Symkevi 100 mg/150 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 50 mg tezakaftoru a 75 mg ivakaftoru. Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 100 mg tezakaftoru a 150 mg ivakaftoru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety Bílá tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „V50“ na jedné straně a hladká na druhé straně (rozměry 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety Žlutá tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „V100“ na jedné straně a hladká na druhé straně (rozměry 15,9 mm × 8,5 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Symkevi je v kombinovaném režimu s tabletami ivakaftoru indikován k léčbě pacientů s cystickou fibrózou (cystic fibrosis, CF) ve věku od 6 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace genu F508del nebo kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a mají jednu z následujících mutací v genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G a 3849+10kbC→T. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Symkevi smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, je nutné použít přesnou a validovanou metodu genotypizace, aby bylo možné potvrdit přítomnost indikované mutace. Dávkování Dávkování u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 6 let se řídí dle tabulky 1. 2

Tabulka 1: Doporučené dávkování pro pacienty ve věku od 6 let Věk / Tělesná hmotnost Ráno (1 tableta) 6 až < 12 let s tělesnou hmotností tezakaftor 50 mg / ivakaftor 75 mg < 30 kg 6 až < 12 let s tělesnou hmotností tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg ≥ 30 kg ≥ 12 let tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg

Večer (1 tableta) ivakaftor 75 mg ivakaftor 150 mg ivakaftor 150 mg

Ranní a večerní dávky se užívají v časových intervalech přibližně 12 hodin, s jídlem s obsahem tuku (viz Způsob podání). Vynechaná dávka Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo 6 hodin nebo méně, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a dále pokračovat v původním schématu. Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo více než 6 hodin, nemá pacient vynechanou dávku užít. Další plánovanou dávku je možné užít v obvyklém čase. Ve stejné době se nesmí užít více než jedna dávka jedné tablety. Souběžné použití inhibitorů CYP3A Při souběžném podávání se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku Symkevi a ivakaftoru upravit. Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo se silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem a klarithromycinem) musí být dávka snížena podle tabulky 2 (viz body 4.4 a 4.5). Tabulka 2: Doporučené dávkování při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A Věk / Tělesná hmotnost Středně silné inhibitory CYP3A Silné inhibitory CYP3A 6 let až < 12 let, Střídavě každé ráno: Jedna tableta tezakaftor 50 mg / < 30 kg

• jedna tableta tezakaftor 50 mg / ivakaftor 75 mg ráno dvakrát ivakaftor 75 mg jednou denně týdně s odstupem přibližně 3 až první den 4 dnů.
• jedna tableta ivakaftor 75 mg další den. Bez večerní dávky. Pokračujte střídavě v podávání tablet každý den. 6 let až < 12 let, ≥ 30 kg

Bez večerní dávky. Střídavě každé ráno:

• jedna tableta tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg jednou denně první den
• jedna tableta ivakaftor 150 mg další den. Pokračujte střídavě v podávání tablet každý den. Bez večerní dávky.

Jedna tableta tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg ráno dvakrát týdně s odstupem přibližně 3 až 4 dnů. Bez večerní dávky.

Tabulka 2: Doporučené dávkování při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A Věk / Tělesná hmotnost Středně silné inhibitory CYP3A Silné inhibitory CYP3A od 12 let Střídavě každé ráno: Jedna tableta tezakaftor

• jedna tableta tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg ráno 100 mg / ivakaftor 150 mg dvakrát týdně s odstupem jednou denně první den přibližně 3 až 4 dnů.
• jedna tableta ivakaftor 150 mg další den. Bez večerní dávky. Pokračujte střídavě v podávání tablet každý den. Bez večerní dávky. Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku Symkevi byly hodnoceny u omezeného počtu starších pacientů. V souvislosti s touto populací pacientů není nutná žádná zvláštní úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Úprava dávkování pro pacienty s poruchou funkce jater viz tabulka 3. S používáním přípravku Symkevi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha) nejsou žádné zkušenosti; proto se jeho použití nedoporučuje, pokud přínosy léčby nepřeváží nad jejími riziky. V takových případech má být dávka přípravku Symkevi snížená (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třídy A podle Childa-Pugha) není potřeba žádná úprava dávky. Tabulka 3: Doporučené dávkování pro použití u pacientů s poruchou funkce jater Věk / Tělesná hmotnost Středně těžká (třída B podle Těžká (třída C podle Childa-Pugha) Childa-Pugha) Jedna tableta tezakaftor Jedna tableta tezakaftor 6 let až < 12 let, 50 mg / ivakaftor 75 mg ráno 50 mg / ivakaftor 75 mg ráno < 30 kg jednou denně. jednou denně nebo méně často. Bez večerní dávky.

6 let až < 12 let, ≥ 30 kg

Jedna tableta tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg ráno jednou denně. Bez večerní dávky.

Intervaly dávkování se upraví podle klinické odpovědi a snášenlivosti. Bez večerní dávky. Jedna tableta tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg ráno jednou denně nebo méně často. Intervaly dávkování se upraví podle klinické odpovědi a snášenlivosti. Bez večerní dávky.

Tabulka 3: Doporučené dávkování pro použití u pacientů s poruchou funkce jater Věk / Tělesná hmotnost Středně těžká (třída B podle Těžká (třída C podle Childa-Pugha) Childa-Pugha) Jedna tableta tezakaftor Jedna tableta tezakaftor od 12 let 100 mg / ivakaftor 150 mg ráno 100 mg / ivakaftor 150 mg ráno jednou denně. jednou denně nebo méně často. Bez večerní dávky.

Intervaly dávkování se upraví podle klinické odpovědi a snášenlivosti. Bez večerní dávky.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Symkevi u dětí ve věku do 6 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (viz body 4.8 a 5.1). Způsob podání Perorální podání. Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím nesmí žvýkat, drtit ani lámat, protože v současnosti nejsou dostupné žádné klinické údaje, které by podporovaly použití jiných způsobů podání. Přípravek Symkevi i tablety ivakaftoru se musí užívat s jídlem s obsahem tuku, např. s jídlem doporučeným standardními směrnicemi pro výživu (viz bod 5.2). V průběhu léčby je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tezakaftor/ivakaftor v kombinaci s ivakaftorem se nesmí předepisovat pacientům s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace v genu F508del a zároveň jsou nosiči druhé mutace v genu CFTR neuvedené v bodě 4.1. Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater U pacientů s již existujícím pokročilým onemocněním jater nebo bez něj byly v průběhu prvních 6 měsíců léčby v jiném režimu obsahujícím modulátory CFTR hlášeny případy jaterního selhání vedoucího k transplantaci. Tezakaftor/ivakaftor v kombinaci s ivakaftorem se mají u pacientů s pokročilým onemocněním jater používat s opatrností a pouze pokud očekávané přínosy převáží nad riziky. Pokud se tezakaftor/ivakaftor v kombinaci s ivakaftorem u těchto pacientů použijí, mají být pacienti po zahájení léčby pečlivě sledováni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). U pacientů s CF jsou často zvýšené hladiny aminotransferáz a bylo to pozorováno u některých pacientů léčených tezakaftorem/ivakaftorem v kombinaci s ivakaftorem, stejně jako u pacientů léčených ivakaftorem v monoterapii. U všech pacientů se proto doporučuje provádět jaterní testy před zahájením léčby, každé tři měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování hodnot jaterních testů. Pokud se u pacienta objeví známky nebo příznaky poškození jater, přerušte léčbu a neprodleně stanovte hladinu aminotransferáz a celkového bilirubinu v séru. Přerušte podávání

