Strensiq 100 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Strensiq 40 mg/ml injekční roztok Strensiq 100 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Strensiq 40 mg/ml injekční roztok Jeden ml roztoku obsahuje 40 mg asfotázy alfa* Jedna injekční lahvička obsahuje 0,3 ml roztoku a 12 mg asfotázy alfa (40 mg/ml). Jedna injekční lahvička obsahuje 0,45 ml roztoku a 18 mg asfotázy alfa (40 mg/ml). Jedna injekční lahvička obsahuje 0,7 ml roztoku a 28 mg asfotázy alfa (40 mg/ml). Jedna injekční lahvička obsahuje 1,0 ml roztoku a 40 mg asfotázy alfa (40 mg/ml). Strensiq 100 mg/ml injekční roztok Jeden ml roztoku obsahuje 100 mg asfotázy alfa* Jedna injekční lahvička obsahuje 0,8 ml roztoku a 80 mg asfotázy alfa (100 mg/ml). * vyrobeno rekombinantní DNA technologií za použití savčí buněčné kultury z ovarií čínského křečíka. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, mírně opalizující nebo opalizující, bezbarvý až světle žlutý vodný roztok; pH 7,4. Může být přítomné malé množství malých, průsvitných nebo bílých částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Strensiq je indikován k dlouhodobé enzymové substituční léčbě u pacientů všech věkových skupin s hypofosfatázií, u nichž se první příznaky onemocnění objevily ve věku do 18 let (paediatriconset hypophosphatasia), za účelem léčby kostních projevů tohoto onemocnění (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahajovat lékař se zkušenostmi v léčbě pacientů s metabolickými nebo kostními poruchami.

Dávkování Doporučený dávkovací režim asfotázy alfa je 2 mg/kg tělesné hmotnosti podávané subkutánně třikrát za týden nebo dávkovací režim 1 mg/kg tělesné hmotnosti podávané subkutánně šestkrát za týden. Maximální doporučená dávka asfotázy alfa je 6 mg/kg/týden (viz bod 5.1). Podrobnější informace jsou uvedeny níže v dávkovacím schématu. Při podávání 3x týdně Tělesná hmotnost (kg)

Při podávání 6x týdně

Podávaná dávka

Podávaný objem

Typ injekční lahvičky použitý pro injekci

6 mg 8 mg 10 mg 12 mg 14 mg 16 mg 18 mg 20 mg 22 mg 24 mg 26 mg 28 mg 30 mg 32 mg 34 mg 36 mg 38 mg 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 80 mg

0,15 ml 0,20 ml 0,25 ml 0,30 ml 0,35 ml 0,40 ml 0,45 ml 0,50 ml 0,55 ml 0,60 ml 0,65 ml 0,70 ml 0,75 ml 0,80 ml 0,85 ml 0,90 ml 0,95 ml 1,00 ml 0,50 ml 0,60 ml 0,70 ml 0,80 ml

0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,45 ml 0,45 ml 0,45 ml 0,7 ml 0,7 ml 0,7 ml 0,7 ml 0,7 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 0,8 ml 0,8 ml 0,8 ml 0,8 ml

Podávaná Podávaný dávka objem

Typ injekční lahvičky použitý pro injekci

6 mg 7 mg 8 mg 9 mg 10 mg 11 mg 12 mg 13 mg 14 mg 15 mg 16 mg 17 mg 18 mg 19 mg 20 mg 25 mg 30 mg 35 mg 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 80 mg 90 mg 100 mg

0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,45 ml 0,45 ml 0,45 ml 0,45 ml 0,45 ml 0,45 ml 0,7 ml 0,7 ml 0,7 ml 1 ml 1 ml 1 ml 0,8 ml 0,8 ml 0,8 ml 0,8 ml 0,8 ml (x2) 0,8 ml (x2)

0,15 ml 0,18 ml 0,20 ml 0,23 ml 0,25 ml 0,28 ml 0,30 ml 0,33 ml 0,35 ml 0,38 ml 0,40 ml 0,43 ml 0,45 ml 0,48 ml 0,50 ml 0,63 ml 0,75 ml 0,88 ml 1,00 ml 0,50 ml 0,60 ml 0,70 ml 0,80 ml 0,90 ml 1,00 ml

Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky asfotázy alfa, nesmí se podat dvojnásobná dávka, aby se vynechaná dávka nahradila. 3

