Signifor 60 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Signifor 0,3 mg injekční roztok Signifor 0,6 mg injekční roztok Signifor 0,9 mg injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Signifor 0,3 mg injekční roztok Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje pasireotidum 0,3 mg (jako pasireotidi diaspartas). Signifor 0,6 mg injekční roztok Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje pasireotidum 0,6 mg (jako pasireotidi diaspartas). Signifor 0,9 mg injekční roztok Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje pasireotidum 0,9 mg (jako pasireotidi diaspartas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů s Cushingovou chorobou, u nichž není vhodná operace nebo u nichž operace nebyla úspěšná. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená počáteční dávka pasireotidu je 0,6 mg podávaná subkutánní injekcí dvakrát denně. Dva měsíce po zahájení léčby Signiforem má být stav pacientů zhodnocen s ohledem na klinický přínos léčby. Pacienti, u kterých dojde k významnému poklesu koncentrace volného kortizolu v moči (UFC), mají používat Signifor po dobu, kdy je pozorován příznivý klinický účinek. Pokud je dávka 0,6 mg dobře tolerována, může být na základě léčebné odpovědi zvažováno zvýšení dávky na 0,9 mg. Má být zváženo přerušení léčby u pacientů, u kterých nebyla pozorována reakce na léčbu dva měsíce po jejím zahájení. Léčba nežádoucích účinků vznikajících v pravděpodobné souvislosti s léčbou může vyžadovat dočasné snížení dávky Signiforu kdykoli v průběhu léčby. Doporučuje se postupné snižování dávky o 0,3 mg dvakrát denně. Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Signifor, další injekce má být aplikována v plánovaném čase. Dávky se v případě vynechání nemají násobit.

Změna způsobu podání z intramuskulárního na subkutánní způsob podání Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se změny podání pasireotidu z intramuskulárního na subkutánní způsob podání. Pokud je tato změna vyžadována, doporučuje se dodržet interval alespoň 28 dní mezi poslední intramuskulární injekcí a první subkutánní injekcí a zahájit subkutánní injekci v dávce 0,6 mg pasireotidu dvakrát denně. U pacienta má být sledována odpověď a snášenlivost a může být potřeba další úprava dávky Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Signifor u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Starší pacienti (≥65 let) Data týkající se používání Signiforu u pacientů starších 65 let jsou omezená, ale nejsou k dispozici údaje, ze kterých by vyplývala nutnost úpravy dávky u těchto pacientů (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Úprava dávkování není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A). Doporučená úvodní dávka u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) je 0,3 mg dvakrát denně (viz bod 5.2). Maximální doporučená dávka pro tyto pacienty je 0,6 mg dvakrát denně. Signifor nemá být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) (viz body 4.3 a 4.4). Způsob podání Signifor si pacient aplikuje sám subkutánní injekcí. Pacienti musí být lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem poučeni o tom, jak správně Signifor subkutánně aplikovat. Nedoporučuje se přípravek aplikovat dvakrát za sebou do stejného místa. Je nutné se vyvarovat podání injekce do míst se známkami zánětu nebo podráždění. Místy nejvhodnějšími pro podání injekce pod kůži jsou horní část stehna a břicho (kromě oblasti pupku nebo pasu). Další informace o zacházení s přípravkem jsou uvedeny v bodu 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (Child Pugh C). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Metabolismus glukózy U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených pasireotidem byly často hlášené změny hladin glukózy. Hyperglykemie a méně často hypoglykemie byly pozorovány u pacientů zařazených do klinických studií s pasireotidem (viz bod 4.8). Stupeň hyperglykemie byl vyšší u pacientů s prediabetem nebo rozvinutým diabetem mellitem. Během pivotní studie hladiny HbA1c, významně vzrostly a dále došlo k jejich stabilizaci, ale nevrátily se k výchozím hodnotám (viz bod 4.8). U pacientů léčených dávkou 0,9 mg dvakrát denně bylo zaznamenáno více případů ukončení léčby a častější hlášení závažných nežádoucích účinků v důsledku hyperglykemie. 3

Rozvoj hyperglykemie souvisí pravděpodobně se sníženou sekrecí inzulinu (především v době po podání dávky) a inkretinových hormonů (tj. glukagonu podobný peptid-1 [GLP-1] a glukózodependentní inzulinotropní polypeptid [GIP]). Před zahájením léčby pasireotidem je nutné stanovit glykemický profil pacienta (hladina glukózy na lačno/hemoglobin A1c [FPG/HbA1c]). Sledování FPG/HbA1c v průběhu léčby by mělo probíhat na základě doporučených postupů. Samostatná kontrola hladiny glukózy v krvi a/nebo hodnocení FPG pacientem („self monitoring“) by měla být prováděna týdně během prvních dvou až tří měsíců a poté pravidelně podle klinické potřeby, a také během prvních dvou až čtyř týdnů po jakémkoli zvýšení dávky. Po ukončení léčby by měly být hodnoty FPG monitorovány ještě 4 týdny a hodnoty HbA1c ještě 3 měsíce. Pokud dojde u pacienta léčeného Signiforem k rozvoji hyperglykemie, doporučuje se zahájit nebo upravit antidiabetickou léčbu podle doporučení odborných společností pro léčbu hyperglykemie. Pokud navzdory odpovídající léčbě hyperglykemie přetrvává, je třeba snížit dávku Signiforu nebo léčbu tímto přípravkem přerušit (viz také bod 4.5). U pacientů s diabetem a bez diabetu v anamnéze užívajících přípravek Signifor se vyskytly postmarketingové případy ketoacidózy. Pacienti, kteří jeví známky a příznaky shodné s těžkou metabolickou acidózou, mají být vyšetřeni na ketoacidózu bez ohledu na anamnézu diabetu. U pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie (definováno jako hodnoty HbA1c >8 % během užívání antidiabetické léčby) má být kontrola a sledování před započetím a během léčby pasireotidem zintenzivněna. Vyšetření jaterních funkcí U pacientů léčených pasireotidem jsou často pozorovaná mírná přechodná zvýšení hladiny aminotransferáz. Byly také pozorovány vzácné případy souběžných zvýšení hladiny ALT (alaninaminotransferázy) na více než 3 x ULN a bilirubinu na více než 2 x ULN (viz bod 4.8). Před zahájením léčby pasireotidem a po jednom, dvou, čtyřech, osmi a dvanácti týdnech léčby se doporučuje sledování jaterních funkcí. Poté by měly být kontrolovány jaterní funkce podle klinické potřeby. U pacientů, u nichž došlo ke zvýšení hladin aminotransferáz, má být provedeno další vyšetření jaterních funkcí za účelem potvrzení nálezu. Pokud je nález potvrzen, mají být jaterní funkce u pacientů sledovány častěji až do doby, kdy se hodnoty navrátí k hladinám před započetím léčby. Léčba pasireotidem má být ukončena, pokud se u pacienta projeví žloutenka nebo další příznaky naznačující klinicky významnou dysfunkci jater, v případě trvalého zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) nebo ALT na hodnoty 5 x ULN nebo vyšší, nebo pokud se zvýšení ALT nebo AST vyšší než 3 x ULN vyskytuje současně se zvýšením hladiny bilirubinu vyšším než 2 x ULN. Po ukončení léčby pasireotidem mají být pacienti sledováni až do úpravy hodnot jaterních funkcí. Léčba nemá být znovu započata. Kardiovaskulární příhody V souvislosti s používáním pasireotidu byl hlášen výskyt bradykardie (viz bod 4.8). U pacientů se srdečním onemocněním a/nebo rizikovými faktory bradykardie, jako je klinicky významná bradykardie nebo akutní infarkt myokardu v anamnéze, srdeční blokáda vysokého stupně, městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris, přetrvávající komorová tachykardie, komorová fibrilace, se doporučuje pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávkování léčivých přípravků, jako jsou betablokátory, blokátory kalciových kanálů nebo přípravků pro kontrolu elektrolytové rovnováhy (viz také bod 4.5). Ve dvou studiích provedených výhradně u zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že pasireotid prodlužuje QT interval na EKG záznamu. Klinický význam tohoto prodloužení není znám. 4

V klinických studiích u pacientů s Cushingovou chorobou byla ve dvou případech z 201 pacientů zaznamenána délka intervalu QTcF >500 ms. Tyto epizody se vyskytly sporadicky a pouze jednou a v souvislosti s nimi nebyly pozorovány žádné klinické následky. V žádné z těchto studií ani ve studiích u ostatních skupin pacientů nebyly zaznamenány případy arytmie typu torsade de pointes. Pasireotid se má používat s opatrností a poměr rizika a prospěchu má být pečlivě zvážen u následujících skupin pacientů, kteří jsou výraznou měrou ohroženi rozvojem prodloužení délky QT intervalu, jako jsou pacienti: s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. s nedostatečně kontrolovaným nebo závažným srdečním onemocněním včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky významné bradykardie. kteří užívají antiarytmika nebo jiné látky, které vedou k prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5). s hypokalemií a/nebo hypomagnesemií. Doporučuje se sledování vlivu léčby na délku QTc intervalu a před zahájením léčby Signiforem, jeden týden po zahájení léčby a poté na základě klinického posouzení má být provedeno vyšetření EKG. Hypokalemie a/nebo hypomagnesemie musí být upraveny před podáním Signiforu a během léčby je nutno hladiny těchto dvou iontů pravidelně sledovat. Hypokortizolismus Léčba Signiforem vede u pacientů s Cushingovou chorobou k rychlému potlačení sekrece ACTH (adrenokortikotropní hormon). Rychlé, úplné nebo téměř úplné potlačení tvorby ACTH může vést ke snížení cirkulujících hladin kortizolu a k možnému přechodnému hypokortizolismu/hypoadrenalismu. Proto je nezbytné sledovat a poučit pacienta o známkách a příznacích spojených s hypokortizolismem (např. slabost, únava, anorexie, nauzea, zvracení, hypotenze, hyperkalemie, hyponatremie, hypoglykemie). V případě prokázaného hypokortizolismu může být nutné dočasně podávat substituční léčbu exogenními steroidy (glukokortikoid) a/nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu Signiforem. Poruchy žlučníku a souvisejících orgánů Cholelitiáza (žlučové kameny) je známým nežádoucím účinkem spojeným s dlouhodobým používáním somatostatinových analog a ve studiích s pasireotidem byl její výskyt často zaznamenán (viz bod 4.8). U pacientů užívajících přípravek Signifor byly zaznamenány postmarketingové případy cholangitidy, které byly ve většině případů hlášeny jako komplikace spojené se žlučovými kameny. Před zahájením léčby Signiforem a poté v 6 až 12měsíčních intervalech v průběhu léčby se doporučuje provést ultrazvukové vyšetření žlučníku. Přítomnost žlučníkových kamenů u pacientů léčených Signiforem je obvykle bezpříznaková; symptomatické onemocnění je nutno léčit v souladu s doporučenými klinickými postupy. Hormony hypofýzy Vzhledem k tomu, že farmakologická aktivita pasireotidu napodobuje aktivitu somatostatinu, nelze vyloučit inhibici jiných hormonů hypofýzy než ACTH. Proto je podle klinické potřeby nutno zvážit sledování funkce hypofýzy (např. TSH/volný T4, GH/IGF-1) před zahájením léčby a poté pravidelně v průběhu léčby Signiforem. Vliv na ženskou fertilitu Terapeutický přínos redukce či normalizace hladin kortizolu v séru u pacientek s Cushingovou chorobou by potenciálně mohl mít vliv na obnovení fertility. Pacientky v reprodukčním věku mají být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce během léčby přípravkem Signifor (viz bod 4.6).

5. Porucha funkce ledvin

Vlivem zvýšené volné expozice léku má být Signifor u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin či u pacientů v konečném stádiu selhání ledvin užíván s opatrností (viz bod 5.2). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Předpokládané farmakokinetické interakce vedoucí k účinku na pasireotid Působení P-gp inhibitoru verapamilu na farmakokinetiku subkutánně podávaného pasireotidu byl testován v lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků. Nebyly zjištěny žádné změny ve farmakokinetice (míra rozsahu expozice) pasireotidu. Předpokládané farmakokinetické interakce vedoucí k účinku na ostatní léčivé přípravky Pasireotid může snížit relativní biologickou dostupnost cyklosporinu. Souběžné podávání pasireotidu a cyklosporinu může s ohledem na zachování terapeutických hladin vyžadovat úpravu dávky cyklosporinu. Předpokládané farmakodynamické interakce Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval Pasireotid má být podáván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, prokainamid, disopyramid), antiarytmika třídy III (např. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), některé antibakteriální přípravky (intravenózní erythromycin, injekční pentamidin, klarithromycin, moxifloxacin), některá antipsychotika (např. chlorpromazin, thioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, methadon), některá antihistaminika (např. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarika (např. chlorochin, halofantrin, lumefantrin), některá antimykotika (ketokonazol, kromě šamponu s jeho obsahem) (viz bod 4.4). Léčivé přípravky působící bradykardii Klinické sledování srdeční frekvence, zejména na začátku léčby, je doporučené u pacientů používajících pasireotid společně s léčivými přípravky působícími bradykardii, jako jsou beta blokátory (např. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylcholinesterázy (např. rivastigmin, fysostigmin), některé blokátory kalciových kanálů (např. verapamil, diltiazem, bepridil), některá antiarytmika (viz také bod 4.4). Inzulin a perorální antidiabetika Pokud je pasireotid podáván současně s inzulinem a perorálními antiabetiky (např. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid), je nutné upravit jejich dávkování (snížení nebo zvýšení) (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O podávání pasireotidu těhotným ženám je k dispozici pouze omezené množství údajů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání pasireotidu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4).

6. Kojení

Není známo, zda je pasireotid vylučován do lidského mateřského mléka. Dostupná data u potkanů prokázala vylučování pasireotidu do mléka (viz bod 5.3).Kojení má být během léčby Signiforem přerušeno. Fertilita Studie na potkanech prokázaly účinky na reprodukční parametry samic (viz bod 5.3). Klinický význam těchto účinků u lidí není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Signifor má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby při řízení a obsluze strojů dbali opatrnosti, pokud se u nich během léčby Signiforem projevuje slabost, závrať nebo bolest hlavy. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti Ve studiích fáze II a III užívalo Signifor celkem 201 pacientů s Cushingovou chorobou. Profil bezpečnosti Signiforu odpovídal profilu bezpečnosti třídy somatostatinových analog s výjimkou výskytu hypokortizolismu a stupně hyperglykemie. Data uvedená níže odráží expozici Signiforu u 162 pacientů s Cushingovou chorobou v rámci studie fáze III. Při zahájení studie byli pacienti randomizováni do skupin, které užívaly Signifor dvakrát denně v dávce buď 0,6 mg nebo 0,9 mg. Průměrný věk pacientů byl přibližně 40 let a většinu tvořily ženy (77,8 %). Většina pacientů (83,3 %) trpěla perzistentní nebo rekurentní Cushingovou chorobou a několik (≤5 %) pacientů z obou skupin v minulosti podstoupilo ozáření hypofýzy. Střední expozice léčbě až do dne ukončení sběru dat pro provedení primárních analýz účinnosti a bezpečnosti dosahovala 10,37 měsíců (0,03-37,8) s 66,0 % pacientů, kteří byli exponováni léčbě nejméně šest měsíců. U 57,4 % pacientů byl hlášen výskyt nežádoucích účinků stupně 1 a 2. Výskyt nežádoucích účinků 3. stupně byl zaznamenán u 35,8 % pacientů a výskyt nežádoucích účinků 4. stupně byl zaznamenán u 2,5 % pacientů. Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně ve většině případů souvisely s hyperglykemií. Mezi nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥10 %) patřily průjem, nauzea, bolest břicha, cholelitiáza, reakce v místě vpichu, hyperglykemie, diabetes mellitus, únava a zvýšení koncentrace glykovaného hemoglobinu. Seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené až do dne ukončení sběru dat pro analýzy jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky v souvislosti s používáním léčivého přípravku jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny na základě četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

7. Tabulka 1 Nežádoucí účinky zaznamenané ve studii fáze III a z postmarketingových zkušeností

u pacientů s Cushingovou chorobou Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Méně časté

Není známo

Anemie Adrenální insuficience Hyperglykemie, diabetes mellitus

Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy

Časté

Průjem, bolest břicha, nauzea Cholelitiáza

Snížená chuť k jídlu, diabetes mellitus typu 2, porušená glukózová tolerance Bolest hlavy, závrať Sinusová bradykardie, prodloužení QT intervalu Hypotenze Zvracení, bolest v nadbřišku Cholecystitida*, cholestáza Alopecie, pruritus

Diabetická ketoacidóza

Steatorea Porucha zbarvení stolice

Myalgie, artralgie Reakce v místě aplikace injekce, únava Zvýšená hladina glykovaného hemoglobinu

Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina amylázy v krvi, prodloužený protrombinový čas * Cholecystitida zahrnuje akutní cholecystitidu Popis vybraných nežádoucích reakcí Poruchy metabolismu glukózy Zvýšení hladin glukózy bylo nejčastější laboratorní odchylkou 3. stupně (23,2 % pacientů) hlášenou u pacientů s Cushingovou chorobou ve studii fáze III. Průměrné zvýšení koncentrací HbA1c bylo méně

8. vyjádřeno u pacientů s normální glykemií (celkový počet = 62) na začátku studie (tj. 5,29 % a 5,22 %

na počátku studie a 6,50 % a 6,75 % v 6. měsíci pro skupiny s dávkou 0,6 respektive 0,9 mg podávanou dvakrát denně) ve srovnání s pacienty s prediabetem (tj. celkový počet = 38; 5,77 % a 5,71 % na počátku studie a 7,45 % a 7,13 % v 6. měsíci studie) nebo s diabetickými pacienty (tj. celkový počet = 54; 6,50 % a 6,42 % na počátku studie a 7,95 % a 8,30 % v 6. měsíci studie). Průměrná hladina glukózy na lačno se často zvýšila během prvních měsíců léčby s poklesem a stabilizací zaznamenanou v průběhu následujících měsíců. Plazmatické hladiny glukózy na lačno a koncentrace HbA1c obvykle poklesly během 28 dnů po přerušení léčby pasireotidem, ale jejich koncentrace nadále přesahovaly hraniční hodnoty. U pacientů s počáteční koncentrací HbA1c ≥7 % nebo pacientů užívajících antidiabetika před randomizací byla ve srovnání s ostatními pacienty zaznamenána tendence k výraznějším změnám průměrné hladiny plazmatické glukózy na lačno a koncentrace HbA1c. Nežádoucí účinky ve smyslu hyperglykemie a diabetu vedly k přerušení účasti ve studii u 5 (3,1 %), resp. u 4 (2,5 %) pacientů. Při podávání Signiforu v rámci „compassionate use“ byl hlášen jeden případ ketózy a jeden případ ketoacidózy. U pacientů používajících Signifor se doporučuje sledovat hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4). Gastrointestinální poruchy V souvislosti s používáním Signiforu byl hlášen častý výskyt gastrointestinálních poruch. Tyto reakce byly obvykle mírné, nevyžadovaly léčbu a s postupem léčby odezněly. Reakce v místě vpichu Výskyt reakcí v místě vpichu byl hlášen u 13,6 % pacientů s Cushingovou chorobou, kteří se účastnili studie fáze III. Reakce v místě vpichu byly rovněž hlášeny v rámci klinických studií u ostatních populací. Mezi nejčastěji hlášené reakce patřily lokální bolest, zarudnutí, hematom, krvácení a svědění. Tyto reakce odezněly spontánně a nevyžadovaly léčbu. Jaterní enzymy V souvislosti s používáním somatostatinových analog bylo hlášeno přechodné zvýšení jaterních enzymů a tento nežádoucí účinek byl rovněž zaznamenán v klinických studiích u pacientů používajících pasireotid. Zvýšení enzymů bylo z větší míry asymptomatické, mírné a s postupem léčby došlo k jejich úpravě. Byly pozorovány vzácné případy současných zvýšení ALT vyšší než 3 x ULN a bilirubinu vyšší než 2 x ULN. Všechny případy současných zvýšení byly zjištěny během deseti dní zahájení léčby Signiforem. Pacienti se uzdravili bez klinických následků a výsledky testů jaterních funkcí se po ukončení léčby vrátily k výchozím hodnotám. Před a během léčby Signiforem se doporučuje podle klinické potřeby monitorace hladin jaterních enzymů (viz bod 4.4). Pankreatické enzymy Asymptomatické zvýšení lipázy a amylázy bylo ve studiích zaznamenáno u pacientů, kteří používali pasireotid. Zvýšení hladin bylo ve většině případů mírné a s postupem léčby došlo k jejich normalizaci. Pankreatitida je možným nežádoucím účinkem v souvislosti s používáním somatostatinových analog vzhledem k souvislosti mezi cholelitiázou a akutní pankreatitidou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

U zdravých dobrovolníků byly použity dávky až 2,1 mg dvakrát denně, přičemž jako nežádoucí účinek s vysokou četností byl zjištěn průjem. V případě předávkování je v závislosti na klinickém stavu pacienta doporučeno zahájit podpůrnou

9. léčbu až do vymizení příznaků.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a analoga, somatostatin a analoga, ATC kód: H01CB05 Mechanismus účinku Pasireotid je nový cyklohexapeptidový, injekční analog somatostatinu. Jako u přirozených peptidových hormonů somatostatinu-14 a somatostatinu-28 (rovněž známých jako inhibiční faktory uvolňování somatostatinu [SRIF]) a ostatních somatostatinových analog, spočívá farmakologický účinek pasireotidu ve vazbě na somatostatinové receptory. Je známo pět podtypů lidských somatostatinových receptorů: hsst1, 2, 3, 4 a 5. Tyto podtypy receptorů jsou za fyziologických podmínek exprimovány v různých tkáních. Somatostatinová analoga se různou měrou vážou na hsst receptory (viz tabulka 2). Pasireotid se váže s vysokou afinitou na čtyři z pěti hsst receptorů. Tabulka 2 Vazebná afinita somatostatinu (SRIF-14), pasireotidu, oktreotidu a lanreotidu na pět podtypů lidských somatostatinových receptorů (hsst1-5) Látka hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5 Somatostatin 0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04 (SRIF-14) Pasireotid >1 000 9,3±0,1 1,0±0,1 1,5±0,3 0,16±0,01 Oktreotid >1 000 280±80 0,38±0,08 7,1±1,4 6,3±1,0 Lanreotid 180±20 0,54±0,08 14±9 230±40 17±5 Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná hodnota±SEM hodnoty IC50 v jednotkách nmol/l. Farmakodynamické účinky Somatostatinové receptory jsou exprimovány v mnoha tkáních, především neuroendokrinními nádory, které nadměrně tvoří hormony včetně ACTH u Cushingovy choroby. Studie in vitro ukázaly, že kortikotropní nádorové buňky u pacientů s Cushingovou chorobou exprimují velké množství receptorů hsst5, zatímco ostatní receptory nejsou buď exprimovány vůbec nebo v malých množstvích. Pasireotid se váže a aktivuje čtyři z pěti receptorů hssts, především hsst5, u kortikotropních adenomů produkujících ACTH, což vede k potlačení sekrece ACTH. Klinická účinnost a bezpečnost K posouzení bezpečnosti a účinnosti různých dávkovacích režimů Signiforu v průběhu dvanáctiměsíčního léčebného období u pacientů s perzistentní nebo rekurentní Cushingovou chorobou nebo u pacientů de novo, u kterých nebyla indikována operace, nebo ji odmítli, byla provedena multicentrická, randomizovaná studie fáze III. Studie zahrnovala 162 pacientů s UFC >1,5 x ULN na počátku studie, kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin, které užívaly Signifor dvakrát denně subkutánně v dávce buď 0,6 mg nebo 0,9 mg. Po třech měsících léčby pokračovali pacienti s průměrnou 24hodinovou hladinou UFC ≤2 x ULN a nižší nebo stejnou hodnotou jako na počátku studie s užíváním zaslepené léčby v randomizační dávce po dobu dalších 6 měsíců. Pacienti, kteří nesplňovali tato kritéria, byli odslepeni a jejich dávka byla zvýšena o 0,3 mg dvakrát denně. Po úvodních 6 měsících studie pokračovali pacienti v účasti v otevřené šestiměsíční léčebné fázi studie. Nebylo-li dosaženo v šestém měsíci studie odpovědi, nebo pokud nebyla odpověď na léčbu udržena v průběhu otevřené léčebné fáze, bylo

10. možné zvýšit dávku přípravku o 0,3 mg dvakrát denně. Při špatné toleranci léčby bylo možné dávku

snížit kdykoli během studie o 0,3 mg dvakrát denně. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo procento pacientů v každém rameni studie, u kterých bylo dosaženo normalizace průměrné 24hodinové hladiny UFC (UFC ≤ULN) po 6 měsících léčby a u kterých nebylo v tomto období nutné zvýšit dávku (vztaženo k randomizační dávce). Sekundárními cílovými ukazateli byly mimo jiné změny následujících hodnot vztažené k hodnotám zaznamenaným na počátku studie: 24hodinová hladina UFC, plazmatický ACTH, sérové koncentrace kortizolu a klinické známky a příznaky Cushingovy choroby. Všechny analýzy byly provedeny na základě skupin obou randomizačních dávek. Demografické charakteristiky byly na počátku studie vyvážené v obou skupinách randomizačních dávek a odpovídaly epidemiologii onemocnění. Průměrný věk pacientů byl přibližně 40 let a většinu pacientů (77,8 %) tvořily ženy. Většina pacientů (83,3 %) trpěla perzistentní nebo rekurentní Cushingovou chorobou a několik z nich (≤5 %) v obou skupinách v minulosti podstoupilo ozáření hypofýzy. Základní charakteristiky byly vyvážené v obou skupinách randomizačních dávek, kromě výrazných rozdílů průměrné 24hodinové hladiny UFC na počátku studie (1156 nmol/24 h pro skupinu s dávkou 0,6 mg dvakrát denně a 782 nmol/24 h pro skupinu s dávkou 0,9 mg dvakrát denně; normální rozmezí je 30-145 nmol/24 h). Výsledky V 6. měsíci studie byla normalizace průměrných hladin UFC zaznamenána u 14,6 % (95% CI 7,0-22,3) a 26,3 % (95% CI 16,6-35,9) pacientů randomizovaných do skupin užívajících pasireotid dvakrát denně v dávce buď 0,6 mg nebo 0,9 mg. Studie splnila primární cíl účinnosti pro dávku 0,9 mg dvakrát denně vzhledem k tomu, že spodní hranice 95% CI převyšuje předem stanovenou hranici, tj. 15%. Odpověď ve skupině užívající dávku 0,9 mg se zdála výraznější u pacientů s nižší počáteční hladinou UFC. Míra odpovědi na léčbu ve 12. měsíci studie byla srovnatelná s mírou odpovědi zaznamenanou v 6. měsíci, s 13,4 % a 25,0 % ve skupině užívající 0,6 mg dvakrát denně resp. 0,9 mg dvakrát denně. Dále byla provedena podpůrná analýza účinnosti, ve které byli pacienti rozděleni do 3 skupin podle odpovědi bez ohledu na titraci dávky ve 3. měsíci studie: pacienti s kontrolovanou hladinou (UFC ≤1,0 x ULN), částečně kontrolovanou hladinou (UFC >1,0 x ULN ale s poklesem hladiny UFC ≥50 % ve srovnání s výchozí hodnotou) nebo nekontrolovanou hladinou (pokles UFC <50 %). Celkový podíl pacientů s kontrolovanou nebo částečně kontrolovanou hladinou v 6. měsíci byl 34 % pacientů randomizovaných na 0,6 mg a 41 % pacientů randomizovaných na 0,9 mg. U pacientů s nekontrolovanou hladinou v 1. a 2. měsíci je pravděpodobné (90 %), že k normalizaci hladiny nedojde ani v 6. a 12. měsíci studie. V obou skupinách randomizačních dávek vedlo podávání Signiforu ke snížení průměrné hladiny UFC po 1 měsíci léčby a toto snížení dále přetrvávalo. Pokles byl rovněž prokázán celkovou procentuální změnou průměrné a střední hodnoty UFC v 6. a 12. měsíci studie ve srovnání s hodnotami na počátku studie (viz tabulka 3). V průběhu studie bylo v obou skupinách rovněž zaznamenáno snížení plazmatické hladiny ACTH.

Tabulka 3 Procentuální změna průměrné a střední hladiny UFC v randomizovaných skupinách v 6. a 12. měsíci ve srovnání s počátečními hodnotami Pasireotid 0,6 mg dvakrát denně % změna (n) -27,5* (52) -41,3 (37)

Pasireotid 0,9 mg dvakrát denně % změna (n) -48,4 (51) -54,5 (35)

Změna průměrné 6. měsíc hladiny UFC (% od 12. měsíc počátku studie) Změna střední hladiny 6. měsíc -47,9 (52) -47,9 (51) UFC (% od počátku 12. měsíc -67,6 (37) -62,4 (35) studie) * Zahrnuje jednoho pacienta s významně odlišnými výsledky, u kterého byla zaznamenána procentuální změna od počátku studie +542,2 %.

Pokles systolického a diastolického krevního tlaku měřeného vsedě, indexu tělesné hmotnosti (BMI) a celkového cholesterolu byl zaznamenán v obou skupinách v 6. měsíci studie. Celkové snížení těchto parametrů bylo pozorováno u pacientů s úplnou a částečnou kontrolou průměrné UFC, ale u pacientů s normalizovanou hladinou UFC bylo výraznější. Podobná tendence byla zaznamenána ve 12. měsíci studie. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Signifor u všech podskupin pediatrické populace s hypofyzární Cushingovou chorobou, nadměrnou tvorbou hypofyzárního ACTH a hypofyzárním hyperadrenokorticismem (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce U zdravých dobrovolníků je pasireotid rychle vstřebán a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 0,25-0,5 hodin. Cmax a AUC stoupaly po podání jedné a opakovaných dávek přibližně proporcionálně s dávkou. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící biologickou dostupnost pasireotidu. Distribuce U zdravých dobrovolníků je pasireotid významně distribuován s vysokým zdánlivým distribučním objemem (Vz/F >100 litrů). Distribuce mezi krevními buňkami a plazmou je nezávislá na koncentraci a ukazuje, že pasireotid přetrvává především v plazmě (91 %). Vazba na plazmatické bílkoviny není příliš velká (88 %) a je nezávislá na koncentraci. Na základě in vitro dat je pravděpodobné, že je pasireotid substrátem efluxního přenašeče P-gp (Pglykoprotein). Na základě in vitro dat není pasireotid substrátem pro refluxní přenašeč BCRP (protein rezistence karcinomu prsu) ani pro influxní přenašeče OCT1 (přenašeč organických kationtů 1), OATP (polypeptid pro transport organických aniontů) 1B1, 1B3 nebo 2B1. Pasireotid v terapeutických lékových hladinách také není ihibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 nebo 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 a BSEP. Biotransformace Pasireotid je metabolicky vysoce stabilní a in vitro data prokazují, že pasireotid není substrátem, inhibitorem ani induktorem žádného z hlavních enzymů CYP450. U zdravých dobrovolníků se pasireotid vyskytuje především v plazmě, moči a stolici, a to v nezměněné formě. 12

Eliminace Pasireotid je eliminován především prostřednictvím jaterní clearance (biliární exkrece) a jen malé množství se vylučuje ledvinami. Ve studii ADME provedené u lidí došlo ke ztrátě 55,9±6,63 % dávky radioaktivity během prvních 10 dnů po podání včetně 48,3±8,16 % ztráty radioaktivity ze stolice a 7,63±2,03 % z moči. Pasireotid vykazuje nízkou clearance (CL/F ~7,6 litrů/h u zdravých dobrovolníků a ~3,8 litrů/h u pacientů s Cushingovou chorobou). Na základě poměru akumulace AUC byl vypočtený efektivní biologický poločas (t1/2,eff) u zdravých dobrovolníků přibližně 12 hodin. Linearita a závislost na čase U pacientů s Cushingovou chorobou vykazuje pasireotid lineární a na čase nezávislou farmakokinetiku v rozmezí dávek 0,3 mg až 1,2 mg dvakrát denně. Farmakokinetická populační analýza ukazuje, že na základě Cmax a AUC je 90 % rovnovážného stavu u pacientů s Cushingovou chorobou dosaženo přibližně po 1,5, resp. po 15 dnech. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie. Pacienti s poruchou funkce ledvin Renální clearance přispívá k eliminaci pasireotidu u lidí pouze malou měrou. V klinické studii u pacientů s poruchami funkce ledvin, s poruchami funkce ledvin mírného, středně těžkého či těžkého stupně, nebo u pacientů v konečném stádiu selhání ledvin (ESRD), nemělo jednorázové podkožní podání v dávce 900 µg (pasireotid) významný vliv na celkovou expozici pasireotidu v plazmě. Systémová expozice (AUCinf) volného pasireotidu v plazmě byla zvýšena u pacientů s poruchami ledvin (mírně: 33 %; středně: 25 %, těžce: 99 %, ESRD: 143 %) v porovnání s kontrolní skupinou. Pacienti s poruchou funkce jater V klinické studii s pacienty s poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh A, B a C) byly zaznamenány statisticky významné rozdíly mezi subjekty se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh B a C). U subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se AUCinf zvýšila o 60 % a 79 %, Cmax se zvýšilo o 67 % a 69 % a CL/F se snížilo o 37 % a 44 %. Starší pacienti (≥65 let) Ve farmakokinetické populační analýze pacientů s Cushingovou chorobou byl věk proměnnou funkcí. Se vzrůstajícím věkem bylo zaznamenáno snížení celkové tělesné clearance a zvýšení farmakokinetické expozice. Ve věkovém rozmezí pacientů zařazených do studie, tj. 18-73 let se plocha pod křivkou v ustáleném stavu pro jeden dávkovací interval v délce 12 hodin (AUCss) pohybovala v rozmezí 86 % do 111 % vzhledem k hodnotám zaznamenaným u pacienta průměrného věku 41 let. Toto rozmezí je mírné a má nepatrný význam s ohledem na široké rozpětí věku, kde byl účinek pozorován. Údaje od pacientů starších 65 let s Cushingovou chorobou jsou omezené, ale nepodporují klinicky významné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti oproti mladším pacientům. Demografie Z farmakokinetických populačních analýz pro Signifor vyplývá, že rasa a pohlaví neovlivňují farmakokinetické parametry. Ve farmakokinetické populační studii pacientů s Cushingovou chorobou byla tělesná hmotnost proměnnou funkcí. V rozmezí 60-100 kg se předpokládá zmenšení AUCss s rostoucí tělesnou hmotností přibližně o 27 %, což je považováno za mírné s nepatrnou klinickou významností. 13

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické bezpečnostní údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Většina výsledků vyplývajících ze studií toxicity opakovaných dávek byla reverzibilní a připisována farmakologii pasireotidu. Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze v souvislosti s expozicemi, které byly považovány za dostatečné k překročení maximální lidské expozice, což má velmi malý význam pro klinické použití přípravku. V in vitro a in vivo analýzách nebyla genotoxicita pasireotidu prokázána. Studie karcinogenity provedené na potkanech a transgenních myších neprokázaly žádný karcinogenní potenciál přípravku. Pasireotid neměl vliv na fertilitu u samčích potkanů, ale podle předpokladů na základě farmakologie pasireotidu, byly u samičích potkanů zaznamenány abnormální cykly nebo absence cyklů a snížení počtu žlutých tělísek a implantačních míst. Embryonální toxicita byla u potkanů a králíků zaznamenána v dávkách, které vyvolávaly toxicitu u matky, ale neměly teratogenní potenciál. V pre- a postnatálních studiích u potkanů neměl pasireotid žádný vliv na porod, ale způsoboval mírné opoždění vývoje odchlípení ušního boltce a snížení tělesné hmotnosti mláďat. Z dostupných toxikologických údajů u zvířat vyplývá, že se pasireotid vylučuje do mateřského mléka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol Kyselina vinná Hydroxid sodný Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Ampulka z bezbarvého skla (třídy I) s rýhou pro odlomení obsahující 1 ml roztoku. Ampulka je zabalená v kartonovém nosiči umístěném ve vnější krabičce. Balení obsahující 6 ampulek nebo vícečetná balení obsahující 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) nebo 60 (10 x 6) ampulek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Signifor injekční roztok nesmí obsahovat viditelné částice, musí být čirý a bezbarvý. Nepoužívejte Signifor, pokud není roztok čirý nebo obsahuje částice. Informace o instrukcích pro použití najdete v závěru textu příbalové informace „Jak podat Signifor“. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Signifor 0,3 mg injekční roztok EU/1/12/753/001-004 Signifor 0,6 mg injekční roztok EU/1/12/753/005-008 Signifor 0,9 mg injekční roztok EU/1/12/753/009-012 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. dubna 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 18. listopadu 2016 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Signifor 10 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Signifor 20 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Signifor 30 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Signifor 40 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Signifor 60 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Signifor 10 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Jedna injekční lahvička obsahuje pasireotidum 10 mg (jako pasireotidi embonas). Signifor 20 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Jedna injekční lahvička obsahuje pasireotidum 20 mg (jako pasireotidi embonas). Signifor 30 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Jedna injekční lahvička obsahuje pasireotidum 30 mg (jako pasireotidi embonas). Signifor 40 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Jedna injekční lahvička obsahuje pasireotidum 40 mg (jako pasireotidi embonas). Signifor 60 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Jedna injekční lahvička obsahuje pasireotidum 60 mg (jako pasireotidi embonas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi (prášek pro injekci). Prášek: slabě nažloutlý až nažloutlý prášek. Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý nebo slabě nahnědlý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů s akromegalií, u nichž není vhodná operace nebo operace neměla dostatečný léčebný efekt a kteří nejsou dostatečně kontrolováni léčbou jiným analogem somatostatinu. Léčba dospělých pacientů s Cushingovou chorobou, u nichž není vhodná operace nebo u nichž operace nebyla úspěšná. Síla 60 mg je určena pouze k léčbě akromegalie. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Akromegalie Doporučená počáteční dávka pro léčbu akromegalie je 40 mg pasireotidu podávaného každé 4 týdny.

Dávka může být zvýšena maximálně na 60 mg u pacientů, jejichž hladiny růstového hormonu (GH) a/nebo inzulinu podobnému růstového faktoru-1 (IGF-1) nejsou plně kontrolované po 3 měsících léčby Signiforem v dávce 40 mg. Léčba nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících s léčbou nebo zvýšené odpovědi na léčbu (IGF-1 < dolní hranice normy) může vyžadovat dočasné snížení dávky Signiforu. Dávka může být snížena dočasně nebo trvale. Cushingova choroba Doporučená počáteční dávka pro léčbu Cushingovy choroby je 10 mg pasireotidu podávaného hlubokou intramuskulární injekcí každé 4 týdny. Klinický přínos pro pacienta má být hodnocen po prvním měsíci léčby a následně periodicky. Dávka může být titrována každé 2 až 4 měsíce na základě odpovědi a snášenlivosti. Maximální dávka přípravku Signifor u pacientů s Cushingovou chorobou je 40 mg každé 4 týdny. Pokud není pozorován žádný klinický přínos, má být u pacienta zváženo ukončení léčby. Léčba nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících s léčbou nebo zvýšené odpovědi na léčbu (hladiny kortizolu < dolní hranicí normy) může vyžadovat snížení dávky, přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Signifor. Změna způsobu podání ze subkutánního na intramuskulární způsob podání u Cushingovy choroby Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se změny podání pasireotidu ze subkutánní na intramuskulární způsob podání. Pokud je tato změna vyžadována, doporučuje se zahajovací dávka pro léčbu Cushingovy choroby 10 mg pasireotidu hlubokou intramuskulární injekcí každé 4 týdny. U pacienta má být sledována odpověď a snášenlivost a může být potřeba další úprava dávky. Vynechání dávky Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Signifor, injekce má být aplikována co nejdříve. Poté je třeba, aby následující dávka byla naplánována za 4 týdny po aplikaci injekce a obnovil se tím normální režim aplikace dávky každé 4 týdny. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (≥65 let) Data týkající se používání Signiforu u pacientů starších 65 let jsou omezená, ale údaje, ze kterých by vyplývala nutnost úpravy dávky u těchto pacientů, nejsou k dispozici (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Úprava dávkování není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A). Akromegalie: doporučená zahajovací dávka pro léčbu akromegalie u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) je 20 mg každé 4 týdny a maximální doporučená dávka u těchto pacientů je 40 mg každé 4 týdny (viz bod 5.2). Cushingova choroba: doporučená zahajovací dávka pro léčbu Cushingovy choroby u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) je 10 mg každé 4 týdny a maximální doporučená dávka u těchto pacientů je 20 mg každé 4 týdny (viz bod 5.2). Signifor nemá být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Signifor u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Signifor má podávat zkušený zdravotnický pracovník hlubokou intramuskulární injekcí. Signifor suspenze smí být připravena pouze bezprostředně před podáním. Místa aplikace opakovaných intramuskulárních injekcí do levého a pravého hýžďového svalu mají být střídána. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (Child Pugh C). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Metabolismus glukózy U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených pasireotidem byly často hlášené změny hladin glukózy. Hyperglykemie a méně často hypoglykemie byly pozorovány u pacientů zařazených do klinických studií s pasireotidem (viz bod 4.8). U pacientů, u nichž došlo k rozvoji hyperglykemie, došlo většinou k dobré odpovědi na antidiabetickou léčbu. V klinických studiích nebylo snížení dávky nebo ukončení léčby pasireotidem z důvodu výskytu hyperglykemie časté. Rozvoj hyperglykemie souvisí pravděpodobně se sníženou sekrecí inzulinu a inkretinových hormonů (tj. glukagonu podobný peptid-1 [GLP-1] a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid [GIP]). Před zahájením léčby pasireotidem je nutné stanovit glykemický profil pacienta (hladina glukózy na lačno/hemoglobin A1c [FPG/HbA1c]). Sledování FPG/HbA1c v průběhu léčby by mělo probíhat na základě doporučených postupů. Samostatná kontrola hladiny glukózy v krvi a/nebo hodnocení FPG pacientem („self monitoring“) by měla být prováděna týdně během prvních tří měsíců a poté pravidelně podle klinické potřeby, a také během prvních čtyř až šesti týdnů po jakémkoli zvýšení dávky. Po ukončení léčby by měly být hodnoty FPG monitorovány ještě 4 týdny a hodnoty HbA1c ještě 3 měsíce. Pokud dojde u pacienta léčeného Signiforem k rozvoji hyperglykemie, doporučuje se zahájit nebo upravit antidiabetickou léčbu podle doporučení odborných společností pro léčbu hyperglykemie. Pokud navzdory odpovídající léčbě hyperglykemie přetrvává, je třeba snížit dávku Signiforu nebo léčbu tímto přípravkem přerušit (viz také bod 4.5). U pacientů s diabetem a bez diabetu v anamnéze užívajících přípravek Signifor se vyskytly postmarketingové případy ketoacidózy. Pacienti, kteří jeví známky a příznaky shodné s těžkou metabolickou acidózou, mají být vyšetřeni na ketoacidózu bez ohledu na anamnézu diabetu. U pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie (definováno jako hodnoty HbA1c > 8 % během užívání antidiabetické léčby) má být kontrola a sledování před započetím a během léčby pasireotidem zintenzivněna.

Vyšetření jaterních funkcí U pacientů léčených pasireotidem jsou často pozorovaná mírná přechodná zvýšení hladiny aminotransferáz. Byly také pozorovány vzácné případy souběžných zvýšení hladiny ALT (alaninaminotransferázy) na více než 3 x ULN a bilirubinu na více než 2 x ULN (viz bod 4.8). Před zahájením léčby intramuskulárně podávaným pasireotidem a po prvních dvou až třech týdnech, poté jednou za měsíc po dobu tří měsíců léčby se doporučuje sledování jaterních funkcí. Poté by měly být kontrolovány jaterní funkce podle klinické potřeby. U pacientů, u nichž došlo ke zvýšení hladin aminotransferáz, má být provedeno častější vyšetření jaterních funkcí až do doby, kdy se hodnoty navrátí k hladinám před započetím léčby. Léčba pasireotidem má být ukončena, pokud se u pacienta projeví žloutenka nebo další příznaky naznačující klinicky významnou dysfunkci jater, v případě trvalého zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) nebo ALT na hodnoty 5 x ULN nebo vyšší, nebo pokud se zvýšení ALT nebo AST vyšší než 3 x ULN vyskytuje současně se zvýšením hladiny bilirubinu vyšším než 2 x ULN. Po ukončení léčby pasireotidem mají být pacienti sledováni až do úpravy hodnot jaterních funkcí. Léčba nemá být znovu započata, pokud je podezření, že by abnormality jaterních funkcí byly spojeny s pasireotidem. Kardiovaskulární příhody V souvislosti s používáním pasireotidu byl hlášen výskyt bradykardie (viz bod 4.8). U pacientů se srdečním onemocněním a/nebo rizikovými faktory bradykardie, jako je klinicky významná bradykardie nebo akutní infarkt myokardu v anamnéze, srdeční blokáda vysokého stupně, městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris, přetrvávající komorová tachykardie, komorová fibrilace, se doporučuje pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávkování léčivých přípravků, jako jsou betablokátory, blokátory kalciových kanálů nebo přípravků pro kontrolu elektrolytové rovnováhy (viz také bod 4.5). Ve dvou studiích provedených výhradně u zdravých dobrovolníků při subkutánním podání bylo prokázáno, že pasireotid prodlužuje QT interval na EKG záznamu. Klinický význam tohoto prodloužení není známý. Klinické studie fáze III u pacientů s akromegálií neprokázaly žádné klinicky významné rozdíly v případech prodloužení QT mezi intramuskulárně podávaným pasireotidem a analogy somatostatinu, které byly podávány jako aktivní komparátor. Všechny případy prodloužení QT byly dočasné a byly vyřešeny bez léčebného zásahu. V žádné klinické studii s pasireotidem nebyly pozorovány případy arytmie typu torsade de pointes. Pasireotid se má používat s opatrností a poměr rizika a prospěchu má být pečlivě zvážen u následujících skupin pacientů, kteří jsou výraznou měrou ohroženi rozvojem prodloužení délky QT intervalu, jako jsou pacienti: s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. s nedostatečně kontrolovaným nebo závažným srdečním onemocněním včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky významné bradykardie. kteří užívají antiarytmika nebo jiné látky, které vedou k prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5). s hypokalemií a/nebo hypomagnesemií. Před zahájením léčby Signiforem se doporučuje provést vyšetření výchozího stavu EKG. Sledování vlivu léčby na délku QT intervalu se doporučuje 21 dní po zahájení léčby. Hypokalemie a/nebo hypomagnesemie musí být upraveny před podáním Signiforu a během léčby je nutno hladiny těchto dvou iontů pravidelně sledovat. Hypokortizolismus Potlačení sekrece ACTH (adrenokortikotropní hormon) může u pacientů léčených přípravkem Signifor způsobit hypokortizolismus. Proto je nezbytné sledovat a poučit pacienta o známkách a příznacích spojených s hypokortizolismem (např. slabost, únava, anorexie, nauzea, zvracení, hypotenze, 19

hyperkalemie, hyponatremie, hypoglykemie). V případě prokázaného hypokortizolismu může být nutné dočasně podávat substituční léčbu exogenními steroidy (glukokortikoid) a/nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu Signiforem. Rychlé snížení hladin kortizolu může být spojeno se sníženým počtem leukocytů. Poruchy žlučníku a souvisejících orgánů Cholelitiáza (žlučové kameny) je známým nežádoucím účinkem spojeným s analogy somatostatinu a ve studiích s pasireotidem byl její výskyt často zaznamenán (viz bod 4.8). U pacientů užívajících přípravek Signifor byly zaznamenány postmarketingové případy cholangitidy, které byly ve většině případů hlášeny jako komplikace spojené se žlučovými kameny. Před zahájením léčby Signiforem a poté v 6 až 12měsíčních intervalech v průběhu léčby se doporučuje provést ultrazvukové vyšetření žlučníku. Přítomnost žlučníkových kamenů u pacientů léčených Signiforem je obvykle bezpříznaková; symptomatické onemocnění je nutno léčit v souladu s doporučenými klinickými postupy. Hormony hypofýzy Vzhledem k tomu, že farmakologická aktivita pasireotidu napodobuje aktivitu somatostatinu, nelze vyloučit inhibici jiných hormonů hypofýzy než GH a/nebo IGF-1 u pacientů s akromegalií a ACTH/kortizolu u pacientů s Cushingovou chorobou. Proto je podle klinické potřeby nutno zvážit sledování funkce hypofýzy (např. TSH/volný T4) před zahájením léčby a poté pravidelně v průběhu léčby Signiforem. Účinek na ženskou fertilitu Léčebný přínos snížených hladin růstového hormonu (GH) a normalizace koncentrace inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) u pacientek s akromegalií a snížení nebo normalizace sérových hladin kortizolu u pacientek s Cushingovou chorobou mohou potenciálně obnovit fertilitu pacientky. Pacientky ve fertilním věku mají být informovány o nutnosti používat během léčby Signiforem vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6). Poruchy koagulace Pacienti s významným zvýšením hodnot protrombinového času (PT) a parciálního protrombinového času (PTT) nebo pacienti užívající antikoagulancia - deriváty kumarinu nebo heparinu byli vyloučeni z klinických studií s pasireotidem, protože bezpečnost kombinace s tímto typem antikoagulancií nebyla dosud stanovena. Pokud nelze vyloučit konkomitantní užití antikoagulancií – derivátů kumarinu nebo heparinu a intramuskulárně podávaného Signiforu, měli by být pacienti pravidelně sledováni s ohledem na možné zhoršení jejich koagulačních parametrů (PT a PTT) a dávka antikoagulancií má být přiměřeně upravena. Porucha funkce ledvin Vlivem zvýšené volné expozice léku má být Signifor u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin či u pacientů v konečném stádiu selhání ledvin používán s opatrností (viz bod 5.2). Obsah sodíku Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Předpokládané farmakokinetické interakce vedoucí k účinku na pasireotid Působení P-gp inhibitoru verapamilu na farmakokinetiku subkutánně podávaného pasireotidu byl testován v lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků. Nebyly zjištěny žádné změny ve farmakokinetice (míra rozsahu expozice) pasireotidu. Předpokládané farmakokinetické interakce vedoucí k účinku na ostatní léčivé přípravky Pasireotid může snížit relativní biologickou dostupnost cyklosporinu. Souběžné podávání pasireotidu a cyklosporinu může s ohledem na zachování terapeutických hladin vyžadovat úpravu dávky cyklosporinu. Předpokládané farmakodynamické interakce Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval Pasireotid má být podáván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, prokainamid, disopyramid), antiarytmika třídy III (např. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), některé antibakteriální přípravky (intravenózní erythromycin, injekční pentamidin, klarithromycin, moxifloxacin), některá antipsychotika (např. chlorpromazin, thioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, methadon), některá antihistaminika (např. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarika (např. chlorochin, halofantrin, lumefantrin), některá antimykotika (ketokonazol, kromě šamponu s jeho obsahem) (viz bod 4.4). Léčivé přípravky působící bradykardii Klinické sledování srdeční frekvence, zejména na začátku léčby, je doporučené u pacientů užívajících pasireotid společně s léčivými přípravky působícími bradykardii, jako jsou beta blokátory (např. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylcholinesterázy (např. rivastigmin, fysostigmin), některé blokátory kalciových kanálů (např. verapamil, diltiazem, bepridil), některá antiarytmika (viz také bod 4.4). Inzulin a perorální antidiabetika Pokud je pasireotid podáván současně s inzulinem a perorálními antiabetiky (např. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid), je nutné upravit jejich dávkování (snížení nebo zvýšení) (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O podávání pasireotidu těhotným ženám je k dispozici pouze omezené množství údajů. Studie na zvířatech, kterým byl pasireotid podáván subkutánně, prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání pasireotidu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda je pasireotid vylučován do lidského mateřského mléka. Dostupná data u potkanů, kterým byl pasireotid podáván subkutánně, prokázala vylučování pasireotidu do mléka (viz bod 5.3). Kojení má být během léčby Signiforem přerušeno. Fertilita Studie na potkanech, kterým byl pasireotid podáván subkutánně, prokázaly účinky na reprodukční parametry samic (viz bod 5.3). Klinický význam těchto účinků u lidí není znám. 21

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Signifor má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby při řízení a obsluze strojů dbali opatrnosti, pokud se u nich během léčby Signiforem projevuje slabost, závrať nebo bolest hlavy. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti Bezpečnostní profil intramuskulárně podávaného pasireotidu je konzistentní s třídou analogů somatostatinu až na vyšší stupeň a četnost hyperglykemie spojené s intramuskulárním podáním pasireotidu. Bezpečnostní profil intramuskulárně podávaného pasireotidu byl velmi podobný v indikaci akromegalie i Cushingovy choroby. Akromegalie U akromegalie bylo zhodnocení bezpečnosti stanoveno na základě údajů od 491 pacientů, kteří užívali pasireotid (419 pacientů používalo pasireotid intramuskulárně a 72 používalo pasireotid subkutánně) ve studiích fáze I, II a III. Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat ze studií fáze III C2305 a C2402 byly (pořadí dle klesající četnosti): průjem (nejčastější ve studii C2305), cholelitiáza, hyperglykemie (nejčastější ve studii C2402) a diabetes mellitus. Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 dle všeobecných kriterií toxicity (CTC) byly nejčastěji spojeny s hyperglykemií. Cushingova choroba U Cushingovy choroby bylo zhodnocení bezpečnosti intramuskulárního podání provedeno na základě údajů od 150 pacientů, kteří dostávali pasireotid ve fázi III studie G2304 (medián trvání expozice 57 týdnů). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání počáteční dávky 10 mg nebo 30 mg pasireotidu s možností zvýšení dávky až na maximální dávku 40 mg každých 28 dní. Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) ve fázi III studie G2304 byly hyperglykemie, průjem, cholelitiáza a diabetes mellitus. Frekvence a závažnost nežádoucích účinků měly tendenci být vyšší u vyšší počáteční dávky 30 mg, ale toto nebylo konzistentní pro všechny nežádoucí účinky. Seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky v tabulce 1 zahrnují reakce hlášené v pivotních studiích s intramuskulárním způsobem podání u pacientů s akromegalií a Cushingovou chorobou. Nežádoucí účinky v souvislosti s používáním léčivého přípravku jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny na základě četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky - preferované termíny pro intramuskulární podání pasireotidu Třída orgánových systémů

Poruchy krve a lymfatického systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Hyperglykemie, diabetes mellitus

Průjem, nauzea, bolest břicha*

Poruchy jater a Cholelitiáza žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a Únava* reakce v místě aplikace Vyšetření

*

Méně časté

Není známo

Anemie

Poruchy nervového systému Srdeční poruchy

Gastrointestinální poruchy

Časté

Adrenální insuficience* Diabetes mellitus typu 2, porucha glukózové tolerance, snížená chuť k jídlu Bolest hlavy, závrať Sinusová bradykardie*, prodloužení QT intervalu Nadmutí břicha, zvracení Cholecystitida*, cholestáza Alopecie, pruritus

Diabetická ketoacidóza

Steatorea Porucha zbarvení stolice

Reakce v místě aplikace injekce*

Zvýšená hladina Zvýšená hladina glykovaného amylázy, hemoglobinu, prodloužený zvýšená hladina protrombinový alaninčas aminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina gammaglutamyltransferázy, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená hladina lipázy Sdružené termíny: Adrenální insuficience zahrnuje insuficienci nadledvin a sníženou hladinu kortizolu v krvi. Sinusová bradykardie zahrnuje bradykardii a sinusovou bradykardii. Bolest břicha zahrnuje bolest břicha a bolest v nadbřišku. Reakce v místě injekce zahrnují bolest v místě podání injekce, nodus v místě podání injekce, diskomfort v místě podání injekce, podlitiny v místě podání injekce, svědění v místě podání injekce, reakce v místě podání injekce, hypersenzitivitu v místě podání injekce a otok v místě podání injekce. Cholecystitida zahrnuje akutní cholecystitidu a chronickou cholecystitidu. Únava zahrnuje únavu a astenii.

Popis vybraných nežádoucích reakcí Poruchy metabolismu glukózy Akromegalie U pacientů s akromegalií byla zvýšená hladina glukózy na lačno nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou stupně 3/4 ve dvou studiích fáze III. Ve studii C2305 byly zvýšené hladiny glukózy na lačno stupně 3 hlášeny u 9,7 % pacientů s akromegalií léčených intramuskulárním podáním pasireotidu a u 0,6 % pacientů léčených intramuskulárním podáním oktreotidu. Zvýšené hladiny glukózy na lačno stupně 4 byly hlášeny u 0,6% pacientů s akromegalií léčených intramuskulárním podáním pasireotidu a u 0% pacientů léčených intramuskulárním podáním oktreotidu. Ve studii C2402 byly zvýšené hladiny glukózy na lačno stupně 3 hlášeny u 14,3 % pacientů s akromegalií léčených intramuskulárním podáním pasireotidu v dávce 40 mg a u 17,7 % pacientů s akromegálií léčených intramuskulárním podáním pasireotidu v dávce 60 mg a u žádného pacienta ve skupině s aktivní kontrolou. U dříve neléčených pacientů byly následně po zvýšení dávky pasireotidu na 60 mg hlášeny dva případy naléhavých stavů souvisejících s hyperglykemií (diabetická ketoacidóza a diabetické hyperglykemické koma); jeden u pacienta s neléčenou hyperglykemií a HbA1c >8 % před zahájením léčby pasireotidem a druhý u pacienta s neléčenou hyperglykemií a plazmatickou hladinou glukózy na lačno 359 mg/dl. V obou studiích dosáhly průměrné hladiny FPG a HbA1c během prvních tří měsíců léčby intramuskulárním podáním pasireotidu. U medikamentózně neléčených pacientů (studie C2305) byl průměr celkového zvýšení FPG a HbA1c podobný ve všech časových úsecích u všech pacientů léčených intramuskulárním podáním pasireotidu bez ohledu na výchozí hodnoty. Stupeň a frekvence hyperglykemie pozorovaná ve dvou pivotních studiích u pacientů s akromegalií byly vyšší u intramuskulárního způsobu podání přípravku Signifor než u aktivní kontroly (intramuskulárně podávaný oktreotid nebo lanreotid podávaný hlubokou podkožní injekcí). V souhrnné analýze dvou pivotních studií byla celková incidence nežádoucích účinků souvisejících s hyperglykemií 58,6 % (všechny stupně) a 9,9 % (CTC stupně 3 a 4) u intramuskulárně podávaného Signiforu a 18,0 % (všechny stupně) a 1,1 % (CTC stupně 3 a 4) u aktivní kontroly. V pivotní studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných jiným somatostatinovým analogem byl podíl pacientů dříve neužívajících antidiabetický přípravek, kteří vyžadovali zahájení antidiabetické terapie během studie, 17,5 % a 16,1 % v ramenech se Signiforem 40 mg a 60 mg ve srovnání s 1,5 % v rameni s aktivní kontrolou. V pivotní studii s pacienty, kteří nedostávali předchozí léčbu, byl podíl pacientů vyžadujících zahájení antidiabetické terapie během studie 36 % v rameni se Signiforem ve srovnání s 4,4 % v rameni s aktivní kontrolou. Cushingova choroba U pacientů s Cushingovou chorobou byly zvýšené hladiny FPG nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou CTC stupně 3 (14,7 % pacientů) ve studii fáze III G2304. Nebyl hlášen žádný případ stupně 4. Průměrná zvýšení HbA1c byla méně výrazná u pacientů s normální glykemií při vstupu do studie ve srovnání s pacienty s prediabetem nebo diabetem. Průměrné hladiny FPG se často zvýšily během prvního měsíce léčby a v dalších měsících bylo pozorováno jejich snížení a stabilizace. Zvýšení FPG a HbA1c bylo závislé na dávce a hodnoty se obvykle snížily po ukončení intramuskulárního podávání pasireotidu, ale zůstaly nad počátečními hodnotami. Celkový výskyt nežádoucích reakcí spojených s hyperglykemií byl 75,3 % (všechny stupně) a 22,7 % (CTC stupně 3). Nežádoucí účinky hyperglykemie a diabetes mellitus vedly k ukončení studie u 3 (2,0 %), respektive 4 pacientů (2,7 %). Zvýšené hladiny glukózy na lačno a HbA1c pozorované při léčbě intramuskulárním podáním pasireotidu jsou po ukončení léčby reverzibilní. Doporučuje se sledování hladin glukózy v krvi u pacientů léčených Signiforem (viz bod 4.4). Gastrointestinální poruchy V souvislosti s užíváním Signiforu byl hlášen častý výskyt gastrointestinálních poruch. Tyto reakce byly obvykle mírné, nevyžadovaly léčbu a s postupem léčby odezněly. U pacientů s akromegalií byly gastrointestinální poruchy méně časté u nedostatečně kontrolovaných pacientů než u pacientů 24

neléčených. Reakce v místě vpichu Ve studiích fáze III dosáhly reakce v místě vpichu (např. bolest v místě podání injekce, diskomfort v místě podání injekce) většinou stupně závažnosti 1 nebo 2. Výskyt těchto událostí byl nejvyšší v prvních 3 měsících léčby. Ve studiích s akromegalií byly události srovnatelné mezi pacienty léčenými intramuskulárně podávaným pasireotidem a intramuskulárně podávaným oktreotidem a byly méně četné u nedostatečně kontrolovaných pacientů oproti pacientům bez medikamentózní léčby. Prodloužení QT intervalu Ve studii C2305 s akromegalií byl poměr pacientů s nově se vyskytujícím významným prodloužením intervalu QT/QTc ve skupinách s intramuskulárně podávaným pasireotidem a intramuskulárně podávaným oktreotidem srovnatelný až do doby přestupu z jednoho ramene do druhého (crossover), pouze s několika případy s významně odchylnými hodnotami. Hodnota QTcF >480 ms byla hlášena u 3 pacientů ve skupině léčené intramuskulárně podávaným pasireotidem oproti 2 pacientům ve skupině léčené intramuskulárním podáním oktreotidu a prodloužení QTcF >60 ms oproti výchozímu stavu bylo hlášeno u 2 pacientů oproti 1 pacientovi v příslušných skupinách. Ve studii C2402 byla zaznamenaná jediná významná odchylka, a to hodnota QTcF >480 ms u 1 pacienta ve skupině s intramuskulárně podávaným pasireotidem v dávce 40 mg. Ve studii G2304 s Cushingovou chorobou byla hodnota QTcF > 480 ms hlášena u 2 pacientů. Hodnoty QTcF > 500 ms nebyly pozorovány v žádné z pivotních studií. Jaterní enzymy V souvislosti s používáním somatostatinových analog bylo hlášeno přechodné zvýšení jaterních enzymů a tento nežádoucí účinek byl rovněž zaznamenán v klinických studiích u zdravých pacientů a u pacientů používajících pasireotid. Zvýšení enzymů bylo z větší míry asymptomatické, mírné a s postupem léčby došlo k jejich úpravě. Při subkutánním podání byly pozorovány vzácné případy současných zvýšení ALT vyšší než 3 x ULN a bilirubinu vyšší než 2 x ULN, žádný případ nebyl zjištěn u pacientů léčených intramuskulárním podáním pasireotidu. Všechny pozorované případy současných zvýšení byly zjištěny během deseti dní zahájení léčby. Pacienti se uzdravili bez klinických následků a výsledky testů jaterních funkcí se po ukončení léčby vrátily k výchozím hodnotám. Před a během léčby Signiforem se doporučuje podle klinické potřeby monitorace hladin jaterních enzymů (viz bod 4.4). Pankreatické enzymy Asymptomatické zvýšení lipázy a amylázy bylo ve studiích zaznamenáno u pacientů, kteří používali pasireotid. Zvýšení hladin bylo ve většině případů mírné a s postupem léčby došlo k jejich normalizaci. Pankreatitida je možným nežádoucím účinkem v souvislosti s užíváním somatostatinových analog vzhledem k souvislosti mezi cholelitiázou a akutní pankreatitidou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování je v závislosti na klinickém stavu pacienta doporučeno zahájit podpůrnou léčbu až do vymizení příznaků.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a analoga, somatostatin a analoga, ATC kód: H01CB05 Mechanismus účinku Pasireotid je cyklohexapeptidový, injekční analog somatostatinu. Jako u přirozených peptidových hormonů somatostatinu-14 a somatostatinu-28 (rovněž známých jako inhibiční faktory uvolňování somatostatinu [SRIF]) a ostatních somatostatinových analog, spočívá farmakologický účinek pasireotidu ve vazbě na somatostatinové receptory. Je známo pět podtypů lidských somatostatinových receptorů: hsst1, 2, 3, 4 a 5. Tyto podtypy receptorů jsou za fyziologických podmínek exprimovány v různých tkáních. Somatostatinová analoga se různou měrou vážou na hsst receptory (viz tabulka 2). Pasireotid se váže s vysokou afinitou na čtyři z pěti hsst receptorů. Tabulka 2 Vazebná afinita somatostatinu (SRIF-14), pasireotidu, oktreotidu a lanreotidu na pět podtypů lidských somatostatinový receptorů (hsst1-5) Látka hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5 Somatostatin 0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04 (SRIF-14) Pasireotid >1 000 9,3±0,1 1,0±0,1 1,5±0,3 0,16±0,01 Oktreotid >1 000 280±80 0,38±0,08 7,1±1,4 6,3±1,0 Lanreotid 180±20 0,54±0,08 14±9 230±40 17±5 Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná hodnota±SEM hodnoty IC50 v jednotkách nmol/l. Farmakodynamické účinky Somatostatinové receptory jsou exprimovány v mnoha tkáních, především neuroendokrinními nádory, které nadměrně tvoří hormony včetně GH u akromegalie a ACTH u Cushingovy choroby. In vitro studie prokázaly, že kortikotropní buňky nádoru u pacienta s Cushingovou chorobou vykazují vysokou expresi hsst5, zatímco další podtypy receptoru exprimovány nejsou nebo jen v nízkých hladinách. Pasireotid se váže a aktivuje čtyři z pěti hsst, obzvláště hsst5, kortikotropních buněk adenomů produkujících ACTH, čímž dochází k inhibici sekrece ACTH. Z důvodu široce vazebného profilu na somatostatinové receptory má pasireotid potenciál stimulovat hsst2 a hsst5 subtypy receptorů důležité pro inhibici sekrece GH a IGF-1 a být proto účinný při léčbě akromegalie. Metabolismus glukózy V randomizované dvojitě zaslepené studii zaměřené na mechanismus účinku provedené u zdravých dobrovolníků byl rozvoj hyperglykemie při subkutánním podávání pasireotidu v dávkách 0,6 a 0,9 mg dvakrát za den spojený s významným snížením tvorby inzulinu a inkretinových hormonů (tj. glukagonu podobnému peptidu-1 [GLP-1] a na glukóze závislému inzulinotropnímu peptidu [GIP]). Pasireotid neovlivňuje citlivost na inzulin Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost intramuskulárně podávaného pasireotidu byla prokázána ve dvou multicentrických studiích fáze III u pacientů s akromegalií a jedné otevřené, multicentrické studii fáze III u pacientů s Cushingovou chorobou.

Studie C2402 s akromegalií, nedostatečně kontrolovaní pacienti Studie C2402 byla multicentrická randomizovaná paralelně uspořádaná studie fáze III se třemi rameny s dvojitě zaslepeným intramuskulárním podáním pasireotidu v dávce 40 mg a 60 mg oproti otevřenému intramuskulárnímu podání oktreotidu v dávce 30 mg nebo hluboké subkutánní injekci lanreotidu v dávce 120 mg pacientům s nedostatečně kontrolovanou akromegálií. Bylo randomizováno celkem 198 pacientů k používání pasireotidu v dávce 40 mg (n=65), intramuskulárně podávaného pasireotidu v dávce 60 mg (n=65) nebo aktivní kontrole (n=68). Celkem bylo léčeno 192 pacientů. Celkem 181 pacientů dokončilo základní fázi (24 týdnů) studie. Nedostatečně kontrolovaní pacienti ve studii C2402 jsou definováni jako pacienti s průměrnou koncentrací GH >2,5 μg/l (při 5bodovém profilu během 2hodinové periody) a hodnotách IGF-1 >1,3 × ULN (adjustováno na pohlaví a věk). Pacienti museli být léčeni maximálními indikovanými dávkami intramuskulárně podávaného oktreotidu (30 mg) nebo hlubokou subkutánní injekcí lanreotidu (120 mg) po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací. Tři čtvrtiny pacientů byly dříve léčeny intramuskulárně podávaným oktreotidem a čtvrtina lanreotidem podávaným hlubokou subkutánní injekcí. U téměř poloviny pacientů byla akromegalie dříve léčena jiným způsobem, než analogy somatostatinu. Dvě třetiny všech pacientů prodělalo chirurgický zákrok. Výchozí průměr GH byl 17,6 µg/l u dávky 40 mg, 12,1 µg/l u dávky 60 mg a 9,5 µg/l u skupiny s aktivní kontrolou. Průměrné hodnoty IGF-1 ve výchozím stavu byly 2,6, 2,8 a 2,9 x ULN. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo porovnání podílu pacientů, kteří dosáhli biochemické kontroly (definované jako průměr hladin GH <2,5 μg/l a normalizace na pohlaví a věku závislé IGF-1) ve 24. týdnu léčených intramuskulárním podáním pasireotidu v dávce 40 mg nebo 60 mg oproti pokračující léčbě aktivní kontrolou (intramuskulární podání oktreotidu v dávce 30 mg nebo 120 mg lanreotidu podaného hlubokou subkutánní injekcí). Studie dosáhla svého primárního ukazatele účinnosti u obou dávek intramuskulárně podávaného pasireotidu. Podíl pacientů, kteří dosáhli biochemické kontroly, byl 15,4 % (p-hodnota = 0,0006) u intramuskulárně podávaného pasireotidu v dávce 40 mg a 20,0 % (p-hodnota <0,0001) u intramuskulárně podávaného pasireotidu v dávce 60 mg ve 24 týdnech v porovnání s nulou v rameni s aktivní kontrolou (tabulka 3). Tabulka 3 Klíčové výsledky ve 24. týdnu (studie C2402) Signifor Signifor Aktivní intramuskulární intramuskulární kontrola podání podání N=68 40 mg 60 mg n (%) N=65 N=65 n (%), p hodnota n (%), p hodnota GH<2,5 μg/l a normalizovaný 10 (15,4 %), 13 (20,0 %), 0 (0 %) IGF-1* p=0,0006 p<0,0001 16 (24,6 %), 17 (26,2 %), Normalizace IGF-1 0 (0 %) p<0,0001 p<0,0001 GH<2,5 μg/l 23 (35,4 %)28 (43,1%)9 (13,2 %) * Primární ukazatel (pacienti s IGF-1< spodní limit normálních hladin (LLN) nebyli považováni za „respondéry“). U pacientů léčených intramuskulárním podáním pasireotidu, u nichž bylo pozorováno snížení hladin GH a IGF-1, se tyto změny objevily během prvních 3 měsíců léčby a udržely se až do 24. týdne. Podíl pacientů se snížením objemu tumoru hypofýzy nebo bez změn objemu byl ve 24. týdnu 81,0 % u intramuskulárně podávaného pasireotidu v dávce 40 mg a 70,3 % u intramuskulárně podávaného pasireotidu v dávce 60 mg a 50,0 % u aktivní kontroly. Snížení objemu tumoru o nejméně 25 % bylo dosaženo častěji u pacientů s intramuskulárním podáním pasireotidu (18,5 % pro 40 mg a 10,8 % pro 60 mg) v porovnání s aktivním komparátorem (1,5 %). 27

Na zdraví závislá kvalita života hodnocená pomocí dotazníku kvality života AcroQol prokázala statisticky významné zlepšení od výchozího stavu do 24. týdne v parametrech “Physical”, “Psychological-Appearance” a “Global scores” pro skupinu s dávkou 60 mg a “Physical sub-score” pro skupinu s dávkou 40 mg. Změny pro skupinu s intramuskulárním podáním oktreotidu nebo skupinu s hlubokým subkutánním injekčním podáním lanreotidu nebyly statisticky významné. Také zlepšení pozorované až do 24. týdne mezi oběma léčebnými skupinami nebylo statisticky signifikantní. Studie C2305 s akromegalií, pacienti bez předchozí léčby Multicentrická, randomizovaná, zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti intramuskulárně podávaného pasireotidu v porovnání s intramuskulárně podávaným oktreotidem u pacientů s aktivní akromegálií bez předchozí léčby. Celkem bylo randomizováno a léčeno 358 pacientů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do jedné ze dvou léčebných skupin a v každé skupině pak byli stratifikováni následujícím způsobem: 1) pacienti, kteří prodělali jednu nebo více operací hypofýzy, ale nebyli léčeni medikamentózně nebo 2) de novo pacienti s MRI detekovaným adenomem hypofýzy, kteří odmítli operaci hypofýzy nebo u nichž byla operace hypofýzy kontraindikovaná. Dvě léčebné skupiny byly dobře vyvážené s ohledem na demografické ukazatele a charakteristiky onemocnění. 59,7 % pacientů v léčebné skupině s intramuskulárně podávaným pasireotidem a 56 % pacientů v léčebné skupině s intramuskulárně podávaným oktreotidem byli pacienti bez předchozí operace hypofýzy (de novo). Zahajovací dávka byla 40 mg u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 20 mg u intramuskulárně podávaného oktreotidu. Zvýšení dávky za účelem zvýšení účinnosti bylo povoleno na základě zvážení investigátora po třech až šesti měsících léčby, pokud biochemické parametry vykázaly průměrné GH ≥2,5 µg/l a/nebo IGF-1 >ULN (s ohledem na věk a pohlaví). Nejvyšší povolená dávka byla 60 mg u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 30 mg u intramuskulárně podávaného oktreotidu. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů se snížením průměru hladin GH na <2,5 μg/l a normalizace IGF-1 na normální hodnoty (s ohledem na věk a pohlaví) ve 12. měsíci. Primární cílový ukazatel účinnosti byl dosažen; procentuální podíl pacientů, kteří dosáhli biochemické kontroly, byl 31,3 % u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 19,2 % u intramuskulárně podávaného oktreotidu, čímž byl prokázán statisticky významný superiorní výsledek ve prospěch intramuskulárně podávaného pasireotidu (p-hodnota = 0,007) (tabulka 4). Tabulka 4 Klíčové výsledky ve 12. měsíci studie fáze III u pacientů s akromegálií Intramuskulární Intramuskulární p-hodnota podání pasireotidu podání oktreotidu (%) (%) N=176 N=182 GH <2,5 μg/l a normalizovaný IGF-1* 31,3 % 19,2 % p=0,007 GH <2,5 μg/l a IGF-1 ≤ULN 35,8 % 20,9 % Normalizovaný IGF-1 38,6 % 23,6 % p=0,002 GH <2,5 μg/l 48,3 % 51,6 % p=0,536 * Primární cíl (pacienti s IGF-1 < spodní limit normálních hladin (LLN) nebyli považováni za „respondéry“). ULN = horní limit normálních hladin Biochemické kontroly bylo dosaženo ve studii časně (tj. 3. měsíc), s vyšším podílem pacientů v rameni s intramuskulárně podávaným pasireotidem v porovnání s ramenem s intramuskulárně podávaným oktreotidem (30,1 % a 21,4 %) a byla udržovaná ve všech následujících hodnoceních během základní fáze. Ve 12. měsíci bylo snížení objemu tumoru srovnatelné u obou skupin léčby i u pacientů s nebo bez 28

předchozí operace hypofýzy. Poměr pacientů se snížením objemu tumoru větším než 20 % byl ve 12. měsíci 80,8 % u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 77,4 % u intramuskulárně podávaného oktreotidu. Na zdraví závislá kvalita života hodnocená pomocí dotazníku kvality života AcroQol prokázala statisticky významné zlepšení v parametrech „Physical“, „Psychological-Appearance“ a „Global scores“ v obou skupinách léčby ve 12. měsíci. Průměrné zlepšení od výchozího stavu bylo vyšší pro intramuskulární podání pasireotidu v porovnání s intramuskulárním podáním oktreotidu bez statistické signifikance. Prodloužená fáze studie Na konci základní fáze mohli pacienti, kteří dosáhli biochemické kontroly nebo kteří podle vyšetření investigátora profitovali z léčby, pokračovat v prodloužené fázi s užíváním studijní léčby, do které byli randomizováni při zahájení studie. Během prodloužené fáze studie pokračovalo 74 pacientů v používání intramuskulárně podávaného pasireotidu a 46 pacientů pokračovalo v léčbě intramuskulárně podávaným oktreotidem. Ve 25. měsíci dosáhlo biochemické kontroly 48,6 % pacientů (36/74) ve skupině s intramuskulárně podávaným pasireotidem a 45,7 % (21/46) ve skupině s intramuskulárně podávaným oktreotidem. Procentuální podíl pacientů, kteří měli průměr hodnot GH <2,5 µg/l a normalizaci IGF-1 ve stejném časovém úseku, byl také srovnatelný v obou léčebných ramenech. Během prodloužené fáze studie se objem tumoru snižoval. Fáze přestupu z jednoho ramene do druhého (crossover) Na konci základní fáze byl pacientům, kteří nereagovali adekvátně na iniciální léčbu, povolen přestup z jednoho ramene do druhého a změna léčby. 81 pacientů bylo převedeno z léčby intramuskulárně podávaným oktreotidem na intramuskulárně podávaný pasireotid a 38 pacientů bylo převedeno z léčby intramuskulárně podávaným pasireotidem na intramuskulárně podávaný oktreotid. Dvanáct měsíců po převodu byl podíl pacientů dosahujících biochemické kontroly 17,3 % (14/81) u intramuskulárně podávaného pasireotidu a 0 % (0/38) u intramuskulárně podávaného oktreotidu. Podíl pacientů, kteří dosáhli biochemické kontroly, včetně pacientů s IGF-1 <LLN, byl 25,9 % ve skupině s intramuskulárně podávaným pasireotidem a 0 % ve skupině s intramuskulárně podávaným oktreotidem. Další snížení objemu tumoru bylo pozorováno ve 12. měsíci po převodu obou léčebných skupin a snížení bylo výraznější u pacientů převedených na intramuskulárně podávaný pasireotid (-24.7 %) oproti pacientům převedeným na intramuskulárně podávaný oktreotid (-17.9 %). Studie G2304 s Cushingovou chorobou Účinnost a bezpečnost intramuskulárního podání pasireotidu byla hodnocena v multicentrické studii fáze III během 12 měsíců léčby u pacientů s perzistentní nebo recidivující Cushingovou chorobou nebo u de novo pacientů, u kterých nebyla indikována operace nebo kteří ji odmítli. Kritéria způsobilosti zahrnovala průměrnou hodnotu volného kortizolu v moči (mUFC) během screeningu mezi 1,5 a 5násobkem horního limitu normy (ULN). Studie zahrnovala 150 pacientů. Průměrný věk byl 35,8 let a většina pacientů byly ženy (78,8 %). Většina pacientů (82,0 %) již dříve podstoupila operaci hypofýzy a průměrný počáteční mUFC byl 470 nmol/24h (ULN: 166,5 nmol/24hod). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k počáteční dávce 10 mg nebo 30 mg intramuskulárního podání pasireotidu každé 4 týdny. Po čtyřech měsících léčby pacienti s mUFC ≤ 1,5 x ULN pokračovali v zaslepené dávce, ke které byli randomizováni, a pacientům s mUFC > 1,5 x ULN byla dávka zaslepeně zvýšena z 10 mg na 30 mg nebo z 30 mg na 40 mg za předpokladu, že nebyly pochybnosti ohledně tolerability. Další úpravy dávky (až na maximum 40 mg) byly povoleny v měsících 7 a 9 v základní fázi. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů v každém rameni, kteří dosáhli průměrných 24hodinových hladin UFC ≤ ULN po 7 měsících léčby 29

bez ohledu na předchozí zvýšení dávky. Sekundární cílové parametry zahrnovaly změny od počátku v 24hodinovém UFC, hladinách plazmatického ACTH, sérového kortizolu a klinických známkách a příznacích Cushingovy choroby. Všechny analýzy byly provedeny na základě dávkově randomizovaných skupin. Výsledky Studie splnila primární cíl účinnosti pro obě skupiny dávkování (dolní hranice 95% CI pro míru odezvy v každém rameni léčby > 15%). V měsíci 7 byla dosažena odpověď mUFC u 41,9 %, respektive 40,8 % pacientů randomizovaných k počáteční dávce 10 mg a 30 mg. Podíl pacientů, kteří dosáhli mUFC ≤ ULN nebo redukce mUFC od počátku alespoň 50 %, byl 50,0 % ve skupině s dávkou 10 mg a 56,6 % u pacientů s dávkou 30 mg (tabulka 5). V obou skupinách dávkování Signifor způsobil pokles průměrného UFC po 1 měsíci léčby a tento stav byl dále udržován. Snížení byla také prokázána celkovým procentem změny od počátečního stavu v průměrných a středních hladinách mUFC v měsíci 7 a 12. Snížení hladin sérového kortizolu a plazmatického ACTH bylo také pozorováno v měsících 7 a 12 v každé dávkové skupině. Tabulka 5 Klíčové výsledky – studie fáze III u pacientů s Cushingovou chorobou (intramuskulární způsob podání) Pasireotid 10 mg N=74

Pasireotid 30 mg N=76

Procento pacientů s: mUFC ≤ ULN v měsíci 7 (95 % CI) * 41,9 (30,5, 53,9) 40,8 (29,7, 52,7) mUFC ≤ ULN bez předchozího zvýšení 28,4 (18,5, 40,1) 31,6 (21,4, 43,3) dávky v měsíci 7 (9 5% CI) mUFC ≤ ULN nebo ≥ 50 % snížení od 50,0 (38,1, 61,9) 56,6 (44,7, 67,9) počáteční hodnoty v měsíci 7 (95 % CI) Medián (min, max) % změny mUFC od -47,9 (-94,2, 651,1) -48,5 (-99,7, 181,7) počáteční hodnoty v měsíci 7 Medián (min, max) % změny mUFC od -52,5 (-96,9, 332,8) -51,9 (-98,7, 422,3) počáteční hodnoty v měsíci 12 * Primární cílový parametr s využitím LOCF (poslední přenesené pozorování) mUFC: průměrný volný kortizol v moči; ULN: horní limit normy; CI: interval spolehlivosti Snížení systolického a diastolického krevního tlaku a tělesné hmotnosti bylo pozorováno v obou dávkových skupinách v měsíci 7. Celkové snížení těchto parametrů bylo vyšší u pacientů, kteří byli mUFC respondéry. Podobné trendy byly pozorovány v měsíci 12. V měsíci 7 většina pacientů vykázala buď zlepšení nebo stabilní známky Cushingovy choroby, jako je hirsutismus, strie, modřiny a svalová síla. Zčervenání v obličeji se zlepšilo u 43,5 % (47/108) pacientů a u více než třetiny pacientů se projevilo zlepšení supraklavikulárních (34,3 %) a dorzálních tukových vrstev (34,6 %). Podobné výsledky byly pozorovány také v měsíci 12. Kvalita života ve vztahu ke zdraví byla hodnocena pro chorobu specifickým nástrojem měření výsledku hlášeného pacientem (CushingQoL) a generickým nástrojem měření kvality života (SF-12v2 General Health Survey). V obou skupinách dávkování byla pozorována zlepšení v CushingQoL a celkovém psychickém zdraví (MCS, Mental Component Summary) dle nástroje SF-12v2, ale ne v celkovém fyzickém zdraví (PCS, Physical Component Summary) dle nástroje SF-12v2. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Signifor u všech podskupin pediatrické populace s akromegalií a hypofyzárním gigantismem a u hypofyzárně závislé Cushingovy choroby, nadprodukce hypofyzárního ACTH a hypofyzárně závislého hyperadrenokorticismu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 30

Farmakokinetické vlastnosti

Pasireotid pro intramuskulární podání je formulován jako mikrosféry s dlouhodobým uvolňováním. Po jednorázové injekci vykazují plazmatické koncentrace pasireotidu počáteční náhlý nárůst v den injekce následovaný poklesem ode dne 2 do dne 7, poté pomalým nárůstem do maximální koncentrace okolo dne 21 a pomalou fází poklesu koncentrace během dalších týdnů souběžně s terminální degradační fází polymerní matrice lékové formy. Absorpce Relativní biologická dostupnost intramuskulárně podávaného pasireotidu oproti subkutánně podávanému pasireotidu je kompletní. Nebyly provedeny žádné studie za účelem vyhodnotit absolutní biologickou dostupnost pasireotidu u lidí. Distribuce U zdravých dobrovolníků je intramuskulárně podávaný pasireotid významně distribuován s vysokým zdánlivým distribučním objemem (Vz/F >100 litrů). Distribuce mezi krevními buňkami a plazmou je nezávislá na koncentraci a ukazuje, že pasireotid přetrvává především v plazmě (91 %). Vazba na plazmatické bílkoviny není příliš velká (88 %) a je nezávislá na koncentraci. Na základě in vitro dat je pravděpodobné, že je pasireotid substrátem efluxního přenašeče P-gp (Pglykoprotein). Na základě in vitro dat není pasireotid substrátem pro refluxní přenašeč BCRP (protein rezistence karcinomu prsu) ani pro influxní přenašeče OCT1 (přenašeč organických kationtů 1), OATP (polypeptid pro transport organických aniontů) 1B1, 1B3 nebo 2B1. Pasireotid v terapeutických lékových hladinách také není inhibitorem UGT1A1, OATP1B1 nebo 1B3, OAT1 nebo OAT3, OCT1 nebo OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 a BSEP. Biotransformace Pasireotid je metabolicky vysoce stabilní a in vitro data prokazují, že pasireotid není substrátem, inhibitorem ani induktorem CYP450. U zdravých dobrovolníků se pasireotid vyskytuje především v plazmě, moči a stolici, a to v nezměněné formě. Eliminace Pasireotid je eliminován především prostřednictvím jaterní clearance (biliární exkrece) a jen malé množství se vylučuje ledvinami. Ve studii ADME provedené u lidí došlo ke ztrátě 55,9±6,63 % dávky radioaktivity subkutánního pasireotidu během prvních 10 dnů po podání včetně 48,3±8,16 % ztráty radioaktivity ze stolice a 7,63±2,03 % z moči. Skutečná clearance (CL/F) intramuskulárně podávaného pasireotidu u zdravých dobrovolníků je průměrně 4,5-8,5 litrů/h. Na základě populačních farmakokinetických (PK) analýz byla odhadovaná CL/F přibližně 4,8 až 6,5 litrů/h u typických pacientů s Cushingovou chorobou a přibližně 5,6 až 8,2 litrů/h u typických pacientů s akromegalií. Linearita a závislost na čase Farmakokinetický klidový stav pro intramuskulární podávání pasireotidu je dosažen po třech měsících. Po podání více měsíčních dávek vykazuje intramuskulárně podávaný pasireotid přibližně na dávce závislé farmakokinetické expozice v rozmezí dávek 10 mg až 60 mg každé 4 týdny. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie. 31

Pacienti s poruchou funkce ledvin Renální clearance však přispívá k eliminaci pasireotidu u lidí pouze malou měrou. V klinické studii u pacientů s poruchami funkce ledvin, s poruchami ledvin mírného, středně těžkého či těžkého stupně, nebo u pacientů v konečném stádiu selhání ledvin (ESRD), nemělo jednorázové podkožní podání v dávce 900 µg (pasireotid) významný vliv na celkovou expozici pasireotidu v plazmě. Systémová expozice (AUCinf) volného pasireotidu v plazmě byla zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin (mírně: 33 %; středně: 25 %, těžce: 99 %, ESRD: 143 %) v porovnání s kontrolní skupinou. Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie s intramuskulárně podávaným pasireotidem. V klinické studii se subkutánním podáním jedné dávky pasireotidu pacientům s poruchou jaterních funkcí byly zaznamenány statisticky významné rozdíly mezi subjekty se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B a C). U subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se AUCinf zvýšila o 60 % a 79 %, Cmax se zvýšilo o 67 % a 69 % a CL/F se snížilo o 37 % a 44 %. Starší pacienti (≥65 let) Ve farmakokinetické populační analýze pacientů nebyl věk významnou proměnnou funkcí. Demografie Z populačních PK analýz pro Signifor vyplývá, že rasa a pohlaví neovlivňují farmakokinetické parametry. Farmakokinetické expozice slabě korelovaly s tělesnou hmotností ve studii s pacienty, kteří nebyli dříve medikamentózně léčeni, ale ne ve studii s nedostatečně kontrolovanými pacienty. Pacientky s akromegálií měly vyšší expozici 32 % v porovnání s expozicí 51 % u pacientů mužského pohlaví ve studiích s pacienty, kteří nebyli dříve medikamentózně léčeni a nedostatečně kontrolovanými pacienty; tyto rozdíly v expozici nebyly klinicky relevantní na základě dat o účinnosti a bezpečnosti. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické bezpečnostní údaje získané na základě studií provedených s pasireotidem podávaným subkutánní cestou konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Většina výsledků vyplývajících ze studií toxicity opakovaných dávek byla reverzibilní a připisována farmakologii pasireotidu. Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze v souvislosti s expozicemi, které byly považovány za dostatečné k překročení maximální lidské expozice, což má velmi malý význam pro klinické použití přípravku. Pasireotid podávaný subkutánně neměl vliv na fertilitu u samčích potkanů, ale podle předpokladů na základě farmakologie pasireotidu, byly u samičích potkanů zaznamenány abnormální cykly nebo absence cyklů a snížení počtu žlutých tělísek a implantačních míst. Embryonální toxicita byla u potkanů a králíků zaznamenána v dávkách, které vyvolávaly toxicitu u matky, ale neměly teratogenní potenciál. V pre- a postnatálních studiích u potkanů neměl pasireotid žádný vliv na porod, ale způsoboval mírné opoždění vývoje odchlípení ušního boltce a snížení hmotnosti mláďat. Z dostupných toxikologických údajů u zvířat vyplývá, že se pasireotid vylučuje do mateřského mléka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Polyglaktin (50-60:40-50) Polyglaktin (1:1)

Rozpouštědlo Sodná sůl karmelosy Mannitol Poloxamer 188 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Prášek: injekční lahvička z nahnědlého skla s pryžovou zátkou (chlorobutylová pryž) obsahující léčivou látku (pasireotid). Rozpouštědlo: předplněná injekční stříkačka z bezbarvého skla s horním krytem a krytem pístu (chlorobutylová pryž) obsahující 2 ml rozpouštědla. Jednotlivá balení (všechny síly): každé jednotlivé balení obsahuje blistr s jednou injekční soupravou (injekční lahvička a odděleně balená jedna předplněná injekční stříkačka s jedním adaptérem na lahvičku a jednou bezpečnostní jehlou). Vícečetná balení (pouze síly 40 mg a 60 mg): každé vícečetné balení obsahuje 3 krabičky, z nichž každá obsahuje blistr s jednou injekční soupravou (jedna injekční lahvička a odděleně balená jedna předplněná injekční stříkačka s jedním adaptérem na lahvičku a jednou bezpečnostní jehlou). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení nebo síly. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

V postupu rekonstituce Signiforu se nacházejí dva kritické kroky. Pokud je neprovedete, nemusí dojít ke správné aplikaci injekce.

Teplota injekčního setu musí dosáhnout pokojové teploty. Vyjměte injekční set z chladničky a nechte jej temperovat na pokojovou teplotu po dobu minimálně 30 minut před rekonstitucí, tato doba nesmí přesáhnout 24 hodin.

Po doplnění rozpouštědla protřepávejte mírně injekční lahvičku po dobu minimálně 30 sekund, dokud se nevytvoří stejnoměrná suspenze. Injekční set obsahuje: a Jednu injekční lahvičku obsahující prášek b Jednu předplněnou injekční stříkačku obsahující rozpouštědlo c Jeden adaptér na injekční lahvičku pro rekonstituci léčivého přípravku d Jednu bezpečnostní injekční jehlu (20G x 1,5″) Řiďte se pečlivě níže uvedenými pokyny, aby se zajistila úplná rekonstituce prášku Signifor a rozpouštědla na injekční suspenzi před hlubokou intramuskulární injekcí. Suspenze přípravku Signifor musí být připravena bezprostředně před podáním. 33

Signifor smí aplikovat pouze zkušení zdravotničtí pracovníci.

Při přípravě přípravku Signifor k hluboké intramuskulární injekci prosím dodržujte následující

pokyny:

Vyjměte Signifor injekční set z chladničky. UPOZORNĚNÍ: Je nezbytné započít postup rekonstituce až po té, kdy injekční set dosáhne pokojové teploty. Ponechejte jej při pokojové teplotě po dobu minimálně 30 minut před rekonstitucí, tato doba nesmí přesáhnout 24 hodin. Pokud není využit během 24 hodin, musí být injekční set vrácen do chladničky. Z injekční lahvičky sejměte plastovou čepičku a alkoholovým tampónem vydezinfikujte gumovou zátku na lahvičce. Sejměte folii z obalu s adaptérem, ale NEVYJÍMEJTE adaptér z obalu. Uchopte obal adaptéru, umístěte adaptér na hrdlo lahvičky a zatlačte ho až dolů, čímž dojde k přichycení na místě, které je potvrzené “cvaknutím”. Kolmým pohybem vyjměte adaptér z obalu. Sejměte kryt z předplněné injekční stříkačky s rozpouštědlem a našroubujte stříkačku na adaptér. Pomalu stlačte celý píst dolů, aby došlo k přemístění rozpouštědla do lahvičky. UPOZORNĚNÍ: Držte píst stlačený a mírně protřepávejte injekční lahvičku po dobu minimálně 30 sekund, aby se prášek zcela rozpustil. Opakujte mírné protřepávání dalších 30 sekund, pokud se prášek zcela nerozpustil. Otočte injekční stříkačku a lahvičku dnem vzhůru, pomalu vtáhněte píst a přemístěte celý obsah z lahvičky do stříkačky. Odšroubujte injekční stříkačku od adaptéru. Našroubujte bezpečnostní injekční jehlu na stříkačku. Odstraňte ochranný kryt z jehly. Pomalu obraťte stříkačku k získání rovnoměrné suspenze a zamezení sedimentace. Opatrně klepněte na stříkačku, abyste odstranil(a)všechny viditelné bubliny a vytlačte je ze stříkačky. Rekonstituovaný Signifor je nyní připravený pro okamžité podání. Signifor se podává pouze hlubokou intramuskulární injekcí. Alkoholovým tampónem vydezinfikujte místo podání injekce. Vpíchněte jehlu do pravého nebo levého hýžďového svalu pod úhlem 90° k pokožce. Pomalu povytáhněte píst, abyste se přesvědčil(a), že nebyla narušena žádná céva, (změňte polohu jehly, pokud byla céva narušena). Pomalu stlačte píst až do úplného vyprázdnění stříkačky. Vyjměte jehlu z místa aplikace a aktivujte bezpečnostní kryt. Jednou ze dvou níže popsaných metod aktivujte bezpečnostní kryt jehly: tlakem sklopné části bezpečnostního krytu směrem dolů k pevné podložce nebo tlakem ukazováku shora na pant Slyšitelné “cvaknutí” potvrzuje řádnou aktivaci bezpečnostního mechanismu. Okamžitě uložte stříkačku do nádoby na ostré předměty.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Signifor 10 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi EU/1/12/753/018 Signifor 20 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi EU/1/12/753/013 Signifor 30 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi EU/1/12/753/019 Signifor 40 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi EU/1/12/753/014-015 Signifor 60 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi EU/1/12/753/016-017 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. dubna 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 18. listopadu 2016 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu