Somakit toc 40 mcg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SomaKit TOC 40 mikrogramů kit pro radiofarmakum

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička s práškem obsahuje edotreotid 40 mikrogramů. Radionuklid není součástí soupravy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Kit pro radiofarmakum obsahuje: Prášek pro injekční roztok: injekční lahvička obsahuje bílý lyofilizovaný prášek. Reakční pufr: injekční lahvička obsahuje čirý, bezbarvý roztok. Pro značení radionuklidem pomocí roztoku chloridu gallitého-(68Ga).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům. Roztok edotreotidu značeného galliem-(68Ga), získaný značením pomocí roztoku chloridu gallitého(68Ga), je indikován k zobrazení nadměrné exprese somatostatinových receptorů pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) u dospělých pacientů s potvrzenými nebo suspektními dobře diferencovanými gastro-entero-pankreatickými neuroendokrinními tumory (GEP-NET) k lokalizaci primárních nádorů a jejich metastáz. 4.2

Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek smějí podávat pouze vyškolení zdravotničtí pracovníci s odbornými technickými zkušenostmi s manipulací a použitím radiodiagnostických látek, a to pouze v určených zařízeních nukleární medicíny. Dávkování Doporučená aktivita pro dospělé s tělesnou hmotností 70 kg je 100 až 200 MBq, aplikuje se přímo pomalou intravenózní injekcí. Aktivitu je nutno upravit podle potřeb pacienta, typu PET kamery a režimu snímání. Starší pacienti Dávku není nutno nijak upravovat pro starší pacienty. Porucha funkce ledvin/jater Bezpečnost a účinnost edotreotidu značeného galliem-(68Ga) u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla hodnocena.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost edotreotidu značeného galliem-(68Ga) nebyla stanovena u pediatrické populace, kde efektivní dávka může být jiná než u dospělých. K použití přípravku SomaKit TOC u dětí není k dispozici žádné doporučení. Způsob podání SomaKit TOC je určen k intravenóznímu podání a pouze k jednorázovému použití. Tento léčivý přípravek má být před podáním pacientovi označen radioizotopem. Aktivitu edotreotidu značeného galliem-(68Ga) je třeba změřit měřičem aktivity bezprostředně před aplikací. Injekce edotreotidu značeného galliem-(68Ga) musí být podána intravenózně, aby nedošlo k lokální extravazaci a následnému nechtěnému ozáření pacienta a obrazovým artefaktům. Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodech 6.6 a 12. Pokyny k přípravě pacienta viz bod 4.4. Snímkování Radioaktivně značený přípravek SomaKit TOC je vhodný pro vyšetření zobrazovací metodou PET. Při snímkování je nutno pořídit snímky celého těla od vrcholu lebky do půli stehen. Doporučený čas vyšetření je 40 až 90 minut od podání injekce. Čas zahájení a délku vyšetření je třeba upravit podle použitého vybavení, potřeb pacienta a parametrů nádoru tak, aby měly pořízené snímky co nejlepší kvalitu. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na kteroukoli složku značeného radiofarmaka. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko hypersenzitivity nebo anafylaktických reakcí Při hypersenzitivitě nebo anafylaktické reakci je nutno podávání přípravku okamžitě přerušit a v případě nutnosti zahájit intravenózní léčbu. Je nutné si předem připravit potřebné léčivé přípravky a nástroje (např. endotracheální rourku) pro případ potřeby akutního ošetření. Individuální odůvodnění přínosů/rizik U každého pacienta musí být radiační expozice odůvodněna pravděpodobným přínosem. Podaná dávka radioaktivity má být v každém případě co nejnižší dosažitelná dávka nutná k získání požadované diagnostické informace. Porucha funkce ledvin/jater U těchto pacientů je třeba pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika, protože může dojít ke zvýšené radiační expozici. Pediatrická populace Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2

Příprava pacienta Pacient má být před začátkem vyšetření dobře hydratován a během prvních hodin po vyšetření by měl co nejčastěji močit, aby došlo ke snížení vystavení radiaci. Chyby v interpretaci snímků pořízených pomocí edotreotidu značeného galliem-(68Ga) PET snímky s použitím edotreotidu značeného galliem-(68Ga) odrážejí přítomnost receptorů somatostatinu v tkáních. Mezi orgány s vysokou fyziologickou absorpcí této látky patří slezina, ledviny, játra, hypofýza, štítná žláza a nadledvinky. Pozorovat lze také její intenzivní fyziologickou vazbu na processus uncinatus pankreatu. Zvýšený záchyt edotreotidu značeného galliem-(68Ga) není specifický pro GEP-NET. Zdravotničtí pracovníci by si měli být vědomi toho, že ke stanovení diagnózy může být zapotřebí další zobrazovací metoda nebo histologické a/nebo jiné relevantní vyšetření. V důsledku fyziologického vychytávání edotreotidu značeného galliem-(68Ga) může být náhodně detekována splenóza a intrapankreaticky uložená akcesorní slezina, pomocí diagnostiky cílené na somatostatinový receptor. Byly hlášeny případy, kdy byla taková vychytávání chybně diagnostikována jako neuroendokrinní nádory, což vedlo ke zbytečné intervenci. Poruchy sleziny (např. splenektomie, splenóza a intrapankreaticky uložená akcesorní slezina) by proto měly být považovány za relevantní faktor při podávání zpráv o výsledcích diagnostiky cílené na somatostatinové receptory. Při pozitivním nálezu je také nutné vyloučit přítomnost jiného onemocnění, rovněž charakterizovaného vysokou lokální koncentrací somatostatinových receptorů. Ke zvýšení hustoty receptorů může například dojít při těchto patologiích: subakutní záněty (oblasti koncentrací lymfocytů, včetně reaktivních lymfatických uzlin, například po očkování), onemocnění štítné žlázy (např. autonomie štítné žlázy a Hashimotova choroba), nádory hypofýzy, novotvary plic (malobuněčný karcinom), meningeomy, karcinomy prsu, lymfoproliferativní onemocnění (např. Hodgkinova choroba a non-Hodgkinské lymfomy) a nádory vznikající z tkáně embryologicky odvozené z neurální lišty (např. paragangliomy, medulární karcinomy štítné žlázy, neuroblastomy, feochromocytomy). Při Cushingově syndromu může vést dlouhodobý endogenní hyperkortizolismus k down regulaci exprese somatostatinového receptoru a zkreslení výsledků vyšetření s využitím edotreotidu značeného galliem-(68Ga). U pacientů s GEP-NET i Cushingovým syndromem je proto před provedením PET s podáním edotreotidu značeného galliem-(68Ga) vhodné normalizovat hyperkortizolismus. Omezení vyšetření pomocí edotreotidu značeného galliem-(68Ga) V nádorech typu GEP-NET dochází konzistentně k intenzivnějšímu vychytávání edotreotidu značeného galliem-(68Ga) než je normální pozadí. Léze GEP-NET s nedostatečnou hustotou receptorů somatostatinu však nelze pomocí edotreotidu značeného galliem-(68Ga) vizualizovat. Snímky PET pořízené pomocí edotreotidu značeného galliem-(68Ga) je třeba interpretovat vizuálně a semikvantitativní měření záchytu edotreotidu značeného galliem-(68Ga) se nedoporučuje využívat ke klinické interpretaci snímků. Údaje podporující účinnost edotreotidu značeného galliem-(68Ga) v predikci a monitorování léčebné odpovědi na terapii radioaktivními peptidy (PRRT) u histologicky potvrzených metastazujících NET jsou omezené (viz bod 5.1). Souběžné použití analogů somatostatinu Vyšetření pomocí edotreotidu značeného galliem-(68Ga) je vhodné provést ve dnech bezprostředně před další dávku somatostatinového analogu. Viz bod 4.5. 4

Po vyšetření Prvních 12 hodin po aplikaci je třeba zamezit blízkému kontaktu pacienta s kojenci a těhotnými ženami. Zvláštní upozornění Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku”. Náhodná extravazace může kvůli kyselému pH roztoku edotreotidu značeného galliem-(68Ga) způsobit lokální podráždění. V případě extravazace je nutno injekci zastavit, místo aplikace změnit a do postižené oblasti podat roztok chloridu sodného. Varování s ohledem na riziko pro životní prostředí jsou uvedena v bodu 6.6. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Somatostatin a jeho analogy pravděpodobně soutěží o vazbu na stejných somatostatinových receptorech. Pokud tedy je pacient léčen takovýmito analogy, vyšetření pomocí edotreotidu značeného galliem-(68Ga) je vhodné provést ve dnech bezprostředně před další dávku analogu. Dlouhodobý endogenní hyperkortizolismus může vést k down regulaci exprese somatostatinového receptoru a zkreslení výsledků vyšetření s využitím edotreotidu značeného galliem-(68Ga). U pacientů s Cushingovým syndromem je proto před provedením PET s podáním přípravku SomaKit TOC vhodné normalizovat hyperkortizolismus. Určité důkazy signalizují, že glukokortikoidy mohou vyvolat downregulaci somatostatinových receptorů typu 2 (SSTR2). Opakované podávání vysokých dávek glukokortikoidů před podáním edotreotidu značeného galliem (68Ga) může zredukovat expresi SSTR2, takže nebude dostačovat k adekvátní vizualizaci neuroendokrinních nádorů (NET) pozitivních na somatostatinový receptor. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Pokud je plánováno podání radiofarmak ženě ve fertilním věku, je nutné zjistit, zda není těhotná. Každou ženu, u které se nedostavila menstruace, je třeba považovat za těhotnou, pokud se neprokáže opak. Pokud nelze vyloučit možné těhotenství pacientky (absence či značná nepravidelnost jejích menstruací atd.), je vhodné jí (je-li to možné) nabídnout alternativní metodu vyšetření bez ionizujícího záření. Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití tohoto léčivého přípravku během těhotenství. Radioizotopová vyšetření u těhotných žen způsobí i radiační zátěž plodu. Proto lze během těhotenství provádět pouze nezbytná vyšetření, jejichž pravděpodobný přínos vysoce převyšuje riziko pro matku a plod. Kojení Před podáním radiofarmak kojící matce je třeba zvážit, zda je nelze odložit do konce kojení a jaké radiofarmakum je – vzhledem k sekreci radioaktivních látek do mateřského mléka – nejvhodnější. Je-li podání považováno za nutné, je třeba kojení na 12 hodin přerušit a odstříkané mléko zlikvidovat. Prvních 12 hodin po injekci je třeba zamezit blízkému kontaktu s kojenci.