Zvláštní populace Dospělí pacienti Famakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost asfotázy alfa byly hodnoceny u pacientů s hypofosfatázií ve věku >18 let. Úprava dávky u dospělých pacientů s nástupem hypofosfatázie (HPP) v dětském věku není nutná (viz body 5.1 a 5.2). Starší pacienti Bezpečnost a účinnost asfotázy alfa u starších pacientů nebyly stanoveny a pro tyto pacienty nelze doporučit žádný specifický dávkovací režim. Porucha funkce ledvin Bezpečnost a účinnost asfotázy alfa u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly hodnoceny a pro tyto pacienty nelze doporučit žádný specifický dávkovací režim. Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost asfotázy alfa u pacientů s poruchou funkce jater nebyly hodnoceny a pro tyto pacienty nelze doporučit žádný specifický dávkovací režim. Způsob podání Přípravek Strensiq je určen pouze k subkutánnímu podání. Není určen k intravenóznímu ani intramuskulárnímu injekčnímu podání. Maximální objem léčivého přípravku podaného jednou injekcí nesmí překročit 1 ml. Pokud je nutné podat více než 1 ml, může se podat více injekcí současně. Přípravek Strensiq se musí podávat pomocí sterilních jednorázových injekčních stříkaček a injekčních jehel. Injekční stříkačka má být malého objemu, který je dostačující pro natažení předepsané dávky z injekční lahvičky s přijatelnou přesností. Místa podání injekcí je třeba střídat a pečlivě sledovat známky potenciálních reakcí (viz bod 4.4). Pacienti si mohou sami podávat injekce pouze v případě, že byli řádně proškoleni v postupu podávání přípravku. Informace o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Těžká nebo život ohrožující hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, nelze-li hypersenzitivitu kontrolovat (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita U pacientů léčených asfotázou alfa byly hlášeny hypersenzitivní reakce, zahrnující známky a příznaky odpovídající anafylaxi (viz bod 4.8). Mezi tyto příznaky patřily obtížné dýchání, pocit dušení, periorbitální edém a závrať. Tyto reakce se objevily v řádu minut po subkutánním podání asfotázy alfa a mohou se objevit u pacientů léčených po dobu delší než 1 rok. Další hypersenzitivní reakce zahrnovaly zvracení, nauzeu, horečku, bolest hlavy, návaly horka, iritabilitu, zimnici, kožní erytém, vyrážku, svědění a orální hypestezii. V případě výskytu těchto reakcí se doporučuje okamžitě přerušit léčbu a zahájit odpovídající lékařskou péči. Je třeba dodržovat aktuální standardní lékařské postupy pro akutní léčbu. 4

Po těžké reakci zvažte rizika a přínosy opakovaného podání asfotázy alfa u každého pacienta a vezměte v úvahu další faktory, které mohou přispívat k riziku hypersenzitivní reakce, např. souběžnou infekci a/nebo podávání antibiotik. V případě rozhodnutí o dalším podávání má opětovné podání proběhnout pod lékařským dohledem a je možné zvážit použití vhodné premedikace. Pacienti mají být sledováni z důvodu rekurence známek a příznaků těžké hypersenzitivní reakce. O potřebě dohledu nad následujícími podáními akutní léčby v domácí péči má rozhodnout ošetřující lékař. Těžká nebo život ohrožující hypersenzitivita je kontraindikací pro opětovné podání, nelze-li hypersenzitivitu kontrolovat (viz bod 4.3). Reakce v místě injekce Podání asfotázy alfa může mít za následek lokální reakce v místě injekce (mimo jiné včetně erytému, vyrážky, diskolorace, pruritu, bolesti, papuly, uzlin, atrofie) definované jako jakákoli související nežádoucí reakce objevující se během injekce nebo do konce dne, v němž byla injekce podána (viz bod 4.8). Střídání míst injekce může pomoci tyto reakce minimalizovat. U všech pacientů s těžkými reakcemi na podání injekce je třeba přerušit podávání přípravku Strensiq a zahájit odpovídající léčbu. Lipodystrofie V klinických hodnoceních byla u pacientů léčených asfotázou alfa po několika měsících hlášena lokalizovaná lipodystrofie v místě injekce, zahrnující lipoatrofii a lipohypertrofii (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti používali správnou techniku podávání injekce a střídali místa podání injekce (viz bod 4.2). Kraniosynostóza V klinických studiích asfotázy alfa byly nežádoucí příhody kraniosynostózy (spojené se zvýšeným intrakraniálním tlakem), včetně zhoršení dříve existující kraniosynostózy a výskytu Arnoldovy-Chiariho malformace, hlášeny u pacientů s hypofosfatázií ve věku <5 let. Neexistují dostatečné údaje k prokázání příčinného vztahu mezi expozicí přípravku Strensiq a progresí kraniosynostózy. Kraniosynostóza jako projev hypofosfatázie je zdokumentována v publikované literatuře a vyskytla se u 61,3 % pacientů ve věku od narození do 5 let ve studii přirozeného průběhu onemocnění u neléčených pacientů s hypofosfatázií s nástupem onemocnění v útlém dětském věku (infantile-onset). Kraniosynostóza může vést ke zvýšení intrakraniálního tlaku. U pacientů s hypofosfatázií ve věku do 5 let se doporučuje pravidelné sledování (včetně fundoskopie ke zjištění známek edému papily) a rychlá intervence v případě zvýšeného intrakraniálního tlaku. Ektopická kalcifikace V klinických studiích asfotázy alfa byla u pacientů s hypofosfatázií hlášena oční kalcifikace (spojivky a rohovky) a nefrokalcinóza. Neexistují dostatečné údaje k prokázání příčinného vztahu mezi expozicí asfotázy alfa a ektopickou kalcifikací. Oční kalcifikace (spojivky a rohovky) a nefrokalcinóza jako projevy hypofosfatázie jsou zdokumentovány v publikované literatuře. Nefrokalcinóza se vyskytla u 51,6 % pacientů ve věku od narození do 5 let ve studii přirozeného průběhu onemocnění u neléčených pacientů s hypofosfatázií s nástupem onemocnění v útlém dětském věku. U pacientů s hypofosfatázií se doporučují oftalmologické kontroly a ultrazvuková vyšetření ledvin na začátku léčby a dále v pravidelných intervalech. Parathormon a kalcium v séru Koncentrace parathormonu v séru u pacientů s hypofosfatázií se může po podání asfotázy alfa zvýšit, nejvýrazněji během prvních 12 týdnů léčby. U pacientů léčených asfotázou alfa se doporučuje

