Slenyto 5 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Slenyto 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Slenyto 5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Slenyto 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje melatoninum 1 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje monohydrát laktózy odpovídající 8,32 mg laktózy. Slenyto 5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje melatoninum 5 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje monohydrát laktózy odpovídající 8,86 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním. Slenyto 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Růžové, potahované, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 3 mm bez značení. Slenyto 5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Žluté, potahované, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 3 mm bez značení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Slenyto je indikován k: léčbě insomnie u dětí a dospívajících ve věku 2–18 let s poruchou autistického spektra (autism spectrum disorder, ASD) a/nebo s neurogenetickými poruchami s aberantní 24hodinovou sekrecí melatoninu a/nebo nočním probouzením, kde nejsou opatření v oblasti hygieny spánku dostatečná. léčbě insomnie u dětí a dospívajících ve věku 6–17 let s poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), kde nejsou opatření v oblasti hygieny spánku dostatečná.

Dávkování a způsob podání

Dávkování Insomnie u dětí a dospívajících ve věku 2–18 let s poruchou autistického spektra (ASD) a/nebo s neurogenetickými poruchami s aberantní 24hodinovou sekrecí melatoninu a/nebo nočním probouzením. Doporučená zahajovací dávka přípravku Slenyto jsou 2 mg. Pokud se neobjeví dostatečná odpověď, má být dávka zvýšena na 5 mg, přičemž maximální dávka je 10 mg. Přípravek Slenyto se má užívat jednou denně, půl až hodinu před spaním, s jídlem nebo po jídle. K dispozici jsou údaje o 2leté léčbě. Pacient má být pravidelně sledován (alespoň jednou za 6 měsíců) s cílem ověřit, zda je pro něho Slenyto stále nejvhodnější léčbou. Po alespoň 3 měsících léčby má lékař posoudit léčebný účinek a zvážit ukončení léčby, pokud nezjistí žádný klinicky relevantní účinek. Jestliže je po zvýšení dávky pozorován nižší léčebný účinek, předepisující lékař má před rozhodnutím o úplném přerušení léčby nejprve zvážit pokračování s nižší dávkou. V případě, že pacient zapomene tabletu užít, je možné ji užít tentýž den před usnutím, poté však již žádnou tabletu před další plánovanou dávkou nelze užít. Insomnie u dětí a dospívajících ve věku 6–17 let s ADHD Doporučená počáteční dávka je 1–2 mg. Dávku lze individuálně upravit až na 5 mg denně bez ohledu na věk dítěte. V případě klinické potřeby lze maximální denní dávku zvýšit na 10 mg. Je třeba užívat nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu. Přípravek Slenyto se má užívat jednou denně, půl až hodinu před spaním, s jídlem nebo po jídle. Po přibližně 3 měsících léčby má lékař posoudit léčebný účinek a zvážit ukončení léčby, pokud nezjistí žádný klinicky relevantní účinek. Pacient má být pravidelně sledován (alespoň jednou za 6 měsíců) s cílem ověřit, zda je pro něho Slenyto stále nejvhodnější léčbou. Během probíhající léčby, zejména pokud je účinek léčby nejistý, mají být pravidelně, nejméně jednou ročně, prováděny pokusy o přerušení léčby. V případě, že pacient zapomene tabletu užít, je možné ji užít tentýž den před usnutím, poté však již žádnou tabletu před další plánovanou dávkou nelze užít. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Účinek na farmakokinetiku melatoninu nebyl v žádné fázi poruchy funkce ledvin studován. Při podávání melatoninu pacientům s poruchou funkce ledvin je třeba postupovat s obezřetností. Porucha funkce jater Nejsou žádné zkušenosti s užíváním melatoninu u pacientů s poruchou funkce jater. Melatonin se proto nedoporučuje používat u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Slenyto nebyla u dětí do 6 let s ADHD stanovena. U dětí ve věku 0 až 2 roky neexistuje žádné relevantní použití melatoninu při léčbě insomnie. Způsob podání Perorální podání. Tablety se polykají celé. Tablety se nesmí lámat, drtit ani kousat, protože by tím ztratily vlastnosti prodlouženého uvolňování.

