako mateřská látka) a 14,2 % podané dávky v moči (0,8 % jako mateřská látka). Nezměněný osimertinib tvoří přibližně 2 % eliminovaných látek, z toho 0,8 % v moči a 1,2 % ve stolici. Interakce s transportními proteiny Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že osimertinib není substrátem pro OATP1B1 a OATP1B3. V podmínkách in vitro osimertinib neinhibuje v klinicky relevantních koncentracích OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 a MATE2K. Na základě studií in vitro je osimertinib substrátem pro P-gp a BCRP , avšak v klinicky relevantních dávkách jsou klinicky relevantní interakce nepravděpodobné. Na základě údajů in vitro je osimertinib inhibitorem BCRP a P-gp (viz bod 4.5). Zvláštní populace V populační farmakokinetické analýze (n = 1367) nebyly identifikovány významné vztahy mezi predikovanou rovnovážnou expozicí (AUCss) a věkem (rozmezí: 25 až 91 let), pohlavím (65 % žen), etnikem (zahrnovala bělochy, Asiaty, Japonce, Číňany a neasijské nebělošské pacienty), linií léčby a statusem kouření (n = 34 současní kuřáci, n = 419 dřívější kuřáci). Populační farmakokinetická analýza ukázala, že tělesná hmotnost je významným přidruženým faktorem variability s očekávanou variabilitou AUCss osimertinibu méně než 20 % pro tělesnou hmotnost v rozmezí od 88 kg do 43 kg (95% až 5% kvantil) ve srovnání s AUCss pro medián tělesné hmotnosti 61 kg. Při uvažování o extrémních tělesných hmotnostech < 43 kg a > 88 kg byl poměr variabilit metabolitu AZ5104 v rozmezí od 11,8 % do 9,6 % a pro metabolit AZ7550 v rozmezí od 12,8 % do 8,1 %. Na základě farmakokinetické populační analýzy byl sérový albumin identifikován jako významný přidružený faktor variability s očekávanou změnou AUCss osimertinibu < 30 % při koncentracích albuminu od 29 do 46 g/l (95% až 5% kvantil) ve srovnání s AUCss pro medián vstupní hodnoty albuminu 39 g/l. Změny expozice v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti nebo vstupní hodnoty albuminu se nepovažují za klinicky relevantní. Porucha funkce jater Osimertinib je vylučován převážně játry. Po jednorázové dávce přípravku TAGRISSO 80 mg nedošlo v klinické studii ke zvýšení expozice u pacientů s různými typy pokročilých solidních nádorů a s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A, průměrné skóre = 5,3; n = 7) nebo se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B, průměrné skóre = 8,2; n = 5) ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (n = 10). Poměr geometrických středních průměrů AUC, resp. Cmax osimertinibu (90% CI) byl u pacientů s lehkou poruchou funkce jater 63,3 % (47,3; 84,5), resp. 51,4 % (36,6; 72,3) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 68,4 % (49,6; 94,2), resp. 60,7 % (41,6; 88,6); u metabolitu AZ5104 byla AUC, resp. Cmax u pacientů s lehkou poruchou funkce jater 66,5 % (43,4; 101,9), resp. 66,3 % (45,3; 96,9) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 50,9 % (31,7; 81,6), resp. 44,0 % (28,9; 67,1) ve srovnání s expozicí u pacientů s normální funkcí jater. Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyl zjištěn žádný vztah mezi markery funkce jater (ALT, AST, bilirubin) a expozicí osimertinibu. Sérový albumin, marker jaterního poškození, měl vliv na farmakokinetiku osimertinibu. V provedených klinických studiích byli vyloučeni pacienti s AST nebo ALT > 2,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN), nebo pokud to bylo v důsledku malignity, > 5násobek ULN nebo s celkovým bilirubinem > 1,5násobek ULN. Na základě farmakokinetické analýzy u 134 pacientů s lehkou poruchou funkce jater, 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a 1216 pacientů s normální funkcí jater byla expozice osimertinibu podobná. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2). 38

