Tacforius 0,5 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,5 mg takrolimu (ve formě monohydrátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 53,725 mg laktózy. Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 1 mg takrolimu (ve formě monohydrátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 107,45 mg laktózy. Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 3 mg takrolimu (ve formě monohydrátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 322,35 mg laktózy. Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 5 mg takrolimu (ve formě monohydrátu). Pomocné látky se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 537,25 mg laktózy a 0,0154 mg barviva Ponceau 4R. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním (tobolka s prodlouženým uvolňováním) Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Želatinové tobolky s potiskem „TR“ na světle žlutém víčku tobolky a „0,5 mg“ na světle oranžovém těle tobolky. Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Želatinové tobolky s potiskem „TR“ na bílém víčku tobolky a „1 mg“ na světle oranžovém těle tobolky.

Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Želatinové tobolky s potiskem „TR“ na světle oranžovém víčku tobolky a „3 mg“ na světle oranžovém těle tobolky. Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Želatinové tobolky s potiskem „TR“ na šedo-červeném víčku tobolky a „5 mg“ na světle oranžovém těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu. Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky u dospělých pacientů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Tacforius je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Tacforius vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci. Různé perorální formy takrolimu nemají být zaměňovány bez klinického dohledu. Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých perorálních forem takrolimu s odlišnými distribučními charakteristikami je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese, v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po konverzi na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni. Dávkování Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny níže, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním pooperačním období je přípravek Tacforius běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy. Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého přípravku Tacforius musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta, doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi (viz níže pod „Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit změnu imunosupresivního režimu. U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den hodnota AUC0-24 takrolimu při shodných dávkách u tobolek s prodlouženým uvolňováním o 30 %, resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním. Do 4. dne byla systémová expozice vycházející z měření minimálních hladin u pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po transplantaci se u přípravku Tacforius doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v časném potransplantačním období. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může u přípravku Tacforius trvat několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu. Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze 3

tedy stanovit maximální délku perorálního podávání. Profylaxe rejekce transplantátu ledviny Léčbu přípravkem Tacforius je třeba začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. Podávání má být zahájeno do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku. V potransplantačním období se dávky přípravku Tacforius obvykle snižují. V některých případech je možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Tacforius. Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžadovat další úpravu dávky. Profylaxe rejekce transplantátu jater Léčbu přípravkem Tacforius je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. Podávání má být zahájeno přibližně 12-18 hodin po ukončení chirurgického zákroku. V potransplantačním období se dávky přípravku Tacforius obvykle snižují. V některých případech je možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Tacforius. Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžadovat další úpravu dávky. Konverze pacientů léčených tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu na Tacforius U pacientů – příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací léčbu tobolkami s okamžitým uvolňováním podávanými dvakrát denně a u nichž je nutný převod na Tacforius jednou denně, má být tento převod proveden v poměru 1:1 (mg:mg) celkové denní dávky. Tacforius se užívá ráno. U stabilizovaných pacientů převáděných z tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu (podávaných 2x denně) na tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu (podávané jednou denně) v poměru 1:1 (mg:mg) celkové denní dávky byla u tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu systémová expozice takrolimu (AUC0-24) přibližně o 10 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C24) a systémovou expozicí (AUC0-24) je u tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu podobný jako u tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu. Při konverzi z tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu na tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku Tacforius mají být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu a v případě potřeby provést úpravu dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila podobná úroveň systémové expozice. Konverze z cyklosporinu na takrolimus Převádění pacientů z léčby založené na cyklosporinu na léčbu založenou na takrolimu je nutné provádět opatrně (viz body 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se nedoporučuje. Léčba přípravkem Tacforius má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné podávání takrolimu odložit. V praxi byla léčba takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně léčby je třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance. Léčba rejekce alogenního štěpu Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8), může být nutné dávku přípravku Tacforius snížit.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater Konverze z jiných imunosupresiv na Tacforius podávaný jednou denně má být zahájena počáteční perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater, pro profylaxi rejekce transplantátu. Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce Dospělým pacientům převáděným na Tacforius má být podávána počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den jednou denně, a to ráno. Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací Ačkoliv nejsou s tobolkami s prodlouženým uvolňováním takrolimu žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic, pankreatu a střeva, tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu byly u pacientů po transplantaci plic používány v počáteční perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den. Sledování terapeutických hladin Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu v plné krvi. Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu v plné krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C24) a systémovou expozicí (AUC0-24) je u obou forem – tobolek s prodlouženým i okamžitým uvolňováním takrolimu – obdobný. V potransplantačním období mají být monitorovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět přibližně 24 hodin po podání přípravku Tacforius, tedy těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální hladiny takrolimu v krvi je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu na Tacforius, při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu v plné krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování krevní hladiny takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat několik dní, než se po úpravě režimu dávkování přípravku Tacforius dosáhne cílového ustáleného stavu. Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální hladina takrolimu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny takrolimu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. V průběhu následné udržovací léčby byly hodnoty krevní koncentrace u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní hladiny takrolimu v doporučeném cílovém rozmezí. Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin (viz bod 5.2), není třeba dávku upravovat. Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se však

5. doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně sériového stanovení koncentrace

sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči). Rasa Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních hladin vyšší dávky takrolimu. Pohlaví Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení podobných minimálních koncentrací. Starší pacienti Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo upravovat. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Tacforius u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Dostupné jsou omezené údaje, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Tacforius je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní dávku přípravku Tacforius v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku Tacforius je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali vysoušedlo. Tobolky mají být spolknuty celé s tekutinou (nejlépe vodou). Obecně se má Tacforius užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2-3 hodiny po jídle, aby se tak dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2). Pokud pacient zjistí, že si zapomněl vzít ranní dávku, má dávku užít co nejdříve během téhož dne. Nemá užít dvojnásobnou dávku příští ráno. U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze léčbu takrolimem zahájit intravenózně (viz souhrn údajů o přípravku pro takrolimus 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok) v dávce, která má činit přibližně 1/5 dávky doporučované v příslušné indikaci pro perorální formu. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné makrolidy. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly pozorovány lékové chyby včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem specialisty na transplantaci (viz body 4.2 a 4.8). Tacforius se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a/nebo účinnosti. Klinická data k léčbě rejekce alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů nejsou pro formu takrolimu s prodlouženým uvolňováním dosud k dispozici. Klinická data pro profylaxi rejekce transplantátu u dospělých příjemců srdečního alogenního štěpu nejsou pro formu takrolimu s prodlouženým uvolňováním dosud k dispozici.

6. V iniciální potransplantační fázi má být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevní

tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, elektrolyty (zvláště draslík), jaterní a ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba zvážit příslušnou úpravu imunosupresivního režimu. Látky s potenciálem k interakcím Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity (viz bod 4.5). Inhibitory CYP3A4 Současné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo josamycin) spolu s takrolimem. Pokud je nevyhnutelné, je třeba hladiny takrolimu v krvi pravidelně sledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, a v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta. Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky (viz bod 4.5). Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled odborníka na transplantologii. Induktory CYP3A4 Současné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se silnými induktory CYP3A4 (jako rifampicin, fenytoin a karbamazepin). Pokud je nevyhnutelné, musí být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu (viz bod 4.5). Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled odborníka na transplantologii. P-glykoprotein Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba postupovat opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat hladiny takrolimu v plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu (viz bod 4.5). Rostlinné přípravky Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních koncentrací takrolimu a snížení klinického účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních koncentrací takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se vyhnout užívání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků, při podávání takrolim (viz bod 4.5). Jiné interakce

7. Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván

takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba se vyhnout podávání vysokých dávek draslíku a draslík šetřících diuretik (viz bod 4.5). Některé kombinace takrolimu s látkami, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5). Vakcinace Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může být méně účinná. Je třeba se vyhnout podávání vakcín se živými oslabenými kmeny. Nefrotoxicita Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky (viz bod 4.5). Je nutno vyhnout se současnému podávání s léky, které mají známé nefrotoxické účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální hladinu takrolimu v krvi a funkci ledvin a při výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky. Gastrointestinální poruchy U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, je třeba zvážit adekvátní léčbu ihned, jakmile se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky. Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je třeba v těchto případech koncentraci takrolimu monitorovat zvlášť pečlivě. Srdeční poruchy Vzácně byly u pacientů léčených takrolimem s okamžitým uvolňováním pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa hlášené jako kardiomyopatie; ty se mohou vyskytnout i u takrolimu s prodlouženým uvolňováním. Většina takových případů byla reverzibilní a docházelo k nim tehdy, kdy byly minimální koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin a edém. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před transplantací i po transplantaci (např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování pomocí takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je třeba uvážit snížení dávky přípravku Tacforius nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit torsades de pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi a dysbalancemi elektrolytů. S opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT intervalu nebo k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT interval, vyvolává dysbalance elektrolytů nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5).

