Sunlenca 300 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sunlenca 464 mg injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje sodnou sůl lenakapaviru v množství odpovídajícím 463,5 mg lenakapaviru v objemu 1,5 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, žlutý až hnědý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Sunlenca ve formě injekcí je indikován v kombinaci s jiným antiretrovirotikem/jinými antiretrovirotiky k léčbě dospělých s infekcí multirezistentním virem HIV-1, u nichž jinak není možné sestavit supresivní antivirový léčebný režim (viz body 4.2 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má předepisovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Všechny injekce musí podávat zdravotnický pracovník. Před zahájením léčby lenakapavirem má zdravotnický pracovník pečlivě vybrat pacienty, kteří souhlasí s požadovaným schématem podávání injekcí, a má pacienty poučit o důležitosti dodržování návštěv naplánovaných k podání dávky, aby byla zachována virová suprese a snížilo se riziko virologického „reboundu“ a potenciálního rozvoje rezistence v souvislosti s vynechanými dávkami. Kromě toho má zdravotnický pracovník pacienty poučit o důležitosti dodržování optimalizovaného základního léčebného režimu (optimised background regimen, OBR), aby se dále snížilo riziko virologického „reboundu“ a možného rozvoje rezistence. Je-li podávání přípravku Sunlenca ukončeno, je velmi důležité, aby byla, pokud je to možné, zahájena léčba alternativním, plně supresivním antiretrovirovým režimem, a to nejpozději do 28 týdnů po poslední injekci přípravku Sunlenca (viz bod 4.4). Dávkování Zahájení léčby Doporučená dávka přípravku Sunlenca první a druhý den léčby je 600 mg denně užívaných perorálně. Doporučená dávka osmý den léčby je 300 mg užívaných perorálně. Následně, 15. den léčby, je doporučená dávka 927 mg podaná ve formě subkutánní injekce. 2

Perorální tablety lze užít s jídlem nebo bez jídla (viz SmPC Sunlenca, tablety). Udržovací léčba Doporučená dávka je 927 mg přípravku Sunlenca podávaná ve formě subkutánní injekce jednou za 6 měsíců (26 týdnů) od data poslední injekce (+/- 2 týdny). Tabulka 1: Doporučený léčebný režim pro přípravek Sunlenca: zahajovací a udržovací dávkovací schéma Doba léčby Den 1 Den 2 Den 8 Den 15

a b

Každých 6 měsíců (26 týdnů)b +/- 2 týdny

Dávkování přípravku Sunlenca: Zahájení léčby 600 mg perorálně (2 x 300 mg tablety) 600 mg perorálně (2 x 300 mg tablety) 300 mg perorálně (1 x 300 mg tablety) 927 mg subkutánní injekce (2 x 1,5 ml injekcea) Dávkování přípravku Sunlenca: udržovací léčba 927 mg ve formě subkutánní injekce (2 x 1,5 ml injekcea)

Dvě injekce, každá do jiného místa na břiše. Od data poslední injekce.

Vynechaná dávka Pokud během období udržovací léčby od poslední injekce uplynulo více než 28 týdnů a pokud je z klinického hlediska vhodné pokračovat v léčbě přípravkem Sunlenca, je třeba znovu zahájit režim ode dne 1 (viz tabulka 1). Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Sunlenca (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥ 15 ml/min) není nutná úprava dávkování přípravku Sunlenca. Přípravek Sunlenca nebyl zkoumán u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (CrCl < 15 ml/min nebo při náhradě funkce ledvin) (viz bod 5.2), proto se má přípravek Sunlenca u těchto pacientů používat opatrně. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B podle Childa-Pugha) není nutná úprava dávkování přípravku Sunlenca. Přípravek Sunlenca nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa-Pugha) (viz bod 5.2), proto se má přípravek Sunlenca u těchto pacientů používat opatrně. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Sunlenca u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje. Způsob podání Pouze subkutánní podání. Injekce přípravku Sunlenca musí aplikovat pouze subkutánně do břicha (dvě injekce, každá do jiného místa) zdravotnický pracovník (viz bod 6.6). Injekce přípravku Sunlenca NESMÍ být aplikovány intradermálně (viz bod 4.4). Návod k přípravě a podání viz „Návod k použití“ v příbalové informaci. „Návod k použití“ je také dostupný jako karta v injekční sadě.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání se silnými induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1, jako jsou:

antimykobakteriální přípravky: rifampicin

antikonvulziva: karbamazepin, fenytoin

rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko vývoje rezistence po ukončení léčby Je-li podávání přípravku Sunlenca ukončeno, je velmi důležité, aby byla, pokud je to možné, zahájena léčba alternativním, plně supresivním antiretrovirovým režimem, a to nejpozději do 28 týdnů po poslední injekci přípravku Sunlenca, aby se tak minimalizovalo riziko vývoje virové rezistence. Pokud je podezření na virologické selhání, má se, pokud je to možné, zahájit léčba alternativním režimem. Použití jiných léčivých přípravků po ukončení léčby lenakapavirem Pokud je léčba přípravkem Sunlenca ukončena, mohou reziduální koncentrace lenakapaviru zůstat v systémovém oběhu pacientů po delší dobu. Tyto koncentrace mohou ovlivnit expozici jiným léčivým přípravkům (tj. citlivým substrátům CYP3A), které se začnou podávat do 9 měsíců po poslední subkutánní dávce přípravku Sunlenca (viz bod 4.5). Neočekává se, že by tyto koncentrace ovlivnily expozici jiným antiretrovirotikům, která jsou nasazena po ukončení léčby přípravkem Sunlenca. Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů s infekcí HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby. Reakce v místě injekce Reakce v místě injekce při nesprávné aplikaci Nesprávná aplikace (intradermální injekce) byla spojena se závažnými reakcemi v místě injekce včetně nekrózy a vředu. Injekce přípravku Sunlenca musí být aplikovány pouze subkutánně (viz bod 4.2). Pomalu odeznívající nebo přetrvávající uzlíky a indurace v místě injekce Podání přípravku Sunlenca může mít za následek lokální reakce v místě injekce (injection site reactions, ISR) včetně uzlíků a indurací. Zdravotnický pracovník má pacienty informovat, že vymizení uzlíků a indurací v místě injekce může trvat déle než odeznění ostatních ISR nebo k němu nemusí dojít vůbec. Ve studii CAPELLA (viz bod 5.1) nedošlo k vymizení uzlíků spojených s prvními injekcemi přípravku Sunlenca u 10 % účastníků po mediánu doby sledování 554 dnů, zatímco 4

k vymizení indurací došlo ve všech případech (viz bod 4.8). Mechanismus, který u některých účastníků vede k přetrvávání uzlíků v místě injekce, není úplně objasněn, ale může souviset s přítomností subkutánního depa léčivého přípravku a související reakcí na cizí těleso v místě injekce. ISR, které neodeznívají, mají být klinicky monitorovány. Oportunní infekce Pacienti mají být poučeni, že přípravek Sunlenca ani žádná jiná antiretrovirová léčba nevyléčí infekci HIV a že se u nich stále mohou rozvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Proto mají být pod klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s nemocemi souvisejícími s HIV. Současné podávání s jinými léčivými přípravky Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou středně silnými induktory CYP3A a P-gp (např. efavirenz), se nedoporučuje (viz bod 4.5). Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A, P-gp i UGT1A1 (tj. všechny 3 cesty), jako jsou atazanavir/kobicistat, se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku lenakapaviru Lenakapavir je substrát CYP3A, P-gp a UGT1A1. Silné induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1, jako je rifampicin, mohou významně snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence, a proto je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3). Středně silné induktory CYP3A a P-gp, jako je efavirenz, mohou také významně snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, a proto se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4). Silné inhibitory CYP3A, P-gp a UGT1A1 společně (tj. všechny 3 cesty), jako jsou atazanavir/kobicistat, mohou významně zvýšit koncentrace lenakapaviru v plazmě, a proto se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4). Samotné silné inhibitory CYP3A4 (např. vorikonazol) nebo silné inhibitory CYP3A4 a P-gp společně (např. kobicistat) nevedou ke klinicky významnému zvýšení expozice lenakapaviru. Vliv lenakapaviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Lenakapavir je středně silným inhibitorem CYP3A a inhibitorem P-gp. Pokud je přípravek Sunlenca podáván současně s citlivým substrátem CYP3A a/nebo P-gp s úzkým terapeutickým indexem, doporučuje se opatrnost. Lenakapavir není klinicky významným inhibitorem BCRP a neinhibuje OATP. Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Sunlenca a jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax

ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÉČIVA Rifampicina,b,c (600 mg jednou denně) Lenakapavir: AUC: ↓84 % Cmax: ↓55 %

5. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca

Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Rifabutin

ANTIKONVULZIVA Karbamazepin Fenytoin Oxkarbazepin Fenobarbital

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

ANTIRETROVIROTIKA Atazanavir/kobicistatb,d,e (300 mg/150 mg jednou denně) Efavirenzb,d,f (600 mg jednou denně) Etravirin Nevirapin Tipranavir/ritonavir

Kobicistatb,d,g (150 mg jednou denně) Darunavir/kobicistatb,d,h (800 mg/150 mg jednou denně) Ritonavir

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax Interakce nebyly studovány. Současné podávání rifabutinu může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Interakce nebyly studovány. Současné podávání karbamazepinu, oxkarbazepinu, fenobarbitalu nebo fenytoinu s lenakapavirem může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Interakce nebyly studovány. Současné podávání třezalky tečkované může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Lenakapavir: AUC: ↑ 321 % Cmax: ↑ 560 % Lenakapavir: AUC: ↓ 56 % Cmax: ↓ 36 % Interakce nebyly studovány. Současné podávání etravirinu, nevirapinu nebo tipranaviru/ritonaviru může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Lenakapavir: AUC: ↑ 128 % Cmax: ↑ 110 % Lenakapavir: AUC: ↑ 94 % Cmax: ↑ 130 % Interakce nebyly studovány. Současné podávání ritonaviru může zvýšit koncentrace lenakapaviru v plazmě.

6. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca

Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4). Je nutné zvážit alternativní antikonvulziva.

Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Není nutná úprava dávkování lenakapaviru.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Tenofovir-alafenamidd,i,j (25 mg)

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↑ 24 %

Tenofovirk: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 23 % DERIVÁTY NÁMELOVÝCH ALKALOIDŮ Dihydroergotamin Interakce nebyly studovány. Ergotamin Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY-5 (PDE-5) Sildenafil Interakce nebyly studovány. Tadalafil Vardenafil Koncentrace inhibitorů PDE-5 v plazmě mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny.

KORTIKOSTEROIDY (systémové) Kortison/hydrokortison/dexamethason

Interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace kortikosteroidů mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. Plazmatické koncentrace lenakapaviru mohou být při současném systémovém podávání s dexamethasonem sníženy, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence.

7. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca

Není nutná úprava dávkování tenofovir-alafenamidu.

Při současném podávání dihydroergotaminu nebo ergotaminu s přípravkem Sunlenca se doporučuje opatrnost.

Použití inhibitorů PDE-5 při pulmonální arteriální hypertenzi: Současné podávání s tadalafilem se nedoporučuje. Použití inhibitorů PDE-5 při erektilní dysfunkci: Sildenafil: Doporučuje se počáteční dávka 25 mg. Vardenafil: Ne více než 5 mg během 24 hodin. Tadalafil:

Pro použití podle potřeby: ne více než 10 mg každých 72 hodin
Pro použití jednou denně: dávka nesmí překročit 2,5 mg Současné podávání přípravku Sunlenca s kortikosteroidy, jejichž expozice jsou významně zvýšeny inhibitory CYP3A, může zvyšovat riziko Cushingova syndromu a adrenální suprese. Zahajte léčbu nejnižší počáteční dávkou a opatrně ji titrujte za současné kontroly bezpečnosti. Při současném systémovém podávání dexamethasonu s přípravkem Sunlenca se doporučuje opatrnost, zejména při dlouhodobém používání. Je nutné zvážit alternativní kortikosteroidy. Zahajte léčbu lovastatinem a simvastatinem nejnižší počáteční dávkou a opatrně ji titrujte za současného kontroly bezpečnosti (např. myopatie). Není nutná úprava dávkování atorvastatinu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Pitavastatind,i,l (jednorázová dávka 2 mg; současně s lenakapavirem nebo 3 dny po jeho podání) Rosuvastatind,i,m (jednorázová dávka 5 mg) ANTIARYTMIKA Digoxin

SEDATIVA/HYPNOTIKA Midazolamd,i,n (jednorázová dávka 2,5 mg; perorálně; současné podávání)

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax Pitavastatin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rosuvastatin: AUC: ↑ 31 % Cmax: ↑ 57 %

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca Není nutná úprava dávkování pitavastatinu a rosuvastatinu.

Interakce nebyly studovány.

Je třeba dbát opatrnosti a doporučuje se monitorovat terapeutickou koncentraci digoxinu.

Koncentrace digoxinu v plazmě může být při současném podávání s lenakapavirem zvýšena. Midazolam: AUC: ↑ 259 % Cmax: ↑ 94 %

Midazolamd,i,n (jednorázová dávka 2,5 mg; perorálně; 1 den po lenakapaviru)

1-hydroxymidazolamo: AUC: ↓ 24 % Cmax: ↓ 46 % Midazolam: AUC: ↑ 308 % Cmax: ↑ 116 %

Triazolam

1-hydroxymidazolamo: AUC: ↓ 16 % Cmax: ↓ 48 % Interakce nebyly studovány.

ANTIKOAGULANCIA Přímá perorální antikoagulancia (DOAC) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban

ANTIMYKOTIKA Vorikonazola,b,p,q (400 mg dvakrát denně / 200 mg dvakrát denně) Itrakonazol Ketokonazol

ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ Famotidina,b (40 mg jednou denně, 2 hodiny před lenakapavirem)

Při současném podávání midazolamu nebo triazolamu s přípravkem Sunlenca se doporučuje opatrnost.

Koncentrace triazolamu v plazmě může být při současném podávání s lenakapavirem zvýšena. Interakce nebyly studovány. Koncentrace DOAC v plazmě může být při současném podávání s lenakapavirem zvýšena.

Lenakapavir: AUC: ↑ 41 % Cmax: ↔ Interakce nebyly studovány.

Kvůli potenciálnímu riziku krvácení může být nutná úprava dávky DOAC. Další informace o používání v kombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A a/nebo inhibitory P-gp naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro DOAC. Není nutná úprava dávkování lenakapaviru.

Koncentrace lenakapaviru v plazmě může být při současném podávání s itrakonazolem nebo ketokonazolem zvýšena. Famotidin: AUC: ↑ 28 % Cmax: ↔

8. Není nutná úprava dávkování famotidinu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA Ethinylestradiol Progestiny

POHLAVNÍ HORMONY 17β-estradiol Antiandrogeny Progestogen Testosteron a b c d e f g h i

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax Interakce nebyly studovány. Koncentrace ethinylestradiolu a progestinů v plazmě může být při současném podávání s lenakapavirem zvýšena. Interakce nebyly studovány. Koncentrace těchto léčivých přípravků v plazmě může být při současném podávání s lenakapavirem zvýšena.

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca Není nutná úprava dávkování ethinylestradiolu ani progestinů.

Není nutná úprava dávkování hormonální terapie.

Na lačno. Tato studie byla provedena s použitím jednorázové dávky lenakapaviru 300 mg podané perorálně. Vyhodnocen jako silný induktor CYP3A a jako induktor P-gp a UGT. Po jídle Vyhodnocen jako silný inhibitor CYP3A a jako inhibitor UGT1A1 a P-gp. Vyhodnocen jako středně silný induktor CYP3A a jako induktor P-gp. Vyhodnocen jako silný inhibitor CYP3A a jako inhibitor P-gp. Vyhodnocen jako silný inhibitor CYP3A a jako inhibitor a induktor P-gp. Tato studie byla provedena s použitím jednorázové dávky 600 mg lenakapaviru po úvodním režimu 600 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Jednorázové dávky 600 mg lenakapaviru byly podávány s každým současně podávaným léčivým přípravkem. j Vyhodnocen jako substrát P-gp. k Tenofovir-alafenamid se in vivo přeměňuje na tenofovir. l Vyhodnocen jako substrát OATP. m Vyhodnocen jako substrát BCRP. n Vyhodnocen jako substrát CYP3A. o Hlavní aktivní metabolit midazolamu. p Vyhodnocen jako silný inhibitor CYP3A. q Tato studie byla provedena s použitím úvodní dávky vorikonazolu 400 mg dvakrát denně po dobu jednoho dne, s následným podáváním udržovací dávky 200 mg dvakrát denně.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání lenakapaviru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Z preventivních důvodů je lépe se použití přípravku Sunlenca během těhotenství vyhnout, pokud zdravotní stav ženy léčbu přípravkem Sunlenca nevyžaduje. Kojení Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Není známo, zda se lenakapavir vylučuje do lidského mateřského mléka. Po podání potkanům během březosti a laktace byl lenakapavir zjištěn v nízkých hladinách v plazmě kojených mláďat potkanů, aniž by to mělo vliv na tato kojená mláďata.

9. Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lenakapaviru na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné účinky lenakapaviru na mužskou nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Očekává se, že přípravek Sunlenca nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky u silně předléčených dospělých účastníků s infekcí HIV byly ISR (76 %) a nauzea (6 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulkový seznam nežádoucích účinků je uveden v tabulce 3. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 3: Tabulkový seznam nežádoucích účinků Frekvencea Nežádoucí účinek Poruchy imunitního systému Není známo imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom Gastrointestinální poruchy Časté nauzea Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté reakce v místě injekceb

a b

Frekvence založená na všech účastnících (kohorty 1 a 2) ve studii CAPELLA (viz bod 5.1). Zahrnuje otoky, bolest, uzle, erytém, induraci, pruritus, extravazaci, diskomfort, rezistenci, hematom, edém a vřed v místě injekce ze studie CAPELLA a nekrózu zjištěnou v rámci sledování po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom Při zahájení léčby CART se u pacientů s infekcí HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Lokální reakce v místě injekce Do 156. týdne léčby většina účastníků vykazovala lehké (stupeň 1, 54 %) nebo středně těžké (stupeň 2, 17 %) ISR. Šest procent (4/72) účastníků vykazovalo těžké ISR stupně 3, přičemž medián doby do jejich odeznění byl 15 dnů (rozmezí 1 až 71). Žádný z účastníků nevykazoval ISR stupně 4. Medián doby do odeznění všech ISR, s výjimkou uzlíků a indurací, byl 5 dní. Medián doby do vymizení uzlíků a indurací souvisejících s prvními injekcemi přípravku Sunlenca byl 191 (Q1, Q3: 71, 366), resp. 113 (Q1, Q3: 29, 224) dní. Po mediánu doby sledování 554 dnů nedošlo k vymizení uzlíků souvisejících s prvními injekcemi přípravku Sunlenca u 10 % (7/72) účastníků. Indurace související s prvními injekcemi přípravku Sunlenca vymizely ve všech případech.

10. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány známky nebo příznaky nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Léčba předávkování přípravkem Sunlenca se skládá z všeobecných podpůrných opatření, zahrnujících monitorování základních životních funkcí a rovněž sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k tomu, že je lenakapavir silně vázaný na proteiny, je nepravděpodobné, že by byl významně odstraněn dialýzou. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

N74D/S a T107N, a to samostatně nebo ve dvojkombinaci. Fenotypová citlivost na lenakapavir byla snížena 4 až > 3 226krát oproti WT viru. Varianty HIV-1 s > 10násobně sníženou citlivostí na lenakapavir ve srovnání s WT virem vykazovaly sníženou schopnost replikace v primárních lidských CD4+ T-lymfocytech a makrofázích (0,03–28 %, resp. 1,9–72 % oproti WT viru). Ve studii GS-US-200-4625 (CAPELLA) splnilo 39 % (28/72) silně předléčených účastníků kritéria pro analýzu rezistence do 156. týdne (HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml v době potvrzeného virologického selhání [suboptimální virologická odpověď ve 4. týdnu, virologický rebound nebo viremie při poslední návštěvě]) a byl u nich analyzován výskyt mutací spojených s lenakapavirem. U 19,0 % (n = 14) účastníků byly zjištěny mutace kapsidy související s lenakapavirem. Mutace CA M66I byla pozorována u 8,3 % (n = 6) účastníků, a to samostatně nebo v kombinaci s dalšími mutacemi kapsidy souvisejícími s přípravkem Sunlenca, včetně Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T a T107T/A/C. U čtyř účastníků se objevila mutace CA Q67H + K70R, buď společně s mutací A105T a/nebo T107N, nebo bez nich. U jednoho účastníka se objevily mutace K70N + N74K + T107T/N, u jednoho účastníka mutace N74D samotná, u jednoho účastníka mutace Q67Q/H samotná a u jednoho účastníka mutace Q67K + K70H. U osmi účastníků s virologickým selháním se objevily rezistenční substituce na komponenty OBR. Fenotypové analýzy ukázaly, že vzorce mutací M66I a Q67K + K70H byly spojeny s 234násobným (medián), resp. 167násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Vzorce rezistence Q67H + K70R + A105T nebo T107N byly spojeny s průměrně 195násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem a vzorec Q67H + K70R samotný byl spojen s 15násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Přítomnost mutací K70N + N74K byla spojena s 289násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem a mutace Q67Q/H byla spojena s 5,9násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Zkřížená rezistence Antivirová aktivita lenakapaviru in vitro byla stanovena vůči širokému spektru mutantů HIV-1 vzniklých bodovou mutagenezí a izolátům HIV-1 od pacientů s rezistencí vůči 4 hlavním třídám antiretrovirotik (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), jakož i virům rezistentním vůči inhibitorům maturace (n = 24) a virům rezistentním vůči třídě inhibitorů vstupu (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Tyto údaje ukázaly, že lenakapavir zůstával plně účinný proti všem testovaným variantám, čímž prokázal nepřekrývající se profil rezistence. Kromě toho nebyla antivirová aktivita lenakapaviru u izolátů od pacientů ovlivněna přítomností přirozeně se vyskytujících polymorfismů Gag. Vliv na elektrokardiogram V důkladné studii QT/QTc s paralelním uspořádáním neměl lenakapavir žádný klinicky významný vliv na interval QTcF. Při supraterapeutických expozicích lenakapaviru (9krát vyšších než terapeutické expozice přípravku Sunlenca) bylo předpokládané průměrné (horní 90% interval spolehlivosti) prodloužení intervalu QTcF 2,6 (4,8) ms a mezi pozorovanými plazmatickými koncentracemi lenakapaviru a změnou QTcF nebyla žádná souvislost (p = 0,36). Klinické údaje Účinnost a bezpečnost přípravku Sunlenca u silně předléčených účastníků s infekcí multirezistentním virem HIV-1 jsou založeny na 156týdenních údajích z částečně randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studie GS-US-200-4625 (CAPELLA). Studie CAPELLA byla provedena u 72 silně předléčených účastníků infikovaných HIV-1, u nichž se vyskytla rezistence na více tříd léčiv. U účastníků bylo vyžadováno, aby měli virovou nálož ≥ 400 kopií/ml, zdokumentovanou rezistenci na nejméně dva antiretrovirové léčivé přípravky z každé z nejméně 3 ze 4 tříd antiretrovirových léčivých přípravků (NRTI, NNRTI, PI a INSTI) a aby ve výchozím stavu vzhledem k rezistenci, intoleranci, dostupnosti léčivých přípravků, kontraindikacím

nebo jiným bezpečnostním rizikům připadaly v úvahu nejvýše 2 plně účinné antiretrovirové léčivé přípravky ze 4 tříd antiretrovirových léčivých přípravků. Studie se skládala ze dvou kohort. Účastníci byli zařazeni do randomizované kohorty (kohorta 1, n = 36), pokud dosáhli poklesu HIV-1 RNA < 0,5 log10 v porovnání se screeningem. Účastníci byli zařazeni do nerandomizované kohorty (kohorta 2, n = 36), pokud dosáhli poklesu HIV-1 RNA≥ 0,5 log10 v porovnání se screeningem, nebo poté, co kohorta 1 dosáhla plánované velikosti vzorku. Účastníkům bylo 1., 2. a 8. den podáváno 600 mg, 600 mg, resp. 300 mg lenakapaviru perorálně, a následně 927 mg subkutánně 15. den a 927 mg subkutánně každých 6 měsíců poté (viz bod 5.2). Ve 14denním období funkční monoterapie byli účastníci v kohortě 1 randomizováni v poměru 2 : 1 zaslepeným způsobem, aby dostávali buď přípravek Sunlenca, nebo placebo, přičemž pokračovali ve svém selhávajícím léčebném režimu. Po období funkční monoterapie účastníci, kteří dostávali přípravek Sunlenca, pokračovali v léčbě přípravkem Sunlenca spolu s OBR; účastníci, kteří v tomto období dostávali placebo, začali dostávat přípravek Sunlenca spolu s OBR. Většina účastníků v kohortě 1 byli muži (72 %), běloši (46 %) nebo černoši (46 %) ve věku od 24 do 71 let (průměr [SD]: 52 [11,2] let). Ve výchozím stavu byl medián virové nálože 4,5 log10 kopií/ml (rozmezí 2,33 až 5,40) a medián počtu CD4+ buněk byl 127 buněk/mm3 (rozmezí 6 až 827). Většina účastníků (53 %) neměla v rámci svého počátečního selhávajícího režimu žádnou plně účinnou látku. Účastníci v kohortě 2 začali 1. den užívat přípravek Sunlenca a OBR. Většina účastníků v kohortě 2 byli muži (78 %), běloši (36 %), černoši (31 %) nebo Asijci (33 %) ve věku od 23 do 78 let (průměr [SD]: 48 [13,7] let). Ve výchozím stavu byl medián virové nálože 4,5 log10 kopií/ml (rozmezí 1,28 až 5,70) a medián počtu CD4+ buněk byl 195 buněk/mm3 (rozmezí 3 až 1296). V kohortě 2 nemělo v rámci svého počátečního selhávajícího režimu 31 % účastníků žádnou plně účinnou látku, 42 % mělo 1 plně účinnou látku a 28 % mělo 2 nebo více plně účinných látek. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl účastníků v kohortě 1, kteří na konci období funkční monoterapie dosáhli snížení HIV-1 RNA o ≥ 0,5 log10 kopií/ml oproti výchozí hodnotě. Výsledky analýzy primárního cílového parametru prokázaly superioritu přípravku Sunlenca ve srovnání s placebem, jak je uvedeno v tabulce 4. Tabulka 4: Podíl účastníků, kteří dosáhli snížení virové nálože ≥ 0,5 log10 (kohorta 1)

Podíl účastníků, kteří dosáhli snížení virové nálože ≥ 0,5 log10 Rozdíl mezi léčbami (95 % CI); hodnota p

Sunlenca (n = 24)

Placebo (n = 12)

87,5 %

16,7 %

70,8 % (34,9 % až 90,0 %); p < 0,0001

Výsledky ve 26., 52. a 156. týdnu jsou uvedeny v tabulce 5 a tabulce 6.