5. monitorovat sérové hladiny parathormonu a kalcia. Může být nutná suplementace kalcia a perorální

suplementace vitaminu D. Viz bod 5.1. Nepřiměřený nárůst tělesné hmotnosti U pacientů může dojít k nepřiměřenému zvýšení tělesné hmotnosti. Doporučuje se dietologický dohled. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s asfotázou alfa. Vzhledem ke struktuře a farmakokinetice asfotázy alfa je nepravděpodobné, že by ovlivňovala metabolismus související s cytochromem P-450. Asfotáza alfa obsahuje katalytickou doménu tkáňově nespecifické alkalické fosfatázy. Podání asfotázy alfa ovlivní rutinní měření alkalické fosfatázy v séru v nemocničních laboratořích, v důsledku čehož bude naměřená aktivita alkalické fosfatázy v séru odpovídat několika tisícům jednotek na litr. Výsledky měření aktivity asfotázy alfa nelze interpretovat jako stejnou hodnotu, která byla naměřena pro alkalickou fosfatázu v séru, kvůli rozdílům v parametrech enzymů. Alkalická fosfatáza (ALP) se používá jako detekční činidlo v mnoha rutinních laboratorních testech. Pokud je v klinických laboratorních vzorcích přítomna asfotáza alfa, mohou být detekovány abnormální hodnoty. Ošetřující lékař musí informovat laboratoř provádějící test o tom, že pacient je léčen přípravkem ovlivňujícím hladiny ALP. U pacientů léčených přípravkem Strensiq je možné zvážit použití jiných testů (tj. testů, které nevyužívají detekční systém spojený s ALP). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání asfotázy alfa těhotným ženám nejsou dostatečné. Po opakovaném subkutánním podání březím myším v terapeutickém dávkovém rozmezí (> 0,5 mg/kg) byly hladiny asfotázy alfa u plodů kvantifikovatelné ve všech hodnocených dávkách, což napovídá o přestupu asfotázy alfa placentou. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání asfotázy alfa se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Informace o vylučování asfotázy alfa do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání asfotázy alfa. Fertilita Byly provedeny předklinické studie fertility, které nepřinesly žádný průkaz účinku na fertilitu a embryofetální vývoj (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Strensiq nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Podpůrné údaje o bezpečnosti odrážejí expozici 112 pacientů s nástupem hypofosfatázie v perinatálním (perinatal-onset)/útlém dětském věku (infantile-onset) (n = 89), juvenilním věku (juvenile-onset) (n = 22) a dospělém věku (n = 1) (věk při zařazení od 1 dne do 66,5 let), léčených asfotázou alfa s délkou léčby v rozmezí od 1 dne do 391,9 týdnů (7,5 roku). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly reakce v místě injekce (74 %). Bylo přijato několik případů hlášení popisujících anafylaktoidní/hypersenzitivní reakci. Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky asfotázy alfa jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů a jejich frekvence je klasifikována podle pravidel databáze MedDRA: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních u pacientů s hypofosfatázií Třídy orgánového systémů Kategorie Nežádoucí účinek frekvence Infekce a infestace časté Flegmóna v místě injekce Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

časté

Zvýšená náchylnost k tvorbě modřin

časté

Poruchy metabolismu a výživy

časté

Anafylaktoidní reakce Hypersenzitivita2 Hypokalcemie

Poruchy nervového systému

velmi časté

Bolest hlavy

Cévní poruchy

časté

Nával horka

Gastrointestinální poruchy

časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

velmi časté

Orální hypestezie Nauzea Erytém

časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

velmi časté

Kožní diskolorace Kožní porucha (napnutá kůže) Bolest v končetině

časté

Myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

časté

Nefrolitiáza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

velmi časté časté

Reakce v místě injekce1 Pyrexie Iritabilita Zimnice

velmi časté

Kontuze

časté

Jizva

Poranění, otravy a procedurální komplikace 12-

Preferované termíny považované za reakce v místě injekce jsou uvedeny v tomto bodě níže. Preferované termíny považované za hypersenzitivitu jsou uvedeny v tomto bodě níže. 7