8. Lymfoproliferativní poruchy a malignity

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem Epsteina-Barrové (EBV) a další malignity, včetně kožních nádorů a Kaposiho sarkomu (viz bod 4.8). Riziko lymfoproliferativních poruch spojených s EBV zvyšuje současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky (např. basiliximab, daklizumab). U EBV-VCA (virový kapsidový antigen, viral capsid antigen) negativních pacientů bylo hlášeno zvýšené riziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V této skupině pacientů je tedy třeba před podáním přípravku Tacforius ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí být známkou lymfoproliferativní choroby nebo lymfomu. Kaposiho sarkom, včetně případů s agresivními formami onemocnění a fatálními následky, byl hlášen u pacientů užívajících takrolimus. V některých případech byla pozorována regrese Kaposiho sarkomu po snížení intenzity imunosuprese. Vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, by mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že tak jako u jiných imunosupresiv, pacienti nosí ochranné oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem. Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru známa. Infekce včetně oportunních infekcí Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních), jako CMV infekce, nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Pacienti jsou rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou (například reaktivaci hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formy). Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékař bral tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin nebo s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými pokyny. Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES) U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změny duševního stavu, záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a výskytu záchvatů a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví. Oční poruchy U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku. V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání k oftalmologovi. Trombotická mikroangiopatie (TMA) (včetně hemolyticko-uremického syndromu (HUS) a trombotické trombocytopenické purpury (TTP))

9. Diagnóza TMA včetně hemolyticko-uremického syndromu (HUS) a trombotické trombocytopenické

purpury (TTP) může někdy vést k renálnímu selhání nebo fatálnímu výsledku a je třeba s ní počítat u pacientů s hemolytickou anemií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy, poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a ošetřující lékař má zvážit přerušení podávání takrolimu. Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického syndromu a trombotické trombocytopenické purpury). Čistá aplazie červené řady U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U všech těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19, prodělávané onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA. Zvláštní populace Zkušenosti u pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem (např. retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek (PRA)) jsou omezené. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2). Pomocné látky Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Ponceau 4R Může způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi. Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný. Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu (EKG), funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou současně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolismus CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit podávání takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné (viz body 4.2 a 4.4). Stejně tak je třeba pacienty sledovat, pokud je jim podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny.

10. Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady

lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při současném podávání. Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus Třída nebo název léku/látky

Účinek lékové interakce

Doporučení ohledně současného podávání

Grapefruit nebo grapefruitová šťáva

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. neurotoxicita, prodloužení QT intervalu) (viz bod 4.4).

Vyvarujte se grapefruitu nebo grapefruitové šťávy.

Cyklosporin

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky.

Simultánního používání cyklosporinu a takrolimu je třeba se vyvarovat (viz bod 4.4).

Přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxické nebo neurotoxické účinky: aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, sulfamethoxazol + trimethoprim, NSA, ganciklovir, aciklovir, amfotericin B, ibuprofen, cidofovir, foskarnet

Může zesílit nefrotoxické nebo neurotoxické účinky takrolimu.

Je nutno vyhnout se současnému podávání s léky, které mají známé nefrotoxické účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, sledujte funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky a v případě nutnosti upravte dávku takrolimu.