5. v případě zjištění hodnot ALT nebo AST > 5× horní hranice normálních hodnot [upper limit of

normal, ULN] nebo ALT nebo AST > 3× ULN s hladinou celkového bilirubinu > 2× ULN. Pečlivě sledujte výsledky laboratorních vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Po návratu hodnot k normálu zvažte přínosy a rizika další léčby (viz bod 4.8). Pacienti, kteří pokračují v léčbě po jejím přerušení, mají být pečlivě sledováni. Porucha funkce jater Použití tezakaftoru/ivakaftoru v kombinaci s ivakaftorem u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, pokud se neočekává, že přínosy léčby převáží nad jejími riziky (viz body 4.2 a 5.2). Deprese U pacientů léčených tezakaftorem/ivakaftorem v kombinaci s ivakaftorem byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných myšlenek a pokusu o sebevraždu), které se obvykle objevily do tří měsíců od zahájení léčby a u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze. V některých případech bylo pozorováno zlepšení příznaků po snížení dávky nebo přerušení léčby. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na důležitost sledování depresivní nálady, sebevražedných myšlenek, neobvyklých změn chování, úzkosti nebo insomnie a v případě výskytu těchto příznaků mají okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti po transplantaci orgánů Podávání tezakaftoru/ivakaftoru v kombinaci s ivakaftorem nebylo hodnoceno u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s cyklosporinem nebo takrolimem viz bod 4.5. Interakce s léčivými přípravky Induktory CYP3A Expozice tezakaftoru a ivakaftoru mohou být snížené při souběžném použití induktorů CYP3A, což může vést ke snížené účinnosti tezakaftoru/ivakaftoru a ivakaftoru. Proto se souběžné užívání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.5). Inhibitory CYP3A Při souběžném použití se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku tezakaftoru/ivakaftoru a ivakaftoru upravit (viz bod 4.5 a tabulka 2 v bodě 4.2). Pediatrická populace Katarakta U pediatrických pacientů léčených v režimu zahrnujícím ivakaftor byly hlášeny případy získaného zákalu čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů a expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou nelze vyloučit. U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba tezakaftorem/ivakaftorem v kombinaci s ivakaftorem, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3).

6. Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku tezakaftoru a ivakaftoru Induktory CYP3A Tezakaftor a ivakaftor jsou substráty CYP3A (ivakaftor je senzitivním substrátem CYP3A). Souběžné použití induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím a tedy snížené účinnosti přípravku Symkevi a ivakaftoru. Souběžné podávání ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, významně snížilo expozici ivakaftoru (plochu pod křivkou [area under the curve, AUC]) o 89 %. Lze očekávat, že expozice tezakaftoru se při souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také významně sníží; proto se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje. Příklady silných induktorů CYP3A zahrnují rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Inhibitory CYP3A Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo expozici tezakaftoru (stanovenou pomocí AUC) 4násobně a zvýšilo AUC ivakaftoru 15,6násobně. Při souběžném použití se silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku Symkevi upravit (viz tabulka 2 v bodě 4.2). Příklady silných inhibitorů CYP3A zahrnují ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol, telithromycin a klarithromycin. Farmakokinetické modelování na fyziologickém základě naznačilo, že při souběžném podávání s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A, se může expozice (AUC) tezakaftoru zvýšit přibližně 2násobně. Při souběžném podávání s flukonazolem se AUC ivakaftoru zvýšila 3násobně. Při souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku Symkevi a ivakaftoru upravit (viz tabulka 2 v bodě 4.2). Příklady středně silných inhibitorů CYP3A zahrnují flukonazol, erythromycin a verapamil. Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ivakaftoru a tezakaftoru; proto je třeba vyhnout se v průběhu léčby jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2). Potenciál tezakaftoru/ivakaftoru interagovat s transportéry Studie in vitro prokázaly, že tezakaftor je substrátem vychytávacího polypeptidu transportujícího organické anionty (organic-anion-transporting polypeptide, OATP) OATP1B1, efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BRCP). Tezakaftor není substrátem OATP1B3. Neočekává se, že by expozice tezakaftoru byla významně ovlivněna souběžně podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BRCP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice M2-TEZ (metabolitu tezakaftoru) však může být zvýšená působením inhibitorů P-gp. V případě použití inhibitorů P-gp s přípravkem Symkevi je proto nutné postupovat s opatrností. Studie in vitro prokázaly, že ivakaftor není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Ivakaftor a jeho metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné

7. podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici ivakaftoru a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by

jakékoliv potenciální změny v expozici M6-IVA byly klinicky relevantní. Ciprofloxacin Souběžné podávání ciprofloxacinu nemělo vliv na expozici ivakaftoru ani tezakaftoru. Při současném podávání přípravku Symkevi s ciprofloxacinem není nutná žádná úprava dávky. Léčivé přípravky ovlivněné působením tezakaftoru a ivakaftoru Substráty CYP2C9 Ivakaftor může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností. CYP3A, digoxin a jiné substráty P-gp Substráty CYP3A Souběžné podávání s (perorálním) midazolamem, senzitivním substrátem CYP3A, nemělo vliv na expozici midazolamu. Při souběžném podávání s přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem není nutná úprava dávky substrátů CYP3A. Digoxin a jiné substráty P-gp Souběžné podávání s digoxinem, senzitivním substrátem P-gp, zvýšilo expozici digoxinu 1,3násobně, což odpovídá slabé inhibici P-gp ivakaftorem. Podávání přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou senzitivními substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring. Hormonální kontraceptiva Přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byl hodnocen s perorálním kontraceptivem s obsahem estrogenu/progesteronu a bylo zjištěno, že nemá žádný významný vliv na expozice hormonálního kontraceptiva. Neočekává se, že by přípravek Symkevi a ivakaftor modifikovaly účinnost hormonálních kontraceptiv. Substráty OATP1B1 Přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byl hodnocen s pitavastatinem, substrátem OATP1B1, a bylo zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozici pitavastatinu (1,24násobné zvýšení expozice na základě AUC). Při souběžném podávání s přípravkem Symkevi není nutná úprava dávky substrátů OATP1B1. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání tezakaftoru nebo ivakaftoru těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Léčba se v těhotenství z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Omezené údaje ukazují, že se tezakaftor a ivakaftor vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu. Fertilita Tezakaftor Údaje týkající se účinku tezakaftoru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Tezakaftor neměl u samců a samic potkana žádný vliv na ukazetele fertility a reprodukční výkonnosti při dávkách do 100 mg/kg/den. Ivakaftor Údaje týkající se účinku ivakaftoru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ivakaftor měl vliv na fertilitu u potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, stejně jako u pacientů léčených ivakaftorem v monoterapii, byly hlášeny případy závratě (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů ve věku od 12 let užívající přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem v klinických studiích fáze 3, byly bolest hlavy (14 % oproti 11 % při užívání placeba) a nazofaryngitida (12 % oproti 10 % při užívání placeba). Přehled nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při použití přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a ivakaftoru v monoterapii v klinických studiích. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Infekce a infestace Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy ucha a labyrintu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest

Nežádoucí účinek Infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida* Rinitida Deprese Bolest hlavy*, závrať* Bolest ucha, ušní diskomfort, tinnitus, překrvení bubínku, vestibulární porucha Otok ucha Orofaryngeální bolest, nazální překrvení Překrvení vedlejší nosní dutiny*, faryngeální erytém Bolest břicha, průjem Nauzea* Zvýšené hladiny aminotransferáz

Frekvence velmi časté časté není známo velmi časté časté méně časté velmi časté časté velmi časté časté velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka velmi časté Útvar v prsu časté Poruchy reprodukčního Zánět prsu, gynekomastie, systému a prsu porucha bradavky, bolest méně časté bradavky Vyšetření Bakterie ve sputu velmi časté *Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ v kombinaci s ivakaftorem. Údaje o bezpečnosti od 1 042 dospělých a 130 dětí ve věku od 6 do méně než 12 let léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem po dobu dalších až 96 týdnů ve dvou dlouhodobých pokračovacích studiích bezpečnosti a účinnosti (studii 661-110 resp. části A studie 661-116) odpovídaly údajům o bezpečnosti zjištěným v placebem kontrolovaných studiích fáze 3. Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšené hladiny aminotransferáz V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u dospělých (trvajících až 24 týdnů) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) činících > 8násobek, > 5násobek nebo > 3násobek ULN podobné u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených placebem; 0,2 %; 1,0 % a 3,4 % u pacientů léčených přípravkem Symkevi a 0,4 %; 1,0 % a 3,4 % u pacientů léčených placebem. Jeden pacient (0,2 %) na terapii a dva pacienti (0,4 %) na placebu trvale ukončili léčbu z důvodu zvýšených hladin aminotransferáz. U žádného z pacientů léčených přípravkem Symkevi nebylo zaznamenáno zvýšení hladin aminotransferáz > 3× ULN společně se zvýšením celkového bilirubinu > 2× ULN. Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byla hodnocena u 124 pacientů ve věku od 6 do méně něž 12 let. Dávky tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg nebyly v klinických studiích u dětí ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností 30 až < 40 kg hodnoceny.

Bezpečnostní profil je celkově konzistentní u dětí a dospívajících a je také konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých pacientů. Během otevřené studie fáze 3 trvající 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 do méně než 12 let (studie 661-113 část B, n = 70) byla incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8, > 5 a > 3násobek ULN 1,4 %; 4,3 % resp. 10,0 %. U žádných pacientů léčených přípravkem Symkevi se neobjevilo zvýšení aminotransferáz na > 3násobek ULN spojené se zvýšeným celkovým bilirubinem na > 2násobek ULN ani nebyla ukončena léčba přípravkem Symkevi kvůli zvýšení hladin aminotransferáz. Jeden pacient přerušil léčbu kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz a následně úspěšně pokračoval v léčbě přípravkem Symkevi (viz bod 4.4 týkající se léčby při zvýšených hladinách aminotransferáz). Jiné zvláštní populace Bezpečnostní profil přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byl včetně respiračních příhod (např. hrudního diskomfortu, dyspnoe a abnormálního dýchání) všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, včetně analýzy podle věku, pohlaví a hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted FEV1, ppFEV1) na začátku studie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou známa rizika při předávkování přípravkem Symkevi a pro případ předávkování není dostupné specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX31 Mechanismus účinku Tezakaftor je selektivním korektorem CFTR, který se váže na první transmembránovou doménu (first membrane spanning domain, MSD-1) CFTR. Tezakaftor usnadňuje zpracování a přenos normálních nebo různých mutantních forem CFTR (včetně F508del-CFTR) v buňce, čímž zvyšuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, což vede in vitro ke zvýšenému transportu chloridových iontů. Ivakaftor, který je potenciátorem proteinu CFTR, umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR (gating) na buněčném povrchu, čímž zvyšuje transport chloridových iontů. Aby mohl ivakaftor působit, musí být protein CFTR přítomný na buněčném povrchu. Ivakaftor může potencovat protein CFTR, který byl na buněčný povrch dopraven působením tezakaftoru, což vede k většímu posílení transportu chloridových iontů, než jaké vyvolá pouze jedna z léčivých látek. Kombinace se zaměřuje na abnormální protein CFTR zvýšením množství a funkčnosti CFTR na buněčném povrchu a následně zvýšením úrovně kapaliny na povrchu dýchacích cest a frekvence pohybu řasinek in vitro u lidských bronchiálních epitelových buněk (human bronchial epithel, HBE) původem od pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči F508del. Přesné mechanizmy, jakými tezakaftor zlepšuje zpracování a přenos F508del-CFTR v buňce a jakými ivakaftor potencuje F508del-CFTR, nejsou známy. 11

Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridových iontů v potu Ve studii 661-106 (pacienti, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a placebem -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominální hodnota p < 0,0001*). Ve studii 661-108 (pacienti, kteří byli heterozygotní nosiči mutace F508del a druhé mutace spojené s reziduální aktivitou CFTR) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a placebem -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; nominální hodnota p < 0,0001*) a mezi ivakaftorem a placebem -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominální hodnota p < 0,0001*). Ve studii 661-115 (pacienti ve věku od 6 do méně než 12 let, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTR) byla v rámci léčby průměrná absolutní změna chloridů v potu v 8. týdnu -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; nominální hodnota p < 0,0001) oproti počáteční hodnotě. V analýzách podskupin byla u pacientů s F/F (homozygotních nosičů mutace genu F508del) průměrná absolutní změna -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9) a u pacientů s F/RF (heterozygotních nosičů mutace genu F508del a druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTR) byla průměrná absolutní změna -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9). *Nominální hodnota p, založená na hierarchickém postupu testování. V části A studie 661-116 pacienti (ve věku od 6 let) pokračovali ze studií 616-113 části B a 661-115. Změny množství chloridových iontů v potu pozorované ve studiích 661-113 části B a 661-115 se udržovaly po dobu 96 týdnů léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem. Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu metodou nejmenších čtverců byla v 96. týdnu oproti počáteční hodnotě v parentálních studiích -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) u pacientů z části B studie 661-113 a -13,8 mmol/l u pacientů ze studie 661-115 (95% CI: -17,7; -9,9). Hodnocení EKG Ani tezakaftor a ani ivakaftor v dávkách 3násobně převyšujících terapeutickou dávku neprodlužují zdravým osobám interval QTcF. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Symkevi v kombinaci s tabletami ivakaftoru 150 mg u dospělých a dospívajících pacientů s CF byla prokázána ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 (studii 661-106 a studii 661-108) a v jedné otevřené prodloužené studii fáze 3 (studii 661-110). Studie 661-106 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů. Bylo randomizováno celkem 504 pacientů ve věku od 12 let (průměr věku 26,3 let), kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, (randomizace 1:1: pro přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem 248 pacientů, pro placebo 256 pacientů). Pacienti měli hodnotu objemu usilovného výdechu za jednu sekundu vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty (ppFEV1) při screeningu v rozmezí 40 až 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 60,0 % (rozmezí: 27,8 % až 96,2 %). Studie 661-108 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie se 2 obdobími a 3 typy léčby v délce 8 týdnů. Celkem 244 pacientů ve věku od 12 let (průměr věku 34,8 let), kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del s druhou mutací související s reziduální aktivitou CFTR, bylo randomizováno do skupin a bylo léčeno různými typy léčeb v určitém sledu. Typy léčeb zahrnovaly přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, ivakaftor a placebo. Pacienti 12

měli ppFEV1 při screeningu v rozmezí 40 až 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 62,3 % (rozmezí: 34,6 % až 93,5 %). Pacienti ve studiích 661-106 a 661-108 během studií pokračovali ve své standardní léčbě CF (např. bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa a hypertonickým roztokem) a byli vhodnými kandidáty pro zařazení do otevřené prodloužené studie v délce 96 týdnů (studie 661-110). Pacienti měli potvrzený genotyp mutace CFTR specifikované protokolem a potvrzenou diagnózu CF. Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení stavu plic, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu dvě nebo více zvýšených hodnot jaterních testů (ALT, AST, ALP, GGT ≥ 3× ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2× ULN) nebo AST nebo ALT ≥ 5× ULN, byli z obou studií vyloučeni. Studie 661-106 Ve studii 661-106, vedla léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení ppFEV1 (viz tabulka 5). Léčebný rozdíl v primárním cílovém parametru v průměrné absolutní změně hodnoty (95% CI) ppFEV1 ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi přípravkem Symkevi (v kombinaci s ivakaftorem) a placebem byl 4,0 procentní body (95% CI: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, kolonizaci bakteriemi rodu Pseudomonas, souběžné použití standardních terapií v souvislosti s CF a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků najdete v tabulce 5.

Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 661-106) Symkevi v kombinaci Placebo Analýza Statistika s ivakaftorem n = 256 n = 248 Primární ppFEV1 Počáteční hodnota

Průměrná absolutní změna ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě (procentní body)**

n/N Průměr (SD) n/N Průměr změny v rámci skupiny metodou nejmenších čtverců (95% CI) Průměr léčebného rozdílu metodou nejmenších čtverců (95% CI) Hodnota p

256/256 60,4 (15,7) 256/256 -0,6 (-1,3; 0,0)

n/N Průměr (SD) n/N Průměr změny v rámci skupiny metodou nejmenších čtverců (95% CI) Průměr léčebného rozdílu metodou nejmenších čtverců (95% CI) Hodnota p Počet pacientů s příhodami (n)/N Počet příhod (frekvence příhod za rok†) Poměr frekvence (rate ratio, RR) (95% CI) Hodnota p

256/256 60,4 (15,7) 256/256 -0,5 (-1,7; 0,6)

n/N Průměr (SD) n/N Průměr změny v rámci skupiny metodou nejmenších čtverců (95% CI) Průměr léčebného rozdílu metodou nejmenších čtverců (95% CI) Hodnota p

256/256 21,12 (2,88) 245/256 0,12 (0,03; 0,22)

247/248 59,6 (14,7) 245/248 3,4 (2,7; 4,0)

4,0 (3,1; 4,8) p < 0,0001*

Klíčové sekundární ppFEV1 Počáteční hodnota

Relativní změna ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě (%)** Plicní exacerbace

Počet případů plicní exacerbace ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě BMI Počáteční hodnota

Absolutní změna ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě (kg/m2)**

n/N Průměr (SD) 14

247/248 59,6 (14,7) 245/248 6,3 (5,1; 7,4)

6,8 (5,3; 8,3)

88/256

p < 0,0001*

122 (0,99)

62/248

78 (0,64)

0,65 (0,48; 0,88) p = 0,0054* 248/248 20,96 (2,95) 237/248 0,18 (0,08; 0,28)

0,06 (-0,08; 0,19) p = 0,4127# 256/256 69,9 (16,6)

248/248 70,1 (16,8)

Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 661-106) Symkevi v kombinaci Placebo Analýza Statistika s ivakaftorem n = 256 n = 248 Skóre v respirační n/N 256/256 246/248 doméně CFQ-R Průměr změny v rámci -0,1 (-1,6; 1,4) 5,0 (3,5; 6,5) Počáteční hodnota skupiny metodou nejmenších čtverců (95% CI) Průměr léčebného rozdílu 5,1 (3,2; 7,0) Absolutní změna ve metodou nejmenších čtverců 24. týdnu oproti (95% CI) počáteční hodnotě Hodnota p) nominální hodnota p < 0,0001± (body)** ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD: směrodatná odchylka (Standard Deviation); CI: interval spolehlivosti Confidence Interval); BMI: index tělesné hmotnosti (Body Mass Index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (Cystic Fibrosis Questionnaire - Revised). **Model smíšených efektů pro opakované hodnoty s léčbou, návštěvou, interakcí léčby dle návštěvy, pohlaví, věkovou skupinou (< 18, ≥ 18 let) při screeningu, počáteční hodnotou a interakcí počáteční hodnoty dle návštěvy jako fixními efekty. *Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování. †Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok vypočtená z údajů ze 48 týdnu za rok. #Hodnota p nebyla statisticky významná. ±Nominální hodnota p, založená na hierarchickém postupu testování. Podávání přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem bylo spojeno s nižší frekvencí výskytu závažných příhod plicní exacerbace ročně vyžadujících hospitalizaci nebo intravenózní terapii antibiotiky (0,29) v porovnání s placebem (0,54). Poměr frekvence oproti placebu byl 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominální hodnota p = 0,0042). V léčené skupině bylo méně příhod plicní exacerbace vyžadujících intravenózní terapii antibiotiky ve srovnání se skupinou užívající placebo (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominální hodnota p = 0,0042). Výskyt příhod plicní exacerbace vyžadujících hospitalizaci je v obou léčebných skupinách obdobný (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; p = 0,3801). Hodnota BMI se zvýšila v obou léčebných skupinách (přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem: 0,18 kg/m2; placebo: 0,12 kg/m2). Léčebný rozdíl 0,06 kg/m2 pro průměrnou změnu hodnoty BMI ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě (95% CI: -0,08; 0,19) nebyl statisticky významný (p = 0,4127). Pokud se týká skóre respirační domény dotazníku CFQ-R (míry respiračních příznaků relevantních u pacientů s CF, zahrnujících kašel, tvorbu sputa a dýchací potíže), procento pacientů se zlepšením nejméně o 4 body ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě (minimální klinický významný rozdíl) činilo 51,1 % u přípravku Symkevi a 35,7 % u placeba. Studie 661-108 U 244 pacientů zařazených do studie 661-108 byly zjištěny následující mutace s reziduální aktivitou CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G a 3849+10kbC→T. Ve studii 661-108, vedla léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení ppFEV1 (viz tabulka 6). Léčebný rozdíl v primárním cílovém parametru v průměrné absolutní změně hodnoty ppFEV1 u pacientů léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a u pacientů léčených placebem v průměru 4. týdne a 8. týdne oproti počáteční hodnotě 15