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě injekce Reakce v místě injekce (včetně atrofie, abscesu, erytému, diskolorace, bolesti, pruritu, makuly, zduření, zhmoždění, tvorby modřin, lipodystrofie (lipoatrofie nebo lipohypertrofie), indurace, reakce, uzliny, vyrážky, papuly, hematomu, zánětu, kopřivky, kalcifikace, tepla, krvácení, flegmóny, jizvy, rezistence, extravazace, exfoliace a vezikul) patří mezi nejčastější nežádoucí účinky pozorované přibližně u 74 % pacientů v klinických studiích. Většina reakcí v místě injekce byla mírná a spontánně odezněla a většina z nich (>99 %) byla hlášena jako nezávažná. U většiny pacientů, u kterých se během klinického hodnocení vyskytla reakce v místě injekce, se tato reakce objevila během prvních 12 týdnů léčby asfotázou alfa; u některých pacientů se reakce v místě injekce objevovaly i za 1 rok nebo více let po úvodní dávce asfotázy alfa. Jeden pacient odstoupil od studie z důvodu hypersenzitivity v místě injekce. Hypersenzitivita Mezi hypersenzitivní reakce patří erytém/zarudnutí, pyrexie/horečka, vyrážka, pruritus, iritabilita, nauzea, zvracení, bolest, rigor/zimnice, orální hypestezie, bolest hlavy, návaly horka, tachykardie, kašel a známky a příznaky odpovídající anafylaxi (viz bod 4.4). Bylo také přijato několik případů hlášení popisujících anafylaktoidní/hypersenzitivní reakci, které měly souvislost se známkami a příznaky v podobě dýchacích potíží, pocitu dušení, periorbitálního edému a závratě. Imunogenita Existuje potenciál k imunogenitě. Mezi 109 pacienty s hypofosfatázií, kteří byli zařazeni do klinických studií a u nichž byly v průběhu studie získány údaje týkající se protilátek, mělo 97/109 (89,0 %) pacientů pozitivní test na protilátky proti léku v některém časovém bodě po zahájení léčby přípravkem Strensiq. Z těchto 97 pacientů jich 55 (56,7 %) také vykazovalo v některém časovém bodě v průběhu studie přítomnost neutralizujících protilátek. Odpověď protilátek (s přítomností nebo bez přítomnosti neutralizujících protilátek) měla časově proměnný charakter. V klinických hodnoceních nebyl prokázán vliv rozvoje protilátek na klinickou účinnost nebo bezpečnost (viz bod 5.2). Údaje z postmarketingu naznačují, že tvorba protilátek může ovlivnit klinickou účinnost. V klinických hodnoceních nebyl u nežádoucích příhod pozorován žádný trend související s hladinou protilátek. U některých pacientů, u nichž byla potvrzena přítomnost protilátek proti léku, se vyskytly reakce v místě injekce a/nebo hypersenzitivita, ve frekvenci výskytu těchto reakcí v čase však nebyl zaznamenán konzistentní trend u pacientů někdy pozitivních a vždy negativních na přítomnost protilátek proti léku. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním asfotázou alfa jsou pouze omezené zkušenosti. Maximální dávka asfotázy alfa používaná v klinických studiích je 28 mg/kg týdně. V klinických studiích nebyly pozorovány toxicita závislá na dávce ani změna v bezpečnostním profilu. Nebyla tedy stanovena hladina předávkování. Opatření pro zvládnutí nežádoucích účinků viz body 4.4 a 4.8.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB13 Mechanismus účinku Asfotáza alfa je lidský rekombinantní tkáňově nespecifický fúzní protein alkalická fosfatáza-Fcdekaaspartát. Asfotáza alfa je rozpustný glykoprotein složený ze dvou identických polypeptidových řetězců, každý o délce 726 aminokyselin, který tvoří (i) katalytická doména lidské tkáňově nespecifické alkalické fosfatázy, (ii) Fc doména lidského imunoglobulinu-G1 a (iii) peptidová doména dekaaspartátu. Hypofosfatázie je vzácné, těžké a potenciálně fatální genetické onemocnění způsobené mutací (mutacemi) genu kódujícího tkáňově nespecifickou alkalickou fosfatázu s následkem ztráty jeho funkce. To vede k selhávání kostní mineralizace spojenému s klinickými projevy zahrnujícími zhoršenou mobilitu a respirační komplikace. Nahrazením chybějící tkáňově nespecifické alkalické fosfatázy podporuje asfotáza alfa mineralizaci skeletu u pacientů s hypofosfatázií. Klinická účinnost a bezpečnost Studie ENB-006-09/ENB-008-10 Studie ENB-006-09/ENB-008-10 byla otevřená, randomizovaná studie. Bylo do ní zařazeno 13 pacientů, 12 pacientů studii dokončilo a 1 pacient ze studie odstoupil (k předčasnému odstoupení ze studie došlo v důsledku dříve plánovaného, elektivního chirurgického zákroku ke korekci skoliózy). Na konci studie činil medián doby léčby, kterou pacienti do tohoto okamžiku podstoupili, více než 76 měsíců (6,3 roku; 1 až 79 měsíců). Pět pacientů se dostavilo k lékaři se symptomy hypofosfatázie dříve, než dosáhli věku 6 měsíců, a 8 pacientů se dostavilo po dosažení věku 6 měsíců. Věk při zařazení do studie byl 6 až 12 let, věk při dokončení studie činil 10 až 18 let; 9 pacientů dosáhlo během studie věku 13 až 17 let. Ve studii byla použita historická kontrolní skupina ze stejných center jako pacienti, kteří dostávali asfotázu alfa a byli léčeni podle obdobného protokolu klinické léčby. Účinky asfotázy alfa na rentgenový snímek Vyškolení radiologové hodnotili rentgenové snímky zápěstí a kolen pacientů pořízené před zahájením studie a po jejím zahájení z hlediska následujících známek: zjevné rozšíření epifyzární štěrbiny, pohárkovité rozšíření metafýzy (flaring), nepravidelné zóny provizorní kalcifikace, projasnění v metafýze, skleróza metadiafýzy, osteopenie, „popcornové“ kalcifikace v metadiafýze, demineralizace distální metafýzy, transverzální pruh projasnění pod epifyzární štěrbinou a podélně probíhající zóny projasnění („jazyky“). Změny na rentgenových snímcích oproti počátečnímu stavu byly poté zhodnoceny podle hodnoticí stupnice pro globální radiografické hodnocení změny (RGI-C – Radiographic Global Impression of Change) následovně: -3 = těžké zhoršení, -2 = zhoršení, -1 = minimální zhoršení, 0 = beze změny, +1 = minimální zhojení, +2 = výrazné zhojení, +3 = téměř úplné nebo úplné zhojení. Většina pacientů, kteří dostávali asfotázu alfa, dosáhla za prvních 6 měsíců expozice skóre +2 a +3 a tento stav byl při pokračování léčby zachován. V historické kontrolní skupině nebyla změna v průběhu času pozorována. Kostní biopsie Před provedením kostní biopsie byl za účelem značení kosti podáván tetracyklin ve dvou 3denních cyklech (oddělených 14denním odstupem). Transiliakální biopsie ze hřebene kyčelní kosti byly provedeny standardním postupem. K histologické analýze odebraných vzorků byl použit software Osteomeasure (Osteometrics, USA). Terminologie, symboly a jednotky splňovaly doporučení Americké společnosti pro výzkum kostí a minerálů (American Society for Bone and Mineral Research). U 10 pacientů v souboru subjektů léčených dle protokolu (byli vyloučeni ti pacienti,