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. nefrotoxicita, neurotoxicita, prodloužení QT intervalu), které vyžadují pečlivé sledování (viz bod 4.4). Může dojít k rychlému a prudkému zvýšení hladiny takrolimu již během 1-3 dnů po současném podávání, a to navzdory okamžitému snížení dávky takrolimu. Celková expozice takrolimu se může zvýšit > 5krát. Při podávání v kombinaci s ritonavirem se expozice takrolimu může zvýšit > 50krát. Téměř u všech pacientů může být vyžadováno snížení dávky takrolimu a může být nezbytné i dočasné vysazení takrolimu. Účinek na koncentrace takrolimu v krvi může přetrvávat po dobu

Doporučuje se vyhnout se současnému podávání. Pokud je současné podávání silného inhibitoru CYP3A4 nevyhnutelné, zvažte vynechání dávky takrolimu v den zahájení podávání silného inhibitoru CYP3A4. Podávání takrolimu obnovte následující den ve snížené dávce podle koncentrace takrolimu v krvi. Změny v dávce takrolimu a/nebo ve frekvenci dávkování je třeba provádět individuálně, tedy v případě potřeby upravit na základě minimálních koncentrací takrolimu, které je třeba zhodnotit na začátku léčby, často sledovat v jejím průběhu (počínaje od prvních dnů) a znovu zhodnotit po ukončení podávání inhibitoru CYP3A4. Po jeho ukončení se vhodná dávka a dávkování řídí

Silné inhibitory CYP3A4: antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol), makrolidová antibiotika (např. telithromycin, troleandomycin, klarithromycin, josamycin), inhibitory HIV proteáz (např. ritonavir, nelfinavir, sachinavir), inhibitory HCV proteáz (např. telaprevir, boceprevir a kombinace ombitasviru a paritapreviru s ritonavirem při užívání s dasabuvirem i bez něj), nefazodon, látka k optimalizaci farmakokinetiky kobicistat a inhibitory kinázy idelalisib a ceritinib.

Třída nebo název léku/látky

Účinek lékové interakce

Doporučení ohledně současného podávání

několika dnů od ukončení současného podávání.

koncentracemi takrolimu v krvi. Pečlivě sledujte funkci ledvin, EKG z hlediska prodloužení QT intervalu a jiné nežádoucí účinky.

Středně silné nebo slabé inhibitory CYP3A4: antimykotika (např. flukonazol, isavukonazol, klotrimazol, mikonazol), makrolidová antibiotika (např. azithromycin), blokátory kalciového kanálu (např. nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, ethinylestradiol, lansoprazol, omeprazol, HCV antivirotika elbasvir/grazoprevir a glekaprevir/pibrentasvir, antivirotikum proti CMV letermovir a inhibitory tyrosinkinázy nilotinib, krizotinib a imatinib a (čínské) rostlinné přípravky obsahující extrakt z rostliny Schisandra sphenanthera

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. neurotoxicita, prodloužení QT intervalu) (viz bod 4.4). Může dojít k rychlému zvýšení hladiny takrolimu.

Pravidelně sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi, počínaje od prvních pár dnů současného podávání. V případě nutnosti snižte dávku takrolimu (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte funkci ledvin, EKG z hlediska prodloužení QT intervalu a jiné nežádoucí účinky.

In vitro bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory metabolismu takrolimu: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, midazolam, nilvadipin, norethisteron, chinidin, tamoxifen.

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. neurotoxicita, prodloužení QT intervalu) (viz bod 4.4).

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti snižte dávku takrolimu (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte funkci ledvin, EKG z hlediska prodloužení QT intervalu a jiné nežádoucí účinky.

Silné induktory CYP3A4: rifampicin, fenytoin, karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotan nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko rejekce (viz bod 4.4). Maximálního účinku na koncentrace takrolimu v krvi lze dosáhnout za 1-2 týdny po současném podávání. Tento účinek může přetrvávat po dobu 1-2 týdnů od ukončení léčby.

Doporučuje se vyhnout se současnému podávání. Pokud je nevyhnutelné, u pacientů může být vyžadováno zvýšení dávky takrolimu. Změny v dávce takrolimu je třeba provádět individuálně, tedy v případě potřeby upravit na základě minimálních koncentrací takrolimu, které je třeba zhodnotit na začátku léčby, sledovat je často po celou dobu léčby (počínaje od prvních dnů) a znovu je zhodnotit po ukončení podávání induktoru

Silné interakce byly také pozorovány u makrolidového antibiotika erythromycinu.