Aby se tablety lépe a snáze polykaly, mohou se přidávat do jídla, například do jogurtu, pomerančové šťávy nebo zmrzliny. Jsou-li tablety zamíchány do jídla nebo pití, musí být užity okamžitě. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ospalost Melatonin může způsobit ospalost a mohou se objevit reziduální účinky, jako je denní únava. Tyto účinky je třeba brát v úvahu zejména u dětí a dospívajících s ADHD, protože mohou zhoršovat denní příznaky, jako je nepozornost, hyperaktivita nebo poruchy chování. Pečovatelé a zdravotničtí pracovníci mají pacienty sledovat, zda se u nich neprojevují známky denní únavy, a pokud tyto účinky zhoršují každodenní fungování, upravit dávkovací schéma nebo léčbu ukončit. Přípravek se proto má užívat opatrně, pokud je pravděpodobné, že ospalost může vést k ohrožení bezpečnosti (viz bod 4.7). Autoimunitní onemocnění Neexistují žádné klinické údaje týkající se užívání melatoninu u jedinců s autoimunitním onemocněním. Melatonin se proto nedoporučuje používat u pacientů s autoimunitním onemocněním. Interakce s jinými léčivými přípravky a alkoholem Současné užívání s fluvoxaminem, alkoholem, benzodiazepiny / nebenzodiazepinovými hypnotiky, thioridazinem a imipraminem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Laktóza Přípravek Slenyto obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici zvláštní studie u dětí, jsou interakce léků s melatoninem známé pouze u dospělých. Metabolismus melatoninu je hlavně zprostředkován enzymy CYP1A. Proto je možná interakce mezi melatoninem a jinými léčivými látkami v důsledku jejich účinku na enzymy CYP1A. Souběžné užívání se nedoporučuje Nedoporučuje se současné užívání následujících léčivých přípravků a alkoholu (viz bod 4.4): Fluvoxamin Fluvoxamin zvyšuje hladinu melatoninu (17násobně vyšší AUC a 12násobně vyšší Cmax v séru) tím, že potlačuje jeho metabolismus isoenzymy CYP1A2 a CYP2C19 jaterního cytochromu P450 (CYP). Této kombinaci je třeba se vyhnout. Alkohol Alkohol se s melatoninem nemá požívat, protože snižuje účinnost melatoninu na spánek. Benzodiazepiny / nebenzodiazepinová hypnotika Melatonin může zvýšit sedativní vlastnosti benzodiazepinů a nebenzodiazepinových hypnotik, jako jsou zaleplon, zolpidem a zopiklon. V klinickém hodnocení byly zaznamenány jasné důkazy 4