5. Fertilita

K posouzení vlivu na fertilitu nebyly provedeny žádné studie. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Edotreotid značený galliem-(68Ga) nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Vystavení účinkům ionizujícího záření může vyvolat nádorové onemocnění a způsobit dědičné defekty. Vzhledem k tomu, že efektivní dávka při podání maximální doporučené aktivity 200 MBq činí asi 4,5 mSv, očekává se, že tyto nežádoucí účinky budou málo pravděpodobné. Nežádoucí účinky jsou rozděleny do skupin podle četnosti výskytu podle terminologie MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo: bolest v místě injekce Popis vybraných nežádoucích účinků Byly hlášeny případy, kdy fyziologické vychytávání edotreotidu značeného galliem-(68Ga) tkání sleziny bylo chybně diagnostikováno jako neuroendokrinní nádor, což vedlo ke zbytečné intervenci (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě nadměrné dávky záření je (pokud je to možné) třeba snížit dávku absorbovanou pacientem, a to zvýšením eliminace radionuklidu z organismu zvýšenou hydratací a častým močením. Může být vhodné odhadnout aplikovanou efektivní dávku. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Diagnostická radiofarmaka; detekce nádorů, jiná diagnostická radiofarmaka. ATC kód: V09IX09. Mechanismus účinku Edotreotid značený galliem-(68Ga) se váže na receptory somatostatinu. Toto radiofarmakum se in vitro váže s vysokou afinitou především na receptory SSTR2, ale v menší míře také na SSTR5. Semikvantitativní korelace mezi záchytem edotreotidu značeného galliem-(68Ga) nádorovou tkání a hustotou SSTR u histopatologických vzorků pacientů s nádory GEP-NET ani u normálních orgánů in vivo nebyla ověřována. Kromě toho není známo, zda se edotreotid značený galliem-(68Ga) in vivo váže i na jiné struktury nebo receptory než SSTR.

