Simbrinza 10 mg/ml+2 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml oční kapky, suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml suspenze obsahuje brinzolamidum 10 mg a brimonidini tartras 2 mg, což odpovídá brimonidinum 1,3 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml suspenze obsahuje 0,03 mg benzalkonium-chloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, suspenze (oční kapky). Bílá až krémově bílá homogenní suspenze, pH 6,5 (přibližně).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Snížení zvýšeného nitroočního tlaku (NOT) u dospělých pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí, u nichž monoterapie nevede k dostatečnému snížení NOT (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Použití u dospělých včetně starších osob Doporučená dávka je jedna kapka přípravku SIMBRINZA do postiženého oka (očí) dvakrát denně. Vynechaná dávka Dojde-li k vynechání dávky, má léčba pokračovat další plánovanou dávkou. Porucha funkce jater a/nebo ledvin Přípravek SIMBRINZA nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater, a proto se u této populace doporučuje postupovat opatrně (viz bod 4.4). Přípravek SIMBRINZA nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] < 30 ml/min) ani u pacientů s hyperchloremickou acidózou. Jelikož brinzolamid, který je složkou přípravku SIMBRINZA, a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami, je přípravek SIMBRINZA u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku SIMBRINZA u dětí a dospívajících ve věku od 2 do 17 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Z bezpečnostních důvodů je přípravek SIMBRINZA kontraindikován u novorozenců, kojenců a batolat ve věku do 2 let ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku (NOT) u glaukomu s otevřeným úhlem nebo oční hypertenze, u nichž monoterapie nevede k dostatečnému snížení NOT (viz bod 4.3). 2

Způsob podání Oční podání. Pacienty je třeba poučit, aby lahvičku před použitím dobře protřepali. Při použití nazolakrimální okluze a uzavření očního víčka na dobu 2 minut se systémová absorpce snižuje. To může vést ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení lokálního působení (viz bod 4.4). Aby se zabránilo kontaminaci hrotu kapátka a roztoku, je třeba dbát na to, aby se hrot kapátka lahvičky nedotkl očního víčka, okolních tkání nebo jiných povrchů. Pacienty je třeba poučit, aby v době, kdy přípravek nepoužívají, uchovávali lahvičku pevně uzavřenou. Přípravek SIMBRINZA lze používat souběžně s jinými topickými oftalmologickými léčivými přípravky ke snížení nitroočního tlaku. Při použití více než jednoho lokálního oftalmologika se musí léčivé přípravky podávat s odstupem nejméně 5 minut. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na sulfonamidy (viz bod 4.4). Pacienti léčení inhibitorem monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5). Pacienti užívající antidepresiva, která ovlivňují noradrenergní přenos (např. tricyklická antidepresiva a mianserin) (viz bod 4.5). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). Pacienti s hyperchloremickou acidózou. Novorozenci, kojenci a batolata ve věku do 2 let (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek se nemá podávat injekčně. Pacienty je třeba poučit, aby přípravek SIMBRINZA nepolykali. Účinky na oko Přípravek SIMBRINZA nebyl hodnocen u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem a jeho použití u těchto pacientů se nedoporučuje. Možný účinek brinzolamidu na funkci endotelu rohovky nebyl zkoumán u pacientů s poškozením rohovky (zejména u pacientů s nízkým počtem endoteliálních buněk). Přípravek nebyl hodnocen konkrétně u pacientů používajících kontaktní čočky. Doporučuje se tyto pacienty při používání brinzolamidu pečlivě sledovat, neboť inhibitory karboanhydrázy mohou ovlivňovat hydrataci rohovky a nošení kontaktních čoček by mohlo zvýšit riziko poškození rohovky (další instrukce k používání kontaktních čoček jsou uvedeny v odstavci „Benzalkonium-chlorid“). Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty s poškozením rohovky, jako jsou pacienti s diabetem mellitem nebo dystrofií rohovky. Brimonidin-tartarát může způsobovat oční alergické reakce. Při výskytu alergických reakcí je nutné léčbu ukončit. Při používání brimonidin-tartarátu byly hlášeny opožděné oční hypersenzitivní reakce, z nichž některé byly spojeny se zvýšením NOT. Potenciální účinky po ukončení léčby přípravkem SIMBRINZA nebyly hodnoceny. Přestože nebyla hodnocena doba trvání účinků přípravku SIMBRINZA na snížení NOT, očekává se, že účinek brinzolamidu na snížení NOT bude trvat 5–7 dní. Účinek brimonidinu na snížení NOT může trvat i déle.