kterým byl perorálně podáván vitamin D v období od počátku studie do 24. týdne), kteří podstoupili transiliakální biopsii ze hřebene kyčelní kosti před podáním asfotázy alfa i po jejím podání: průměrná (směrodatná odchylka [SD]) tloušťka osteoidu byla 12,8 (3,5) µm na počátku studie a 9,5 (5,1) µm ve 24. týdnu; průměrný (SD) objem osteoidu / objem kosti byl 11,8 (5,9) % na počátku studie a 8,6 (7,2) % ve 24. týdnu; průměrná (SD) doba mineralizace (mineralisation lag-time) byla 93 (70) dní na počátku studie a 119 (225) dní ve 24. týdnu. Růst Výška, tělesná hmotnost a obvod hlavy byly zaznamenány do růstových grafů (série percentilových křivek znázorňujících distribuci) získaných ze středisek pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC – Centers for Disease Control and Prevention) v USA. Tyto referenční údaje byly převzaty od reprezentativního vzorku zdravých dětí a nejsou specifické pro děti, které vyžadují speciální zdravotní péči: byly použity při absenci růstových grafů pro děti s hypofosfatázií. U pacientů, kteří dostávali asfotázu alfa: 11 ze 13 pacientů vykázalo perzistentní zjevný dorovnávací výškový přírůstek, jak ukazuje přechod v průběhu času do vyššího percentilu na růstových grafech CDC. Jeden (1) ze 13 pacientů nevykázal zjevný dorovnávací výškový přírůstek a u 1 pacienta nebyly údaje pro posouzení dostačující. Vývoj podle stadií Tannerovy stupnice se zdál být odpovídající. U historické kontrolní skupiny během doby sledování: 1 ze 16 pacientů vykázal zjevný dorovnávací výškový přírůstek, 12 ze 16 pacientů nevykázalo zjevný dorovnávací výškový přírůstek a u 3 ze 16 pacientů nebylo možné údaje vyhodnotit. U některých pacientů byla v průběhu studie nutná perorální suplementace vitaminu D (viz body 4.4 a 4.8). Studie ENB-002-08/ENB-003-08 Studie ENB-002-08/ENB-003-08 byla otevřená, nerandomizovaná, nekontrolovaná studie. Do původní studie bylo zařazeno 11 pacientů a 10 pacientů vstoupilo do prodloužené studie, přičemž 9 pacientů prodlouženou studii dokončilo. Medián doby léčby byl při dokončení studie přes 79 měsíců (6,6 roku) (1 měsíc až >84 měsíců). U všech pacientů došlo k nástupu hypofosfatázie ve věku do 6 měsíců. Věk při zahájení léčby ve studii byl 0,5 až 35 měsíců. Sedm (7) z 11 pacientů v úplném analyzovaném souboru dosáhlo ve 24. týdnu skóre RGI-C +2 v porovnání s rentgenovými snímky na počátku studie. Zmírnění závažnosti rachitidy, stanovené pomocí RGI C, bylo udrženo po dobu nejméně 72 měsíců následné léčby (zahrnujících nejméně 84 měsíců u 4 pacientů). Pět (5) z 11 subjektů vykázalo zjevný dorovnávací výškový přírůstek. Při posledním hodnocení (n = 10, přičemž 9 z nich bylo léčeno nejméně po dobu 72 měsíců) byly hodnoty zlepšení mediánu Z-skóre 1,93 pro délku/výšku a 2,43 pro tělesnou hmotnost oproti počátečním hodnotám. Byla zjevná fluktuace ve výškovém přírůstku, což může odrážet těžší onemocnění a vyšší míru morbidity u těchto mladších pacientů. Studie ENB-010-10 Studie ENB-010-10 byla kontrolovaná, otevřená studie u 69 pacientů s nástupem hypofosfatázie v perinatálním/útlém dětském věku ve věku 1 den až 72 měsíců. Průměrný věk při nástupu známek/příznaků byl 1,49 měsíců. Pacienti byli léčeni přípravkem STRENSIQ v dávce 6 mg/kg za týden po dobu prvních 4 týdnů. Všem pacientům byla na počátku studie podávána asfotáza alfa v dávce 6 mg/kg za týden. U 11 pacientů došlo v průběhu studie ke zvýšení dávky asfotázy alfa. U 9 pacientů z těchto 11 pacientů byla dávka zvýšena konkrétně za účelem zlepšení klinické odpovědi. Třicet osm pacientů bylo léčeno nejméně po dobu 2 let (24 měsíců) a 6 pacientů bylo léčeno nejméně po dobu 5 let (60 měsíců). Ve 48. týdnu dosáhlo 50/96 (72,5 %) pacientů v úplném analyzovaném souboru skóre RGI-C ≥ 2 a tito pacienti byli považováni za respondéry. Zlepšení v mediánu RGI-C se udrželo v celém průběhu léčby, jejíž délka se pohybovala v rozmezí 0,9 týdne až 302,3 týdne, i když po 96. týdnu bylo sledováno méně pacientů (po 96. týdnu bylo sledováno celkem 29 pacientů a po 192. týdnu ≤8 pacientů). 10