6. Farmakodynamické účinky

V chemických koncentracích používaných k diagnostickým vyšetřením edotreotid značený galliem(68Ga) pravděpodobně nemá žádné klinicky relevantní farmakodynamické účinky. Edotreotid je analog somatostatinu. Somatostatin je neurotransmiter v centrální nervové soustavě, ale také hormon, který se váže na buňky neuroendokrinního původu a inhibuje uvolňování růstového hormonu, inzulínu, glukagonu a gastrinu. Není známo, zda edotreotid při intravenózním podání ovlivňuje hladinu gastrinu a glukagonu v séru. Klinická účinnost a bezpečnost V prospektivní studii autorů Gabriel et al. 2007 činila senzitivita PET s edotreotidem značeným galliem-(68Ga) 100 % (4/4) pacientů, specificita pak 89 % (8/9) pacientů, a to při detekci primárního místa nádorů GEP-NET při stoupající hladině relevantního biochemického nádorového markeru nebo u prokazatelných metastáz těchto nádorů. V prospektivní studii autorů Frilling et al. 2010 bylo detekováno 75 % (3/4) lézí u skupiny pacientů s neznámým místem primárního tumoru. V retrospektivním článku autorů Schreiter et al. 2014 intraindividuální srovnání ve skupině 20 pacientů ukázalo, že 68Ga-edotreotid umožnil lokalizaci primárního nádoru u 9/20 (45 %) pacientů, zatímco 111In-pentetreotid u 2/20 (10 %) pacientů. Prospektivní intraindividuální srovnání ukázalo, že edotreotid značený galliem-(68Ga) je schopen detekovat léze lépe, než 111In-pentetreotid. Ve studii autorů Hofmann et al. 2001 bylo detekováno 100 % lézí (40/40) u pacientů s histologicky prokázaným bronchiálním nádorem NET (n = 2) a 85 % (34/40) s nádorem NET tenkého části tlustého střeva (n = 6). Ve studii autorů Buchmann et al. 2007, prováděné u 27 pacientů většinou s GEP-NET (59 %) nebo tumory NET s neurčeným primárním nádorem (30 %) 68Ga-edotreotid odhalil 279 lézí, 111In-pentetreotid pak 157 lézí. Ve studii autorů Van Binnebeek et al. 2015 u 53 pacientů s metastatickým nádorem GEP-NET (většinou GEP-NET (n = 39) nebo NET neznámého původu (n = 6)) edotreotid značený galliem-(68Ga) v návazném sledování detekoval 99,9 % (1 098/1 099) lézí, 111In-pentetreotid pak 60 % (660/1 099). Ve studii autorů Lee et al. 2015 u 13 pacientů s nádory GEP-NET bylo u 10 pacientů pomocí edotreotidu značeného galliem(68Ga) na PET/CT i 111In-pentetreotidu na SPECT/CT detekováno celkem 35 pozitivní lézí, u tří pacientů nebyly nalezeny žádné pozitivní léze žádnou z obou metod. Edotreotid značený galliem(68Ga) odhalil 35/35 (100 %) lézí, 111In-pentetreotid na SPECT/CT pak 19/35 = 54 % lézí. Ve studii autorů Kowalski et al. 2003, prováděné u 4 pacientů s GEP-NET dokázal edotreotid značený galliem(68Ga) detekovat více pacientů s lézemi (100 %) než 111In-pentetreotid (50 %). Dostupné údaje svědčící o užitečnosti edotreotidu značeného galliem-(68Ga) k predikci a monitorování léčebné odpovědi na terapii radioaktivními peptidy (PRRT) u histologicky potvrzených metastazujících neuroendokrinních tumorů jsou omezené. Ke schválení bylo předloženo pět studií, z toho jedna prospektivní (Gabriel et al. 2009) a čtyři retrospektivní (Kroiss et al. 2013, Ezziddin et al. 2012, Kratochwil et al. 2015 a Luboldt et al. 2010a). Ve studii, kterou provedli Gabriel et al. 2009, bylo vyšetření pomocí edotreotidu značeného galliem-(68Ga) před PRRT porovnáno s metodou CT nebo MRI, a to pomocí kritérií RECIST (hodnocení odpovědi u pevných nádorů). PET s edotreotidem značeným galliem-(68Ga) mělo stejné výsledky jako CT u 32 pacientů (70 %), rozdílné pak u 14 pacientů (30 %), z čehož 9 bylo s progresivním onemocněním a 5 v remisi. Retrospektivní studie autorů Kroiss et al. 2013 u 249 pacientů s nádory NET ukázala, že PRRT výrazně neovlivňuje semikvantitativní záchyt edotreotidu značeného galliem-(68Ga) při PET, s výjimkou jaterních metastáz u pacientů s NET, studie však postrádala histologické potvrzení. Tři zbývající retrospektivní studie s malými populacemi (20-28) pacientů s nádory GEP-NET nebo s nádory neznámého původu zjistily, že semikvantitativní záchyt edotreotidu značeného galliem-(68Ga) při PET skenu před PRRT koreluje s dávkami absorbovanými nádorem na množství podané radioaktivity při následném prvním léčebném cyklu, byl různý u reagujících vs. nereagujících lézí po třech cyklech PRRT a usnadnil odlišení jaterních metastáz od normální jaterní tkáně.

Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce Po intravenózní injekci je edotreotid značený galliem-(68Ga) rychle eliminován z krve s biexponenciálním průběhem a poločasy 2,0 ± 0,3 min, resp. 48 ± 7 min. Záchyt v orgánech Nejvyšší fyziologický záchyt edotreotidu značeného galliem-(68Ga) vykazuje slezina, druhé jsou ledviny. Vazba v játrech, hypofýze, štítné žláze a nadledvinkách je nižší. Pozorovat lze také intenzivní fyziologickou vazbu 68Ga-edotreotidu na processus uncinatus pankreatu. Akumulace edotreotidu značeného galliem-(68Ga) dosahuje ve všech orgánech plata asi 50 minut po intravenózní aplikaci. Bylo prokázáno, že záchyt aktivní látky orgány je nezávislý na věku u normálních dospělých lidských tkání a také převážně nezávislý na pohlaví (kromě štítné žlázy a hlavy pankreatu). Eliminace Žádné radioaktivní metabolity nebyly v séru detekovány po 4 hodiny po intravenózní injekci edotreotidu značeného galliem-(68Ga). Přibližně 16 % radioaktivity je z těla vyloučeno močí v prvních 4 hodinách po injekci. Nosný peptid je vylučován ledvinami v nemetabolizované podobě. Poločas eliminace Rychlost eliminace je podstatně pomalejší než fyzikální poločas rozpadu galliem-(68Ga) (68 min), biologický poločas bude proto mít jen malý vliv na efektivní poločas léčivého přípravku, který pak by zřejmě měl být o něco méně než 68 minut. Porucha funkce ledvin/jater Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla ověřena. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko podávání edotreotidu značeného galliem-(68Ga) pro člověka. Při posouzení lokální tolerance se u některých zvířat zjistily známky mírného až středně těžkého zánětu v perivaskulární oblasti, které lze přičíst kyselému pH roztoku. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící fertilitu, embryologii, mutagenitu ani dlouhodobou kancerogenitu. Pokud jde o novou pomocnou látku (fenanthrolin), během studie toxicity s kitem SomaKit TOC obsahujícím fenanthrolin v množství 400x vyšším než dávka používaná u člověka nebyly pozorovány žádné známky toxicity. Studie genotoxicity fenanthrolinu dostupné v literatuře vykazují negativní výsledky testu bakteriální mutace (Amesův test), zatímco v testu myšího lymfomu se známky možné genotoxicity objevily při koncentracích 750x vyšších, než maximální koncentrace fenanthrolinu v krvi dosažitelná u pacientů. I při nejhorší možné situaci a dosažení referenční meze pro genotoxické a kancerogenní nečistoty se však riziko stopových množství fenanthrolinu v přípravku SomaKit TOC považuje v dávkách podávaných pacientům za zanedbatelné: expozice fenanthrolinu (5 µg/dávku) je 24x nižší než přijatelný denní příjem genotoxických nečistot (120 µg/den při expozicích < 1 měsíc).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Fenanthrolin Kyselina gentisová Mannitol (E421) Pufr Kyselina mravenčí Hydroxid sodný (E524) Voda pro injekci Po značení radionuklidem získaný roztok také obsahuje jako pomocnou látku kyselinu chlorovodíkovou z eluátu generátoru. 6.2

Inkompatibility

Značení nosičových molekul pomocí chloridu gallitého-(68Ga) je velmi citlivé na přítomnost stopových kovových nečistot. Používejte pouze injekční stříkačky a jehly, které minimalizují množství stopových kovových nečistot (např. plastové injekční stříkačky a nekovové nebo silikonem potažené jehly). Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 12. 6.3

Doba použitelnosti

Kit zabalený tak, jak byl zakoupen 2 roky. Po značení radionuklidem 4 hodiny. Po značení radionuklidem uchovávejte při teplotě do 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po jeho radioaktivním značení jsou uvedeny v bodě 6.3. Uchovávání radiofarmak musí být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky. 6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití

Balení obsahuje:

Jedna injekční lahvička prášku pro injekční roztok: 10 ml injekční lahvička ze skla třídy I, uzavřená zátkou z brombutylové pryže a odtrhovacím uzávěrem. Injekční lahvička obsahuje 40 mikrogramů edotreotidu.

Jedna injekční lahvička reakčního pufru: 10 ml injekční lahvička z cykloolefinového kopolymeru, uzavřená teflonovou zátkou a odtrhovacím uzávěrem. Injekční lahvička obsahuje 1 ml reakčního pufru.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná varování Radiofarmaka mohou získávat, používat a aplikovat pouze oprávněné osoby v určených klinických podmínkách. Jejich příjem, uchovávání, použití, přesuny a likvidace podléhají předpisům a podmínkám povolení kompetentního orgánu. Radiofarmaka je nutno připravovat způsobem, který splňuje požadavky na radiační bezpečnost a farmaceutickou kvalitu. Je třeba přijmout odpovídající aseptická opatření. Obsah injekčních lahviček je určen pouze k přípravě roztoku edotreotidu značeného galliem-(68Ga) a není určen k podání přímo pacientovi bez předchozí přípravy. Čtyřicetimikrogramová injekční lahvička obsahuje určité množství léčivého přípravku navíc. Doporučuje se však připravit injekční lahvičku podle pokynů a použít jako dávku pro jednoho pacienta, podle aktivity, kterou je třeba podat; jakýkoli nepoužitý materiál musí být po značení radionuklidem a použití zlikvidován. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Návod k radioaktivnímu značení tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 12. Jestliže při přípravě tohoto léčivého přípravku dojde k narušení celistvosti injekční lahvičky, přípravek nepoužívejte. Podání musí být provedeno tak, aby bylo riziko kontaminace přípravku a ozáření obsluhy minimální. Je nutno zajistit adekvátní stínění. Obsah kitu není před značením radionuklidem radioaktivní. Po přidání roztoku chloridu gallitého-(68Ga) je však nutné zajistit pro závěrečnou přípravu odpovídající stínění. Podání radiofarmak způsobuje ohrožení dalších osob ve smyslu vnějšího ozáření nebo kontaminace z rozlité moči, zvratků, krve apod. Musí být proto podniknuta opatření v rámci radiační ochrany v souladu s národními nařízeními. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1141/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. prosince 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 12. listopadu 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

DOZIMETRIE

Gallium-68 se rozpadá s poločasem 68 min na stabilní zinek 68, z toho 89 % vyzářením pozitronů se střední energií 836 keV a následným fotonickým anihilačním vyzářením o energii 511 keV (178 %), 10 % se pak rozpadá formou záchytu orbitálního elektronu (RTG nebo Augerova emise) a 3 % prostřednictvím 13 gama přechodů z 5 excitovaných úrovní. Dozimetrie edotreotidu značeného galliem-(68Ga) byla vypočtena podle Sandstrom et al. (2013), s pomocí softwaru OLINDA/EXM 1.1 (tabulka 1). Tabulka 1 Dozimetrie edotreotidu značeného galliem-(68Ga) Absorbovaná dávka ve vybraných orgánech Orgány Nadledviny Mozek Prsy Stěna žlučníku Stěna dolní části tlustého střeva Tenké střevo Stěna žaludku Stěna horní části tlustého střeva Srdeční stěna Ledviny Játra Plíce Sval Vaječníky Pankreas Kostní dřeň Osteogenní buňky Kůže Slezina Varlata Tymus Štítná žláza Stěna močového měchýře Děloha Celé tělo Efektivní dávka mSv/MBq

mGy/MBq Střední hodnota 0,077 0,010 0,010 0,015 0,015 0,023 0,013 0,020 0,020 0,082 0,041 0,007 0,012 0,015 0,015 0,016 0,021 0,010 0,108 0,011 0,011 0,011 0,119 0,015 0,014 0,021