Systémové účinky Přípravek SIMBRINZA obsahuje brinzolamid, sulfonamidový inhibitor karboanhydrázy, a přestože je podáván lokálně, absorbuje se systémově. Při lokálním podání se mohou vyskytnout stejné typy nežádoucích reakcí léku, jaké lze přisuzovat sulfonamidům, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích a pozorně sledováni kvůli kožním reakcím. Objeví-li se známky závažných reakcí nebo hypersenzitivity, používání přípravku SIMBRINZA má být ihned ukončeno. Srdeční poruchy Po podání přípravku SIMBRINZA byly u některých pacientů pozorovány malé poklesy krevního tlaku. Doporučuje se postupovat opatrně při souběžném používání přípravku SIMBRINZA s určitými léčivými přípravky, jako jsou antihypertenziva a/nebo srdeční glykosidy, nebo v případě pacientů se závažným nebo nestabilním a nekompenzovaným kardiovaskulárním onemocněním (viz bod 4.5). Přípravek SIMBRINZA se má používat s opatrností u pacientů s depresí, cerebrální nebo koronární insuficiencí, Raynaudovým fenoménem, ortostatickou hypotenzí nebo obliterující trombangiitidou. Poruchy acidobazické rovnováhy Poruchy acidobazické rovnováhy byly hlášeny u perorálně podávaných inhibitorů karboanhydrázy. Přípravek SIMBRINZA obsahuje brinzolamid, inhibitor karboanhydrázy a vstřebává se systémově, přestože je podáván lokálně. Při lokálním podání se mohou vyskytnout stejné typy nežádoucích reakcí, jaké lze přisuzovat perorálně podávaným inhibitorům karboanhydrázy (tj. poruchy acidobazické rovnováhy) (viz bod 4.5). Přípravek SIMBRINZA má být používán s opatrností u pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin z důvodu možného rizika metabolické acidózy. Přípravek SIMBRINZA je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3). Porucha funkce jater Přípravek SIMBRINZA nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater, a proto je třeba při léčbě těchto pacientů postupovat opatrně (viz bod 4.2). Duševní bdělost Perorálně podávané inhibitory karboanhydrázy mohou negativně ovlivnit schopnost vykonávat úkoly vyžadující duševní bdělost a/nebo fyzickou koordinaci u starších pacientů. Přípravek SIMBRINZA je absorbován systémově, a proto může při lokálním podání dojít k systémové absorpci (viz bod. 4.7). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku SIMBRINZA u dětí a dospívajících ve věku od 2 do 17 let nebyly stanoveny. Symptomy předávkování brimonidinem (zahrnující ztrátu vědomí, hypotenzi, hypotonii, bradykardii, hypotermii, cyanózu a apnoi) byly hlášeny u novorozenců, kojenců a batolat, kterým byly podávány oční kapky s brimonidinem v rámci léčby kongenitálního glaukomu. Přípravek SIMBRINZA je proto kontraindikován u dětí ve věku do 2 let (viz bod 4.3). Léčba dětí ve věku od 2 let (především dětí ve věku 2–7 let a/nebo s tělesnou hmotností < 20 kg) se nedoporučuje vzhledem k možnému riziku nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem (viz bod 4.9).

Benzalkonium-chlorid Přípravek SIMBRINZA obsahuje benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění oka a je o něm známo, že zabarvuje měkké kontaktní čočky. Je potřebné se vyhnout kontaktu s měkkými kontaktními čočkami. Pacienti musí být poučeni, aby si před aplikací přípravku SIMBRINZA vyjmuli kontaktní čočky a vyčkali 15 minut před opětovným nasazením kontaktních čoček do očí. Bylo rovněž hlášeno, že benzalkonium-chlorid může způsobit podráždění očí, příznaky suchého oka a může mít vliv na slzný film a povrch rohovky. Má být používán s opatrností u pacientů se syndromem suchého oka a u pacientů s možným poškozením rohovky. Pacienti mají být sledováni v případě dlouhodobé léčby. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakcí s přípravkem SIMBRINZA. Přípravek SIMBRINZA je kontraindikován u pacientů užívajících inhibitory monoaminooxidázy a u pacientů léčených antidepresivy, která ovlivňují noradrenergní přenos (např. tricyklická antidepresiva a mianserin) (viz bod 4.3). Tricyklická antidepresiva mohou zastínit hypotenzní reakci oka na léčbu přípravkem SIMBRINZA. V případě užívání látek tlumících centrální nervový systém (např. alkoholu, barbiturátů, opiátů, sedativ nebo anestetik) se doporučuje postupovat opatrně z důvodu možného aditivního či potencujícího účinku. Nejsou k dispozici žádné údaje o hladině katecholaminů v oběhovém systému po podání přípravku SIMBRINZA. Doporučuje se však postupovat opatrně u pacientů užívajících léčivé přípravky, které mohou ovlivnit metabolismus a vychytávání cirkulujících aminů (např. chlorpromazinu, methylfenidátu, reserpinu, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu). Přípravky ze třídy α-adrenergních agonistů (např. brimonidin-tartarát) mohou snížit pulz a krevní tlak. Po podání přípravku SIMBRINZA byly u některých pacientů pozorovány mírné poklesy krevního tlaku. Doporučuje se postupovat opatrně při souběžném používání takových léčivých přípravků, jako jsou antihypertenziva a/nebo srdeční glykosidy, s přípravkem SIMBRINZA. Doporučuje se postupovat opatrně při zahajování (nebo změně dávkování) souběžné léčby systémově podávanými léčivými přípravky (bez ohledu na jejich lékovou formu), které mohou interagovat s αadrenergními agonisty nebo ovlivnit jejich účinek, tj. agonisty nebo antagonisty adrenergních receptorů (např. izoprenalinem, prazosinem). Brinzolamid je inhibitor karboanhydrázy a vstřebává se systémově, přestože je podáván lokálně. Poruchy acidobazické rovnováhy byly hlášeny u perorálně podávaných inhibitorů karboanhydrázy. U pacientů používajících přípravek SIMBRINZA je nutné vzít v úvahu možnost interakcí. U pacientů, kteří užívají perorálně inhibitor karboanhydrázy a lokálně brinzolamid, existuje potenciál k rozšíření známých systémových účinků inhibice karboanhydrázy. Souběžné podávání přípravku SIMBRINZA a perorálně podávaných inhibitorů karboanhydrázy se nedoporučuje. Izoenzymy cytochromu P-450 zodpovědné za metabolismus brinzolamidu zahrnují enzymy CYP3A4 (hlavní), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Předpokládá se, že inhibitory enzymu CYP3A4, jako jsou ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir a troleandomycin, budou prostřednictvím CYP3A4 inhibovat metabolismus brinzolamidu. Při souběžném podávání inhibitorů CYP3A4 se doporučuje postupovat opatrně. Kumulace brinzolamidu je však nepravděpodobná, neboť je vylučován převážně ledvinami. Brinzolamid není inhibitorem izoenzymů cytochromu P-450.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku SIMBRINZA těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Brinzolamid nebyl po systémovém podání (perorálně zavedenou sondou) teratogenní u potkanů ani králíků. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky. Ve studiích na zvířatech prostupoval brimonidin placentou a v omezené míře vstupoval do fetálního oběhu (viz bod 5.3). Podávání přípravku SIMBRINZA se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje Kojení Není známo, zda se lokální přípravek SIMBRINZA vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly, že se brinzolamid po perorálním podání vylučuje do mateřského mléka v minimální míře. Perorálně podávaný brimonidin se vylučuje do mateřského mléka. Přípravek SIMBRINZA se nemá u kojících žen používat. Fertilita Neklinické údaje neprokazují žádné účinky brinzolamidu nebo brimonidinu na fertilitu. O účinku přípravku SIMBRINZA na fertilitu u lidí po lokálním očním podání nejsou k dispozici žádné údaje. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek SIMBRINZA má středně závažný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek SIMBRINZA může způsobit závrať, únavu a/nebo ospalost, což může negativně ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přechodně rozmazané vidění nebo jiné poruchy vidění mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se po nakapání přípravku objeví rozmazané vidění, musí pacient vyčkat, dokud se vidění neprojasní, a teprve potom může řídit nebo obsluhovat stroje. Perorálně podávané inhibitory karboanhydrázy mohou u pacientů pokročilejšího věku negativně ovlivnit schopnost vykonávat úkoly vyžadující duševní bdělost a/nebo fyzickou koordinaci (viz bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu V klinických hodnoceních s přípravkem SIMBRINZA v dávkování dvakrát denně byly nejčastějšími nežádoucími účinky oční hyperemie a oční alergická reakce, které se vyskytly přibližně u 6–7 % pacientů, a dysgeuzie (hořká nebo neobvyklá chuť v ústech po instilaci přípravku), které se vyskytly přibližně u 3 % pacientů. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během klinických studií s přípravkem SIMBRINZA v dávkování dvakrát denně během klinických studií s jednotlivými složkami, brinzolamidem a brimonidinem, a po jejich uvedení na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (≤1/10 000) nebo není známo (podle dostupných údajů nelze odhadnout). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu

Nežádoucí účinky Méně časté: nazofaryngitida2, faryngitida2, sinusitida2 Není známo: rinitida2 Méně časté: snížený počet erytrocytů2, zvýšená hladina chloridů v krvi2 Méně časté: hypersenzitivita3 Méně časté: apatie2, deprese2,3, depresivní nálada2, insomnie1, snížené libido2, noční můry2, nervozita2 Časté: somnolence1, závrať3, dysgeuzie1 Méně časté: bolest hlavy 1, motorická dysfunkce2, amnézie2, poruchy paměti2, parestezie2 Velmi vzácné: synkopa3 Není známo: tremor2, hypestezie2, ageuzie2 Časté: oční alergie1, keratitida1, bolest oka1, oční diskomfort1, rozmazané vidění1, abnormální vidění3, oční hyperemie1, zblednutí spojivek3 Méně časté: eroze rohovky 1, edém rohovky2, blefaritida1, rohovková depozita (rohovkové precipitáty) 1, onemocnění spojivky (papily) 1, fotofobie1, fotopsie2, otok oka2, edém očního víčka1, edém spojivky1, suché oko1, sekrece z oka1, snížená zraková ostrost2, zvýšené slzení1, pterygium2, erytém očního víčka1, meibomianitida2, diplopie2, oslnění 2, hypestezie oka2, sklerální pigmentace2, subkonjunktivální cysta2, abnormální pocit v oku1, astenopie1 Velmi vzácné: uveitida3, mióza3 Není známo: poruchy vidění2, madaróza2 Méně časté: vertigo1, tinitus2 Méně časté: kardiorespirační tíseň 2, angina pectoris2, arytmie3, palpitace2,3, nepravidelná srdeční frekvence2, bradykardie2,3, tachykardie3 Méně časté: hypotenze1 Velmi vzácné: hypertenze3 Méně časté: dyspnoe2, bronchiální hyperaktivita2, faryngolaryngeální bolest2, sucho v krku1, kašel2, epistaxe2, kongesce horních cest dýchacích 2, nazální kongesce1, rinorea2, podráždění hrdla2, sucho v nose1, postnazální zatékání hlenu1, kýchání2 Není známo: astma2 Časté: sucho v ústech1 Méně časté: dyspepsie1, ezofagitida2, břišní diskomfort1, průjem2, zvracení2, nauzea2, časté vyprazdňování střev2, flatulence2, orální hypestezie2, orální parestezie 1 Není známo: abnormální test funkce jater 2 Méně časté: kontaktní dermatitida1, kopřivka2, vyrážka2, makulopapulózní vyrážka2, generalizovaný pruritus2, alopecie2, napětí kůže2 Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)/toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4), edém obličeje3, dermatitida2,3, erytém2,3 Méně časté: bolest zad 2, svalové spasmy2, myalgie2 Není známo: artralgie2, bolest končetin2 Méně časté: renální bolest2 Není známo: polakisurie2 Méně časté: erektilní dysfunkce2

Méně časté: bolest2, hrudní diskomfort2, abnormální pocit2, pocit nervozity2, podrážděnost2, reziduum léku1 Není známo: bolest na hrudi2, periferní edém2,3 1 nežádoucí účinek pozorovaný u přípravku SIMBRINZA 2 další nežádoucí účinek pozorovaný při monoterapii brinzolamidem 3 další nežádoucí účinek pozorovaný při monoterapii brimonidinem Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Popis vybraných nežádoucích účinků Dysgeuzie byla nejčastější systémovou nežádoucí reakcí spojenou s používáním přípravku SIMBRINZA (3,4 %). Dysgeuzie je pravděpodobně způsobena průtokem očních kapek do nazofaryngu nazolakrimálním kanálkem a je převážně přisuzována brinzolamidové složce přípravku SIMBRINZA. Nazolakrimální okluze nebo jemné zavření očního víčka po nakapání přípravku přispívá ke snížení výskytu tohoto účinku (viz bod 4.2). Přípravek SIMBRINZA obsahuje brinzolamid, který je sulfonamidovým inhibitorem karboanhydrázy se systémovou absorpcí. Hematologické účinky a účinky na gastrointestinální trakt, nervový systém, ledviny a metabolismus jsou obecně spojeny se systémovými inhibitory karboanhydrázy. Při lokálním podání se mohou vyskytnout stejné typy nežádoucích reakcí, jaké lze přisuzovat perorálně podávaným inhibitorům karboanhydrázy. Nežádoucí účinky často spojené s brimonidinovou složkou přípravku SIMBRINZA zahrnují rozvoj očních reakcí alergického typu, únavu a/nebo ospalost a sucho v ústech. Použití brimonidinu bylo spojeno s minimálními poklesy krevního tlaku. Někteří pacienti, kteří používali přípravek SIMBRINZA, zaznamenali obdobné poklesy krevního tlaku, jaké byly pozorovány při použití brimonidinu v monoterapii. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Při předávkování přípravkem SIMBRINZA je nutná symptomatická a podpůrná léčba. U pacienta je potřeba udržovat dýchací cesty průchodné. V důsledku brinzolamidové složky přípravku SIMBRINZA může dojít k elektrolytové dysbalanci, rozvoji acidotického stavu a možným účinkům na nervový systém. Musí se sledovat sérové hladiny elektrolytů (především draslíku) a hladiny pH krve. Informace o náhodném požití brimonidinové složky přípravku SIMBRINZA u dospělých pacientů jsou velmi omezené. Jediným dosud hlášeným nežádoucím účinkem byla hypotenze. Bylo hlášeno, že po hypotenzní epizodě následovala hypertenze po náhlém přerušení léčby. Bylo hlášeno, že při předávkování po perorálním podání jiných α2-agonistů se objevily symptomy, jako jsou hypotenze, astenie, zvracení, letargie, sedace, bradykardie, arytmie, mióza, apnoe, hypotonie, hypotermie, respirační deprese a záchvat křečí. Pediatrická populace U pediatrických subjektů byly hlášeny závažné nežádoucí účinky po neúmyslném požití brimonidinové složky přípravku SIMBRINZA. Subjekty zaznamenaly symptomy deprese centrálního nervového systému, obvykle dočasné kóma nebo nízkou úroveň vědomí, letargii, somnolenci,

hypotonii, bradykardii, hypotermie, bledost, respirační depresi a apnoi, a vyžadovaly přijetí na jednotku intenzivní péče s intubací, pokud byla indikována. U všech subjektů bylo hlášeno úplné vyléčení, obvykle do 6–24 hodin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, antiglaukomatika a miotika ATC kód: S01EC54 Mechanismus účinku Přípravek SIMBRINZA obsahuje dvě léčivé látky: brinzolamid a brimonidin-tartarát. Tyto dvě složky potlačují produkci komorové vody řasnatým tělískem v oku, čímž u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a oční hypertenzí snižují nitrooční tlak (NOT). Přestože jak brinzolamid, tak i brimonidin snižují NOT tím, že potlačují tvorbu komorové vody, mají odlišný mechanismus účinku. Brinzolamid působí inhibicí enzymu karboanhydrázy (CA-II) v ciliárním epitelu, který snižuje produkci hydrogenuhličitanových iontů, s následným omezením transportu sodíku a tekutiny přes epitel řasnatého tělíska, což vede ke snížené produkci komorové vody. Brimonidin je α2-adrenergní agonista, který inhibuje enzym adenylátcyklázu a potlačuje tvorbu komorové vody závislou na cAMP. Kromě toho podání brimonidinu vede ke zvýšení odtoku uveosklerální cestou. Farmakodynamické účinky Klinická účinnost a bezpečnost Monoterapie Šestiměsíční kontrolovaná klinická studie sledující příspěvek jednotlivých složek přípravku zahrnovala 560 pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem (včetně pseudoexfoliace nebo pigmentové disperze) a/nebo oční hypertenzí, u nichž bylo podle názoru zkoušejícího onemocnění nedostatečně kontrolováno monoterapií nebo již bylo léčeno několika léčivými přípravky na snížení nitroočního tlaku a kteří měli na počátku studie průměrnou výchozí hodnotu denního NOT 26 mmHg. U těchto pacientů byl účinek na snížení průměrné hodnoty denního NOT při léčbě přípravkem SIMBRINZA s dávkováním dvakrát denně přibližně 8 mmHg. U přípravku SIMBRINZA byla pozorována statisticky superiorní snížení průměrné hodnoty denního NOT v porovnání s brinzolamidem o koncentraci 10 mg/ml nebo brimonidinem o koncentraci 2 mg/ml v dávkování dvakrát denně při všech návštěvách v průběhu celé studie (obrázek č. 1).

Obrázek č. 1

Změna průměrné hodnotya denního (9:00, +2 hod., +7 hod.) NOT oproti hodnotě na počátku studie (mmHg) – studie účinku složek přípravku SIMBRINZA Týden 6

brinzolamid Měsíc 3

brimonidin Měsíc 6

Změna NOT (mmHg) – metodou nejmenších čtverců

Týden 2

a

Průměrné hodnoty dosažené metodou nejmenších čtverců odvozené ze statistického modelu platného pro pracoviště studie, úrovně NOT v 9:00 hod. na počátku studie a korelovaných měření NOT u jednotlivých pacientů. Všechny rozdíly v léčbě (přípravek SIMBRINZA versus jednotlivé složky přípravku) byly statisticky významné s p = 0,0001 nebo nižší.

Průměrné snížení NOT v každém časovém bodě při každé návštěvě oproti hodnotě na počátku studie bylo u přípravku SIMBRINZA vyšší (6 až 9 mmHg) než u monoterapie brinzolamidem (5 až 7 mmHg) nebo brimonidinem (4 až 7 mmHg). Průměrná procentuální snížení NOT od počátku studie se u přípravku SIMBRINZA pohybovala od 23 do 34 %. Procentuální podíly pacientů s naměřenými hodnotami NOT méně než 18 mmHg byly vyšší ve skupině léčené přípravkem SIMBRINZA než ve skupině léčené brinzolamidem při 11 z 12 vyšetření až do 6. měsíce a byly vyšší ve skupině léčené přípravkem SIMBRINZA než ve skupině léčené brimonidinem při všech 12 vyšetřeních až do 6. měsíce. V časovém bodě +2 hod. (doba odpovídající rannímu maximu účinnosti) pro návštěvu hodnotící primární parametr účinnosti ve 3. měsíci byl procentuální podíl pacientů s NOT nižším než 18 mmHg 68,8 % ve skupině léčené přípravkem SIMBRINZA; 42,3 % ve skupině léčené brinzolamidem a 44 % ve skupině léčené brimonidinem. Šestiměsíční kontrolovaná klinická studie non-inferiority zahrnovala 890 pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem (včetně pseudoexfoliace nebo pigmentové disperze) a/nebo oční hypertenzí, u nichž bylo podle názoru zkoušejícího onemocnění nedostatečně kontrolováno monoterapií nebo již bylo léčeno několika léčivými přípravky na snížení nitroočního tlaku a kteří měli na počátku studie průměrnou hodnotu denního NOT 26 až 27 mmHg. U těchto pacientů byla při všech návštěvách v průběhu celé studie prokázána non-inferiorita přípravku SIMBRINZA s ohledem na snížení průměrné hodnoty denního NOT oproti hodnotě na počátku studie v porovnání se souběžným podáváním brinzolamidu o koncentraci 10 mg/ml + brimonidinem o koncentraci 2 mg/ml (tabulka č. 1).

Tabulka č. 1. Porovnání změny průměrné hodnoty denního NOT (mmHg) oproti hodnotě na počátku studie – studie non-inferiority Návštěva

SIMBRINZA, Brinzolamid + brimonidin, Rozdíl, průměra průměra průměr (95% IS) Týden 2 -8,4 (n = 394) -8,4 (n = 384) -0,0 (-0,4; 0,3) Týden 6 -8,5 (n = 384) -8,4 (n = 377) -0,1 (-0,4; 0,2) Měsíc 3 -8,5 (n = 384) -8,3 (n = 373) -0,1 (-0,5; 0,2) Měsíc 6 -8,1 (n = 346) -8,2 (n = 330) 0,1 (-0,3; 0,4) a Průměrné hodnoty dosažené metodou nejmenších čtverců odvozené ze statistického modelu platného pro pracoviště studie, úrovně NOT v 9:00 na počátku studie a korelovaných měření NOT u jednotlivých pacientů. Průměrné snížení NOT v každém časovém bodě při každé návštěvě oproti hodnotě na počátku studie byla u přípravku SIMBRINZA i u jednotlivých složek podávaných souběžně obdobná (7 až 10 mmHg). Průměrné procentuální snížení NOT od počátku studie se u přípravku SIMBRINZA pohybovala od 25 do 37 %. Procentuální podíly pacientů s naměřenými hodnotami NOT méně než 18 mmHg byly v jednotlivých časových bodech při všech návštěvách ve studii až do 6. měsíce obdobné ve skupině léčené přípravkem SIMBRINZA i ve skupině léčené brinzolamidem + brimonidinem. V časovém bodě +2 hod. (doba odpovídající rannímu maximu účinnosti) pro návštěvu hodnotící primární parametr účinnosti ve 3. měsíci byl procentuální podíl pacientů s NOT nižším než 18 mmHg 71,6 % v obou studijních skupinách. Doplňková terapie Klinické údaje o použití přípravku SIMBRINZA jako doplňku k analogům prostaglandinu (PGA) také prokázaly superiorní účinnost kombinace SIMBRINZA + PGA při snížení NOT ve srovnání se samotnými PGA. Ve studii CQVJ499A2401 prokázala kombinace SIMBRINZA + PGA (tj. travoprost, latanoprost nebo bimatoprost) superiorní účinnost ve srovnání s kombinací vehikulum + PGA při snížení NOT oproti výchozím hodnotám po 6 týdnech léčby, s rozdílem mezi léčbami v modelově upravené průměrné změně denního NOT od výchozích hodnot -3,44 mmHg (95% CI, -4,2; -2,7; p-hodnota <0,001). Klinické údaje o použití přípravku SIMBRINZA jako doplňku k očním kapkám s fixní kombinací travoprostu a timolol-maleinátu také prokázaly superiorní účinnost kombinace SIMBRINZA + travoprost-timolol-maleinát ve formě očních kapek při snížení NOT v porovnání se samotnou fixní kombinací travoprostu a timolol-maleinátu. Ve studii CQVJ499A24002 prokázala kombinace SIMBRINZA + travoprost-timolol-maleinát ve formě očních kapek superiorní účinnost ve srovnání s kombinací vehikulum + travoprost-timolol-maleinát oční kapky při snížení NOT oproti výchozím hodnotám po 6 týdnech léčby, s rozdílem mezi léčbami v modelově upravené průměrné změně denního NOT od výchozích hodnot -2,15 mmHg (95% CI, -2,8; -1,5; p-hodnota <0,001). Bezpečnostní profil přípravku SIMBRINZA v doplňkové terapii byl podobný profilu pozorovanému u monoterapie přípravkem SIMBRINZA. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti a bezpečnosti pro doplňkovou terapii po 6 týdnech. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem SIMBRINZA u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci glaukom a oční hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Brinzolamid se po lokálním očním podání absorbuje rohovkou. Je rovněž absorbován do systémového oběhu, kde dochází k silné vazbě na karboanhydrázu v erytrocytech. Jeho plazmatické koncentrace jsou velmi nízké. Poločas eliminace z plné krve je u člověka delší (> 100 dní) v důsledku vazby na karboanhydrázu v erytrocytech. Brimonidin se po lokálním podání rychle absorbuje do oka. U králíků bylo maximálních koncentrací v oku ve většině případů dosaženo za méně než jednu hodinu. Maximální plazmatické koncentrace u člověka jsou < 1 ng/ml a jsou dosahovány do < 1 hodinu. Plazmatické hladiny klesají s poločasem přibližně 2–3 hodiny. Při dlouhodobém podávání nedochází k žádné akumulaci. V klinické studii při očním podání porovnávající systémovou farmakokinetiku přípravku SIMBRINZA podávaného dvakrát nebo třikrát denně s brinzolamidem a brimonidinem podávanými samostatně ve stejných dvou dávkovacích schématech byla farmakokinetika brinzolamidu a Ndesethylbrinzolamidu při ustálených hladinách v plné krvi obdobná u kombinovaného přípravku i brinzolamidu samotného. Podobně byla farmakokinetika brimonidinu z kombinovaného přípravku při ustálených plazmatických hladinách obdobná jako u brimonidinu podávaného samostatně s výjimkou léčebné skupiny používající přípravek SIMBRINZA dvakrát denně, kde byla průměrná hodnota AUC0-12 hod. přibližně o 25 % nižší než při podávání samotného brimonidinu dvakrát denně. Distribuce Studie na králících prokázaly maximální koncentrace brinzolamidu v oku po lokálním podání ve tkáních předních segmentů, jako jsou rohovka, spojivka, komorová voda, duhovka a řasnaté tělísko. V očních tkáních zůstává po delší dobu v důsledku vazby na karboanhydrázu. Brinzolamid se středně váže (přibližně ze 60 %) na humánní plazmatické proteiny. Brimonidin vykazuje afinitu k pigmentovým očním tkáním, především duhovce a řasnatému tělísku, v důsledku jeho známé schopnosti vázat se na melanin. Klinické i neklinické údaje o bezpečnosti však ukazují, že při dlouhodobém podávání je brimonidin dobře snášen a je bezpečný. Biotransformace Brinzolamid se metabolizuje prostřednictvím izoenzymů jaterního cytochromu P-450, konkrétně CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Primárním metabolitem je N-desethylbrinzolamid následovaný N-desmethoxypropyl a O-desmethyl metabolitem, jakož i analogem kyseliny Npropionové, který vzniká oxidací N-propylového bočního řetězce O-desmethyl-brinzolamidu. Brinzolamid a N-desethylbrinzolamid neinhibují izoenzymy cytochromu P-450 při koncentracích nejméně 100násobně vyšších, než jsou maximální hladiny v systémovém oběhu. Brimonidin je výrazně metabolizován jaterní aldehydoxidázou, přičemž vznikají 2-oxobrimonidin, 3oxobrimonidin a 2,3-dioxobrimonidin, které jsou jeho nejdůležitějšími metabolity. Bylo rovněž pozorováno oxidativní štěpení imidazolinového kruhu na 5-bromo-6-guanidinochinoxalin. Eliminace Brinzolamid je primárně eliminován močí v nezměněné formě. U člověka odpovídá brinzolamid v moči přibližně 60 % dávky a N-desethylbrinzolamid přibližně 6 % dávky. Údaje získané u potkanů prokázaly částečné vylučování žlučí (přibližně 30 %), především ve formě metabolitů. Brimonidin je primárně eliminován močí ve formě metabolitů. U potkanů a opic dosahovaly metabolity v moči 60 až 75 % perorální nebo intravenózní dávky.

Linearita/nelinearita Farmakokinetika brinzolamidu je ve své podstatě nelineární v důsledku saturabilní vazby na karboanhydrázu v plné krvi a různých tkáních. Expozice v ustáleném stavu se nezvyšuje úměrně dávce. Naopak brimonidin vykazuje lineární farmakokinetiku v celém rozsahu klinických terapeutických dávek. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Přípravek SIMBRINZA je určen k lokálnímu působení uvnitř oka. Vyhodnocení expozice u člověka při očním podání účinných dávek není možné uskutečnit. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah u člověka pro snížení NOT nebyl stanoven. Další zvláštní populace Studie s přípravkem SIMBRINZA zaměřené na stanovení efektu věku, rasy a poruchy funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny. Studie brinzolamidu s japonskými a nejaponskými subjekty prokázala, že systémová farmakokinetika byla v obou skupinách obdobná. Ve studii brinzolamidu se subjekty s poruchou funkce ledvin byl prokázán 1,6násobný až 2,8násobný nárůst systémové expozice u brinzolamidu a N-desethylbrinzolamidu mezi subjekty s normální funkcí ledvin a subjekty se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Toto zvýšení ustálených koncentrací látek souvisejících s lékem v erytrocytech neinhibovalo aktivitu karboanhydrázy erytrocytech v míře, která je spojena se systémovými nežádoucími účinky. Kombinovaný přípravek se však nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Hodnoty Cmax, AUC a eliminační poločas brimonidinu jsou u starších pacientů (> 65 let) obdobné jako u mladých dospělých. Vliv poruchy funkce ledvin a jater na systémovou farmakokinetiku brimonidinu nebyl hodnocen. Vzhledem k nízké systémové expozici brimonidinu po lokálním očním podání se předpokládá, že změny plazmatické expozice nebudou klinicky relevantní. Pediatrická populace Systémová farmakokinetika brinzolamidu a brimonidinu podávaných samostatně nebo v kombinaci pediatrickým pacientům nebyla hodnocena. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Brinzolamid Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky v neklinických studiích reprodukční a vývojové toxicity byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. U králíků neodhalily perorální, pro matku toxické dávky brinzolamidu ve výši až 6 mg/kg/den (261násobek doporučené denní klinické dávky 23 µg/kg/den), žádný účinek na vývoj plodu. U potkanů vedly dávky 18 mg/kg/den (783násobek doporučené denní klinické dávky), nikoli však dávky 6 mg/kg/den, k mírně omezené osifikaci lebky a hrudní kosti plodů. Tato zjištění byla spojena s metabolickou acidózou se sníženým přírůstkem tělesné hmotnosti u samic a sníženou hmotností plodů. S dávkou související poklesy hmotnosti plodů byly pozorovány u potomků samic, kterým byla podávána dávka 2 až 18 mg/kg/den. Během laktace byla dávka, při níž nedocházelo k žádným nežádoucím účinkům u potomků, 5 mg/kg/den.

Brimonidin Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid Propylenglykol Karbomer 974 P Kyselina boritá Mannitol Chlorid sodný Tyloxapol Kyselina chlorovodíková a/nebo hydroxid sodný (pro úpravu pH) Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 4 týdny po prvním otevření. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Osmimililitrové oválné lahvičky z neprůhledného polyethylenu s nízkou hustotou (LDPE) s kapátkem z LDPE a bílým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem obsahující 5 ml suspenze. Krabička obsahuje 1 nebo 3 lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/933/001-002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. července 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 20. února 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.