byl 6,8 procentních bodů (95% CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Léčebný rozdíl u pacientů léčených samotným ivakaftorem a u pacientů léčených placebem byl 4,7 procentních bodů (95% CI: 3,7, 5,8; p < 0,0001) a 2,1 procentních bodů (95% CI: 1,2; 2,9) u pacientů léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a u pacientů léčených samotným ivakaftorem. Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 8 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví, třídu mutace, kolonizaci bakteriemi rodu Pseudomonas, souběžné použití standardních terapiíí v souvislosti s CF a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a důležitých sekundárních výsledků viz tabulka 6. Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 661-108) Symkevi v kombinaci Placebo Ivakaftor Analýza Statistika s ivakaftorem n = 161 n = 156 n = 161 ppFEV1 156/156 Počáteční hodnota n/N 161/161 161/161 62,1 (14,6) 62,2 (14,3) Průměr (SD) 62,1 (14,7) n/N 160/161 156/156 159/161 Průměr změny v rámci -0,3 (-1,2; 4,4 (3,5; 6,5 (5,6; 7,3) skupiny metodou 0,6) 5,3) nejmenších čtverců (95% CI) Průměr léčebného rozdílu NA 4,7 (3,7; 6,8 (5,7; 7,8) Absolutní změna oproti placebu metodou 5,8) v průměru 4. týdne nejmenších čtverců NA p < 0,0001* a 8. týdne oproti (95% CI) p < 0,0001* počáteční hodnotě Hodnota p (procentní body)** Průměr léčebného rozdílu NA NA 2,1 (1,2; 2,9) oproti IVA metodou nejmenších čtverců (95% CI) Skóre v respirační doméně CFQ-R Počáteční hodnota n/N 161/161 156/156 161/161 67,9 (16,9) 68,2 (17,5) Průměr (SD) 68,7 (18,3) n/N 160/161 156/156 161/161 Průměr změny v rámci -1,0 (-2,9; 8,7 (6,8; 10,1 (8,2; 12,1) skupiny metodou 1,0) 10,7) nejmenších čtverců (95% CI) Průměr léčebného rozdílu NA 9,7 (7,2; 11,1 (8,7; 13,6) Absolutní změna oproti placebu metodou 12,2) v průměru 4. týdne nejmenších čtverců a 8. týdne oproti (95% CI) p < 0,0001* počáteční hodnotě Hodnota p NA p < 0,0001* (body)** Průměr léčebného rozdílu NA NA 1,4 (-1,0; 3,9) oproti IVA metodou nejmenších čtverců (95% CI)

Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 661-108) Symkevi v kombinaci Placebo Ivakaftor Analýza Statistika s ivakaftorem n = 161 n = 156 n = 161 ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD: směrodatná odchylka (Standard Deviation); CI: interval spolehlivosti (Confidence Interval); NA: neuplatňuje se; IVA: ivakaftor; CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (Cystic Fibrosis Questionnaire - Revised). **Lineární model smíšených efektů s léčbou, obdobím a počáteční hodnotou ppFEV1 ve studii jako fixními efekty a s pacientem jako náhodným efektem. *Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování. Analýza podskupiny pacientů se závažnou plicní dysfunkcí (ppFEV1 < 40) Do studie 661-106 a studie 661-108 bylo zařazeno celkem 39 pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem. Ve studii 661-106 byl 23 pacientům s hodnotou ppFEV1 < 40 na začátku studie podáván přípravek Symkevi a 24 pacientům bylo podáváno placebo. Průměrný léčebný rozdíl v absolutní změně hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených placebem v této podskupině byl 3,5 procentních bodů (95% CI: 1,0; 6,1). Ve studii 661-108 byl 16 pacientům s hodnotou ppFEV1 < 40 na začátku studie podáván přípravek Symkevi, 13 pacientům byl podáván ivakaftor a 15 pacientům bylo podáváno placebo. Průměrný léčebný rozdíl v absolutní změně hodnoty ppFEV1 v průměru 4. týdne a 8. týdne u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených placebem byl 4,4 procentních bodů (95% CI: 1,1; 7,8). Průměrný léčebný rozdíl u pacientů léčených ivakaftorem a u pacientů léčených placebem byl 4,4 procentních bodů (95% CI: 0,9; 7,9). Studie 661-110 Studie 661-110 byla otevřená, multicentrická, pokračovací studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u pacientů s cystickou fibrózou ve věku od 12 let, kteří jsou homozygotními nebo heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR. Studie 661-110 se skládala ze 3 částí, z části A s léčebným obdobím v délce přibližně 96 týdnů, části B s léčebným obdobím v délce přibližně 96 týdnů a z části C s léčebným obdobím v délce přibližně 192 týdnů. Před zařazením do studie se pacienti zúčastnili 8 různých základních studií s různou základní léčbou a různě dlouhým léčebným obdobím. Účinnost byla ve studii 661-110 sekundárním cílem a u cílových parametrů účinnosti neproběhla úprava zohledňující multiplicitu. V části A pacienti, kterým bylo ve studii 661-106 i ve studii 661-108 podáváno placebo, vykázali při léčbě přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení v hodnotě ppFEV1 (studie 661-106: změna v rámci skupiny = 2,1 procentních bodů [95% CI: 0,8; 3,3]; studie 661-108: změna v rámci skupiny = 4,1 procentních bodů [95% CI: 2,2; 6,0]). Pacienti, kterým byl v základních studiích podáván přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykázali v pokračovací studii mírný útlum hodnoty ppFEV1, celkový účinek léčby byl však stále pozitivní, tj. došlo ke zlepšení oproti počáteční hodnotě, po dobu 120 týdnů ve studii 661-106 a 104 týdnů ve studii 661-108.Obdobný trend byl pozorován ve skóre respirační domény dotazníku CFQ-R, v míře plicní exacerbace a hodnotě BMI. V části B jsou pozorovány všeobecně podobné výsledky. V části C byla shromážděna pouze bezpečnostní hodnocení.