o přechodné farmakodynamické interakci mezi melatoninem a zolpidemem jednu hodinu po souběžném podání. Souběžné podání vedlo k výraznějším poruchám pozornosti, paměti a koordinace, než tomu bylo u samostatně užívaného zolpidemu. Kombinaci s benzodiazepiny a nebenzodiazepinovými hypnotiky je třeba se vyhnout. Thioridazin a imipramin Melatonin byl souběžně podáván ve studiích s thioridazinem a imipraminem, léčivými látkami, které ovlivňují centrální nervový systém. Ani v jednom případě nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Souběžné podání melatoninu však vedlo k výraznějším pocitům klidu a obtížnosti při plnění úkolů, než tomu bylo u samostatně užívaného imipraminu, a k výraznějším pocitům „otupělosti“, než tomu bylo u samostatně užívaného thioridazinu. Kombinaci s thiorizadinem a imipraminem je třeba se vyhnout. Souběžné užívání je třeba pečlivě zvážit Souběžné užívání následujících léčivých přípravků je třeba pečlivě zvážit: 5- nebo 8-methoxypsoralen U pacientů užívajících 5- nebo 8-methoxypsoralen (5 nebo 8-MOP), který zvyšuje hladiny melatoninu potlačováním jeho metabolismu, je třeba dbát opatrnosti. Cimetidin U pacientů užívajících cimetidin, který je silným inhibitorem určitých enzymů cytochromu P450 (CYP450), zejména CYP1A2, a který tak zvyšuje hladiny melatoninu v plazmě inhibicí jeho metabolismu, je třeba dbát opatrnosti. Estrogeny U pacientů užívajících estrogeny (např. antikoncepční nebo hormonální substituční léčbu), které zvyšují hladiny melatoninu inhibicí jeho metabolismu prostřednictvím CYP1A1 a CYP1A2, je třeba dbát opatrnosti. Inhibitory CYP1A2 Inhibitory CYP1A2, jako jsou například chinolony (ciprofloxacin a norfloxacin), mohou vést ke zvýšenému riziku expozice melatoninu. Induktory CYP1A2 Induktory CYP1A2, jako je karbamazepin a rifampicin, mohou snížit plazmatické koncentrace melatoninu. Při podávání induktorů CYP1A2 společně s melatoninem tedy může být nutná úprava dávkování. Kouření Je známo, že kouření indukuje metabolismus CYP1A2, a proto v případě, že pacienti přestanou nebo začnou kouřit během léčby melatoninem, může být nutná úprava dávkování. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) Inhibitory syntézy prostaglandinů (NSAID), jako je kyselina acetylsalicylová a ibuprofen, podané večer mohou v rané části noci snížit hladiny endogenního melatoninu až o 75 %. Pokud je to možné, pacienti se mají podání NSAID ve večerních hodinách vyhnout. Βetablokátory Betablokátory mohou potlačit noční uvolňování endogenního melatoninu, a proto mají být podávány ráno.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o užívání melatoninu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodnější se užívání melatoninu v průběhu těhotenství vyhnout. Kojení Endogenní melatonin byl v lidském mateřském mléce naměřen, je tedy pravděpodobné, že do lidského mléka se dostává exogenní melatonin. Údaje ze studií na zvířatech naznačují přenos melatoninu z matky na plod přes placentu nebo prostřednictvím mléka. Účinek melatoninu u novorozenců/kojenců není znám. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/nepodstoupit léčbu melatoninem, a to s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos terapie pro matku. Fertilita Ve studiích na dospělých a juvenilních zvířatech neměl melatonin na samčí nebo samičí fertilitu žádný vliv (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje

Melatonin má mírný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Melatonin může způsobit ospalost, proto by se melatonin měl používat opatrně, pokud je pravděpodobné, že by účinky ospalosti mohly být spojeny s bezpečnostním rizikem. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u přípravku Slenyto v klinických studiích byly somnolence, únava, změny nálady, bolest hlavy, podrážděnost, agresivita a kocovina, které se objevují u 1:100– 1:10 dětí. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence podle databáze MedDRA. Jednotlivé kategorie podle frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé kategorie četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle snižující se závažnosti. Třídy orgánových systémů Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Změny nálady, agresivita, podrážděnost Somnolence, bolest hlavy, náhlý nástup spánku Sinusitida Únava, kocovina

Následující nežádoucí účinky (frekvence není známa) byly hlášeny při užívání dávky pro dospělé, tedy 2mg tablet melatoninu s prodlouženým uvolňováním, mimo schválené indikace: epilepsie, poškození zraku, dušnost, epistaxe, zácpa, snížená chuť k jídlu, otok obličeje, kožní léze, pocit abnormálnosti, neobvyklé chování a neutropenie. U dětí s ASD a neurogenetickými onemocněními, které byly ve Francii léčeny 2–6 mg přípravku pro dospělé v rámci programu Doporučení k dočasnému použití (RTU) (n=926), byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence méně časté): deprese, noční můry, agitovanost a bolest břicha. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Dojde-li k předávkování, dá se očekávat ospalost. Clearance léčivé látky se očekává do 12 hodin po požití. Není nutná žádná zvláštní léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, agonisté melatoninových receptorů, ATC kód: N05CH01 Mechanismus účinku Má se za to, že aktivita melatoninu na receptorech melatoninu (MT1, MT2 a MT3) přispívá k jeho vlastnostem podporujícím spánek, protože uvedené receptory (zejména MT1 a MT2) se podílejí na regulaci cirkadiánních rytmů a regulaci spánku. Klinická účinnost a bezpečnost u pediatrické populace ASD a syndrom Smithové-Magenisové Účinnost a bezpečnost byly posouzeny v rámci randomizované placebem kontrolované studie u dětí, u nichž byla diagnostikována ASD a neurovývojová postižení způsobená syndromem SmithovéMagenisové, u kterých po standardním behaviorálním zásahu zaměřenému na spánek nenastalo žádné zlepšení. Léčba byla podávána až dva roky. Studie zahrnuje 5 období: 1) období před provedením studie (4 týdny), 2) vstupní léčba placebem s jednoduchým zaslepením (2 týdny), 3) randomizovaná léčba kontrolovaná placebem (13 týdnů), 4) otevřená léčba (91 týdnů) a 5) run-out období s jednoduchým zaslepením (2 týdny podávání placeba). Celkem 125 dětí (ve věku 2–17,0 let, průměrný věk 8,7 ± 4,15 let; 96,8 % ASD, 3,2 % syndrom Smithové-Magenisové [SMS]), jejichž spánek se po samotném behaviorálním zásahu nezlepšil, bylo randomizováno, a jsou k dispozici výsledky ze 112týdenní studie. U 28,8 % pacientů bylo diagnostikováno ADHD před zahájením studie a 77 % mělo ve výchozím bodě abnormální hodnocení hyperaktivity/nepozornosti SDQ (>=7). Výsledky randomizované placebem kontrolované léčby (13 týdnů) Studie splňovala primární cílový parametr a prokázala statisticky významné účinky přípravku Slenyto v dávce 2/5 mg ve srovnání s placebem týkající se změny od výchozích hodnot v rámci celkového času spánku (Total Sleep Time, TST) posuzovaného podle diáře se záznamy spánku a siest (Sleep and 7

Nap Diary, SND) po 13 týdnech dvojitě zaslepené léčby. Ve výchozím stavu činila průměrná hodnota TST 457,2 minut u skupiny užívající přípravek Slenyto a 459,9 minut u skupiny s placebem. Po 13 týdnech dvojitě zaslepené léčby spali v noci účastníci při užívání přípravku Slenyto v průměru o 57,5 minut déle ve srovnání s 9,1 minutami s placebem, s upraveným průměrným rozdílem v léčbě mezi přípravkem Slenyto a placebem o hodnotě 33,1 minut v celém randomizovaném souboru; vícenásobná imputace (Multiple Imputation, MI) (p=0 ,026). Ve výchozím stavu byla průměrná hodnota latence spánku (Sleep Latency, SL) 95,2 minut ve skupině užívající přípravek Slenyto a 98,8 minut ve skupině užívající placebo. Na konci 13týdenního léčebného období děti usínaly průměrně o 39,6 minut rychleji při užívání přípravku Slenyto a o 12,5 minut rychleji s placebem, s upraveným průměrným rozdílem v léčbě -25,3 minut v celém randomizovaném souboru; MI (p=0,012), aniž by to způsobovalo dřívější buzení. Poměr účastníků, kteří dosáhli klinicky smysluplné odezvy v rámci TST (zvýšení o 45 minut od vstupní hodnoty) a/nebo SL (pokles o 15 minut od vstupní hodnoty), byl výrazně vyšší při užívání přípravku Slenyto než u placeba (68,9 % oproti 39,3 %; p=0 .001). Kromě zkrácení SL bylo ve srovnání s placebem pozorováno prodloužení nejdelší doby spánku (Longest Sleep Episode, LSE) neboli nepřerušené doby spánku. Na konci 13týdenního období dvojitě zaslepené studie se průměrná hodnota LSE zvýšila v průměru o 77,9 minut ve skupině užívající přípravek Slenyto v porovnání s 25,5 minutami ve skupině užívající placebo. Upravené odhadované rozdíly v léčbě byly 43,2 minut v celém randomizovaném souboru (MI, p=0,039). Doba vstávání se nezměnila; po 13 týdnech došlo při užívání přípravku Slenyto ve srovnání s léčbou pomocí placeba u doby probouzení pacientů k nevýznamnému opoždění o 0,09 hodiny (0,215) (5,4 minut). Léčba přípravkem Slenyto v dávce 2 mg/5 mg vedla k významnému zlepšení oproti placebu v rámci externalizovaného chování dítěte (hyperaktivita/nepozornost + hodnocení chování) na základě posouzení pomocí „Dotazníku silných a slabých stránek“ (Strength and Dificulties Questionnaire, SDQ) po 13 týdnech dvojitě zaslepené léčby (p=0,021). U celkového počtu bodů SDQ po 13 týdnech dvojitě zaslepené léčby byla tendence ve prospěch přípravku Slenyto (p=0,077). U sociálního fungování (CGAS) byly rozdíly mezi užíváním přípravku Slenyto a placeba malé a nebyly statisticky významné (tabulka 1).

Proměnná

Externalizované chování Celkové skóre

Tabulka 1: CHOVÁNÍ DĚTÍ (13týdenní dvojitě zaslepená léčba) Skupina Upravené průměrné Rozdíl 95 % CI hodnoty léčby (SE) v léčbě (SE) [95 % CI] SDQ Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54; -0,13 Placebo 0,13(0,258)[-0,38; 0,64] Slenyto Placebo

-0,84 (0,387) [-1,61; -0,07] 0,17 (0,409) [-0,64; 0,98]

-1,01 (0,563)

-2,12; 0,11

hodnota p*

0,021

0,077

CGAS 1,96(1,328)(-0,67; 4,60) 0,13(1,901) -3,64; 3,89 statisticky Slenyto 1,84(1,355)(-0,84; 4,52) nevýznamné Placebo *MMRM analýza CI = interval spolehlivosti (confidence interval); SDQ = dotazník silných a slabých stránek (Strength and Difficulties Questionnaire); CGAS = stupnice celkového hodnocení dětí (Children’s Global Assessment Scale); SE = směrodatná odchylka (standard error)

Účinky léčby na spánkový režim byly spojovány se zlepšením životních podmínek rodičů. S přípravkem Slenyto došlo k významnému zlepšení oproti placebu v kompozitním indexu poruch spánku (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI), v jehož rámci byla hodnocena spokojenost rodičů se spánkovými návyky dětí (p=0,005) a spokojenost pečovatelů v rámci hodnocení WHO-5 po 13týdenní dvojitě zaslepené léčbě (p=0,01) (tabulka 2).

Tabulka 2: SPOKOJENOST RODIČŮ (13týdenní dvojitě zaslepená léčba)

Proměnná

Skupina

Upravené průměrné hodnoty léčby (SE) [95 % CI]

Rozdíl v léčbě (SE)

95 % CI

hodnota p*

WHO-5

Slenyto Placebo

1,43(0,565)(0,31; 2,55) -0,75 (-0,608) (-1,95; 0,46)

2,17(0,831)

0,53,3,82

0,01

CSDI spokojenost

Slenyto Placebo

1,43(0,175)(1,08; 1,78) 0,71(0,184)(0,34; 1,07)

0,72(0,254)

0,22, 1,23

0,005

*MMRM analýza CI = interval spolehlivosti (confidence interval); WHO-5 = Světová zdravotnická organizace Index osobní pohody (World Health Organization Well-Being Index); CSDI = Kompozitní index poruch spánku (Composite Sleep Disturbance Index); SE = směrodatná odchylka (standard error)