Efektivní dávka vyplývající z podání maximálního doporučeného množství aktivity 200 MBq dospělému s tělesnou hmotností 70 kg je přibližně 4,2 mSv.

Při aplikaci aktivity v hodnotě 200 MBq je typická absorbovaná dávka ozáření kritických orgánů přibližně tato: stěna močového měchýře 24 mGy, slezina 22 mGy, ledviny 16 mGy a nadledviny 15 mGy. 12.

NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Bezpečnost z hlediska radioaktivity – manipulace s léčivým přípravkem Při manipulaci s izotopicky značeným přípravkem SomaKit TOC používejte vodotěsné rukavice, účinné stínění radioaktivity a dodržujte vhodná bezpečnostní opatření, abyste předešli zbytečné expozici radiačnímu záření u pacienta, zaměstnanců, klinického personálu a dalších osob. Radiofarmaka mohou používat nebo na jejich použití dohlížet pouze kvalifikovaní zdravotničtí pracovníci se speciálním školením a zkušenostmi s bezpečným používáním radionuklidů a manipulací s nimi, jejichž zkušenosti a zaškolení schválil příslušný státní orgán, oprávněný povolovat využití radionuklidů. Roztok edotreotidu značeného galliem-(68Ga) musí být připraven v souladu s bezpečnostními zásadami práce s radioaktivními materiály a standardy farmaceutické kvality, zejména co se týče aseptického postupu. Jestliže při přípravě tohoto léčivého přípravku dojde k narušení celistvosti injekční lahvičky, léčivý přípravek nepoužívejte. Je nutno použít 1ml plastovou stříkačku s minimálním mrtvým prostorem, aby bylo možno přesně změřit dostatečný objem reakčního pufru, který se přidává během přípravy. Nepoužívejte skleněné stříkačky. Před podáním odeberte roztok přes zátku pomocí jednodávkové stříkačky s vhodným ochranným stíněním a jednorázové sterilní jehly nebo pomocí autorizovaného automatického aplikačního systému. Způsob přípravy SomaKit TOC je dodáván ve formě kitu obsahujícího dvě injekční lahvičky. Je určen k rekonstituci a ke značení radionuklidem v roztoku chloridu gallitého-(68Ga) získaném z generátoru registrovaném jako léčivý přípravek s eluovanou aktivitou až 1 295 MBq (35 mCi). Kompatibilita s přípravkem SomaKit TOC byla ověřena u schválených radionuklidových generátorů

GalliaPharm, germanium-68/gallium-68 (68Ge/68Ga) radionuklidový generátor (Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH)

Galli Ad, germanium-68/gallium-68 (68Ge/68Ga), radionuklidový generátor (IRE-ELiT). Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku konkrétního generátoru. Edotreotid značený galliem-(68Ga), roztok pro intravenózní injekci, musí být připraven asepticky podle místních předpisů a následujících pokynů. Rekonstituce a radioaktivní značení pomocí generátoru GalliaPharm: a. b. c. d.

f. g. h. i.

j. k. l. m. n.