Třída nebo název léku/látky

Účinek lékové interakce

Doporučení ohledně současného podávání CYP3A4. Po ukončení podávání induktoru CYP3A4 může být nutné dávku takrolimu postupně upravit. Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Středně silné induktory CYP3A4: metamizol, fenobarbital, isoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapin Slabé induktory CYP3A4: flukloxacilin

Může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko rejekce (viz bod 4.4).

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti zvyšte dávku takrolimu (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Kaspofungin

Může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko rejekce. Mechanismus interakce nebyl zatím potvrzen.

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti zvyšte dávku takrolimu (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Kanabidiol (inhibitor P-gp)

Při současném užívání takrolimu a kanabidiolu byly hlášeny zvýšené hladiny takrolimu v krvi. To může být způsobeno inhibicí střevního P-glykoproteinu, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti takrolimu.

Při současném podávání takrolimu a kanabidiolu je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků. Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě potřeby upravte dávku takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Přípravky, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám, např.: NSAID, perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika

Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Je třeba uvážit možné interakce s jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám.

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti upravte dávku takrolimu (viz bod 4.2).

Prokinetika: metoklopramid, cimetidin a hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. neurotoxicita, prodloužení QT intervalu).

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti snižte dávku takrolimu (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte funkci ledvin, prodloužení QT intervalu na EKG a jiné nežádoucí účinky.

Udržovací dávky kortikosteroidů

Může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko rejekce (viz bod 4.4).

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti zvyšte dávku takrolimu (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Vysoká dávka prednisolonu nebo methylprednisolonu

Při podávání k léčbě akutní rejekce může mít vliv na hladiny takrolimu v krvi (zvýšení nebo snížení).

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti upravte dávku takrolimu.

Třída nebo název léku/látky

Účinek lékové interakce

Doporučení ohledně současného podávání

Léčba přímo působícími antivirotiky (DAA)

Může mít vliv na farmakokinetiku takrolimu způsobený změnami ve funkci jater během léčby DAA v souvislosti s clearance viru hepatitidy. Může dojít ke snížení hladin takrolimu v krvi. Potenciál některých DAA k inhibici CYP3A4 však může tento účinek potlačit nebo vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi.

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti upravte dávku takrolimu, aby byla nadále zajištěna jeho účinnost a bezpečnost.

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko výskytu trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického syndromu a trombotické trombocytopenické purpury) (viz bod 4.4). Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba opatrnosti při současném podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že účinkuje jako diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku. Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto léčivých přípravků. Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje, a pokud se takrolimus podává pacientům, kteří předtím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4). Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi. Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za následek zvýšenou expozici těmto hormonům, je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o kontracepčních opatřeních. Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna. Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas pentobarbitalu a antipyrinu. Kyselina mykofenolová. U pacientů léčených současně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové. Léčivé látky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny mykofenolové. Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může být méně účinná. Je třeba se vyhnout podávání vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství 14

Údaje u žen ukazují, že takrolimus prochází placentou. Existuje riziko hyperkalemie u novorozenců (např. incidence u novorozenců 7,2 %, tj. 8 ze 111), která má tendenci se spontánně upravit. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný přínos ospravedlní potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí účinky takrolimu (zvláště vliv na ledviny). Výsledky neintervenční poregistrační studie bezpečnosti [EUPAS37025] Poregistrační studie bezpečnosti analyzovala 2 905 těhotenství z Mezinárodního registru těhotenství po transplantaci (TPRI; Transplant Pregnancy Registry International) a hodnotila výsledky u žen léčených takrolimem (383 hlášených prospektivně, včetně 247 pacientek po transplantaci ledviny a 136 pacientek po transplantaci jater) a u žen užívajících jiná imunosupresiva. Na základě omezených údajů (289 prospektivně hlášených těhotenství exponovaných takrolimem v 1. trimestru) výsledky studie nenaznačují zvýšené riziko závažných malformací. U žen léčených takrolimem byla pozorována vyšší prevalence spontánních potratů ve srovnání s alternativními imunosupresivy. U pacientek po transplantaci ledviny byla rovněž mezi ženami léčenými takrolimem zaznamenána vyšší prevalence preeklampsie. Celkově však nebyly k dispozici dostatečné důkazy pro vyvození závěrů o riziku těchto výsledků. Mezi pacientkami po transplantaci ledvin a jater vystavenými takrolimu bylo 45 % – 55 % živě narozených dětí předčasně narozených, přičemž 75 % – 85 % z nich mělo vzhledem ke gestačnímu věku normální porodní hmotnost. Podobné výsledky byly pozorovány i u jiných imunosupresiv, i když závěrům brání omezené množství údajů. U potkanů a králíků vykazuje takrolimus embryofetální toxicitu, a to v dávkách, které jsou toxické pro matku (viz bod 5.3). Kojení Údaje získané ve studiích u člověka dále potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá vyloučit škodlivý vliv na novorozence, nemají ženy v době užívání přípravku Tacforius kojit. Fertilita U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců (snížený počet a pohyblivost spermií) (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je takrolimus podáván současně s alkoholem. Studie hodnotící účinky takrolimu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 10 % pacientů) jsou tremor, porucha funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a insomnie. Seznam nežádoucích účinků uvedených v tabulce

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Infekce a infestace Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, mykotických, protozoálních). Průběh dříve vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce. U pacientů léčených imunosupresivy včetně tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu byly hlášeny případy infekce CMV, nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou takrolimem byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch spojených s EBV, malignit kůže a Kaposiho sarkomu. Poruchy krve a lymfatického systému časté: anemie, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů, leukocytóza méně časté: koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace a krvácení, trombotická mikroangiopatie vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie není známo: čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie, febrilní neutropenie. Poruchy imunitního systému U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4). Endokrinní poruchy vzácné: hirsutismus. Poruchy metabolismu a výživy velmi časté: diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie časté: metabolické acidózy, abnormality jiných elektrolytů, hyponatremie, retence tekutin, hypeurikemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hypokalcemie, snížená chuť k jídlu, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie méně časté: dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie. Psychiatrické poruchy velmi časté: insomnie časté: zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy, depresivní nálada, poruchy a změny nálady, noční můry méně časté: psychotické poruchy. Poruchy nervového systému velmi časté: bolest hlavy, tremor časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vědomí, periferní neuropatie, závratě, parestezie a dysestezie, zhoršené psaní méně časté: encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody, kóma, abnormality mluvy a jazyku, obrna a paréza, amnézie vzácné: hypertonie 16

velmi vzácné: myastenie není známo: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). Poruchy oka časté: méně časté: vzácné: není známo:

poruchy oka, rozmazané vidění, fotofobie katarakta slepota neuropatie zrakového nervu.

Poruchy ucha a labyrintu časté: tinitus méně časté: hypoakusie vzácné: percepční hluchota velmi vzácné: porucha sluchu. Srdeční poruchy časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie méně časté: srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie, kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace vzácné: perikardiální výpotek velmi vzácné: torsades de pointes. Cévní poruchy velmi časté: hypertenze časté: tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení, periferní vaskulární poruchy méně časté: hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy časté: poruchy parenchymu plic, dyspnoe, pleurální výpotek, kašel, faryngitida, nazální kongesce a záněty méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma vzácné: syndrom akutní respirační tísně. Gastrointestinální poruchy velmi časté: průjem, nauzea časté: gastrointestinální známky a příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest, gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa, dyspeptické známky a příznaky, flatulence, plynatost a distenze, řídká stolice méně časté: akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha vyprazdňování žaludku vzácné: pankreatická pseudocysta, subileus. Poruchy jater a žlučových cest časté: poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a ikterus vzácné: venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica velmi vzácné: selhání jater. Poruchy kůže a podkožní tkáně časté: vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení méně časté: dermatitida, fotosenzitivita vzácné: toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně časté: artralgie, bolest zad, svalové křeče, bolest v končetině 17

méně časté: vzácné:

kloubní poruchy snížená pohyblivost.

Poruchy ledvin a močových cest velmi časté: porucha funkce ledvin časté: renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza, močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry méně časté. hemolyticko-uremický syndrom, anurie velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida. Poruchy reprodukčního systému a prsu méně časté: dysmenorea a děložní krvácení. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté: horečnaté poruchy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce tělesné teploty méně časté: onemocnění podobající se chřipce, pocit nervozity, abnormální pocit, multiorgánové selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance vzácné: pád, vřed, tíseň na hrudi, žízeň velmi vzácné: zvýšení množství tukové tkáně. Vyšetření velmi časté: časté: méně časté:

abnormální funkční jaterní testy zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost zvýšená amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření srdeční frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená laktát-dehydrogenáza v krvi velmi vzácné: abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG. Poranění, otravy a procedurální komplikace časté: primární dysfunkce štěpu.