Výsledky období otevřené léčby (91 týdnů) Pacientům (51 ze skupiny užívající přípravek Slenyto a 44 ze skupiny užívající placebo, průměrný věk 9 ± 4,24 let, rozsah 2-17,0 let) byl v rámci otevřené léčby podáván přípravek Slenyto v dávce 2/5 mg podle dávky podávané ve fázi dvojitě zaslepené léčby, a to po dobu 91 týdnů s volitelnou úpravou dávky na 2, 5 nebo 10 mg/den po prvních 13 týdnech sledovaného období. 74 pacientů absolvovalo 104 týdnů léčby, 39 absolvovalo 2 roky a 35 absolvovalo 21 měsíců léčby přípravkem Slenyto. Zlepšení celkové doby spánku (TST), latence spánku (SL) a trvání nepřerušeného spánku (LSE; nejdelší doba spánku) pozorované ve fázi dvojitě zaslepené léčby se udržely po dobu 39 týdnů sledovaného období. Po 2 týdnech přerušení léčby, kdy bylo pacientům podáváno placebo, bylo patrné evidentní snížení u většiny hodnocení, avšak naměřené úrovně byly stále podstatně lepší než výchozí úroveň a bez známek rebound efektu. ADHD Ve výše popsané studii s přípravkem Slenyto mělo 36 účastníků kromě ASD v anamnéze diagnostikovanou i ADHD. Analýza účinků přípravku Slenyto na primární cílový ukazatel, TST, prokázala stejnou úroveň zlepšení u účastníků s komorbiditou ADHD i bez ní. Léčba melatoninem byla zkoumána ve čtyřtýdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii provedené u 105 dětí ve věku 6–12 let s ADHD a chronickou neschopností usnout, které nedostávaly léky na ADHD ani behaviorální intervenci (van der Heijden KB et al. 2007). V této studii byla použita suplementace melatoninem s okamžitým uvolňováním v dávce 3 mg nebo 6 mg po dobu 4 týdnů. Léčba melatoninem zlepšila cirkadiánní rytmy spánku a bdění a zkrátila latenci spánku u dětí s ADHD a chronickou neschopností usnout. Průměrná latence spánku se ve skupině s melatoninem zkrátila o 21,3 minuty a ve skupině s placebem se prodloužila o 3 minuty. Celková doba spánku se ve skupině s melatoninem prodloužila o 19,8 minut a ve skupině s placebem se zkrátila o 13,6 minut. Melatonin s okamžitým uvolňováním neměl žádný vliv na problémové chování, kognitivní výkon ani kvalitu života. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce U pediatrické populace zahrnující 16 dětí s ASD ve věku 7–15 let trpících insomnii při užívání přípravku Slenyto 2 mg (2x1 mg minitableta) po standardizované snídani dosáhly koncentrace melatoninu vrcholu během 2 hodin po podání a vysoké koncentrace přetrvávaly ještě 6 hodin, s Cmax (SD) ve slinách 410 pg/ml (210). U dospělých při užívání přípravku Slenyto v dávce 5 mg (1x5 mg minitableta) podávaného po jídle koncentrace melatoninu dosáhla vrcholu 3 hodiny po podání; Cmax (SD) v plazmě byla 3,57 ng/ml (3,64). Při podávání nalačno byla Cmax nižší (1,73 ng/ml) a hodnota tmax nastala dříve (do 2 hodin) s menším dopadem na AUC-∞, a to s mírným snížením (-14 %) oproti podávání přípravku s jídlem. 9