Tabulka 5: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a < 200 kopií/ml) v týdnu 26a, 52b a 156c s přípravkem Sunlenca plus OBR ve studii CAPELLA (kohorta 1)

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml HIV-1 RNA < 200 kopií/ml HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/mlg HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/mlg Žádná virologická data v období týdne 26, 52 nebo 156 Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíh Studijní léčba přerušena z jiných důvodůi a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/ml nebo < 200 kopií/ml Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec je nadále na studované léčbě

a b c d e f g

h i

Sunlenca plus OBR Týden 26 Týden 52 Týden 156 n = 36 n = 36 n = 34d 81 % 83 % 65 %e 89 % 86 % 68 %f 19 % 14 % 18 % 11 % 11 % 15 % 0 3% 18 % 0 0 3% 0

Časový interval týdne 26 byl ode dne 184 do dne 232 (včetně). Časový interval týdne 52 byl ode dne 324 do dne 414 (včetně). Časový interval týdne 156 byl ode dne 1 052 do dne 1 142 (včetně). Dva účastníci, kteří dokončili studii CAPELLA před týdnem 156, nebyli do analýzy zahrnuti. Na základě analýzy „chybějící = vyloučený“ k imputaci chybějících hodnot mělo 82 % (23/28) účastníků hodnotu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 156. Na základě analýzy „chybějící = vyloučený“ k imputaci chybějících hodnot mělo 86 % (24/28) účastníků hodnotu HIV-1 RNA < 200 kopií/ml v týdnu 156. Zahrnuje účastníky, kteří měli ≥ 50 kopií/ml, resp. ≥ 200 kopií/ml v časovém intervalu týdne 26, 52 nebo 156; účastníky, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, účastníky, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucímu účinku (AE), úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml, resp. ≥ 200 kopií/ml. Zahrnuje účastníky, kteří přerušili léčbu kvůli AE či úmrtí ve kterémkoli okamžiku ode dne 1 po celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje účastníky, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli AE, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Tabulka 6: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) podle výchozích kovariátů v týdnu 26a, 52b a 156c s přípravkem Sunlenca plus OBR ve studii CAPELLA (kohorta 1)

Výchozí plazmatická virová nálož (kopií/ml) ≤ 100 000 > 100 000 Výchozí CD4+ (buněk/mm3) < 200 ≥ 200 Výchozí profil rezistence k INSTI S rezistencí vůči INSTI Bez rezistence vůči INSTI Počet plně účinných ARV látek v OBR 0 1 ≥2 Použití DTG a/nebo DRV v OBR S DTG a DRV S DTG, bez DRV Bez DTG, s DRV Bez DTG i DRV

Týden 26 n = 36

Sunlenca plus OBR Týden 52 n = 36

Týden 156 n = 34

86 % (25/29) 57 % (4/7)

86 % (25/29) 71 % (5/7)

67 % (18/27) 57 % (4/7)

78 % (21/27) 89 % (8/9)

78 % (21/27) 100 % (9/9)

58 % (15/26) 88 % (7/8)

85 % (23/27) 63 % (5/8)

81 % (22/27) 88 % (7/8)

62 % (16/26) 71 % (5/7)

67 % (4/6) 86 % (12/14) 81 % (13/16)

67 % (4/6) 79 % (11/14) 94 % (15/16)

67 % (4/6) 58 % (7/12) 69 % (11/16)

83 % (10/12) 83 % (5/6) 78 % (7/9) 78 % (7/9)

83 % (10/12) 83 % (5/6) 89 % (8/9) 78 % (7/9)

58 % (7/12) 60 % (3/5) 67 % (6/9) 75 % (6/8)

ARV = antiretrovirotikum; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibitor integrázy; OBR = optimalizovaný základní léčebný režim a Časový interval týdne 26 byl ode dne 184 do dne 232 (včetně). b Časový interval týdne 52 byl ode dne 324 do dne 414 (včetně). c Časový interval týdne 156 byl ode dne 1 052 do dne 1 142 (včetně).

V kohortě 1 byla v týdnech 26, 52 a 156 průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu 81 buněk/mm3 (rozmezí: –101 až 522), 82 buněk/mm3 (rozmezí: –194 až 467), resp. 157 buněk/mm3 (rozmezí: –93 až 659). V kohortě 2 v týdnech 26, 52 a 156 dosáhlo 81 % (29/36), 72 % (26/36), resp. 58 % (21/36) účastníků koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu byla 98 buněk/mm3 (rozmezí: –103 až 459), 113 buněk/mm3 (rozmezí: –124 až 405), resp. 173 buněk/mm3 (rozmezí: –168 až 455). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Sunlenca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Expozice lenakapaviru (AUCtau, Cmax a Ctrough) byly na základě populační farmakokinetické analýzy o 29 % až 84 % vyšší u silně předléčených účastníků infikovaných HIV-1 v porovnání s účastníky bez infekce HIV-1. Absorpce Subkutánní podání Lenakapavir je po subkutánním podání zcela absorbován. Vzhledem k pomalému uvolňování z místa subkutánního podání je absorpční profil subkutánně podaného lenakapaviru komplexní a maximální plazmatické koncentracese objevují 84 dní po podání. Perorální podání Lenakapavir je absorbován po perorálním podání s maximálními plazmatickými koncentracemi přibližně 4 hodiny po podání přípravku Sunlenca. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání lenakapaviru je nízká (přibližně 6 až 10 %). Lenakapavir je substrát P-gp. AUC, Cmax a Tmax lenakapaviru byly srovnatelné po podání jídla s nízkým obsahem tuku (~400 kcal, 25 % tuku) nebo s vysokým obsahem tuku (~1000 kcal, 50 % tuku) ve srovnání s podáním nalačno. Perorální lenakapavir lze podávat bez ohledu na jídlo. Farmakokinetické parametry Simulované expozice lenakapaviru v ustáleném stavu po doporučeném dávkovacím režimu u silně předléčených účastníků s HIV jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Farmakokinetické parametry lenakapaviru po perorálním a subkutánním podání Parametr Průměr (%CV)a Cmax (ng/ml) AUCtau (h•ng/ml) Ctrough (ng/ml)

Den 1 a 2: 600 mg (perorálně), den 8: 300 mg (perorálně), den 15: 927 mg (s.c.) Den 1 až den 15 Den 15 až konec 6. měsíce Ustálený stav 69,6 (56)

87 (71,8)

97,2 (70,3)

15 600 (52,9)

250 000 (66,6)

300 000 (68,5)

35,9 (56,8)

32,7 (88)

36,2 (90,6)

CV = variační koeficient; s.c. = subkutánně a Simulované expozice s využitím populační farmakokinetické analýzy.

Lenakapavir se silně váže na plazmatické proteiny (přibližně z 99,8 % podle dat in vivo). Biotransformace Po jednorázové intravenózní dávce radioaktivně značeného lenakapaviru zdravým účastníkům bylo 76 % celkové radioaktivity získáno ze stolice a < 1 % z moči. V plazmě (69 %) a ve stolici (33 %) převažoval nezměněný lenakapavir. Metabolismus hrál při eliminaci lenakapaviru menší roli. Lenakapavir byl metabolizován prostřednictvím oxidace, N-dealkylace, hydrogenace, hydrolýzy amidů, glukuronidace, konjugace s hexózou, konjugace s pentózou a konjugace s glutathionem; především prostřednictvím CYP3A a UGT1A1. Žádný jednotlivý cirkulující metabolit nepředstavoval > 10 % plazmatické expozice související s léčivem. Eliminace Medián poločasu po perorálním a subkutánním podání se pohyboval od 10 do 12 dnů, respektive od 8 do 12 týdnů. Clearance lenakapaviru u silně předléčených účastníků s infekcí HIV-1 na základě populační farmakokinetické analýzy byla 3,62 l/h. Linearita/nelinearita Farmakokinetika lenakapaviru po perorálním podání jednorázové dávky je nelineární a méně než úměrná dávce v celém rozmezí dávky 50 až 1 800 mg. Farmakokinetika lenakapaviru po subkutánní injekci jednorázové dávky (309 mg/ml) je úměrná dávce v celém rozmezí dávky 309 až 927 mg. Další zvláštní populace pacientů Věk, pohlaví a rasa Populační farmakokinetické (FK) analýzy s využitím údajů ze studií u dospělých včetně omezeného počtu starších účastníků (n = 5; ≥ 65 až 78 let) neodhalily žádné klinicky významné rozdíly v expozici lenakapaviru v závislosti na věku, pohlaví, rase/etnicitě nebo tělesné hmotnosti. Porucha funkce jater Farmakokinetika jednorázové perorální dávky 300 mg lenakapaviru byla hodnocena ve speciální studii fáze 1 u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa-Pugha). Průměrné expozice lenakapaviru (celkového a volného) byly u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa-Pugha) 1,47 až 2,84krát, resp. 2,61 až 5,03krát vyšší pro AUCinf a Cmax, ve srovnání s účastníky s normální funkcí jater. Toto zvýšení však není považováno za klinicky významné na základě reakce na expozici lenakapaviru. Farmakokinetika lenakapaviru nebyla zkoumána u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa-Pugha) (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika jednorázové perorální dávky 300 mg lenakapaviru byla hodnocena ve speciální studii u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 15 a < 30 ml/min). Expozice lenakapaviru byla u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s účastníky s normální funkcí ledvin zvýšená (84 %, resp. 162 % pro AUCinf a Cmax,); toto zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné. Farmakokinetika lenakapaviru nebyla studována u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin, včetně pacientů na dialýze (viz bod 4.2). Vzhledem k tomu, že lenakapavir je přibližně z 99,8 % vázán na proteiny, neočekává se, že by dialýza změnila expozici lenakapaviru.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Lenakapavir nevykazoval mutagenní ani klastogenní účinky v konvenčních testech genotoxicity. Lenakapavir nevykazoval kancerogenní účinky v 6měsíční studii na transgenních myších rasH2 při dávkách až 300 mg/kg/dávku každých 13 týdnů, což mělo za následek přibližně 60krát vyšší expozice než expozice u lidí při doporučené dávce u člověka (recommended human dose, RHD). Ve 2leté studii kancerogenity u potkanů se u zvířat, kterým byla podávána dávka 927 mg/kg jednou za 13 týdnů, vyskytly primární subkutánní sarkomy vyvolané léčbou lenakapavirem spojené s fibrózou a zánětem v místě vpichu injekce. U 11/110 zvířat se sarkomy manifestovaly při vysoké dávce, kdy každé zvíře mělo až 16 míst vpichu injekce – to odpovídá incidenci < 1 % z celkového počtu míst vpichu injekce u všech zvířat při vysoké dávce. Koncentrace léčiva v depotech v místě vpichu injekce je obtížné určit, ale systémově odpovídá dávka 927 mg/kg 44násobku expozice u lidí při RHD. Na úrovni, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), dávka 309 mg/kg odpovídá 25násobku expozice u lidí při RHD. Potkani jsou náchylní k tvorbě sarkomů v místě vpichu subkutánní injekce, avšak klinický význam nelze vyloučit s ohledem na dlouhou dobu trvání depozitu léčiva u lidí. Nebyla zaznamenána žádná neoplazmata spojená se systémovou expozicí lenakapaviru při jakékoli dávce. U potomků samic potkanů a králíků léčených v období březosti lenakapavirem se neobjevily žádné toxikologicky významné účinky na cílové parametry vývoje. U potkanů nebyla samčí ani samičí fertilita ovlivněna při expozicích lenakapaviru až 8krát vyšších, než je expozice u lidí při RHD. U potkanů a králíků nebyl embryofetální vývoj ovlivněn při expozicích až 21krát, resp. 172krát vyšších, než je expozice u lidí při RHD. U potkanů nebyl prea postnatální vývoj ovlivněn při expozicích až 7krát vyšších, než je expozice u lidí při RHD. V prenatální a postnatální vývojové studii byl pozorován přenos lenakapaviru z matky na novorozená mláďata potkanů, ale není známo, zda k přenosu došlo placentou nebo mateřským mlékem; proto není známo, zda lenakapavir může přecházet do placenty nebo být vylučován do mateřského mléka u lidí. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Makrogol (E 1521) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po natažení roztoku do stříkaček musí