Byly pozorovány lékové chyby včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit). Popis vybraných nežádoucích účinků Bolest v končetinách byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu bolesti vyvolané inhibitory kalcineurinu (CIPS). Obvykle se jedná o bilaterální a symetrickou, těžkou a vzestupnou bolest v dolních končetinách a může být spojena se supraterapeutickými hladinami takrolimu. Tento syndrom může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých případech bylo nutné přejít na alternativní imunosupresi. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo hlášeno několik případů náhodného předávkování takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie, zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a alaninaminotransferázy. Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba zahájit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. 18

Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické bílkoviny jsou důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02 Mechanismus účinku Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů cytokinů. Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo. Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu 3 a γ-interferonu) a expresi receptorů interleukinu 2. Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – tobolky s prodlouženým uvolňováním Transplantace jater Účinnost a bezpečnost tobolek s prodlouženým a tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla porovnávána u 471 de novo příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu (n = 237) a 29,3 % ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu (n = 234). Rozdíl v účinnosti léčby (tobolky s prodlouženým uvolňováním – tobolky s okamžitým uvolňováním) činil 3,3 % (95% interval spolehlivosti [-5,7 %, 12,3 %]). Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 89,2 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu a 90,8 % ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu. Ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu zemřelo 25 pacientů (14 žen, 11 mužů) a ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu 24 pacientů (5 žen, 19 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 85,3 % (tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu) a 85,6 % (tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu) pacientů. Transplantace ledvin Účinnost a bezpečnost tobolek s prodlouženým a tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, u obou v kombinaci s mofetil-mykofenolátem (MMF) a kortikosteroidy, byla porovnávána u 667 de novo příjemců ledvinového transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu (n = 331) a 14,9 % ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu (n = 336). Rozdíl v účinnosti léčby (tobolky s prodlouženým uvolňováním – tobolky s okamžitým uvolňováním) činil 3,8 % (95% interval spolehlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 96,9 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním 19

takrolimu a 97,5 % ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu. Ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu zemřelo 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu 8 pacientů (3 ženy, 5 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 91,5 % (tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu) a 92,8 % (tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu) pacientů. Účinnost a bezpečnost tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, cyklosporinu a tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu, u všech v kombinaci s protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících (definovaného jako smrt, ztráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacienta) byla 14,0 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu (n = 214), 15,1 % ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu (n = 212) a 17,0 % ve skupině cyklosporinu (n = 212). Rozdíl v účinnosti léčby činil -3,0 % (tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu – cyklosporin) (95,2% interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) při srovnání tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu s cyklosporinem a -1,9 % (tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu – cyklosporin) (95,2% interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) při srovnání tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byly následující: 98,6 % (tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu), 95,7 % (tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu) a 97,6 % (cyklosporin). Ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu zemřeli 3 pacienti (všichni byli muži), ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a v cyklosporinové skupině 6 pacientů (3 muži a 3 ženy). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 96,7 % (tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu), 92,9 % (tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu) a 95,7 % (cyklosporin) pacientů. Klinická účinnost a bezpečnost tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu podávaných dvakrát denně u primárních transplantací orgánů V prospektivních studiích byl účinek perorálního takrolimu ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil perorálního takrolimu ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byly tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu použity jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže. Transplantace plic Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním takrolimem ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodné randomizace 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %), nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny. Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití bylo v uvedeném pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 paciento-dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod) než u skupiny užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida se rozvinula u 21,7 % pacientů léčených takrolimem a u 38,0 % pacientů cyklosporinové skupiny (p = 0,025). Přechod na takrolimus byl potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n = 13) než přechod takrolimem léčených pacientů na cyklosporin 20

(n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). V další dvoucentrické studii bylo randomizováno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 pacientů do cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rozmezí 12 až 15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %). Tyto tři studie vykazovaly podobnou četnost přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích početně nižší u takrolimu a jedna ze studií uvedla významně nižší výskyt syndromu obliterující bronchiolitidy při léčbě takrolimem. Transplantace pankreatu Multicentrická studie s perorálním takrolimem ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo 103 randomizováno k užívání takrolimu a 102 k užívání cyklosporinu. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežití transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu (91,3 %) než u cyklosporinu (74,5 %) (p<0,0005), zatímco přežití ledvinového štěpu bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze u 6 pacientů léčených takrolimem bylo nutné převedení na alternativní léčbu. Transplantace střeva Uveřejněná klinická studie s jedním centrem o použití perorálního takrolimu ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednison, byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu v této indikaci během let přispěla řada inovací, jako například technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, současné užívání daklizumabu (antagonisty interleukinu 2), nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování alotransplantátu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově je dostupný takrolimus rychle absorbován. Tacforius je forma takrolimu s prodlouženým uvolňováním; vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2 hodiny (tmax). Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu (forma tobolek s okamžitým uvolňováním) leží v rozmezí 20-25 % (individuální rozmezí u dospělých pacientů je 6 %-43 %). Perorální biologická dostupnost tobolek takrolimu s prodlouženým uvolňováním se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost, tak rozsah absorpce tobolek takrolimu s prodlouženým uvolňováním se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem. Tok žluči neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Tacforius lze tedy zahájit perorálně. U tobolek takrolimu s prodlouženým uvolňováním existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice. 21

Distribuce Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (> 98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein. Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený od plazmatické koncentrace je přibližně 1 300 l (u zdravých subjektů). Odpovídajícím údajem v plné krvi je průměrně 47,6 l. Biotransformace

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 (CYP3A4) a cytochromem P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen v nízkých koncentracích pouze jeden z neaktivních metabolitů. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu. Eliminace Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla celková tělesná clearance stanovená z koncentrace v plné krvi v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. v uvedeném pořadí. Předpokládá se, že faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy, mohou být odpovědné za vyšší hodnoty clearance pozorované u příjemců transplantátů. Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých subjektů je průměrný poločas stanovený v plné krvi přibližně 43 hodin. Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má zásadní roli v procesu eliminace. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky. U některých živočišných druhů bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze/bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi, dosažené těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6násobek průměrné maximální koncentrace naměřené při použití tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu při transplantaci v klinické praxi. U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost, životaschopnost a zhoršení růstu. U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým množstvím a pohyblivostí spermií.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Ethylcelulosa Hypromelosa 2910 Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Obal tobolky Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171) Želatina Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171) Černý oxid železitý (E 172) Ponceau 4R (E 124) Želatina Potiskový inkoust Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný 6.2

Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC (polyvinylchlorid). Sondy, injekční stříkačky nebo jiná zařízení, která se používají k přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Tacforius, nesmí obsahovat PVC. 6.3

Doba použitelnosti

Tacforius 0,5 mg/1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním 2 roky Tacforius 3 mg/5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním 30 měsíců Po otevření hliníkového váčku: 1 rok 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení 23

Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový vložený do Al váčku obsahujícího vysoušedlo, 10 tobolek v blistru. Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru. Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Velikost balení: 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vzhledem k imunosupresivním účinkům takrolimu je třeba se v případě prášku obsaženého v tobolkách vyvarovat inhalace nebo přímého kontaktu s kůží či sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, kůži omyjte a postižené oko či oči vypláchněte. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním EU/1/17/1244/001 EU/1/17/1244/002 EU/1/17/1244/003 EU/1/17/1244/004 EU/1/17/1244/005 EU/1/17/1244/006 Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním EU/1/17/1244/007 EU/1/17/1244/008 EU/1/17/1244/009 EU/1/17/1244/010 EU/1/17/1244/011 EU/1/17/1244/012 EU/1/17/1244/013 EU/1/17/1244/014 Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním EU/1/17/1244/015 24

EU/1/17/1244/016 EU/1/17/1244/017 EU/1/17/1244/018 EU/1/17/1244/019 EU/1/17/1244/020 Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním EU/1/17/1244/021 EU/1/17/1244/022 EU/1/17/1244/023 EU/1/17/1244/024 EU/1/17/1244/025 EU/1/17/1244/026

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. prosince 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 5 srpna 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.