Porucha funkce ledvin V klinické studii bylo u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 15 až méně než 30 ml/min; n=7) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (Clcr vyšší nebo rovna 90 ml/min; n=8) prokázáno, že po perorálním podání jedné dávky přípravku TAGRISSO 80 mg došlo k 1,85násobnému zvýšení AUC (90% CI; 0,94; 3,64) a 1,19násobnému zvýšení Cmax (90% CI: 0,69; 2,07). Dále na základě populační farmakokinetické analýzy u 593 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (Clcr 60 až méně než 90 ml/min), 254 pacientů se středním poškozením funkce ledvin (Clcr 30 až méně než 60 ml/min), 5 pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (Clcr 15 až méně než 30 ml/min) a 502 pacientů s normální funkcí ledvin (vyšší nebo rovna 90 ml/min) byla expozice osimertinibu podobná. Pacienti s Clcr menší nebo rovnou 10 ml/min nebyli zařazeni do klinických studií. Pacienti s mozkovými metastázami Po podání mikrodávek [11C] osimertinibu u pacientů s NSCLC s pozitivní mutací EGFR s mozkovými metastázami (n=4) a u zdravých dobrovolníků (n=7) prokázaly snímky PET, že poměr mozek/plazma (Kp) byl podobný a že [11C] osimertinib rychle procházel hematoencefalickou bariérou a byl homogenně distribuován do všech oblastí mozku jak u pacientů, tak u zdravých dobrovolníků. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Hlavními nálezy, které byly pozorovány v průběhu studií toxicity po opakovaném podání u laboratorních potkanů a psů, byly atrofické, zánětlivé a/nebo degenerativní změny v epitelu rohovky (doprovázené průsvitností a zákalem rohovky u psů při očním vyšetření), gastrointestinálním traktu (včetně jazyka), na kůži a ženských a mužských reprodukčních orgánech se sekundárními změnami ve slezině. Tyto nálezy se objevily při plazmatických koncentracích menších, než jsou plazmatické koncentrace u pacientů po podání terapeutické dávky 80 mg. Tyto nálezy se objevily po 1 měsíci podávání a jsou většinou reverzibilní v průběhu 1 měsíce po ukončení dávkování kromě částečné úpravy stavu u některých změn rohovky. Ve 104týdenní studii kancerogenity na potkanech byla zjištěna degenerace čočkových vláken při expozici 0,2násobku AUC u člověka při doporučené klinické dávce 80 mg jednou denně. Zákal čočky byl poprvé pozorován od 52. týdne této studie a ukázal postupný nárůst incidence a závažnosti s narůstající dobou podávání. Klinický význam tohoto nálezu nelze vyloučit. Osimertinib pronikal přes intaktní hematoencefalickou bariéru u opice makaka (intravenózní podání), u laboratorních potkanů a u myší (perorální podání). Neklinické údaje ukazují, že osimertinib a jeho metabolit (AZ5104) inhibují h-ERG kanál a nelze vyloučit prodloužení QTc intervalu. Osimertinib nevyvolává genetická poškození v testech in vitro a in vivo. Osimertinib nevykazoval žádný kancerogenní potenciál, pokud byl podáván perorálně transgenním myším Tg rasH2 po dobu 26 týdnů. Ve 104týdenní studii kancerogenity u potkanů byl pozorován zvýšený výskyt proliferativních vaskulárních lézí (angiomatózní hyperplazie a hemangiom) v mezenterické lymfatické uzlině při expozici 0,2násobku AUC při doporučené klinické dávce 80 mg jednou denně a je nepravděpodobné, že bude relevantní pro člověka. Reprodukční toxicita Ve varlatech laboratorních potkanů a psů byly přítomny degenerativní změny po expozici osimertinibu ≥ 1 měsíc a došlo ke snížení samčí fertility u laboratorních potkanů po expozici osimertinibu po dobu 3 měsíců. Tyto změny byly pozorovány při klinicky relevantních plazmatických koncentracích. Patologické změny ve varlatech pozorované po 1 měsíci podávání byly u laboratorních potkanů reverzibilní, avšak nelze učinit konečné závěry o reverzibilitě u psů. 39

Na základě studií na zvířatech může být fertilita u žen osimertinibem ovlivněna. Ve studiích toxicity po opakovaném podání byl u laboratorních potkanů po ≥ 1 měsíci podávání osimertinibu pozorován zvýšený výskyt vymizení estrálního cyklu, degenerace žlutého tělíska ve vaječnících a ztenčení epitelu dělohy a pochvy při klinicky relevantních plazmatických koncentracích. Nálezy pozorované ve vaječnících po 1 měsíci podávání byly reverzibilní. Ve studii fertility u samic laboratorních potkanů nemělo podávání osimertinibu v dávce 20 mg/kg/den (přibližně stejná dávka jako doporučená denní klinická dávka 80 mg) žádný vliv na estrální cyklus nebo počet zabřeznutí, ale zapříčinilo časné úmrtí embryí. Tato zjištění jsou reverzibilní po vynechání dávky na dobu 1 měsíce. V modifikované studii embryofetálního vývoje u laboratorních potkanů vyvolával osimertinib embryoletalitu, pokud byl podáván březím potkanům před implantací embrya. Tyto účinky byly pozorovány při samicí tolerovaném dávkování 20 mg/kg, kdy se předpokládá ekvivalentní expozice jako u člověka při doporučeném dávkování 80 mg denně (na základě celkové AUC). Při expozici dávkám 20 mg/kg a vyšším v průběhu organogeneze došlo ke snížení hmotnosti plodů, ale nebyly zaznamenány nežádoucí účinky na externí nebo viscerální morfologii plodu. Pokud byl osimertinib podáván březím samicím laboratorních potkanů v průběhu březosti a v průběhu časné fáze laktace, bylo možné demonstrovat expozici kojených mláďat osimertinibu a jeho metabolitům, sníženou schopnost přežívání a zhoršený růst mláďat (v dávkách 20 mg/kg a vyšších).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mannitol Mikrokrystalická celulosa Částečně substituovaná hyprolosa Natrium-stearyl-fumarát Potah tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/Al perforované jednodávkové blistry. Krabičky 30 x 1 tableta (3 blistry). 40

Al/Al perforované jednodávkové blistry. Krabičky 28 x 1 tableta (4 blistry). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLAA

EU/1/16/1086/001 40 mg 30 potahovaných tablet EU/1/16/1086/002 80 mg 30 potahovaných tablet EU/1/16/1086/003 40 mg 28 potahovaných tablet EU/1/16/1086/004 80 mg 28 potahovaných tablet

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. února 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 24. března 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.