Do růstových grafů (série percentilových křivek, které ukazují rozložení), získaných z center pro kontrolu a prevenci onemocnění (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) v USA, byly zaneseny hodnoty tělesné výšky, tělesné hmotnosti a obvodu hlavy. Celkem 24/69 (35 %) pacientů vykázalo zjevný růst do výšky a 32/69 (46 %) pacientů vykázalo zjevný hmotnostní přírůstek, což je prokázáno posunem na vyšší percentil růstových grafů CDC v průběhu času. 40/69 pacientů nevykazovalo zjevný růst do výšky a 32/69 pacientů nevykazovalo zjevný hmotnostní přírůstek. U 4 pacientů nebylo k dispozici dostatečné množství údajů, aby bylo možné jejich posouzení, a u 1 pacienta nebylo možné s jistotou rozhodnout. Studie ENB-009-10 Studie ENB-009-10 byla otevřená, randomizovaná studie. Pacienti byli pro období primární léčby náhodně přiřazeni do léčebných skupin. Do studie bylo zařazeno 19 pacientů; 14 pacientů studii dokončilo a 5 ze studie odstoupilo. Na konci studie činil medián doby léčby, kterou pacienti do tohoto okamžiku podstoupili, více než 60 měsíců (24 až 68 měsíců). U 4 pacientů došlo k nástupu hypofosfatázie ve věku do 6 měsíců, u 14 pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let a u jednoho pacienta ve věku nad 18 let. Věk při zařazení do studie byl 13 až 66 let, při dokončení studie činil 17 až 72 let. Dospívající (a dospělí) pacienti v této studii nevykázali zjevný výškový přírůstek. Pacienti podstoupili transiliakální biopsii ze hřebene kyčelní kosti buď v rámci kontrolní skupiny, nebo před expozicí asfotázy alfa i po její expozici: kontrolní skupina, standardní léčba (5 hodnotitelných pacientů): průměrná (SD) doba mineralizace byla 226 (248) dní na počátku studie a 304 (211) dní ve 24. týdnu; skupina léčená 0,3 mg/kg/den asfotázy alfa (4 hodnotitelní pacienti): průměrná (SD) doba mineralizace byla 1236 (1468) dní na počátku studie a 328 (200) dní ve 48. týdnu; skupina léčená 0,5 mg/kg/den asfotázy alfa (5 hodnotitelných pacientů): průměrná (SD) doba mineralizace byla 257 (146) dní na počátku studie a 130 (142) dní ve 48. týdnu. Přibližně po 48. týdnu bylo dávkování u všech pacientů upraveno na doporučenou dávku 1,0 mg/kg/den. Ventilační podpora Ve dvou otevřených, nerandomizovaných, nekontrolovaných studiích ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacientů) a ENB-010-10 (69 pacientů) s pacienty ve věku 0,1 až 312 týdnů na počátku studie. Šedesát devět (69) pacientů studie dokončilo a 11 pacientů ukončilo účast předčasně. Pacienti byli léčeni s mediánem doby léčby 27,6 měsíce (rozmezí od 1 dne do 90 měsíců). U 29 z 80 pacientů byla na počátku studie nutná ventilační podpora:  U 16 pacientů byla na počátku studie nutná invazivní ventilační podpora (intubace nebo tracheostomie; u jednoho pacienta bylo zaznamenáno na počátku studie před přemístěním krátké období s neinvazivní ventilací).