udržován atmosférický tlak. Jehla se sterilním filtrem o průměru pórů 0,2 µm nesmí nikdy přijít do kontaktu s eluátem, aby nedošlo ke kontaminaci kovy. Odtrhněte uzávěr z injekční lahvičky 2 (reakční pufr) a otřete horní povrch jejího závěru vhodným antiseptikem k dezinfekci povrchu; pak nechte uzávěr oschnout. Pomocí sterilní 1 ml injekční stříkačky s minimálním mrtvým prostorem opatrně natáhněte 0,5 ml reakčního pufru a ponechte reakční pufr ve stříkačce pro krok „i“. Připojte výstupní linku generátoru 68Ge/68Ga ke sterilní jehle (potažené silikonem nebo jiným vhodným materiálem k minimalizaci kovových nečistot). Připojte injekční lahvičku 1 k výstupní lince generátoru protlačením eluční jehly přes pryžové septum. Přidržujte eluční jehlu pod jehlou se sterilním filtrem o průměru pórů 0,2 µm. Zajistěte, aby se jehly nedostaly do vzájemného kontaktu a nikdy nebyly ponořeny do eluátu. Propláchněte generátor přímo do injekční lahvičky 1 (přes jehlu) dle pokynů výrobce generátoru a zajistěte tak rekonstituci prášku s eluovanou aktivitou až 1 295 MBq (35 mCi). Proplach lze provést buď ručně, nebo pomocí pumpy. Na konci eluce odpojte generátor od injekční lahvičky 1 vytažením jehly z pryžového septa a ihned přidejte reakční pufr připravený v 1ml sterilní stříkačce. Vytáhněte stříkačku a 0,2 µm sterilní odvětrávací filtr a pomocí kleští přesuňte injekční lahvičku do otvoru v suché lázni vytemperované na 95 °C. Ponechte injekční lahvičku při 95 °C po dobu alespoň 7 minut (nepřekročte 10 minut zahřívání) bez jakéhokoliv pohybu nebo míchání. Po 7 minutách vyjměte injekční lahvičku ze suché lázně, umístěte do řádně označeného olověného stínění a nechte ji vychladnout asi 10 minut při pokojové teplotě. Zkontrolujte radioaktivitu lahvičky pomocí vhodného kalibračního systému a výsledek si poznamenejte. Výši radioaktivity, kalibrační čas, číslo šarže a čas exspirace zapište na štítek přiložený v balení a ten pak po značení radionuklidem nalepte na olověné stínění. Proveďte kontrolu kvality doporučenou metodou a zkontrolujte tak dodržení specifikací (viz bod „Kontrola kvality“). Před použitím je třeba roztok vizuálně zkontrolovat. Používejte pouze čirý roztok bez viditelných částic. Vizuální kontrolu je třeba z důvodu radiační ochrany provést pod odstíněným stínítkem. Injekční lahvičku s roztokem edotreotidu značeného galliem-(68Ga) uchovávejte až do použití při teplotě do 25 °C. V době podání je nutno léčivý přípravek natáhnout asepticky a dodržovat zásady protiradiační ochrany. Podávanou dávku je třeba bezprostředně před podáním zkontrolovat pomocí vhodného kalibračního systému. Je třeba rovněž zaznamenat údaje o podání léčivého přípravku.

Schematické znázornění postupu značení radionuklidem viz obrázek 1.

Obrázek 1 Postup značení radionuklidem při používání generátoru GalliaPharm

Rekonstituce a radioaktivní značení pomocí generátoru Galli Ad: a. b. c. d.

f. g. h. i.

K zajištění vyššího komfortu při přípravě radioaktivně značeného přípravku SomaKit TOC umístěte topnou destičku hned vedle generátoru. Nastavte teplotu stíněné suché lázně s otvory o průměru 25 mm na 95 °C Pomocí teploměru zajistěte, aby teplota dosáhla nastavené teploty a stabilizovala se před zahájením rekonstituce. Odtrhněte uzávěr z injekční lahvičky (injekční lahvička 1) s práškem a otřete horní povrch jejího uzávěru vhodným antiseptikem k dezinfekci povrchu; pak nechte uzávěr oschnout. Propíchněte septum injekční lahvičky 1 (prášek pro injekční roztok) odvětrávací jehlou opatřenou sterilním filtrem o průměru pórů 0,2 µm, aby byl v injekční lahvičce během značení udržován atmosférický tlak. Jehla se sterilním filtrem o průměru pórů 0,2 µm nesmí nikdy přijít do kontaktu s eluátem, aby nedošlo ke kontaminaci kovy. Odtrhněte uzávěr z injekční lahvičky 2 (reakční pufr) a otřete horní povrch jejího závěru vhodným antiseptikem k dezinfekci povrchu; pak nechte uzávěr oschnout. Pomocí sterilní 1 ml injekční stříkačky s minimálním mrtvým prostorem opatrně naberte 100 µl a ponechejte reakční pufr v injekční stříkačce pro krok „g“. Pomocí sterilní injekční stříkačky 5 ml a sterilní jehly (potažené silikonem nebo jiným vhodným materiálem k minimalizaci kovových nečistot) opatrně naberte 4 ml vody pro injekce a v lahvičce 1 prášek rekonstituujte. Přidejte reakční pufr, jehož dávku jste si předem připravili ve sterilní 1 ml injekční stříkačce. Připojte výstupní linku generátoru 68Ge/68Ga ke sterilní jehle (potažené silikonem nebo jiným vhodným materiálem k minimalizaci kovových nečistot). Připojte injekční lahvičku 1 k výstupní lince generátoru protlačením eluční jehly přes pryžové septum. Udržujte eluční jehlu pod jehlou se sterilním filtrem o průměru pórů 0,2 µm. Zajistěte, aby se jehly nedostaly do vzájemného kontaktu a nikdy nebyly ponořeny do eluátu. Otočte knoflíkem o 90° do základní pozice a počkejte 10 sekund, potom otočte knoflíkem zpět do původní pozice v souladu s pokyny pro používání generátoru. Připojte injekční lahvičku 1 pomocí sterilního větracího filtru 0,2 µm k vakuované injekční lahvičce nebo k pumpě a zahajte vyplachování. Vyplachujte generátor přímo do injekční lahvičky 1 (přes jehlu), s eluovanou aktivitou až 1 295 MBq (35 mCi). 14

l. m. n. o. p.

Na konci eluce nejprve vytáhněte jehlu z vakuované injekční lahvičky, aby v injekční lahvičce 1 vznikl atmosférický tlak, potom odpojte injekční lahvičku 1 od generátoru tím, že vyjmete jehlu z pryžového septa. Nakonec vyjměte sterilní odvětrávací filtr 0,2 µm a pomocí kleští přesuňte injekční lahvičku do otvoru se suchou lázní o teplotě 95 °C. Lahvičku ponechejte při 95 °C po dobu alespoň 7 minut (nepřekročte 10 minut zahřívání) bez jakéhokoliv pohybu nebo míchání. Po 7 minutách vyjměte injekční lahvičku ze suché lázně, umístěte do řádně označeného olověného stínění a nechejte ji vychladnout asi 10 minut při pokojové teplotě. Zkontrolujte radioaktivitu injekční lahvičky pomocí vhodného kalibračního systému a výsledek si poznamenejte. Výši radioaktivity, kalibrační čas, číslo šarže a čas exspirace zapište na štítek přiložený v balení a ten pak po značení radionuklidem nalepte na olověné stínění. Proveďte kontrolu kvality doporučenou metodou a zkontrolujte tak dodržení specifikací (viz bod „Kontrola kvality“). Před použitím je třeba roztok vizuálně zkontrolovat. Používejte pouze čirý roztok bez viditelných částic. Vizuální kontrolu je třeba z důvodu radiační ochrany provést pod odstíněným stínítkem. Injekční lahvičku s roztokem edotreotidu značeného galliem-(68Ga) uchovávejte až do použití při teplotě do 25 °C. V době podání je nutno léčivý přípravek natáhnout asepticky a dodržovat zásady protiradiační ochrany. Podávanou dávku je třeba bezprostředně před podáním zkontrolovat pomocí vhodného kalibračního systému. Je třeba rovněž zaznamenat údaje o podání léčivého přípravku.

Schematické znázornění označení radionuklidem je uvedeno na obrázku 2. Obrázek 2 Postup označení radionuklidem při použití generátoru Galli Ad

Roztok edotreotidu označeného galiem (68Ga) je stabilní až 4 hodiny po přípravě. Proto je možno použít roztok označený galiem do 4 hodin po přípravě podle radioaktivity, vyžadované při podání. Radioaktivní odpad se musí zlikvidovat v souladu s příslušnými národními předpisy. Po označení radionuklidem se správným množstvím reakčního pufru a eluci pomocí generátoru je jakékoliv další ředění jakýmkoliv přípravkem na ředění zakázáno.

Kontrola kvality Tabulka 2 Specifikace edotreotidu značeného galliem-(68Ga) Test

Validační kritéria

Metoda

Vzhled

Čirý roztok bez viditelných částic

Vizuální kontrola

3,2 – 3,8

Efektivita značení koloidní formy gallia-68 Efektivita značení % volného gallia-68

≤3% ≤2%

Indikátorové proužky k měření pH Tenkovrstvá chromatografie (ITLC1, podrobnosti viz níže) Tenkovrstvá chromatografie (ITLC2, podrobnosti viz níže)

Kontrolu kvality je z bezpečnostních důvodů třeba provádět na odstíněném stínítku. Doporučená metoda ke stanovení efektivity značení edotreotidu značeného galliem-(68Ga): ITLC1: Materiál

Papír pro ITLC chromatografii se skleněnými vlákny (např. Agilent ITLC SGI001) nastříhaný na proužky 1 x 12 cm

Mobilní fáze: octan amonný 1 M:metanol (1:1 V/V)

Vyvíjecí komora

Radiometrický TLC skener Analýza vzorků a. Vyvíjecí komora TLC se připraví nalitím mobilní fáze do výšky 3 až 4 mm. Zakryjte komoru a ponechte ekvilibrovat. b. Na čárku tužkou 1 cm od dolního okraje proužku kápněte roztok edotreotidu značeného galliem-(68Ga). c. Vložte proužek do vyvíjecí komory a nechte vyvíjet, dokud mobilní fáze nepostoupí 9 cm od místa aplikace. d. Skenujte papírek radiometrickým TLC skenerem e. Parametry retenčního faktoru (Rf): Volné gallium (68Ga) = 0 až 0,1 Gallium (68Ga) edotreotid = 0,8 až 1 Efektivita značení se vypočítá integrací píku s Rf = 0 až 0,1, což musí činit ≤ 3 %. ITLC2: Materiál

Papír pro ITLC chromatografii se skleněnými vlákny (např. Agilent ITLC SGI001) nastříhaný na proužky 1 x 12 cm

Mobilní fáze: citrát sodný 0,1 M (pH 5) ve vodě

Vyvíjecí komora

Skenujte papírek radiometrickým TLC skenerem Parametry retenčního faktoru (Rf): Gallium (68Ga) edotreotid = 0,1 až 0,2 Volné gallium-68 = 0,9 až 1

Efektivita značení se vypočítá integrací píku s Rf = 0,9 až 1,0, což musí činit ≤ 2 %. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Somakit toc.