Pediatrická populace Dospívající ve věku od 12 let Dospívající byli zahrnuti do studií společně s dospělými. Dospívající pacienti s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR (studie 661-106) Ve studii 661-106 byla průměrná absolutní změna (SE) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě 3,5 (0,6) procentních bodů ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a -0,4 (0,6) procentního bodu ve skupině léčené placebem. Pacienti, kterým byl ve studii 661-106 podáván přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykazovali trvalé zlepšování v hodnotě ppFEV1 po dobu 96 týdnů ve studii 661-110 (změna v rámci skupiny = 1,5 [1,6] procentních bodů). Pacienti, kterým bylo nejprve podáváno placebo, vykázali při léčbě přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení o 0,9 (1,7) procentního bodu. Ve studii 661-106 byla průměrná absolutní změna (SE) z-skóre BMI oproti počáteční hodnotě 0,01 (0,05) kg/m2 ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a 0,00 (0,05) kg/m2 ve skupině léčené placebem. Ve studii 661-110 změna z-skóre BMI ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem přetrvala a pacienti, kteří byli dříve léčení placebem, vykázali zvýšení hodnoty o 0,12 (0,07) kg/m2. Dospívající pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a druhé mutace související s reziduální aktivitou CFTR (studie 661-108) Ve studii 661-108 byla průměrná absolutní změna (SE) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě 11,7 (1,2) procentních bodů ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, 7,6 (1,2) procentních bodů ve skupině léčené ivakaftorem a -0,4 (1,2) procentního bodů ve skupině léčené placebem. Pacienti, kterým byl ve studii 661-108 podáván přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykázali přetrvávající zlepšení v hodnotě ppFEV1 po dobu 96 týdnů ve studii 661-110 (změna v rámci skupiny = 16,9 [4,0] procentních bodů). Pacienti, kteří byli dříve léčení ivakaftorem nebo jim bylo podáváno placebo, vykázali při léčbě přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení o 4,1 (4,5) procentního bodu, respektive o 6,0 (3,5) procentních bodů. Ve studii 661-108 byla průměrná absolutní změna (SE) z-skóre BMI oproti počáteční hodnotě 0,24 (0,07) kg/m2 ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, 0,20 (0,07) kg/m2 ve skupině léčené ivakaftorem a 0,04 (0,07) kg/m2 ve skupině léčené placebem. Ve studii 661-110 přetrvala změna z-skóre BMI ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem 0,29 (0,22) kg/m2, ve skupině léčené ivakaftorem 0,23 (0,27) kg/m2 a ve skupině, které bylo podáváno placebo, 0,23 (0,19) kg/m2). Pediatričtí pacienti ve věku od 6 do < 12 let Studie 661-115 Studie 661-115 byla dvojitě zaslepená studie fáze 3 trvající 8 týdnů u 67 pacientů ve věku od 6 do 12 let (průměrný věk 8,6 roku), kteří byli randomizováni v poměru 4: 1 buď do skupiny užívající přípravek Symkevi, nebo do zaslepené skupiny. Skupina užívající přípravek Symkevi zahrnovala pacienty, kteří byli homozygotní nosiči mutace genu F508del (F/F) (n = 42) nebo heterozygotní nosiči mutace genu F508del a zároveň druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTR (F/RF) (n = 12). Zaslepené skupiny užívaly placebo, pokud byli homozygotní nosiči F/F (n = 10), nebo ivakaftor, pokud byli heterozygotní nosiči F/RF (n = 3). Padesát čtyři pacientů dostávalo buď tezakaftor 50 mg/ ivakaftor 75 mg a ivakaftor 75 mg (pacienti s tělesnou hmotností < 40 kg na začátku studie) nebo tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg a ivakaftor 150 mg (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg na 18

začátku studie) v časovém intervalu 12 hodin. Pacienti, kterým byl podáván tezakaftor/ivakaftor, měli hodnotu screeningového ppFEV1 ≥ 70 % [průměrná počáteční hodnota ppFEV1 86,5 % (rozmezí: 57,9; 124,1 %)], počáteční hodnotu LCI2,5 9,56 (rozmezí: 6,95; 15,52) a tělesnou hmotnost ≥ 15 kg. Pacienti s abnormální funkcí jater nebo ledvin byli ze studie vyloučeni. Abnormální porucha funkce jater byla definována jako jakékoli dvě nebo více hladin AST, ALT, GGT, ALP ≥ 3násobek ULN; ≥ 2násobek ULN celkového bilirubinu; nebo hladiny ALT nebo AST ≥ 5násobek ULN. Abnormální funkce ledvin byla definována jako GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 vypočtená podle CounahanovyBarrattovy rovnice. Ve studii 661-115 vedla v rámci skupiny léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky významnému snížení hodnoty LCI2,5 během 8 týdnů oproti počáteční hodnotě. Snížení LCI2.5 bylo pozorováno ve 2. týdnu a přetrvávalo do 8. týdne. Souhrn primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů je uveden v tabulce 7. Parametry růstu, které byly exploratorními cílovými parametry, zůstaly po dobu 8 týdnů léčby přípravkem Symkevi stabilní. Tabulka 7: Vliv přípravku Symkevi na parametry účinnosti (studie 661-115) Počáteční hodnota Absolutní změna během Parametr průměr (SD) 8 týdnů* průměr (95% CI) n = 54 n = 54 Primární cílový parametr -0,51 (-0,74; -0,29) LCI2,5 9,56 (2,06) p < 0,0001 Sekundární a další klíčové cílové parametry Skóre respirační domény CFQ-R (body) 84,6 (11,4) 2,3 (-0,1; 4,6) ppFEV1 86,5 (12,9) 2,8 (1,0; 4,6) SD: směrodatná odchylka (Standard Deviation); CI: interval spolehlivosti (Confidence Interval); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised); FEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu * změna v rámci skupiny V analýzách podskupin byla u pacientů s F/F a F/RF průměrná absolutní změna LCI2,5 v rámci skupiny -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10), respektive -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20). Průměrná změna skóre respirační domény CFQ-R v rámci skupiny u pacientů s F/F a F/RF byla 1,4 bodu (95% CI: -1,9; 4,7), respektive 5,6 bodu (95% CI: -2,8; 13,9). Dávky tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg nebyly v klinických studiích u dětí ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností 30 až < 40 kg zkoumány. Studie 661-116 část A Část A studie 661-116 byla otevřená, multicentrická, pokračovací studie fáze 3 v délce 96 týdnů, která hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u pacientů ve věku od 6 let. Pacienti v části A studie 661-116 pokračovali ze studií 616-113 části B (n = 64) a 661-115 (n = 66). Studie 661-113 byla otevřená studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let. Odhady průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců pro pacienty pokračující ve studii 661-115 byly vypočítány u pacientů, kteří byli randomizování do skupiny užívající tezakaftor/ivakaftor v parentální studii (n = 53). Účinnost byla sekundárním cílem části A studie. Změny pozorované během parentálních studií byly udržovány po dobu 96 týdnů léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem. Průměrná absolutní změna LCI2,5 vypočtená metodou nejmenších čtverců v 96. týdnu byla u pacientů ze studie 661-115 oproti počáteční hodnotě v parentální studii -0,95 (95% CI: -1,38; -0,52).

Průměrná absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R vypočtená metodou nejmenších čtverců byla u pacientů z části B studie 661-113 6,0 bodů (95% CI: 1,1; 10,8) a u pacientů ze studie 661-115 6,4 bodu (95% CI: 3,5; 9,3) oproti počáteční hodnotě v parentální studii. Průměrná absolutní změna z-skóre BMI vypočtená metodou nejmenších čtverců byla u pacientů z části B studie 661-113 -0,07 (SD: 0,61) a u pacientů ze studie 661-115 0,05 (SD: 0,52) oproti počáteční hodnotě v parentální studii. Děti ve věku do 6 let Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tezakaftoru a ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná. Po podávání tezakaftoru jednou denně a ivakaftoru dvakrát denně pacientům s CF dosáhly plazmatické koncentrace tezakaftoru a ivakaftoru ustáleného stavu za 8 dnů, respektive za 3 až 5 dnů po zahájení léčby. Akumulační poměr tezakaftoru v ustáleném stavu je přibližně 2,3 a ivakaftoru 3,0. Expozice tezakaftoru (podávaného samostatně nebo v kombinaci s ivakaftorem) se zvyšuje přibližně úměrně dávce při zvyšujících se dávkách od 10 mg do 300 mg jednou denně. Klíčové farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru v ustáleném stavu jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů tezakaftoru a ivakaftoru v ustáleném stavu u pacientů s CF Léčivá Cmax AUC0-24h nebo AUC0-12h t½ (h) látka (μg/ml) (μg∙h/ml)* 156 Tezakaftor 6,52 (1,83) 82,7 (23,3) Tezakaftor 100 mg jednou (52,7) denně / ivakaftor 150 mg 1,28 každých 12 hodin Ivakaftor 9,3 (1,7) 10,9 (3,89) (0,440) *AUC0-24h pro tezakaftor a AUC0-12h pro ivakaftor Absorpce Po jednorázové dávce podané zdravým osobám po jídle se tezakaftor absorboval s mediánem (rozmezím) času do dosažení maximální koncentrace (tmax) přibližně 4 hodiny (2 hodiny až 6 hodin). Medián (rozmezí) tmax ivakaftoru byl přibližně 6 hodin (3 hodiny až 10 hodin) ve stavu po jídle. Hodnota AUC tezakaftoru se nezměnila při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podmínkami nalačno. Hodnota AUC ivakaftoru se po podání v kombinaci s tezakaftorem zvýšila přibližně 3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku; proto se přípravek Symkevi a ivakaftor musí podávat s jídlem s obsahem tuku. Distribuce Tezakaftor se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin. Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na alfa-1-kyselý glykoprotein a na albumin. Po perorálním podávání tezakaftoru v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci s ivakaftorem v dávce 150 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byla průměrná hodnota (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) zdánlivého distribučního objemu tezakaftoru 271 (157) l a ivakaftoru 206 (82,9) l. Tezakaftor ani ivakaftor nevstupují přednostně do lidských červených krvinek. Biotransformace Tezakaftor je u člověka výrazně metabolizován. Údaje in vitro naznačují, že tezakaftor je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. Po perorálním podání jednorázové 20

dávky 100 mg 14C-tezakaftoru zdravým mužům byly M1-TEZ, M2-TEZ, a M5-TEZ třemi hlavními cirkulujícími metabolity tezakaftoru u člověka a tvořily 15 %, 31 %, respektive 33 % celkové radioaktivity. V ustáleném stavu každého z metabolitů byly expozice M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ přibližně 1,5násobně vyšší než expozice tezakaftoru. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako tezakaftor a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické aktivity než tezakaftor nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací tezakaftoru. Ivakaftor je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je ivakaftor převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost ivakaftoru a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní. Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici tezakaftoru a ivakaftoru je konzistentní s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není nutná žádná úprava dávek tezakaftoru nebo ivakaftoru. U pacientů s homozygotním genotypem CYP3A4*22 nejsou k dispozici žádné údaje. Eliminace Po perorálním podávání tezakaftoru v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci s ivakaftorem v dávce 150 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly průměrné hodnoty (±SD) zdánlivé clearance tezakaftoru 1,31 (0,41) l/h a ivakaftoru 15,7 (6,38) l/h. Po podání tezakaftoru v kombinaci s ivakaftorem v ustáleném stavu pacientům s CF byl průměrný (SD) terminální poločas tezakaftoru přibližně 156 (52,7) hodin a ivakaftoru 9,3 (1,7) hodin. Průměrné (SD) poločasy eliminace metabolitů M1 -TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ byly podobné jako poločas eliminace mateřské sloučeniny. Průměrné (SD) poločasy eliminace metabolitů M1-IVA a M6-IVA byly 11,3 (2,12) h, respektive 14,4 (6,14) h. Po perorálním podání 14C-tezakaftoru se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako metabolit M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako metabolit M2-TEZ), což má za následek průměrné celkové vyloučení 86 % do 21 dnů po podání dávky. Méně než 1 % podané dávky se vyloučilo v moči jako tezakaftor v nezměněné formě, což prokazuje, že renální exkrece není u člověka hlavní cestou eliminace tezakaftoru. Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici. Byla zaznamenána zanedbatelná exkrece ivakaftoru močí v nezměněné formě. Porucha funkce jater Po opakovaném podávání tezakaftoru a ivakaftoru po dobu 10 dnů došlo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa-Pugha, skóre 7 až 9) ke zvýšení AUC tezakaftoru přibližně o 36 % a ke zvýšení Cmax tezakaftoru o 10 % a ke zvýšení AUC ivakaftoru o 50 % v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů. Na základě těchto výsledků se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater doporučuje modifikovaný režim podávání přípravku Symkevi (viz tabulka 3 v bodě 4.2). Vliv těžké poruchy funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha, skóre 10 až 15) na farmakokinetiku tezakaftoru a ivakaftoru nebyl hodnocen. Velikost zvýšení expozice u těchto pacientů není známa, ale očekává se, že bude větší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Použití přípravku Symkevi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se proto nedoporučuje, pokud přínosy léčby nepřeváží nad jejími riziky (viz tabulka 3 v bodě 4.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin Podávání tezakaftoru samotného nebo v kombinaci s ivakaftorem nebylo hodnoceno u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) ani u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění. Ve studii farmakokinetiky se samotným tezakaftorem u člověka byla zaznamenána minimální eliminace tezakaftoru a jeho metabolitů močí (v moči bylo zjištěno pouze 13,7 % z celkové radioaktivity, přičemž 0,79 % byl léčivý přípravek v nezměněné formě). Ve studii farmakokinetiky se samotným ivakaftorem u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí (v moči bylo zjištěno pouze 6,6 % z celkové radioaktivity). V populační farmakokinetické analýze údaje 665 pacientů léčených tezakaftorem nebo tezakaftorem v kombinaci s ivakaftorem z klinických studií fáze 2/3 naznačily, že lehká porucha funkce ledvin [n = 147; vypočtená rychlost glomerulární filtrace (eGFR), stanovená metodou modifikace diety při renálním onemocnění, 60 až ≤ 89 ml/min/1,73 m2] a středně těžká porucha funkce ledvin [n = 7; eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2] nemá významný vliv na clearance tezakaftoru. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění se při podávání přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem doporučuje postupovat s opatrností. Pohlaví Farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru jsou u mužů a žen podobné. Rasa Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (n = 652) a jiné než europoidní rasy (n = 8) jsou expozice tezakaftoru srovnatelné. Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy rasa neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku ivakaftoru u pacientů europoidní rasy (n = 379) a jiné než europoidní rasy (n = 29). Starší pacienti Do klinických studií přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem nebyli zařazeni pacienti ve věku nad 75 let. Farmakokinetické parametry tezakaftoru v kombinaci s ivakaftoremu u starších pacientů (ve věku 65 až 72 let) jsou srovnatelné s farmakokinetickými parametry tezakaftoru u mladších dospělých pacientů. Pediatrická populace Farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru jsou uvedeny v tabulce 9. Farmakokinetika tezakaftoru/ivakaftoru u dětí ve věku do 6 let nebyla zkoumána.

Tabulka 9: Průměrná (SD) expozice tezakaftoru a ivakaftoru podle věkových skupin Věková Dávka Tezakaftor Ivakaftor M1-TEZ skupina průměr (SD) průměr (SD) průměr (SD) AUC0-24 h AUC0-12 h (μg∙h/ml) AUC0-24 h (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) 6 až TEZ 50 mg jednou denně / 58,9 (17,5) 7,1 (1,95) 126 (30,0) < 12 let IVA 75 mg každých < 30 kg 12 hodin 6 až TEZ 100 mg jednou denně / 107 (30,1) 11,8 (3,89) 193 (45,8) < 12 let IVA 150 mg každých ≥ 30 kg* 12 hodin Dospívající TEZ 100 mg jednou denně / 97,1 (35,8) 11,4 (5,5) 146 (35,7) IVA 150 mg každých 12 hodin Dospělí TEZ 100 mg jednou denně / 85,9 (28,0) 11,4 (4,14) 126 (34,9) IVA 150 mg každých 12 hodin *Expozice u osob s tělesnou hmotností v rozmezí ≥ 30 až < 40 kg jsou předpoklady odvozené z populačního PK modelu.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Tezakaftor Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup tezakaftoru přes placentu. Studie juvenilní toxicity u potkanů exponovaných v období 7. až 35. postnatálního dne (PND 7-35) prokázaly mortalitu a moribunditu, a to i při nízkých dávkách. Nálezy souvisely s dávkou a byly obecně závažnější, pokud bylo podávání tezakaftoru zahájeno dříve v postnatálním období. Expozice u potkanů v období PND 21-49 nevykazovala toxicitu ani při nejvyšší dávce, která byla přibližně dvakrát vyšší než zamýšlená expozice u člověka. Tezakaftor a jeho metabolit M1-TEZ jsou substráty pro P-gp. Nižší úroveň aktivity P-gp v mozku u mladších potkanů měla za následek vyšší hladiny tezakaftoru a M1-TEZ v mozku. Tato zjištění nejsou relevantní pro indikovanou pediatrickou populaci ve věku 6 až 11 let, u které je úroveň aktivity P-gp ekvivalentní úrovni pozorované u dospělých. Ivakaftor Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Podávání ivakaftoru bylo spojeno s mírným snížením hmotnosti semenných váčků, se snížením indexu celkové plodnosti a počtu březostí u samic, které se pářily s léčenými samci, a s významným snížením počtu žlutých tělísek a implantačních míst s následným zmenšením průměrné velikosti vrhu a snížením průměrného počtu životaschopných embryí na vrh u léčených samic. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) pro fertilitu je na úrovni hladiny expozice odpovídající přibližně 5násobku systémové expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při podávání v kombinaci tezakaftor/ivakaftor dospělým osobám v maximální doporučené dávce pro člověka (maximum recommended human dose, MRHD). V prenatální a postnatální studii došlo působením ivakaftoru ke snížení indexů přežití a laktace a ke snížení tělesné hmotnosti mláďat. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků je na úrovni hladiny expozice odpovídající přibližně 4násobku systémové expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při 23

podávání v kombinaci tezakaftor/ivakaftor dospělým osobám v MRHD. U březích potkanů a králíků byl pozorován přestup ivakaftoru přes placentu. Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byl od 7. do 35. dne po porodu podáván ivakaftor vyvolávající hladiny expozice odpovídající 0,25násobku MRHD vycházející ze systémové expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při podávání v kombinaci tezakaftor/ivakaftor. Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, kterým byl podáván ivakaftor od 7. do 17. dne březosti, u mláďat potkanů, která byla exponovaná příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku 7 týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců léčených ivakaftorem. Potenciální význam těchto zjištění pro člověka není znám. Tezakaftor/ivakaftor Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů, jejichž součástí bylo souběžné podávání tezakaftoru a ivakaftoru za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Acetát-sukcinát hypromelosy Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Hypromelosa 2910 (E 464) Mikrokrystalická celulosa (E 460(i)) Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva tablety (Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety) Hypromelosa 2910 (E 464) Hyprolosa (E 463) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Potahová vrstva tablety (Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety) Hypromelosa 2910 (E 464) Hyprolosa (E 463) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety 4 roky

Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety 3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Blistr z PCTFE (polychlortrifluorethylenu) / PVC (polyvinylchloridu) s krycí fólií hliník/papír. Velikost balení: 28 tablet (4 blistrové karty po 7 tabletách). 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Ireland

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1306/001 EU/1/18/1306/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. října 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 23. srpen 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.