• Sedm (7) pacientů bylo odpojeno od invazivní ventilace (doba ventilace od 12 do 168 týdnů), 4 pacienti byli odpojeni od jakékoli ventilační podpory a 3 pacienti byli na neinvazivní ventilační podpoře. Pět ze 7 pacientů dosáhlo skóre RGI-C (Radiographic Global Impression of Change) ≥2.
• U 5 pacientů se pokračovalo s invazivní ventilační podporou, přičemž 4 z nich dosáhli skóre RGI-C <2.
• Tři (3) pacienti na ventilační podpoře zemřeli.
• Jeden (1) pacient odvolal souhlas.  U 13 pacientů byla na počátku studie nutná neinvazivní ventilační podpora.
• Deset (10) pacientů bylo odpojeno od jakékoli ventilační podpory (doba ventilace od 3 týdnů do 216 týdnů). Devět (9) z 10 pacientů dosáhlo skóre RGI-C ≥2, pouze 1 pacient dosáhl skóre RGI-C <2.
• Stav 2 pacientů vyžadoval invazivní ventilační podporu a 1 pacient pokračoval s neinvazivní ventilační podporou; všichni 3 pacienti zemřeli se skóre RGI-C <2. Přirozený průběh onemocnění u pacientů s neléčenou hypofosfatázií s nástupem v útlém dětském věku (infantile-onset) naznačuje vysokou mortalitu v případech, pokud je zapotřebí ventilace.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika asfotázy alfa byla hodnocena v 1měsíční multicentrické otevřené studii, s eskalací dávky u dospělých s hypofosfatázií. Kohorta 1 (n = 3) ve studii dostávala první týden asfotázu alfa v dávce 3 mg/kg intravenózně a poté od 2. do 4. týdne 3 dávky 1 mg/kg subkutánně v týdenních intervalech. Kohorta 2 (n = 3) ve studii dostávala první týden asfotázu alfa v dávce 3 mg/kg intravenózně a poté od 2. do 4. týdne 3 dávky 2 mg/kg subkutánně v týdenních intervalech. Medián doby (Tmax) po intravenózní infuzi v dávce 3 mg/kg po dobu 1,08 hodin se pohyboval v rozmezí 1,25 až 1,50 hodin a průměrná (SD) hodnota Cmax se pohybovala v rozmezí od 42 694 (8 443) do 46 890 (6 635) j./l v hodnocených kohortách. Absolutní biologická dostupnost po prvním a třetím subkutánním podání se pohybovala v rozmezí 45,8 až 98,4 % s mediánem doby Tmax v rozmezí 24,2 až 48,1 hodin. Po subkutánním podání 1 mg/kg týdně v kohortě 1 byla průměrná (SD) hodnota AUC v průběhu dávkovacího intervalu (AUC) 66 034 (19 241) a 40 444 (n = 1) j.*h/l po první, resp. po třetí dávce. Po subkutánním podání 2 mg/kg týdně v kohortě 2 byla průměrná (SD) hodnota AUC 138 595 (6 958) a 136 109 (41 875) po první, resp. po třetí dávce. Farmakokinetické údaje ze všech klinických hodnocení asfotázy alfa byly analyzovány metodami populační farmakokinetiky. Farmakokinetické proměnné charakterizované na základě populační farmakokinetické analýzy reprezentují celkovou populaci pacientů s hypofosfatázií ve věkovém rozmezí 1 den až 66 let, subkutánní dávky až 28 mg/kg/týden a rozmezí kohort dle nástupu onemocnění. Dvacet pět procent (15 ze 60) z celkové populace pacientů bylo na počátku studie dospělých (> 18 let). Absolutní biologická dostupnost a míra absorpce po subkutánním podání podle odhadu činí 0,602 (95% interval spolehlivosti [CI]: 0,567; 0,638) nebo 60,2 %, resp. 0,572 (95% CI: 0,338; 0,967) nebo 57,2 % za den. Odhadované centrální a periferní distribuční objemy u pacienta s tělesnou hmotností 70 kg (a 95% CI) byly 5,66 (2,76; 11,6) l, resp. 44,8 (33,2; 60,5) l. Odhadovaná centrální a periferní clearance u pacienta s tělesnou hmotností 70 kg (a 95% CI) byla 15,8 (13,2; 18,9) l/den, resp. 51,9 (44,0; 61,2) l/den. Mezi vnější faktory ovlivňující farmakokinetickou expozici asfotázy alfa patřily specifická aktivita lékové formy a celkový obsah N-acetylneuraminové kyseliny. Průměrný ± SD eliminační poločas po subkutánním podání byl 2,28 ± 0,58 dní. U dospělých pacientů s nástupem hypofosfatázie v dětském věku byla farmakokinetika asfotázy alfa v dávkách 0,5 mg/kg, 2 mg/kg a 3 mg/kg podávaných třikrát týdně konzistentní s farmakokinetikou pozorovanou u pediatrických pacientů s nástupem hypofosfatázie v dětském věku, což podporuje použití schválené dávky 6 mg/kg za týden v léčbě dospělých pacientů s nástupem hypofosfatázie v dětském věku. Linearita/nelinearita Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy byl učiněn závěr, že asfotáza alfa vykazuje lineární farmakokinetiku při subkutánních dávkách až do 28 mg/kg/týden. Na základě modelace bylo zjištěno, že tělesná hmotnost ovlivňuje clearance a parametry distribučního objemu asfotázy alfa. Předpokládá se, že farmakokinetická expozice se bude s tělesnou hmotností zvyšovat. Vliv imunogenity na farmakokinetiku asfotázy alfa se v průběhu času lišil v důsledku časově proměnného charakteru imunogenity a obecně se odhaduje, že snižuje farmakokinetickou expozici o méně než 20 %. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinickém testování bezpečnosti na potkanech nebyly při žádných dávkách či cestách podání zjištěny specifické nežádoucí účinky na orgánové systémy.

U potkanů byly po intravenózním podání dávek 1 až 180 mg/kg pozorovány akutní reakce na injekci závislé na dávce a čase, které měly přechodný charakter a spontánně odezněly. U opic byly pozorovány ektopické kalcifikace a reakce v místě injekce po subkutánním podávání asfotázy alfa v denních dávkách až 10 mg/kg po dobu 26 týdnů. Tyto účinky byly omezeny na místa injekcí a byly částečně nebo zcela reverzibilní. Nebyl pozorován žádný důkaz ektopické kalcifikace v žádných jiných vyšetřovaných tkáních. Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání nebo reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích samic králíků, kterým byly intravenózně podávány dávky asfotázy alfa až do 50 mg/kg/den, však byly protilátky proti léku detekovány až u 75 % zvířat, což mohlo ovlivnit zjištění reprodukční toxicity. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, které by hodnotily genotoxicitu a kancerogenní potenciál asfotázy alfa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 3 hodin při teplotě 23 °C až 27 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I se zátkou (butylová pryž) a uzávěrem (hliník) s odtrhovacím víčkem (polypropylen). Strensiq 40 mg/ml injekční roztok Plnicí objemy injekčních lahviček jsou: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml a 1,0 ml

Strensiq 100 mg/ml injekční roztok Plnicí objemy injekčních lahviček jsou: 0,8 ml. Velikost balení s 1 nebo 12 injekčními lahvičkami Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Každá injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití a smí se propíchnout jen jednou. Veškerý nepoužitý roztok v injekční lahvičce musí být zlikvidován. Přípravek Strensiq se musí podávat pomocí sterilních jednorázových injekčních stříkaček a injekčních jehel. Injekční stříkačka má být malého objemu, který je dostačující k natažení předepsané dávky z injekční lahvičky s přijatelnou přesností. Je nutné dodržovat aseptické postupy. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Strensiq 40 mg/ml injekční roztok EU/1/15/1015/001 EU/1/15/1015/002 EU/1/15/1015/005 EU/1/15/1015/006 EU/1/15/1015/007 EU/1/15/1015/008 EU/1/15/1015/009 EU/1/15/1015/010 Strensiq 100 mg/ml injekční roztok EU/1/15/1015/003 EU/1/15/1015/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. srpna 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 28. dubna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.