být injekce z mikrobiologického hlediska použity okamžitě. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při teplotě 25 °C mimo obal. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekce přípravku Sunlenca jsou baleny v dávkovací sadě obsahující:

2 čiré skleněné injekční lahvičky, jedna s obsahem 1,5 ml injekčního roztoku. Injekční lahvičky jsou uzavřeny uzávěrem z elastomerní butylové pryže a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem;

2 adaptéry na injekční lahvičku, 2 jednorázové injekční stříkačky a 2 bezpečnostní injekční jehly pro subkutánní injekci (rozměr 22G;12,7 mm). 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Použijte aseptickou techniku. Před podáním roztok v injekčních lahvičkách vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje částice a zda nedošlo ke změně barvy. Injekce přípravku Sunlenca je žlutý až hnědý roztok. Nepoužívejte injekce přípravku Sunlenca, pokud roztok změnil barvu nebo pokud obsahuje částice. Po natažení roztoku z injekčních lahviček je třeba podat subkutánní injekce co nejdříve. Součásti injekční sady jsou pouze k jednorázovému použití. Je nezbytné použít adaptér na injekční lahvičku. Pro podání kompletní dávky jsou zapotřebí dvě injekce o objemu 1,5 ml. Úplný návod k použití injekce přípravku Sunlenca a zacházení s ní je uveden v příbalové informaci (viz Návod k použití). 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1671/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. srpna 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sunlenca 300 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sodnou sůl lenakapaviru v množství odpovídajícím 300 mg lenakapaviru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Béžová potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 10 mm x 21 mm, na jedné straně tablety vyraženo „GSI“ a na druhé straně tablety „62L“. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Sunlenca ve formě tablet je indikován v kombinaci s jiným antiretrovirotikem/jinými antiretrovirotiky k léčbě dospělých s infekcí multirezistentním virem HIV-1, u nichž jinak není možné sestavit supresivní antivirový léčebný režim, jako perorální zaváděcí dávka před podáním injekce dlouhodobě působícího lenakapaviru (viz body 4.2 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má předepisovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Před zahájením léčby lenakapavirem má zdravotnický pracovník pečlivě vybrat pacienty, kteří souhlasí s požadovaným schématem podávání injekce a má pacienty poučit o důležitosti dodržování návštěv naplánovaných k podání dávky, aby byla zachována virová suprese a snížilo se riziko virologického „reboundu“ a potenciálního rozvoje rezistence v souvislosti s vynechanými dávkami. Kromě toho má zdravotnický pracovník pacienty poučit o důležitosti dodržování optimalizovaného základního léčebného režimu (optimised background regimen, OBR), aby se dále snížilo riziko virologického „reboundu“ a možného rozvoje rezistence. Dávkování Zahájení léčby lenakapavirem vyžaduje podávání potahovaných tablet přípravku Sunlenca jako perorální zaváděcí dávky před podáním injekce přípravku Sunlenca. Zahájení léčby Doporučená dávka přípravku Sunlenca první a druhý den léčby je 600 mg denně užívaných perorálně. Doporučená dávka osmý den léčby je 300 mg užívaných perorálně. Následně, 15. den léčby, je doporučená dávka 927 mg podaná ve formě subkutánní injekce. 19

Tabulka 1: Doporučený léčebný režim pro přípravek Sunlenca: zahájení léčby Doba léčby

Den 1 Den 2 Den 8 Den 15

Dvě injekce, každá do jiného místa na břiše.

Dávkování přípravku Sunlenca: zahájení léčby 600 mg perorálně (2 x 300mg tablety) 600 mg perorálně (2 x 300mg tablety) 300 mg perorálně (1 x 300mg tableta) 927 mg subkutánní injekce (2 x 1,5ml injekcea)

Vynechaná dávka Pokud je zpoždění při vynechání perorální dávky 2. dne (600 mg):

kratší než 6 dnů, pacient má užít 600 mg pokud možno co nejdříve a 300 mg 8. den;

6 dnů nebo více, pacient má užít dávku 600 mg co nejdříve a 300 mg 15. den. Pokud je zpoždění při vynechání perorální dávky 8. dne (300 mg):

kratší než 6 dnů, pacient má užít 300 mg pokud možno co nejdříve.

6 dnů nebo více, pacient má užít 300 mg 15. den. Bez ohledu na to, kdy byla užita perorální dávka pro 2. den nebo 8. den, má být subkutánní injekce podána 15. den, jak je uvedeno v tabulce 1. Jestliže pacient zvrací do 3 hodin po užití perorální dávky přípravku Sunlenca, je třeba užít další perorální dávku. Jestliže pacient zvrací více než 3 hodiny po užití perorální dávky přípravku Sunlenca, není nutné užívat další perorální dávku přípravku Sunlenca a má se pokračovat v naplánovaném dávkovacím režimu. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Sunlenca (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥ 15 ml/min) není nutná úprava dávkování přípravku Sunlenca. Přípravek Sunlenca nebyl zkoumán u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (CrCl < 15 ml/min nebo při náhradě funkce ledvin) (viz bod 5.2), proto se má přípravek Sunlenca u těchto pacientů používat opatrně. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B podle Childa-Pugha) není nutná úprava dávkování přípravku Sunlenca. Přípravek Sunlenca nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa-Pugha) (viz bod 5.2), proto se má přípravek Sunlenca u těchto pacientů používat opatrně. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Sunlenca u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Tablety přípravku Sunlenca se mají užívat perorálně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Potahovaná tableta se nesmí rozkousnout, rozdrtit ani dělit, protože vlivy na absorpci lenakapaviru nebyly studovány.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání se silnými induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1, jako jsou:

antimykobakteriální přípravky: rifampicin

antikonvulziva: karbamazepin, fenytoin

rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů s infekcí HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby. Oportunní infekce Pacienti mají být poučeni, že přípravek Sunlenca ani žádná jiná antiretrovirová léčba nevyléčí infekci HIV a že se u nich stále mohou rozvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Proto mají být pod klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s nemocemi souvisejícími s HIV. Současné podávání s jinými léčivými přípravky Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou středně silnými induktory CYP3A a P-gp (např. efavirenz), se nedoporučuje (viz bod 4.5). Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A, P-gp i UGT1A1 společně (tj. všechny 3 cesty), jako jsou atazanavir/kobicistat, se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Silné inhibitory CYP3A, P-gp a UGT1A1 společně (tj. všechny 3 cesty), jako jsou atazanavir/kobicistat, mohou významně zvýšit koncentrace lenakapaviru v plazmě, a proto se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4). Samotné silné inhibitory CYP3A4 (např. vorikonazol) nebo silné inhibitory CYP3A4 a P-gp společně (např. kobicistat) nevedou ke klinicky významnému zvýšení expozice lenakapaviru. Vliv lenakapaviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Lenakapavir je středně silným inhibitorem CYP3A a inhibitorem P-gp. Pokud je přípravek Sunlenca podáván současně s citlivým substrátem CYP3A a/nebo P-gp s úzkým terapeutickým indexem, doporučuje se opatrnost. Lenakapavir není klinicky významným inhibitorem BCRP a neinhibuje OATP. Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Sunlenca a jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax

ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÉČIVA Rifampicina,b,c (600 mg jednou denně) Lenakapavir: AUC: ↓84 % Cmax: ↓55 % Rifabutin Interakce nebyly studovány.

ANTIKONVULZIVA Karbamazepin Fenytoin Oxkarbazepin Fenobarbital

Současné podávání rifabutinu může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Interakce nebyly studovány. Současné podávání karbamazepinu, oxkarbazepinu, fenobarbitalu nebo fenytoinu s lenakapavirem může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence.

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4). Je nutné zvážit alternativní antikonvulziva.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

ANTIRETROVIROTIKA Atazanavir/kobicistatb,d,e (300 mg/150 mg jednou denně) Efavirenzb,d,f (600 mg jednou denně) Etravirin Nevirapin Tipranavir/ritonavir

Kobicistatb,d,g (150 mg jednou denně) Darunavir/kobicistatb,d,h (800 mg/150 mg jednou denně) Ritonavir

Tenofovir-alafenamidd,i,j (25 mg)

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax Interakce nebyly studovány. Současné podávání třezalky tečkované může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Lenakapavir: AUC: ↑ 321 % Cmax: ↑ 560 % Lenakapavir: AUC: ↓ 56 % Cmax: ↓ 36 % Interakce nebyly studovány. Současné podávání etravirinu, nevirapinu nebo tipranaviru/ritonaviru může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Lenakapavir: AUC: ↑ 128 % Cmax: ↑ 110 % Lenakapavir: AUC: ↑ 94 % Cmax: ↑ 130 % Interakce nebyly studovány. Současné podávání ritonaviru může zvýšit koncentrace lenakapaviru v plazmě. Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↑ 24 %

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Není nutná úprava dávkování lenakapaviru.

Není nutná úprava dávkování tenofovir-alafenamidu.

Při současném podávání dihydroergotaminu nebo ergotaminu s přípravkem Sunlenca se doporučuje opatrnost.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY-5 (PDE-5) Sildenafil Interakce nebyly studovány. Tadalafil Vardenafil Koncentrace inhibitorů PDE-5 v plazmě mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny.

KORTIKOSTEROIDY (systémové) Kortison/hydrokortison/dexamethason

INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY Lovastatin Interakce nebyly studovány. Simvastatin Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. Atorvastatin Pitavastatind,i,l (jednorázová dávka 2 mg; současně s lenakapavirem nebo 3 dny po jeho podání) Rosuvastatind,i,m (jednorázová dávka 5 mg)

Pitavastatin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rosuvastatin: AUC: ↑ 31 % Cmax: ↑ 57 %

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca Použití inhibitorů PDE-5 při pulmonální arteriální hypertenzi: Současné podávání s tadalafilem se nedoporučuje. Použití inhibitorů PDE-5 při erektilní dysfunkci Sildenafil: Doporučuje se počáteční dávka 25 mg. Vardenafil: Ne více než 5 mg během 24 hodin. Tadalafil:

Pro použití podle potřeby: ne více než 10 mg každých 72 hodin
Pro použití jednou denně: dávka nesmí překročit 2,5 mg Současné podávání přípravku Sunlenca s kortikosteroidy, jejichž expozice jsou významně zvýšeny inhibitory CYP3A, může zvyšovat riziko Cushingova syndromu a adrenální suprese. Zahajte léčbu nejnižší počáteční dávkou a opatrně ji titrujte za současné kontroly bezpečnosti. Při současném systémovém podávání dexamethasonu s přípravkem Sunlenca se doporučuje opatrnost, zejména při dlouhodobém používání. Je nutné zvážit alternativní kortikosteroidy. Zahajte léčbu lovastatinem a simvastatinem nejnižší počáteční dávkou a opatrně ji titrujte za současného kontroly bezpečnosti (např. myopatie). Není nutná úprava dávkování atorvastatinu. Není nutná úprava dávkování pitavastatinu a rosuvastatinu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIARYTMIKA Digoxin

SEDATIVA/HYPNOTIKA Midazolamd,i,n (jednorázová dávka 2,5 mg; perorálně; současné podávání)

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax Interakce nebyly studovány. Koncentrace digoxinu v plazmě může být při současném podávání s lenakapavirem zvýšena. Midazolam: AUC: ↑ 259 % Cmax: ↑ 94 %

Midazolamd,i,n (jednorázová dávka 2,5 mg; perorálně; 1 den po lenakapaviru)

1-hydroxymidazolamo: AUC: ↓ 24 % Cmax: ↓ 46 % Midazolam: AUC: ↑ 308 % Cmax: ↑ 116 %

Triazolam

1-hydroxymidazolamo: AUC: ↓ 16 % Cmax: ↓ 48 % Interakce nebyly studovány.

ANTIKOAGULANCIA Přímá perorální antikoagulancia (DOAC) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban

ANTIMYKOTIKA Vorikonazola,b,p,q (400 mg dvakrát denně / 200 mg dvakrát denně) Lenakapavir: Itrakonazol Ketokonazol

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca Je třeba dbát opatrnosti a doporučuje se monitorovat terapeutickou koncentraci digoxinu. Při současném podávání midazolamu nebo triazolamu s přípravkem Sunlenca se doporučuje opatrnost.

AUC: ↑ 41 % Cmax: ↔ Interakce nebyly studovány. Koncentrace lenakapaviru v plazmě může být při současném podávání s itrakonazolem nebo ketokonazolem zvýšena.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ Famotidina,b (40 mg jednou denně, 2 hodiny před lenakapavirem) PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA Ethinylestradiol Progestiny

POHLAVNÍ HORMONY 17β-estradiol Antiandrogeny Progestogen Testosteron a b c d e f g h i

Účinky na koncentrace. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Sunlenca

Famotidin: AUC: ↑ 28 % Cmax: ↔

Není nutná úprava dávkování famotidinu.

Interakce nebyly studovány.

Není nutná úprava dávkování ethinylestradiolu ani progestinů.

Koncentrace ethinylestradiolu a progestinů v plazmě může být při současném podávání s lenakapavirem zvýšena. Interakce nebyly studovány. Koncentrace těchto léčivých přípravků v plazmě může být při současném podávání s lenakapavirem zvýšena.

Není nutná úprava dávkování hormonální terapie.

Na lačno. Tato studie byla provedena s použitím jednorázové dávky lenakapaviru 300 mg podané perorálně. Vyhodnocen jako silný induktor CYP3A a jako induktor P-gp a UGT. Po jídle. Vyhodnocen jako silný inhibitor CYP3A a jako inhibitor UGT1A1 a P-gp. Vyhodnocen jako středně silný induktor CYP3A a jako induktor P-gp. Vyhodnocen jako silný inhibitor CYP3A a jako inhibitor P-gp. Vyhodnocen jako silný inhibitor CYP3A a jako inhibitor a induktor P-gp. Tato studie byla provedena s použitím jednorázové dávky 600 mg lenakapaviru po úvodním režimu 600 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Jednorázové dávky 600 mg lenakapaviru byly podávány s každým současně podávaným léčivým přípravkem. j Vyhodnocen jako substrát P-gp. k Tenofovir-alafenamid se in vivo přeměňuje na tenofovir. l Vyhodnocen jako substrát OATP. m Vyhodnocen jako substrát BCRP. n Vyhodnocen jako substrát CYP3A. o Hlavní aktivní metabolit midazolamu. p Vyhodnocen jako silný inhibitor CYP3A. q Tato studie byla provedena s použitím úvodní dávky vorikonazolu 400 mg dvakrát denně po dobu jednoho dne, s následným podáváním udržovací dávky 200 mg dvakrát denně.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání lenakapaviru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem těhotenství, fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Z preventivních důvodů je lépe se použití přípravku Sunlenca během těhotenství vyhnout, pokud zdravotní stav ženy léčbu přípravkem Sunlenca nevyžaduje. Kojení Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Není známo, zda se lenakapavir vylučuje do lidského mateřského mléka. Po podání potkanům během březosti a laktace byl lenakapavir zjištěn v nízkých hladinách v plazmě kojených mláďat potkanů, aniž by to mělo vliv na tato kojená mláďata. 26

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lenakapaviru na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné účinky lenakapaviru na mužskou nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Očekává se, že přípravek Sunlenca nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějším nežádoucím účinkem u silně předléčených dospělých účastníků s infekcí HIV byla nauzea (6 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulkový seznam nežádoucích účinků je uveden v tabulce 3. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 3: Tabulkový seznam nežádoucích účinků Frekvencea Poruchy imunitního systému Není známo Gastrointestinální poruchy Časté a

Nežádoucí účinek imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom nauzea

Frekvence založená na všech účastnících (kohorty 1 a 2) ve studii CAPELLA (viz bod 5.1).

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX31 Mechanismus účinku Lenakapavir je vícestupňový selektivní inhibitor funkce kapsidy viru HIV-1, který se přímo váže na rozhraní mezi proteinovými podjednotkami kapsidy (CA). Lenakapavir inhibuje replikaci viru HIV-1 tím, že zasahuje do několika základních kroků životního cyklu viru, včetně kapsidou zprostředkovaného jaderného vychytávání provirové DNA HIV-1 (blokováním vazby jaderných importních proteinů na kapsidu), sestavování a uvolňování viru (narušením funkce Gag/Gag-Pol, snížením produkce CA podjednotek) a formování „core“ kapsidy (narušením rychlosti spojování podjednotek kapsidy, což vede k malformaci kapsidy). Antivirová aktivita a selektivita in vitro Antivirová aktivita lenakapaviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech / makrofágových buňkách a na CD4+ T-lymfocytech. Hodnoty EC50 a hodnoty selektivity (CC50/EC50) se pohybovaly v rozmezí od 30 do 190 pM, resp. 140 000 do > 1 670 000 pro virus HIV-1 divokého typu (wild type, WT). EC95 lenakapaviru upravená podle proteinu byla 4 nM (3,87 ng na ml) v buněčné linii T-buněk MT-4 pro virus HIV-1 WT. Ve studii lenakapaviru v kombinaci se zástupci hlavních tříd antiretrovirotik (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [NRTI], nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [NNRTI], inhibitory integrázy [INSTI] a inhibitory proteázy [PI]) byly pozorovány synergické antivirové účinky. U těchto kombinací nebyly pozorovány žádné antagonismy. Lenakapavir vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N, O) včetně podtypů A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenakapavir byl 15 až 25krát méně účinný proti izolátům HIV-2 ve srovnání s HIV-1. Rezistence V buněčné kultuře V buněčné kultuře byly vybrány varianty HIV-1 se sníženou citlivostí na lenakapavir. Při in vitro selekci rezistence na lenakapavir bylo identifikováno 7 mutací v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N, a to samostatně nebo ve dvojkombinaci. Fenotypová citlivost na lenakapavir byla snížena 4 až > 3 226krát oproti WT viru. Varianty HIV-1 s > 10násobně sníženou citlivostí na lenakapavir ve srovnání s WT virem vykazovaly sníženou schopnost replikace v primárních lidských CD4+ T-lymfocytech a makrofázích (0,03–28 %, resp. 1,9–72 % oproti WT viru). Ve studii GS-US-200-4625 (CAPELLA) splnilo 39 % (28/72) silně předléčených účastníků kritéria pro analýzu rezistence do 156. týdne (HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml v době potvrzeného virologického selhání [suboptimální virologická odpověď ve 4. týdnu, virologický rebound nebo viremie při poslední návštěvě]) a byl u nich analyzován výskyt mutací spojených s lenakapavirem. U 19,0 % (n = 14) těchto účastníků byly zjištěny mutace kapsidy související s lenakapavirem. Mutace CA M66I byla pozorována u 8,3 % (n = 6) účastníků, a to samostatně nebo v kombinaci s dalšími mutacemi kapsidy souvisejícími s přípravkem Sunlenca, včetně Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T a T107T/A/C. U čtyř účastníků se objevila mutace Q67H + K70R v CA, a to buď společně s mutací A105T a/nebo T107N, nebo bez nich. U jednoho účastníka se objevily mutace K70N + N74K + T107T/N, u jednoho účastníka mutace N74D samotná, u jednoho účastníka mutace Q67Q/H samotná

a u jednoho účastníka mutace Q67K + K70H. U osmi účastníků s virologickým selháním se objevily rezistenční substituce na komponenty OBR. Fenotypové analýzy ukázaly, že vzorce mutací M66I a Q67K + K70H byly spojeny s 234násobným (medián), resp. 167násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Vzorce rezistence Q67H + K70R + A105T nebo T107N byly spojeny s průměrně 195násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem a vzorec Q67H + K70R samotný byl spojen s 15násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Přítomnost mutací K70N + N74K byla spojena s 289násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem a mutace Q67Q/H byla spojena s 5,9násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Zkřížená rezistence Antivirová aktivita lenakapaviru in vitro byla stanovena vůči širokému spektru mutantů HIV-1 vzniklých bodovou mutagenezí a izolátům HIV-1 od pacientů s rezistencí vůči 4 hlavním třídám antiretrovirotik (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), jakož i virům rezistentním vůči inhibitorům maturace (n = 24) a virům rezistentním vůči třídě inhibitorů vstupu (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Tyto údaje ukázaly, že lenakapavir zůstával plně účinný proti všem testovaným variantám, čímž prokázal nepřekrývající se profil rezistence. Kromě toho nebyla antivirová aktivita lenakapaviru u izolátů od pacientů ovlivněna přítomností přirozeně se vyskytujících polymorfismů Gag. Vliv na elektrokardiogram V důkladné studii QT/QTc s paralelním uspořádáním neměl lenakapavir žádný klinicky významný vliv na interval QTcF. Při supraterapeutických expozicích lenakapaviru (9krát vyšších než terapeutické expozice přípravku Sunlenca) bylo předpokládané průměrné (horní 90% interval spolehlivosti) prodloužení intervalu QTcF 2,6 (4,8) ms a mezi pozorovanými plazmatickými koncentracemi lenakapaviru a změnou QTcF nebyla žádná souvislost (p = 0,36). Klinické údaje Účinnost a bezpečnost přípravku Sunlenca u silně předléčených účastníků s infekcí multirezistentním virem HIV-1 jsou založeny na 156týdenních údajích z částečně randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studie GS-US-200-4625 (CAPELLA). Studie CAPELLA byla provedena u 72 silně předléčených účastníků infikovaných virem HIV-1, u nichž se vyskytla rezistence na více tříd léčiv. U účastníků bylo vyžadováno, aby měli virovou nálož ≥ 400 kopií/ml, zdokumentovanou rezistenci na nejméně dva antiretrovirové léčivé přípravky z každé z nejméně 3 ze 4 tříd antiretrovirových léčivých přípravků (NRTI, NNRTI, PI a INSTI) a aby ve výchozím stavu vzhledem k rezistenci, intoleranci, dostupnosti léčivých přípravků, kontraindikacím nebo jiným bezpečnostním rizikům připadaly v úvahu nejvýše 2 plně účinné antiretrovirové léčivé přípravky ze 4 tříd antiretrovirových léčivých přípravků. Studie se skládala ze dvou kohort. Účastníci byli zařazeni do randomizované kohorty (kohorta 1, n = 36), pokud dosáhli poklesu HIV-1 RNA < 0,5 log10 v porovnání se screeningem. Účastníci byli zařazeni do nerandomizované kohorty (kohorta 2, n = 36), pokud dosáhli poklesu HIV-1 RNA≥ 0,5 log10 v porovnání se screeningem, nebo poté, co kohorta 1 dosáhla plánované velikosti vzorku. Účastníkům bylo 1., 2. a 8. den podáváno 600 mg, 600 mg, resp. 300 mg lenakapaviru perorálně, a následně 927 mg subkutánně 15. den a 927 mg subkutánně každých 6 měsíců poté (viz bod 5.2). Ve 14denním období funkční monoterapie byli účastníci v kohortě 1 randomizováni v poměru 2 : 1 zaslepeným způsobem, aby dostávali buď lenakapavir, nebo placebo, přičemž pokračovali ve svém selhávajícím léčebném režimu. Po období funkční monoterapie účastníci, kteří dostávali přípravek Sunlenca, pokračovali v léčbě přípravkem Sunlenca spolu s OBR; účastníci, kteří v tomto období dostávali placebo, začali dostávat přípravek Sunlenca spolu s OBR. 29

Většina účastníků v kohortě 1 byli muži (72 %), běloši (46 %) nebo černoši (46 %) ve věku od 24 do 71 let (průměr [SD]: 52 [11,2] let). Ve výchozím stavu byl medián virové nálože 4,5 log10 kopií/ml (rozmezí 2,33 až 5,40) a medián počtu CD4+ buněk byl 127 buněk/mm3 (rozmezí 6 až 827). Většina účastníků (53 %) neměla v rámci svého počátečního selhávajícího režimu žádnou plně účinnou látku. Účastníci v kohortě 2 začali 1. den užívat přípravek Sunlenca a OBR. Většina účastníků v kohortě 2 byli muži (78 %), běloši (36 %), černoši (31 %) nebo Asijci (33 %) ve věku od 23 do 78 let (průměr [SD]: 48 [13,7] let). Ve výchozím stavu byl medián virové nálože 4,5 log10 kopií/ml (rozmezí 1,28 až 5,70) a medián počtu CD4+ buněk byl 195 buněk/mm3 (rozmezí 3 až 1296). V kohortě 2 nemělo v rámci svého počátečního selhávajícího režimu 31 % účastníků žádnou plně účinnou látku, 42 % mělo 1 plně účinnou látku a 28 % mělo 2 nebo více plně účinných látek. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl účastníků v kohortě 1, kteří na konci období funkční monoterapie dosáhli snížení HIV-1 RNA o ≥ 0,5 log10 kopií/ml oproti výchozí hodnotě. Výsledky analýzy primárního cílového parametru prokázaly superioritu přípravku Sunlenca ve srovnání s placebem, jak je uvedeno v tabulce 4. Tabulka 4: Podíl účastníků, kteří dosáhli snížení virové nálože ≥ 0,5 log10 (kohorta 1)

Podíl účastníků, kteří dosáhli snížení virové nálože ≥ 0,5 log10 Rozdíl mezi léčbami (95 % CI); hodnota p

Sunlenca Placebo (n = 24) (n = 12) 87,5 % 16,7 % 70,8 % (34,9 % až 90,0 %); p < 0,0001

Výsledky ve 26., 52. a 156. týdnu jsou uvedeny v tabulce 5 a tabulce 6. Tabulka 5: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a < 200 kopií/ml) v týdnu 26a, 52b a 156c s přípravkem Sunlenca plus OBR ve studii CAPELLA (kohorta 1)

h i

Týden 26 n = 36 81 % 89 % 19 % 11 % 0 0

Sunlenca plus OBR Týden 52 Týden 156 n = 36 n = 34d 83 % 65 %e 86 % 68 %f 14 % 18 % 11 % 15 % 3% 18 % 0 3%

Časový interval týdne 26 byl ode dne 184 do dne 232 (včetně). Časový interval týdne 52 byl ode dne 324 do dne 414 (včetně). Časový interval týdne 156 byl ode dne 1 052 do dne 1 142 (včetně). Dva účastníci, kteří dokončili studii CAPELLA před týdnem 156, nebyli do analýzy zahrnuti. Na základě analýzy „chybějící = vyloučený“ k imputaci chybějících hodnot mělo 82 % (23/28) účastníků hodnotu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 156. Na základě analýzy „chybějící = vyloučený“ k imputaci chybějících hodnot mělo 86 % (24/28) účastníků hodnotu HIV-1 RNA < 200 kopií/ml v týdnu 156. Zahrnuje účastníky, kteří měli ≥ 50 kopií/ml, resp. ≥ 200 kopií/ml v časovém intervalu týdne 26 nebo 52; účastníky, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, účastníky, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucímu účinku (AE), úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml, resp. ≥ 200 kopií/ml. Zahrnuje účastníky, kteří přerušili léčbu kvůli AE či úmrtí ve kterémkoli okamžiku ode dne 1 po celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje účastníky, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli AE, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. 30

Tabulka 6: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) podle výchozích kovariátů v týdnu 26a, 52b a 156cs přípravkem Sunlenca plus OBR ve studii CAPELLA (kohorta 1) Týden 26 n = 36

Sunlenca plus OBR Týden 52 n = 36

Týden 156 n = 34

86 % (25/29) 57 % (4/7)

86 % (25/29) 71 % (5/7)

67 % (18/27) 57 % (4/7)

78 % (21/27) 89 % (8/9)

78 % (21/27) 100 % (9/9)

58 % (15/26) 88 % (7/8)

85 % (23/27) 63 % (5/8)

81 % (22/27) 88 % (7/8)

62 % (16/26) 71 % (5/7)

67 % (4/6) 86 % (12/14) 81 % (13/16)

67 % (4/6) 79 % (11/14) 94 % (15/16)

67 % (4/6) 58 % (7/12) 69 % (11/16)

83 % (10/12) 83 % (5/6) 78 % (7/9) 78 % (7/9)

83 % (10/12) 83 % (5/6) 89 % (8/9) 78 % (7/9)

58 % (7/12) 60 % (3/5) 67 % (6/9) 75 % (6/8)

V kohortě 1 byla v týdnech 26, 52 a 156 průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu 81 buněk/mm3 (rozmezí: –101 až 522), 82 buněk/mm3 (rozmezí: –194 až 467) a 157 buněk/mm3 (rozmezí: –93 až 659). V kohortě 2 v týdnech 26, 52 a 156 dosáhlo 81 % (29/36), 72 % (26/36), resp. 58 % (21/36) účastníků koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu byla 98 buněk/mm3 (rozmezí: –103 až 459), 113 buněk/mm3 (rozmezí: –124 až 405), resp. 173 buněk/mm3 (rozmezí: –168 až 455). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Sunlenca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Expozice lenakapaviru (AUCtau, Cmax a Ctrough) byly na základě populační farmakokinetické analýzy o 29 % až 84 % vyšší u silně předléčených účastníků infikovaných HIV-1 v porovnání s účastníky bez infekce HIV-1. Absorpce Perorální podání Lenakapavir je absorbován po perorálním podání s maximálními plazmatickými koncentracemi přibližně 4 hodiny po podání přípravku Sunlenca. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání lenakapaviru je nízká (přibližně 6 až 10 %). Lenakapavir je substrát P-gp.

AUC, Cmax a Tmax lenakapaviru byly srovnatelné po podání jídla s nízkým obsahem tuku (~400 kcal, 25 % tuku) nebo s vysokým obsahem tuku (~1000 kcal, 50 % tuku) ve srovnání s podáním nalačno. Perorální lenakapavir lze podávat bez ohledu na jídlo. Subkutánní podání Lenakapavir je po subkutánním podání zcela absorbován. Vzhledem k pomalému uvolňování z místa subkutánního podání je absorpční profil subkutánně podaného lenakapaviru komplexní a maximální plazmatické koncentrace se objevují 84 dní po podání. Farmakokinetické parametry Simulované expozice lenakapaviru v ustáleném stavu po doporučeném dávkovacím režimu u silně předléčených účastníků s HIV jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Farmakokinetické parametry lenakapaviru po perorálním a subkutánním podání Parametr Průměr (%CV)a Cmax (ng/ml) AUCtau (h•ng/ml) Ctrough (ng/ml)

Den 1 a den 2: 600 mg (perorálně), den 8: 300 mg (perorálně), den 15: 927 mg (s.c.) Den 1 až den 15 Den 15 až konec 6. měsíce Ustálený stav 69,6 (56)

87 (71,8)

97,2 (70,3)

15 600 (52,9)

250 000 (66.6)

300 000 (68,5)

35,9 (56,8)

32,7 (88)

36,2 (90,6)

CV = variační koeficient; s.c. = subkutánně a Simulované expozice s využitím populační farmakokinetické analýzy.

Distribuce Distribuční objem lenakapaviru v ustáleném stavu byl u silně předléčených účastníků s infekcí HIV-1 založen na základě populační farmakokinetické analýzy 976 litrů. Lenakapavir se silně váže na plazmatické proteiny (přibližně z 99,8 % podle dat in vivo). Biotransformace Po jednorázové intravenózní dávce radioaktivně značeného lenakapaviru zdravým účastníkům bylo 76 % celkové radioaktivity získáno ze stolice a < 1 % z moči. V plazmě (69 %) a ve stolici (33 %) převažoval nezměněný lenakapavir. Metabolismus hrál při eliminaci lenakapaviru menší roli. Lenakapavir byl metabolizován prostřednictvím oxidace, N-dealkylace, hydrogenace, hydrolýzy amidů, glukuronidace, konjugace s hexózou, konjugace s pentózou a konjugace s glutathionem; především prostřednictvím CYP3A a UGT1A1. Žádný jednotlivý cirkulující metabolit nepředstavoval > 10 % plazmatické expozice související s léčivem. Eliminace Medián poločasu po perorálním a subkutánním podání se pohyboval od 10 do 12 dnů, respektive od 8 do 12 týdnů. Clearance lenakapaviru u silně předléčených účastníků s infekcí HIV-1 na základě populační farmakokinetické analýzy byla 3,62 l/h. Linearita/nelinearita Farmakokinetika lenakapaviru po perorálním podání jednorázové dávky je nelineární a méně než úměrná dávce v celém rozmezí dávky 50 až 1 800 mg. Farmakokinetika lenakapaviru po subkutánní injekci jednorázové dávky (309 mg/ml) je úměrná dávce v celém rozmezí dávky 309 až 927 mg.

Další zvláštní populace pacientů Věk, pohlaví a rasa Populační farmakokinetické (FK) analýzy s využitím údajů ze studií u dospělých včetně omezeného počtu starších účastníků (n = 5; ≥ 65 až 78 let) neodhalily žádné klinicky významné rozdíly v expozici lenakapaviru v závislosti na věku, pohlaví, rase/etnicitě nebo tělesné hmotnosti. Porucha funkce jater Farmakokinetika jednorázové perorální dávky 300 mg lenakapaviru byla hodnocena ve speciální studii fáze 1 u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa-Pugha). Průměrné expozice lenakapaviru (celkového a volného) byly u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa-Pugha) 1,47 až 2,84krát, resp. 2,61 až 5,03krát vyšší pro AUCinf a Cmax, ve srovnání s účastníky s normální funkcí jater. Toto zvýšení však není považováno za klinicky významné na základě reakce na expozici lenakapaviru. Farmakokinetika lenakapaviru nebyla zkoumána u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa-Pugha) (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika jednorázové perorální dávky 300 mg lenakapaviru byla hodnocena ve speciální studii u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 15 a < 30 ml/min). Expozice lenakapaviru byla u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s účastníky s normální funkcí ledvin zvýšená (84 %, resp. 162 % pro AUCinf a Cmax,); toto zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné. Farmakokinetika lenakapaviru nebyla studována u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin, včetně pacientů na dialýze (viz bod 4.2). Vzhledem k tomu, že lenakapavir je přibližně z 99,8 % vázán na proteiny, neočekává se, že by dialýza změnila expozici lenakapaviru. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V prenatální a postnatální vývojové studii byl pozorován přenos lenakapaviru z matky na novorozená mláďata potkanů, ale není známo, zda k přenosu došlo placentou nebo mateřským mlékem; proto není známo, zda lenakapavir může přecházet do placenty nebo být vylučován do mateřského mléka u lidí. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulosa (E 460) Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Kopovidon Magnesium-stearát (E 572) Poloxamer Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Mastek (E 553b) Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tablety přípravku Sunlenca jsou baleny v průhledných dětských bezpečnostních blistrech z PVC/Al/papíru. Blistr je zabalen společně se silikagelovým vysoušedlem v pružném laminovaném váčku. Velikost balení: 5 tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1671/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. srpna 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Sunlenca.