Absorpce perorálně užívaného melatoninu je u dospělých úplná, přičemž u starších osob může být nižší až o 50 %. Kinetika melatoninu je lineární v rozmezí 2–8 mg. Údaje s 2mg tabletami melatoninu s prodlouženým uvolňováním a údaje s minitabletami o síle 1 mg a 5 mg prokazují, že po opakovaném dávkování nedochází k akumulaci melatoninu. Toto zjištění je slučitelné s krátkým poločasem rozpadu melatoninu u člověka. Biologická dostupnost je v řádu 15 %. Efekt prvního průchodu je významný, s odhadovaným metabolismem prvního průchodu na úrovni 85 %. Distribuce In vitro vazba melatoninu na plazmatické bílkoviny činí přibližně 60 %. Melatonin se váže především na albumin, alfa1-kyselý glykoprotein a lipoprotein o vysoké hustotě. Biotransformace Melatonin podléhá rychlému metabolismu prvního průchodu játry a je metabolizován převážně enzymy CYP1A, případně CYP2C19 cytochromu P450 s poločasem eliminace přibližně 40 minut. Prepubertální děti a mladí dospělí metabolizují melatonin rychleji než dospělí. Celkově platí, že metabolismus melatoninu klesá s věkem, předpubertální a pubertální metabolismus je rychlejší než ve vyšším věku. Hlavním metabolitem je 6-sulfatoxymelatonin (6-S-MT), který je neaktivní. Místem biotransformace jsou játra. Vylučování metabolitu se dokončí do 12 hodin po jeho požití. Melatonin při supraterapeutických koncentracích neindukuje in vitro enzymy CYP1A2 ani CYP3A. Eliminace Terminální poločas rozpadu (t½) je 3,5-4 hodiny. Za přibližně 90 % metabolismu melatoninu jsou zodpovědné dvě metabolické cesty zprostředkované játry. Převládající metabolický tok probíhá přes hydroxylaci na C6 prostřednictvím systému P-450 jaterního mikrozomu k získání 6hydroxymelatoninu. Druhá, méně významná dráha je 5-demethylace pro získání fyziologického prekurzoru melatoninu, N-acetylserotoninu. Jak 6-hydroxymelatonin, tak i N-acetylserotonin jsou v konečném důsledku konjugovány na sulfát a kyselinu a glukuronovou a jsou vylučovány v moči jako jejich odpovídající 6-sulfátoxy a 6-glukuronidové deriváty. Eliminace probíhá renální exkrecí metabolitů, 89 % jako sulfátové nebo glukuronidové konjugáty 6-hydroxymelatoninu (více než 80 % jako 6-sulfatoxymelatonin) a 2 % jsou vylučována jako melatonin (beze změny léčivé látky). Pohlaví V porovnání s muži se u žen projevuje 3-4násobné zvýšení Cmax. Zároveň byla pozorována i pětinásobná variabilita v hodnotě Cmax mezi příslušníky stejného pohlaví. Navzdory rozdílům v krevních hladinách však nebyly zjištěny žádné farmakodynamické rozdíly mezi muži a ženami. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin S podáváním melatoninu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou žádné zkušenosti (viz bod 4.2). Avšak vzhledem k tomu, že melatonin je eliminován jaterním metabolismem a metabolit 6-SMT je neaktivní, neočekává se, že by porucha funkce ledvin měla vliv na clearance melatoninu. Porucha funkce jater Játra jsou primárním místem metabolismu melatoninu, a proto je výsledkem poruchy funkce jater vyšší hladina endogenního melatoninu. 10

Hladina melatoninu v plazmě u pacientů s cirhózou se během dne (denního světla) významně zvýšila. U pacientů se v porovnání s kontrolami významně snížila celková exkrece 6-sulfatoxymelatoninu. Nejsou žádné zkušenosti s užíváním melatoninu u pediatrických pacientů s poruchou funkce jater. Publikované údaje prokazují výrazně vyšší hladiny endogenního melatoninu během denních hodin v důsledku snížené clearance u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické bezpečnostní údaje

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Mírný účinek na postnatální růst a životaschopnost byl zjištěn u potkanů pouze při velmi vysokých dávkách, které odpovídají přibližně 2 000 mg/den u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Slenyto 1 mg tableta s prodlouženým uvolňováním Jádro tablety Amonio-methakrylátový kopolymer typ B (v prášku) Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Monohydrát laktózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mastek Magnesium-stearát Potahová vrstva Sodná sůl karmelózy (E 466) Maltodextrin Monohydrát glukózy Lecithin (E 322) Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E172) Slenyto 5 mg tableta s prodlouženým uvolňováním Jádro tablety Amonio-methakrylátový kopolymer typ A (v prášku) Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Monohydrát laktózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva Sodná sůl karmelózy (E 466) Maltodextrin Monohydrát glukózy Lecithin (E 322) Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) 11

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Slenyto 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Neprůhledný PVC/PVDC blistr s hliníkovou fólií. Velikost balení: 30 tablet nebo 60 tablet. Slenyto 5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Neprůhledný PVC/PVDC blistr s hliníkovou fólií. Velikost balení: 30 tablet nebo 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux 75002 Paris Francie e-mail: regulatory@neurim.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1318/001 EU/1/18/1318/003 EU/1/18/1318/005 EU/1/18/1318/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. září 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 5. června 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

{DD. měsíc RRRR} 12

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu