Shingrix

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Shingrix prášek a suspenze pro injekční suspenzi Vakcína proti pásovému oparu (herpes zoster) (rekombinantní, adjuvovaná)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Po rekonstituci obsahuje jedna dávka (0,5 ml): Glykoprotein E2,3 viru Varicella Zoster (virus vyvolávající plané neštovice a pásový opar1) 50 mikrogramů 1

Varicella zoster virus (virus vyvolávající plané neštovice a pásový opar) = VZV Adjuvovaný na AS01B obsahující: výtažek z kůry stromu Mydlokor tupolistý (Quillaja saponaria 50 mikrogramů Molina), frakce 21 (QS-21) 3-O-deacyl-4’-monofosforyllipid A (MPL) z bakterie Salmonella 50 mikrogramů minnesota

3. glykoprotein E (gE) produkovaný ovariálními buňkami čínských křečíků (CHO) technologií rekombinantní DNA.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna dávka obsahuje 0,08 miligramů polysorbátu 80 (E 433) (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a suspenze pro injekční suspenzi Prášek je bílý. Suspenze je opalizující, bezbarvá až světle nahnědlá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Vakcína Shingrix je indikována k prevenci herpes zoster (HZ) a postherpetické neuralgie (PHN) u:

dospělých ve věku 50 let nebo starších;
dospělých ve věku 18 let nebo starších se zvýšeným rizikem HZ. Použití vakcíny Shingrix se má řídit místním oficiálním doporučením. 4.2

Dávkování a způsob podání

U jedinců, kteří mají nebo mohou mít imunodeficienci, nebo kteří podstupují nebo by mohli podstoupit imunosupresivní léčbu a u nichž by bylo vhodnější zrychlené očkovací schéma, může být druhá dávka podána 1 až 2 měsíce po první dávce (viz bod 5.1). Potřeba podání posilujících dávek po primárním očkovacím schématu nebyla stanovena (viz bod 5.1). U jedinců dříve očkovaných živou oslabenou vakcínou HZ může být podána vakcína Shingrix ve stejném schématu (viz bod 5.1). Vakcína Shingrix není indikována k prevenci primární infekce planými neštovicemi. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vakcíny Shingrix u dětí a dospívajících nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Vakcína je určena k intramuskulárnímu podání, nejlépe do oblasti deltového svalu. Pokyny jak vakcínu rekonstituovat před podáním, viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Před očkováním Stejně jako u všech injekčních vakcín musí být i po aplikaci této vakcíny pro případ vzácně se vyskytující anafylaktické reakce okamžitě k dispozici odpovídající lékařská péče a dohled. Podobně jako u jiných vakcín, u jedinců s akutním závažným febrilním onemocněním má být podání vakcíny Shingrix odloženo. Avšak, méně závažná infekce, jako je nachlazení, nemá vést k odkladu očkování. Stejně jako u jiných vakcín nemusí být u všech očkovaných jedinců dosaženo ochranné imunitní odpovědi. Vakcína je určena pouze k profylaxi a není určena k léčbě vzniklého klinického onemocnění. Vakcína Shingrix se nemá aplikovat intravaskulárně nebo intradermálně. Subkutánní podání se nedoporučuje. Nesprávné subkutánní podání může vést ke zvýšení přechodných místních reakcí. Nemocným s trombocytopenií nebo s poruchami srážlivosti krve musí být vakcína Shingrix aplikována se zvýšenou opatrností, neboť po intramuskulárním podání může dojít ke krvácení. V souvisloti s vakcinací se může jako psychogenní reakce na injekční stříkačku s jehlou objevit v průběhu nebo i před očkováním synkopa (mdloba). Ta je během zotavení spojena s různými 3

neurologickými příznaky, jako jsou přechodné poruchy zraku, parestézie a tonicko-klonické křeče končetin. Proto je důležité, aby byla v případě mdloby učiněna opatření k zamezení zranění. Neexistují žádné údaje týkající se bezpečnosti, imunogenity nebo účinnosti, které podporují zaměnitelnost vakcíny Shingrix s jinými vakcínami proti HZ. Pomocné látky se známým účinkem Polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,08 mg polysorbátu 80 v jedné dávce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Draslík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol draslíku (39 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez draslíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcína Shingrix může být podána souběžně s vakcínou proti sezónní chřipce (inaktivovanou, neadjuvovanou), 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínou (PPV23), 13valentní pneumokokovou konjugovanou vakcínou (PCV13), vakcínou proti difterii-tetanu-pertusi (acelulární komponenta) se sníženým obsahem antigenů (dTpa), mRNA vakcínou proti koronavirovému onemocnění 2019 (onemocnění covid-19) nebo vakcínou proti respiračnímu syncytiálnímu viru (RSV) (rekombinantní, obsahující adjuvans). Vakcíny mají být podávány do různých míst. Při současném podávání vakcíny PPV23 s vakcínou Shingrix se častěji vyskytovaly nežádoucí účinky horečka a třesavka (16 % a 21 %) v porovnání se samostatným podáním vakcíny Shingrix (7 % u obou nežádoucích účinků). U dospělých ve věku 50 let a výše byly systémové nežádoucí účinky, které jsou po samostatném podání vakcíny Shingrix hlášeny velmi často (viz tabulka 1; jako jsou myalgie 32,9 %, únava 32,2 % a bolest hlavy 26,3 %) a artralgie hlášená méně často, hlášeny s vyšší četností při současném podávání s mRNA vakcínou proti onemocnění covid-19 (myalgie 64 %, únava 51,7 %, bolest hlavy 39 % a artralgie 30,3 %). Souběžné použití vakcíny Shingrix s jinými než výše uvedenými vakcínami nebylo studováno. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Kojení Účinek na kojené děti, jejichž matkám byla podána vakcína Shingrix, nebyl v klinických studiích hodnocen. Není známo, zda se vakcína Shingrix vylučuje do lidského mateřského mléka. Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu u mužů nebo žen (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu 2 – 3 dnů po očkování má vakcína Shingrix malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání se může objevit únava a malátnost (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu U dospělých ve věku 50 let a starších byly nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi bolest v místě vpichu (68,1 % celkově/dávka; 3,8 % závažnost/dávka), myalgie (32,9 % celkově/dávka; 2,9 % závažnost/dávka), únava (32,2 % celkově/dávka; 3,0 % závažnost/dávka) a bolest hlavy (26,3 % celkově/dávka; 1,9 % závažnost/dávka). Většina těchto reakcí nebyla dlouhodobá (medián trvání 2 až 3 dny). Reakce hlášené jako závažné trvaly 1 až 2 dny. U dospělých ve věku ≥ 18 let, kteří mají imunodeficiencí nebo kteří podstupují imunosupresivní léčbu (označovaných jako imunokompromitovaní jedinci (IC)) byl bezpečnostní profil shodný s profilem u dospělých ve věku 50 let a starších. U dospělých ve věku 18 – 49 let, kteří nejsou IC a u nichž existuje zvýšené riziko HZ, jsou údaje omezené. Celkově byl zaznamenán vyšší výskyt některých nežádoucích účinků u mladších věkových skupin:

studie u IC dospělých ve věku ≥ 18 let (souhrnná analýza): výskyt bolesti v místě vpichu, únava, myalgie, bolest hlavy, třes a horečka byly vyšší u jedinců ve věku 18 – 49 let než u jedinců ve věku 50 let a starších.
studie u dospělých ve věku ≥ 50 let (souhrnná analýza): výskyt myalgie, únavy, bolest hlavy, třesu, horečky a gastrointestinálních symptomů byly vyšší u jedinců ve věku 50 – 69 let než u jedinců ve věku 70 let nebo starších. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Níže uvedený bezpečnostní profil je založen na souhrnné analýze údajů získaných z placebem kontrolovaných klinických studií u 5 887 dospělých ve věku 50 – 69 let a 8 758 dospělých ve věku ≥ 70 let. Z těchto 14 645 dospělých bylo 7 408 zařazeno do dlouhodobé následné studie po dobu sledování přibližně 11 let po očkování. V klinických studiích u IC dospělých ve věku ≥ 18 let (1 587 jedinců) je bezpečnostní profil shodný s údaji uvedenými v tabulce 1 níže. Nežádoucí účinky hlášené v průběhu postmarketingového sledování jsou rovněž uvedeny v tabulce níže. Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny podle četnosti výskytu: Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné

(≥ 1/10); (≥ 1/100 až < 1/10); (≥ 1/1 000 až < 1/100); (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); (< 1/10 000).

5. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky hlášeny v pořadí s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů1

Četnost výskytu

Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

Poruchy imunitního systému

Vzácné

hypersenzitivní reakce, včetně vyrážky, kopřivky, angioedému2

Poruchy nervového systému

Velmi časté

bolest hlavy

Velmi vzácné

Guillainův-Barrého syndrom3

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

gastrointestinální symptomy (včetně nauzey, zvracení, průjmu a/nebo bolesti břicha)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

myalgie

Méně časté

artralgie

Velmi časté

reakce v místě vpichu (jako bolest, zarudnutí, otok), únava, třesavka, horečka

Časté

svědění v místě vpichu, malátnost

Méně časté

indurace v místě vpichu

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

lymfadenopatie

Podle terminologie MedDRA (lékařského slovníku pro regulační činnosti) Spontánně hlášené nežádoucí účinky 3 Viz ‚Popis vybraných nežádoucích účinků‘ 1

Popis vybraných nežádoucích účinků Observační studie rizika Guillainova-Barrého syndromu po uvedení na trh V rámci dvou podobných observačních studií v USA po uvedení vakcíny na trh bylo u jedinců ve věku 65 let a starších pozorováno zvýšené riziko Guillainova-Barrého syndromu (odhaduje se navíc 3 až 7 případů na milion podaných dávek) během 42denního sledování po podání vakcíny Shingrix. Další analýzy ukázaly zvýšené riziko po podání první dávky vakcíny Shingrix (odhaduje se navíc 6 až 12 případů Guillainova-Barrého syndromu na milion podaných dávek), ale po podání druhé dávky nebylo pozorováno žádné zvýšené riziko. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti infekcím vyvolaným virem varicella-zoster, ATC kód: J07BK03 Mechanismus účinku Kombinací VZV specifického antigenu (gE) s adjuvantním systémem (AS01B) je vakcína Shingrix navržena tak, aby indukovala antigenní specifickou buněčnou a humorální imunitní odpověď u jedinců s již existující imunitou proti VZV. Neklinické údaje ukazují, že AS01B indukuje lokální a přechodné aktivování vrozeného imunitního systému prostřednictvím specifických molekulárních drah. To usnadňuje nábor a aktivaci antigen prezentujících buněk nesoucích antigeny odvozené od gE v drenážní lymfatické uzlině, což vede k tvorbě gE specifických CD4 + T buněk a protilátek. Adjuvantní účinek AS01B je výsledkem interakcí mezi MPL a QS-21 formulovanými v liposomech. Klinická účinnost vakcíny Shingrix Účinnost proti herpes zoster (HZ) a postherpetické neuralgii (PHN) U dospělých ve věku ≥ 50 let byly provedeny dvě placebem kontrolované zaslepené observační klinické studie fáze III zaměřené na účinnost vakcíny Shingrix, přičemž jedincům byly podány 2 dávky v odstupu 2 měsíců: ZOE-50 (Zoster-006): celková očkovaná kohorta (TVC - Total Vaccinated Cohort) zahrnovala 15 405 dospělých ≥ 50 let, kterým byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix (n = 7 695) nebo placeba (n = 7 710); ZOE-70 (Zoster-022): TVC zahrnovala 13 900 dospělých ≥ 70 let, kterým byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix (n = 6 950) nebo placeba (n = 6 950). Studie nebyly navrženy tak, aby demonstrovaly účinnost v podskupinách slabých jedinců, včetně těch, s více komorbiditami, i když tito jedinci nebyli ze studií vyloučeni. U IC dospělých ve věku ≥ 18 let byly provedeny dvě placebem kontrolované zaslepené observační klinické studie fáze III zaměřené na účinnost vakcíny Shingrix, přičemž jedincům byly podány 2 dávky v odstupu 1 – 2 měsíců: Zoster-002: TVC zahrnovala 1 846 příjemců autologních hematopoetických kmenových buněk (aHSCT), jimž byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix (n = 922) nebo placeba (n = 924) v odstupu 50 – 70 dnů po transplantaci, 21,3 % (Shingrix) a 20,5 % (placebo) jedinců s HSCT podstoupilo alespoň jednu imunosupresivní (IS) léčbu (po dobu nejméně jednoho dne) až do 30 dnů po 2. dávce (TVC). Podíl jedinců podle základního onemocnění byl: 53,1 % (Shingrix) a 53,4 % (placebo) u mnohočetného myelomu (MM) a 46,9 % (Shingrix) a 46,6 % (placebo) u jiných diagnóz. Zoster-039: TVC zahrnovala 562 jedinců s hematologickými malignitami, jimž byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix (n = 283) nebo placeba (n = 279) v průběhu protinádorové léčbě (37 %) nebo po jejím dokončení (63 %). Podíl jedinců léčených základní onemocnění byl: 70,7 % (Shingrix) a 71,3 % (placebo) u MM a dalších onemocnění, 14,5 % (Shingrix) a 14,0 % (placebo) u non-Hodgkinova B-buněčného lymfomu (NHBCL) a 14,8 % (Shingrix) a 14,7 % (placebo) u chronické lymfocytární leukemie (CLL). Tyto studie nebyly navrženy tak, aby posoudily dopad souběžného užívání IS léčby na účinnost vakcíny, nebo posoudily dopad specifických způsobů IS léčby na účinnost vakcíny. Většina očkovaných nebyla v době vakcinace na IS terapii (viz výše). Ve studovaných populacích nebyly použity všechny druhy IS léčby. Výskyt případů HZ a PHN a účinnost vakcíny byly hodnoceny v rámci modifikované celkové očkované kohorty (mTVC – modified Total Vaccinated Cohort), tj. s výjimkou dospělých, kterým 7

nebyla podána druhá dávka vakcíny nebo kteří měli potvrzenou diagnózu HZ během jednoho měsíce po druhé dávce. Vakcína Shingrix významně snížila výskyt HZ ve srovnání s placebem u: dospělých ve věku ≥ 50 let (ZOE-50): 6 proti 210 případům; dospělých ve věku ≥ 70 let (souhrnná analýza ZOE-50 a ZOE-70): 25 proti 284 případům; dospělých ve věku ≥ 18 let s aHSCT (Zoster-002): 49 proti 135 případům; dospělých ve věku ≥ 18 let s hematologickými malignitami (Zoster-039): 2 proti 14 případům. Účinnost vakcíny byla vypočítána post-hoc. Výsledky účinnosti vakcíny proti HZ jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Účinnost vakcíny Shingrix proti HZ (mTVC) Shingrix Věk (roky )

Počet hodnocenýc h jedinců

Počet případ ů herpes zoster

Placebo Incidence na 1 000 pacientorok ů

Počet hodnocenýc h jedinců

Počet případ ů herpes zoster

Incidence na 1 000 pacientorok ů

Účinnos t vakcíny (%) [95% CI]

ZOE-50* ≥ 50

0,3

9,1

0,3

7,8

≥ 60

0,2

10,2

0,3

10,8

97,2 [93,7; 99,0] 96,6 [89,6; 99,4] 97,6 [92,7; 99,6] 97,4 [90,1; 99,7]

Souhrnně ZOE-50 a ZOE-70** ≥ 70

0,8

9,3

0,8

8,9

≥ 80

1,0

11,1

91,3 [86,8 ; 94,5] 91,3 [86,0; 94,9] 91,4 [80,2; 97,0]

Zoster-002*** (příjemci aHSCT#) ≥ 18

30,0

94,3

18– 49

21,5

76,0

≥ 50

33,0

100,9

68,2 [55,5; 77,6] 71,8 [38,7; 88,3] 67,3 [52,6; 77,9]

Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami#) ≥ 18

8,5

66,2

87,2**** [44,2; 98,6]

CI Interval spolehlivosti * Průměrný medián sledování byl 3,1 let ** Průměrný medián sledování byl 4,0 roky Data u jedinců ve věku ≥ 70 let pocházejí z předem stanovených souhrnných analýz ZOE-50 a ZOE-70 (mTVC), protože tyto analýzy poskytují nejrobustnější odhady účinnosti vakcíny v této věkové skupině. *** Průměrný medián sledování byl 21 měsíců. **** Účinnost vakcíny byla vypočtena post-hoc; průměrný medián sledování byl 11,1 měsíců. # Byla povolena protivirová profylaxe v souladu s místními léčebnými standardy. Přibližně 13 000 jedinců se základním onemocněním, včetně onemocnění spojených s vyšším rizikem HZ, bylo zařazeno do ZOE-50 a ZOE-70. Post-hoc analýzy účinnosti proti potvrzenému HZ u pacientů s častými stávajícími onemocněními (chronické onemocnění ledvin, chronická obstrukční plicní nemoc, onemocnění koronární arterie, deprese nebo diabetes mellitus) ukázaly, že účinnost vakcíny je v souladu s celkovou HZ účinností. Vakcína Shingrix významně snížila výskyt PHN ve srovnání s placebem u: dospělých ve věku ≥ 50 let (ZOE-50): 0 proti 18 případům; dospělých ve věku ≥ 70 let (v souhrnných analýzách ZOE-50 a ZOE-70): 4 proti 36 případům; dospělých ve věku ≥ 18 let s aHSCT (Zoster-002): 1 proti 9 případům. Výsledky účinnosti vakcíny proti PHN jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Účinnost vakcíny Shingrix proti PHN (mTVC) Shingrix Věk (roky)

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případ ů PHN*

Placebo Incidence na 1 000 pacientor oků

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případ ů PHN*

Incidence na 1 000 pacientoro ků

Účinnost vakcíny (%) [95% CI]

ZOE-50** ≥ 50 50-59 ≥ 60 60-69

0,0

0,6

0,0

0,6

0,0

0,7

0,0

0,2

100 [77,1; 100] 100 [40,8; 100] 100 [55,2; 100] 100§ [< 0; 100]

Souhrnně ZOE-50 a ZOE-70*** ≥ 70 70-79 ≥ 80

0,1

1,2

0,1

1,2

0,3

1,1

88,8 [68,7; 97,1] 93,0 [72,4; 99,2] 71,2§ [< 0; 97,1]

Zoster-002**** (příjemci aHSCT#) ≥ 18

0,5

4,9

18–49

0,0

2,2

≥ 50

0,7

5,8

89,3 [22,5; 99,8] 100,0§ [< 0; 100,0] 88,0 [10,4; 99,8]

PHN byla definována jako bolest spojená s herpes zoster, hodnocená jako ≥ 3 (na škále 0-10) podle Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI), která přetrvává nebo se objevuje více než 90 dní po nástupu herpes zoster. CI Interval spolehlivosti. ** Průměrný medián sledování byl 4,1 let. *** Průměrný medián sledování byl 4,0 roky. Data u jedinců ve věku ≥ 70 let pocházejí z předem stanovených souhrnných analýz v ZOE-50 a ZOE-70 (mTVC), protože tyto analýzy poskytují nejrobustnější odhady účinnosti vakcíny v této věkové skupině. **** Průměrný medián sledování byl 21 měsíců. § Nejsou statisticky významné. # Byla povolena protivirová profylaxe v souladu s místními léčebnými standardy. Přínos vakcíny Shingrix v prevenci PHN může být přisuzován vlivu vakcíny na prevenci vzniku HZ. Další snížení výskytu PHN u jedinců s potvrzeným HZ nebylo možné prokázat kvůli omezenému počtu případů HZ ve skupině s očkovací látkou. Ve čtvrtém roce po očkování byla účinnost proti HZ 93,1 % (95% CI: 81,2; 98,2) a 87,9 % (95% CI: 73,3; 95,4) u dospělých ≥ 50 let (ZOE-50) a dospělých ≥ 70 let (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70). V Zoster-002 po dobu sledování, která začala jeden měsíc po aplikaci druhé dávky (tj. cca 6 měsíců po aHSCT) do jednoho roku po aHSCT, kdy je riziko HZ nejvyšší, dosáhla účinnost proti HZ 76,2 % (95% CI: 61,1; 86,0). Účinnost proti komplikacím souvisejícím s HZ jiným než PHN Hodnocené komplikace související s herpes zoster (jiné než PHN) byly: HZ vaskulitida, diseminovaná nemoc, oční onemocnění, neurologické onemocnění včetně cévní mozkové příhody a viscerální onemocnění. V souhrnné analýze ZOE-50 a ZOE-70 vakcína Shingrix významně snížila tyto komplikace související s herpes zoster o 93,7 % (95% CI: 59,5; 99,9) a 91,6 % (95% CI: 43,3; 99,8) u dospělých ≥ 50 let (1 proti 16 případům) a u dospělých ≥ 70 let (1 proti 12 případům). Během těchto studií nebyly hlášeny případy viscerálního onemocnění nebo cévní mozkové příhody. V Zoster-002 vakcína Shingrix u příjemců aHSCT ve věku ≥ 18 let významně snížila komplikace související s HZ o 77,8 % (95% CI: 19,0; 96,0) (3 proti 13 případům). V Zoster-002 navíc vakcína Shingrix významně snížila počet hospitalizací souvisejících s HZ o 84,7 % (95% CI: 32,1; 96,6) (2 proti 13 případům). Účinek vakcíny Shingrix na bolest spojenou s HZ Ve studiích ZOE-50 a ZOE-70 byla u jedinců očkovaných vakcínou Shingrix ve srovnání s placebem obecná tendence k výskytu méně závažné bolesti spojené s herpes zoster. V důsledku vysokého účinku vakcíny proti HZ byl nízký přírůstek průlomových případů, a proto nebylo možné vyvodit pevné závěry o těchto studijních cílech. U jedinců ve věku ≥ 70 let s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70), vakcína Shingrix významně snížila užívání léků proti bolesti a trvání léčby bolesti spojené s HZ o 39,0 % (95% CI: 11,9; 63,3) a 50,6 % (95% CI: 8,8; 73,2). Medián užívání léků proti bolesti byl 32,0 dní ve skupině s vakcínou Shingrix a 44,0 dní ve skupině s placebem. U jedinců s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ, vakcína Shingrix významně snížila maximální průměrné skóre bolesti oproti placebu po celou epizodu HZ (průměr = 3,9 oproti 5,5; p-hodnota = 0,049 a průměr = 4,5 oproti 5,6; p-hodnota = 0,043; u jedinců ≥ 50 let (ZOE-50) a ≥ 70 let (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70). Navíc, u jedinců ve věku ≥ 70 let (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70), vakcína Shingrix významně snížila maximální skóre nejhorší bolesti proti placebu po celou HZ epizodu (průměr = 5,7 oproti 7,0; p-hodnota = 0,032). 11

Hodnota skóre zátěže onemocnění (burden-of-illness BOI) zahrnuje výskyt HZ se závažností a trváním akutní a chronické bolesti spojené s HZ po dobu 6 měsíců po nástupu vyrážky. Účinnost snížení BOI byla u jedinců ≥ 50 let (ZOE-50) 98,4 % (95% CI: 92,2; 100) a u jedinců ≥ 70 let 92,1 % (95% CI: 90,4; 93,8) (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70). V Zoster-002 vakcína Shingrix u příjemců aHSCT ve věku ≥ 18 let s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ významně snížila dobu trvání závažné „nejhorší“ bolesti spojené s HZ o 38,5 % (95% CI: 11,0; 57,6). Vakcína Shingrix významně snížila maximální průměrné skóre bolesti oproti placebu po celou epizodu HZ (průměr = 4,7 oproti 5,7; p-hodnota = 0,018) a maximální skóre nejhorší bolesti proti placebu po celou epizodu HZ (průměr = 5,8 oproti 7,1; p-hodnota = 0,011). Podíl jedinců s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ ve studii Zoster-002, kteří užívali alespoň jeden lék proti bolesti, činil 65,3 % ve skupině s vakcínou Shingrix a 69,6 % ve skupině s placebem. Střední délka užívání léků proti bolesti činila 21,5 dne ve skupině s vakcínou Shingrix, a 47,5 dne ve skupině s placebem. Dále ve studii Zoster-002 byla účinnost snižování BOI 82,5 % (95% CI: 73,6 %, 91,4 %). Dlouhodobá účinnost proti HZ, PHN a komplikacím souvisejícím s HZ jiným než PHN Otevřená, dlouhodobá následná studie fáze IIIb pro vakcínu Shingrix (Zoster-049) byla provedena u dospělých ≥ 50 let účastnících se studií ZOE-50 a ZOE-70. Účastníci byli do studie zařazeni přibližně 5 let poté, co jim byla podána vakcína Shingrix v ZOE-50 nebo ZOE-70. Dospělí, kteří se stali imunodeficientními nebo imunosuprimovanými v důsledku onemocnění nebo terapie, byli ze zařazení do studie vyloučeni. TVC pro účinnost zahrnovala 7 408 jedinců (tj. 50,6 % ze 14 645 jedinců zařazených do TVC pro účinnost ve studiích ZOE-50 a ZOE-70). Přetrvání účinnosti u imunokompromitované/imunosuprimované populace zůstává neznámé. Účinnost vakcíny byla vypočtena popisně proti HZ, PHN a komplikacím souvisejícím s HZ jiným než PHN v mTVC (tj. s vyloučením jedinců, kteří v primárních studiích nedostaly druhou dávku vakcíny nebo u kterých se vyvinul potvrzený případ HZ do jednoho měsíce po druhé dávce). Vzhledem k tomu, že účinnost byla odhadnuta s ohledem na první nebo jedinou událost, jedinci, u kterých se během studií ZOE-50 a ZOE-70 vyskytla komplikace související s HZ, PHN nebo HZ (jiná než PHN), byli vyloučeni z odpovídajících analýz účinnosti během trvání studie Zoster-049. Odhady míry výskytu v kontrolní skupině pro posouzení účinnosti vakcíny během studie Zoster-049 byly historické, odvozené ze skupin s placebem ZOE-50 a ZOE-70. Výsledky dlouhodobé účinnosti vakcíny Shingrix proti HZ, přibližně 5 až 11 let po vakcinaci, jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Dlouhodobá účinnost vakcíny Shingrix proti HZ (mTVC) přibližně 5 až 11 let po vakcinaci Shingrix Věk v době očkování (roky)

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případů HZ

Placebo / Historická kontrola* Incidence na 1 000 pacientor oků

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případů HZ

Incidence na 1 000 pacientor oků

Účinnost vakcíny** (%) [95% CI]

V průběhu trvání studie Zoster-049 ≥ 50

1,8

8,7

50-59

1,0

7,7

60-69

1,3

10,1

2,4

8,8

≥ 70

79,8 [73,7; 84,6] 86,7 [75,6; 93,4] 87,1 [74,2; 94,4] 73,2 [62,9; 80,9]

CI Interval spolehlivosti * Skupina s placebem v ZOE-50 / ZOE-70 byl použit pro analýzu roku 1 až roku 4 a k vytvoření historických kontrolních dat pro analýzu roku 6 a dále ve studii Zoster-049 ** Popisná analýza účinnosti Studie Zoster-049 mTVC začala na mediánu 5,6 roku po vakcinaci u ZOE-50 / ZOE-70 a skončila na mediánu 11,4 roku po vakcinaci. V jedenáctém roce po vakcinaci byla účinnost proti HZ 82,0 % (95% CI: 63,0; 92,2) u jedinců ≥ 50 let (skupina Shingrix: n = 5 849), 86,7 % (95% CI: 42,7; 98,5) u jedinců ve věku 50-59 let (skupina Shingrix: n = 1 883), 100,0 % (95% CI: 65,1; 100,0) u jedinců ve věku 60-69 let (skupina Shingrix: n = 1 075) a 72,0 % (95% CI: 33.4; 89,8) u jedinců ≥ 70 let (skupina Shingrix: n = 2 891). Výsledky dlouhodobé účinnosti vakcíny Shingrix proti PHN, přibližně 5 až 11 let po vakcinaci, jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Dlouhodobá účinnost vakcíny Shingrix proti PHN (mTVC) přibližně 5 až 11 let po vakcinaci Shingrix Věk v době očkování (roky)

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případů PHN**

Placebo / Historická kontrola* Incidence na 1 000 pacientor oků

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případů PHN**

Incidence na 1 000 pacientor oků

Účinnost vakcíny*** (%) [95% CI]

V průběhu trvání studie Zoster-049 ≥ 50

0,1

0,8

50-59

0,0

0,6

60-69

0,1

0,3

0,1

1,1

≥ 70 CI *

87,5 [64,8; 96,8] 100 [46,6; 100] 50,0 [< 0; 99,2] 87,0 [56,8; 97,5]

Interval spolehlivosti Skupina s placebem v ZOE-50 / ZOE-70 byl použit pro analýzu roku 1 až roku 4 a k vytvoření historických kontrolních dat pro analýzu roku 6 a dále ve studii Zoster-049

PHN byla definována jako bolest spojená s herpes zoster, hodnocená jako ≥ 3 (na škále 0-10) podle Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI), která přetrvává nebo se objevuje více než 90 dní po nástupu herpes zoster. *** Popisná analýza účinnosti Studie Zoster-049 mTVC začala na mediánu 5,6 roku po vakcinaci u ZOE-50 / ZOE-70 a skončila na mediánu 11,4 roku po vakcinaci. Účinnost vakcíny Shingrix proti jiným komplikacím souvisejícím s HZ než PHN po dobu trvání studie Zoster-049 byla 91,7 % (95% CI: 43,7; 99,8) u dospělých ≥ 50 let (1 vs. 12 případů) a 88,9 % (95% CI: 19,8; 99,8) u dospělých ≥ 70 let (1 vs. 9 případů). Jedinci s anamnézou HZ před očkováním V randomizované, placebem kontrolované, pro hodnotitele zaslepené, multicentrické klinické studii fáze III (Zoster-062) byly jedinci ve věku ≥ 50 let s předchozí anamnézou HZ (vyléčeného > 6 měsíců před zařazením do studie) randomizováni do skupin k podání 2 dávek přípravku Shingrix nebo placeba s odstupem 2 až 6 měsíců. Celkem 1 426 jedinců dostalo alespoň jednu dávku vakcíny Shingrix (n = 714) nebo placeba (n = 712) a 1 286 jedinců dokončilo studii s minimální dobou sledování 26 měsíců. Výskyt recidivy HZ (Shingrix vs. placebo) byl hodnocen v modifikované exponované skupině (mES; n = 1 350), včetně jedinců, kterým byly podány dvě dávky vakcíny Shingrix (n = 668) nebo placeba (n = 682) a u nichž nebyl potvrzen HZ do 30 dnů po druhé dávce. Údaje z této studie nenaznačují zvýšené riziko recidivy HZ po očkování vakcínou Shingrix u jedinců s předchozí anamnézou onemocnění (0 případů HZ ve skupině s vakcínou Shingrix vs. 8 HZ případů ve skupině s placebem; poměr incidence recidivy HZ [Shingrix vs. placebo] 0,00 [95% CI: 0,00; 0,46]). Imunogenita vakcíny Shingrix Imunologický korelát ochrany nebyl stanoven, proto není známa úroveň imunitní odpovědi, která poskytuje ochranu proti HZ. U dospělých ve věku ≥ 50 let byly imunitní odpovědi na vakcínu Shingrix podanou ve dvou dávkách v odstupu dvou měsíců hodnoceny u podskupin jedinců ve studii účinnosti fáze III ZOE-50 [humorální imunita a imunita zprostředkovaná buňkami (CMI)] a ZOE-70 (humorální imunita). Shingrix vyvolával vyšší gE-specifickou imunitní odpověď (humorální a CMI), jak je uvedeno v tabulkách 6 a 7.

Tabulka 6: Humorální imunogenita vakcíny Shingrix u dospělých ve věku ≥ 50 let (kohort ATP pro imunogenitu) Anti-gE imunitní odpověď^ 3. měsíc* Věková skupina (roky)

≥ 50

GMC (mIU/ml) (95% CI)

52 376,6 (50 264,1; 54 577,9)

Medián násobku zvýšení koncentrací oproti před očkováním (Q1; Q3) ZOE-50 41,9 (20,8; 86,9)

38. měsíc**

GMC (mIU/ml) (95% CI)

Medián násobku zvýšení koncentrací oproti před očkováním (Q1; Q3)

11 919,6 (11 345,6; 12 522,7)

9,3 (4,9; 19,5)

10 507,7 (9 899,2; 11 153,6)

7,2 (3,5; 14,5)

Souhrnně ZOE-50 a ZOE-70 ≥ 70

49 691,5 (47 250,8; 52 258,2)

34,3 (16,7; 68,5)

ATP dle protokolu ^ anti-gE imunitní odpověď = hladiny anti-gE protilátek, měřeno pomocí anti-gE enzyme-linked immunosorbent assay (gE ELISA) * 3. měsíc 1. měsíc po 2. dávce ** 38. měsíce = 3 roky po 2. dávce n počet zhodnocených jedinců ve specifickém čase (pro GMC) CI Interval spolehlivosti GMC Geometrická střední koncentrace Q1; Q3 první a třetí kvartily

Tabulka 7: Imunita zprostředkovaná buňkami (CMI) vakcíny Shingrix u dospělých ≥ 50 let (kohorta ATP pro imunogenitu) T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+] T^ 3. měsíc* Věková skupina (roky)

Medián četnosti (Q1; Q3)

Medián násobku zvýšení četnosti oproti před očkováním (Q1; Q3)

38. měsíc** Medián násobku zvýšení četnosti Medián oproti před četnosti očkováním (Q1; Q3) (Q1; Q3)

ZOE-50 1 844,1 24,6 738,9 7,9 (1 253,6; 152 (9,9; 744,2) (355,7; 1 206,5) (2,7; 31,6) 2 932,3) 1 494,6 33,2 480,2 7,3 ≥ 70*** 52 (922,9; 46 (10,0; 1 052,0) (196,1; 972,4) (1,7; 31,6) 2 067,1) ATP podle protokolu ^ T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+] = T buněčná aktivita gE-specifických CD4+ T, měřeno pomocí intracelulární cytokiny barvící (ICS) assay (CD4[2+] T buňky = CD4+ T buňky exprimující alespoň 2 ze 4 vybraných imunitních markerů) * 3. měsíc = 1. měsíc po 2. dávce ** 38. měsíc = 3 roky po 2. dávce n počet zhodnocených jedinců ve specifickém čase pro medián četnosti Q1; Q3 první a třetí kvartily *** data gE-specifických CD4[2+] ve věkové skupině ≥ 70 let byly vytvořeny pouze v ZOE-50 protože T buněčná aktivita CD4+ nebyla v ZOE-70 hodnocena ≥ 50

U imunokompromitovaných dospělých ve věku ≥ 18 let byly humorální a CMI odpovědi na vakcínu Shingrix podanou ve dvou dávkách v odstupu jednoho až dvou měsíců hodnoceny v rámci: jedné studie fáze I/II: Zoster-015 (jedinci infikovaní HIV, většina (76,42 %) stabilní na antiretrovirovou léčbu (nejméně jeden rok) s množstvím CD4 T-buněk ≥ 200/mm3); jedné studie fáze II/III: Zoster-028 (pacienti se solidními tumory podstupující chemoterapii); tří studie fáze III: Zoster-002 (příjemci aHSCT očkovaní po transplantaci), Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami očkovaní během protinádorové terapie nebo po absolvování komplexního cyklu protinádorové terapie) a Zoster-041 (příjemci po transplantaci ledviny, kteří byli v okamžiku očkování dlouhodobě na imunosupresivní léčbě). gE-specifické imunitní odpovědi (humorální a CMI) vyvolané vakcínou Shingrix u všech sledovaných IC populací jsou uvedeny v tabulce 8, resp. 9.

Tabulka 8: Humorální imunogenita vakcíny Shingrix u IC dospělých ve věku ≥ 18 let (kohorta ATP pro imunogenitu) Anti-gE imunitní odpověď^ 3. měsíc

GMC (mIU/ml) (95% CI)

12 753,2 (7 973,0; 20 399,4)

13./18./25. měsíc Medián násobku Medián násobku zvýšení zvýšení koncentrací GMC (mIU/ml) n koncentrací oproti před (95% CI) oproti před očkováním (Q1; Q3) očkováním (Q1; Q3) Zoster-002 (příjemci aHSCT) 54

13. měsíc: 3 183,8 (1 869,8; 5 421,2)

13. měsíc: 2,7 (1,0; 24,0)

25. měsíc: 2 819,0 (1 387,1; 5 729,1)

25. měsíc: 1,3 (0,6; 44,7)

14,1 (1,7; 137,0)

Zoster-028 (pacienti se solidním tumorem) 87

18 291,7 (14 432,1; 23 183,5)

13. měsíc: 68 4 477,3 (3 482,4; 5 756,3) Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami)

13. měsíc: 4,1 (2,1; 7,9)

13 445,6 (10 158,9; 17 795,6)

13. měsíc: 5 202,7 (4 074,8; 6 642,8) Zoster-041 (příjemci transplantované ledviny)

13. měsíc: 5,1 (1,1; 17,0)

19 163,8 (15 041,5; 24 416,0)

13. měsíc: 8 545,1 (6753,7; 10 811,5) Zoster-015 (jedinci infikovaní HIV)

13. měsíc: 6,5 (3,1; 13,3)

42 723,6 (31 233,0; 58 441,6)

21,5 (7,0; 45,2)

17,2 (1,4; 87,4)

15,1 (6,1; 35,0)

40,9 (18,8; 93,0)

18. měsíc: 25 242,2 (19 618,9; 32 477,3)

18. měsíc: 24,0 (9,8; 39,7)

ATP podle protokolu ^ anti-gE imunitní odpověď = hladiny anti-gE protilátek, měřeno pomocí anti-gE enzyme-linked immunosorbent assay (gE ELISA) n počet zhodnocených jedinců ve specifickém čase (pro GMC) CI Interval spolehlivosti GMC Geometrická střední koncentrace Q1; Q3 první a třetí kvartily V Zoster-028, byl GMC 1 měsíc po 2. dávce 22 974,3 (19 080,0; 27 663,5) ve skupině jedinců, které byla podána první dávka vakcíny Shingrix nejméně 10 dní před cyklem chemoterapie (skupina PreChemo) a 9 328,0 (4 492,5; 19 368,2) ve skupině, která dostávala první dávku vakcíny Shingrix současně s cyklem chemoterapie (skupina OnChemo). U Zoster-039 byl GMC 1 měsíc po 2. dávce 19 934,7 (14 674,1; 27 081,2) ve skupině, které byla podána první dávka vakcíny Shingrix po plné protinádorové léčbě, a 5 777,4 (3 342,5; 9 985,9) ve skupině, která dostávala první dávku vakcíny Shingrix během protinádorové léčbě. Klinický význam z hlediska dopadu na účinnost z krátkodobého i dlouhodobého hlediska není znám. 17

Tabulka 9: Buňkami zprostředkovaná imunita (CMI) vakcíny Shingrix u dospělých ve věku ≥ 18 let (kohorta ATP pro imunogenitu) T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+]^ 3. měsíc

Medián četnosti (Q1; Q3)

6 644,9 (1 438,3; 13 298,6)

13./18./25. měsíc

Medián násobku zvýšení četnosti Medián četnosti n oproti před (Q1; Q3) očkováním (Q1; Q3) Zoster-002 (příjemci aHSCT) 32 109,0 (34,4; 2 716,4) 30

Medián násobku zvýšení četnosti oproti před očkováním (Q1; Q3)

13. měsíc: 1 706,4 (591,4; 5 207,0)

13. měsíc: 43,6 (13,1; 977,8)

25. měsíc: 2 294,4 (455,2; 3 633,2)

25. měsíc: 50,9 (15,3; 515,2)

Zoster-028* (pacienti se solidním tumorem) 22

778,8 (393,1; 1 098,2)

13. měsíc: 18 332,9 (114,9; 604,6) Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami) 4,9 (1,7; 33,0)

13. měsíc: 2,0 (1,3; 5,2)

3 081,9 (1 766,2; 7 413,6)

45,9 (16,4; 2 221,9)

13. měsíc: 1 006,7 (416,0; 3 284,5) Zoster-041 (příjemci transplantované ledviny)

13. měsíc: 21,4 (7,5; 351,4)

2 149,0 (569,4; 3 695,1)

47,7 (14,7; 439,6)

13. měsíc: 16,9 (5,9; 211,4)

13. měsíc: 1 066,3 (424,8; 1 481,5) Zoster-015 (jedinci infikovaní HIV)

2 809,7 23,4 18. měsíc: 18. měsíc: (4 554,5; (8,5; 604,1) 49 1 533,0 12,0 4 663,7) (770,0; 2 643,1) (5,7; 507,0) ATP podle protokolu ^ T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+] = T buněčná aktivita gE-specifických CD4+ T, měřeno pomocí intracelulární cytokiny barvící (ICS) assay (CD4[2+] T buňky = CD4+ T buňky exprimující alespoň 2 ze 4 vybraných imunitních markerů) n počet hodnocených jedinců ve specifickém čase pro medián četnosti Q1; Q3 první a třetí kvartily * Krev pro CMI byla odebrána pouze skupině jedinců, kteří obdrželi první dávku vakcíny Shingrix 8–30 dnů před zahájením cyklu chemoterapie (tj. největší skupině ve studii) Imunogenita u jedinců, kterým byly podány 2 dávky vakcíny Shingrix s odstupem 6 měsíců Účinnost nebyla zhodnocena pro schéma 0, 6 měsíců. V otevřené klinické studii fáze III (Zoster-026), kde bylo 238 dospělých ≥ 50 let rovnoměrně randomizováno do skupin, které obdržely 2 dávky vakcíny Shingrix s odstupem 2 nebo 6 měsíců, bylo prokázáno, že humorální imunitní odpověď při schématu v měsících 0, 6, je non-inferiorní k odpovědi 18

při schématu v měsících 0, 2. Anti-gE GMC 1 měsíc po poslední dávce očkovacího schématu v měsících 0, 6 byl 38 153,7 mIU/ml (95% CI: 34 205,8; 42 557,3) a 44 376,3 mIU/ml (95% CI: 39 697,0; 49 607,2) při schématu v měsících 0, 2. Imunogenita u jedinců dříve očkovaných živou oslabenou vakcínou herpes zoster (HZ) V otevřené, multicentrické klinické studii fáze III (Zoster-048) bylo posuzováno 2dávkové očkovací schéma vakcínou Shingrix s odstupem 2 měsíců u 215 dospělých ve věku ≥ 65 let s anamnézou očkování živou oslabenou HZ vakcínou před ≥ 5 lety v porovnání se srovnatelnou skupinou 215 dospělých, kteří nikdy živou oslabenou HZ vakcínu neobdrželi. Imunitní odpověď na vakcínu Shingrix nebyla ovlivněna předchozím očkováním živou oslabenou HZ vakcínou. Perzistence imunogenity Perzistence imunogenity byla hodnocena u podskupiny jedinců ve fázi IIIb, otevřené, dlouhodobé následné studii (Zoster-049) u dospělých ve věku ≥ 50 let od ZOE-50 a ZOE-70. Ve 12. roce po vakcinaci byla koncentrace anti-gE protilátek u 435 hodnocených jedinců 5,8krát vyšší (95% CI: 5,2; 6,4)) než před očkováním (průměrné geometrické zvýšení). Medián četnosti gE specifických CD4[2+] T-lymfocytů zůstal ve 12. roce po vakcinaci u 73 hodnocených jedinců nad úrovní před vakcinací. U 68 pacientů po transplantaci ledvin, původních účastníků klinické studie Zoster-041 - všichni ve věku ≥ 18 let a dlouhodobě užívali imunosupresivní léčbu, bylo provedeno vyhodnocení přetrvání imunogenity v otevřené klinické studii fáze IIIb (Zoster-073). Studie Zoster-073 byla zahájena 4-6 let po očkování ve studii Zoster-041. Ve 24. měsíci (přibližně 6-8 let po 2. dávce) byla koncentrace antigE protilátek u 49 hodnotitelných jedinců 2,4krát vyšší (95% CI: 1,6; 3,7) než před očkováním (průměrné geometrické zvýšení). Medián četnosti gE specifických CD4[2+] T-lymfocytů zůstal ve 24. měsíci u 19 hodnotitelných v podskupině CMI nad úrovní před vakcinací. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Shingrix v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace v prevenci reaktivace viru varicella zoster (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Neuplatňuje se. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po akutním a opakovaném podávání, lokální tolerance, hodnocení farmakologie kardiovaskulární/respirační bezpečnosti a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek (gE antigen) Sacharóza Polysorbát 80 (E 433) Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Hydrogenfosforečnan draselný (E 340) 19

Suspenze (AS01B adjuvantní systém) Kolfosceril-oleát (E 322) Cholesterol Chlorid sodný Hydrogenfosforečnan sodný (E 339) Dihydrogenfosforečnan draselný (E 340) Voda pro injekci Adjuvans – viz bod 2. 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

42 měsíců Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 30° C. Z mikrobiologického hlediska má být vakcína použita ihned. Pokud se nepoužije okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou odpovědností uživatele a obvykle doba nemá být delší než 6 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Prášek pro 1 dávku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylpryž). Suspenze pro 1 dávku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylpryž).

Vakcína Shingrix je dostupná v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku s práškem a l injekční lahvičku se suspenzí, nebo v balení po 10 injekčních lahvičkách s práškem a 10 injekčních lahvičkách se suspenzí. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vakcína Shingrix se dodává jako injekční lahvička s hnědým odtrhovacím víčkem obsahujícím prášek (antigen) a injekční lahvička s modrozeleným odtrhovacím víčkem obsahujícím suspenzi (adjuvans). Prášek a suspenze musí být před podáním rekonstituovány.

Antigen

Adjuvans

prášek

suspenze

1 dávka (0,5 ml) Prášek a suspenze musí být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost cizích částic a/nebo změnu vzhledu. Pokud je některá z nich pozorována, vakcínu nerekonstituujte. Jak připravit vakcínu Shingrix Vakcína Shingrix musí být před podáním rekonstituována. 1. Vhodnou jehlou (21G až 25G) natáhněte celý obsah injekční lahvičky obsahující suspenzi do injekční stříkačky. 2. Přidejte celý obsah injekční stříkačky do injekční lahvičky obsahující prášek. 3. Jemně protřepávejte, dokud se prášek úplně nerozpustí. Rekonstituovaná vakcína je opalizující, bezbarvá až světle nahnědlá tekutina. Rekonstituovaná vakcína má být vizuálně zkontrolována na přítomnost cizích částic a/nebo změnu vzhledu. Pokud je některá z nich pozorována, vakcínu nepodávejte. Po rekonstituci má být vakcína použita okamžitě; pokud to není možné, vakcína má být uchovávána v chladničce (2 °C – 8 °C). Pokud není použita během 6 hodin, je třeba ji zlikvidovat. Před podáním 1. Do injekční stříkačky si natáhněte celý obsah injekční lahvičky obsahující rekonstituovanou vakcínu. 2. Vyměňte jehlu tak, že k podání vakcíny použijete novou jehlu. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Biologicals SA Rue de l’Institut 89 1330 Rixensart Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1272/001 EU/1/18/1272/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. března 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 5. prosince 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Shingrix injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce Vakcína proti pásovému oparu (herpes zoster) (rekombinantní, adjuvovaná) 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna dávka (0,5 ml) obsahuje: Glykoprotein E2,3 viru Varicella Zoster (virus vyvolávající plané neštovice a pásový opar1) 50 mikrogramů 1

Pomocné látky se známým účinkem Jedna dávka obsahuje 0,08 miligramů polysorbátu 80 (E 433) (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze (injekce) Suspenze je opalizující, bezbarvá až světle nahnědlá tekutina. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Vakcína Shingrix je indikována k prevenci herpes zoster (HZ) a postherpetické neuralgie (PHN) u:

dospělých ve věku 50 let nebo starších;
dospělých ve věku 18 let nebo starších se zvýšeným rizikem HZ. Použití vakcíny Shingrix se má řídit místním oficiálním doporučením. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Schéma primárního očkování se skládá ze dvou dávek, každá po 0,5 ml: úvodní dávka, následovaná po 2 měsících druhou dávkou. Pokud je nutná flexibilita očkovacího schématu, může být druhá dávka podána mezi 2 a 6 měsíci po první dávce (viz bod 5.1). U jedinců, kteří mají nebo mohou mít imunodeficienci, nebo kteří podstupují nebo by mohli podstoupit imunosupresivní léčbu a u nichž by bylo vhodnější zrychlené očkovací schéma, může být druhá dávka podána 1 až 2 měsíce po první dávce (viz bod 5.1). 23

Potřeba podání posilujících dávek po primárním očkovacím schématu nebyla stanovena (viz bod 5.1). U jedinců dříve očkovaných živou oslabenou vakcínou HZ může být podána vakcína Shingrix ve stejném schématu (viz bod 5.1). Vakcína Shingrix není indikována k prevenci primární infekce planými neštovicemi. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vakcíny Shingrix u dětí a dospívajících nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Vakcína je určena k intramuskulárnímu podání, nejlépe do oblasti deltového svalu. Pokyny pro zacházení s vakcínou před podáním, viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neexistují žádné údaje týkající se bezpečnosti, imunogenity nebo účinnosti, které podporují zaměnitelnost vakcíny Shingrix s jinými vakcínami proti HZ. Pomocné látky se známým účinkem Polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,08 mg polysorbátu 80 v jedné dávce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Draslík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol draslíku (39 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez draslíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou dostupná data týkající se podávání vakcíny Shingrix ženám v období těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na graviditu, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Preventivně je vhodné se vyhnout podání vakcíny Shingrix v období těhotenství. Kojení Účinek na kojené děti, jejichž matkám byla podána vakcína Shingrix, nebyl v klinických studiích hodnocen. Není známo, zda se vakcína Shingrix vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu u mužů nebo žen (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu 2 – 3 dnů po očkování má vakcína Shingrix malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání se může objevit únava a malátnost (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

studie u IC dospělých ve věku ≥ 18 let (souhrnná analýza): výskyt bolesti v místě vpichu, únava, myalgie, bolest hlavy, třes a horečka byly vyšší u jedinců ve věku 18 – 49 let než u jedinců ve věku 50 let a starších.
studie u dospělých ve věku ≥ 50 let (souhrnná analýza): výskyt myalgie, únavy, bolest hlavy, třesu, horečky a gastrointestinálních symptomů byly vyšší u jedinců ve věku 50 – 69 let než u jedinců ve věku 70 let nebo starších. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Níže uvedený bezpečnostní profil je založen na souhrnné analýze údajů získaných z placebem kontrolovaných klinických studií u 5 887 dospělých ve věku 50 – 69 let a 8 758 dospělých ve věku ≥ 70 let. Z těchto 14 645 dospělých bylo 7 408 zařazeno do dlouhodobé následné studie po dobu sledování přibližně 11 let po očkování. V klinických studiích u IC dospělých ve věku ≥ 18 let (1 587 jedinců) je bezpečnostní profil shodný s údaji uvedenými v tabulce 1 níže. Nežádoucí účinky hlášené v průběhu postmarketingového sledování jsou rovněž uvedeny v tabulce níže. Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny podle četnosti výskytu: Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné

(≥ 1/10); (≥ 1/100 až < 1/10); (≥ 1/1 000 až < 1/100); (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); (< 1/10 000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky hlášeny v pořadí s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů1

Četnost výskytu

Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

Poruchy imunitního systému

Vzácné

hypersenzitivní reakce, včetně vyrážky, kopřivky, angioedému2

Poruchy nervového systému

Velmi časté

bolest hlavy

Velmi vzácné

Guillainův-Barrého syndrom3

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

gastrointestinální symptomy (včetně nauzey, zvracení, průjmu a/nebo bolesti břicha)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

myalgie

Méně časté

artralgie

Velmi časté

reakce v místě vpichu (jako bolest, zarudnutí, otok), únava, třesavka, horečka

Časté

svědění v místě vpichu, malátnost

Méně časté

indurace v místě vpichu

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

lymfadenopatie

Podle terminologie MedDRA (lékařského slovníku pro regulační činnosti) Spontánně hlášené nežádoucí účinky 3 Viz ‚Popis vybraných nežádoucích účinků‘ 2

Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti infekcím vyvolaným virem varicella-zoster, ATC kód: J07BK03. Mechanismus účinku Kombinací VZV specifického antigenu (gE) s adjuvantním systémem (AS01B) je vakcína Shingrix navržena tak, aby indukovala antigenní specifickou buněčnou a humorální imunitní odpověď u jedinců s již existující imunitou proti VZV. Neklinické údaje ukazují, že AS01B indukuje lokální a přechodné aktivování vrozeného imunitního systému prostřednictvím specifických molekulárních drah. To usnadňuje nábor a aktivaci antigen prezentujících buněk nesoucích antigeny odvozené od gE v drenážní lymfatické uzlině, což vede k tvorbě gE specifických CD4 + T buněk a protilátek. Adjuvantní účinek AS01B je výsledkem interakcí mezi MPL a QS-21 formulovanými v liposomech. Klinická účinnost vakcíny Shingrix Účinnost proti herpes zoster (HZ) a postherpetické neuralgii (PHN) U dospělých ve věku ≥ 50 let byly provedeny dvě placebem kontrolované zaslepené observační klinické studie fáze III zaměřené na účinnost vakcíny Shingrix, přičemž jedincům byly podány 2 dávky v odstupu 2 měsíců: ZOE-50 (Zoster-006): celková očkovaná kohorta (TVC - Total Vaccinated Cohort) zahrnovala 15 405 dospělých ≥ 50 let, kterým byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix (n = 7 695) nebo placeba (n = 7 710); ZOE-70 (Zoster-022): TVC zahrnovala 13 900 dospělých ≥ 70 let, kterým byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix (n = 6 950) nebo placeba (n = 6 950). Studie nebyly navrženy tak, aby demonstrovaly účinnost v podskupinách slabých jedinců, včetně těch, s více komorbiditami, i když tito jedinci nebyli ze studií vyloučeni. U IC dospělých ve věku ≥ 18 let byly provedeny dvě placebem kontrolované zaslepené observační klinické studie fáze III zaměřené na účinnost vakcíny Shingrix, přičemž jedincům byly podány 2 dávky v odstupu 1 – 2 měsíců: Zoster-002: TVC zahrnovala 1 846 příjemců autologních hematopoetických kmenových buněk (aHSCT), jimž byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix (n = 922) nebo placeba (n = 924) v odstupu 50 – 70 dnů po transplantaci, 21,3 % (Shingrix) a 20,5 % (placebo) jedinců s HSCT podstoupilo alespoň jednu imunosupresivní (IS) léčbu (po dobu nejméně jednoho dne) až do 30 dnů po 2. dávce (TVC). Podíl jedinců podle základního onemocnění byl: 53,1 % (Shingrix) a 53,4 % (placebo) u mnohočetného myelomu (MM) a 46,9 % (Shingrix) a 46,6 % (placebo) u jiných diagnóz. Zoster-039: TVC zahrnovala 562 jedinců s hematologickými malignitami, jimž byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix (n = 283) nebo placeba (n = 279) v průběhu protinádorové léčbě (37 %) nebo po jejím dokončení (63 %). Podíl jedinců léčených základní onemocnění byl: 70,7 % (Shingrix) a 71,3 % (placebo) u MM a dalších onemocnění, 14,5 % (Shingrix) a 14,0 % (placebo) u non-Hodgkinova B-buněčného lymfomu (NHBCL) a 14,8 % (Shingrix) a 14,7 % (placebo) u chronické lymfocytární leukemie (CLL). Tyto studie nebyly navrženy tak, aby posoudily dopad souběžného užívání IS léčby na účinnost vakcíny, nebo posoudily dopad specifických způsobů IS léčby na účinnost vakcíny. Většina očkovaných nebyla v době vakcinace na IS terapii (viz výše). Ve studovaných populacích nebyly použity všechny druhy IS léčby. Výskyt případů HZ a PHN a účinnost vakcíny byly hodnoceny v rámci modifikované celkové očkované kohorty (mTVC – modified Total Vaccinated Cohort), tj. s výjimkou dospělých, kterým 28

Tabulka 2: Účinnost vakcíny Shingrix proti HZ (mTVC) Shingrix Věk (roky )

Počet hodnocenýc h jedinců

Počet případ ů herpes zoster

Placebo Incidence na 1 000 pacientorok ů

Počet hodnocenýc h jedinců

Počet případ ů herpes zoster

Incidence na 1 000 pacientorok ů

Účinnos t vakcíny (%) [95% CI]

ZOE-50* ≥ 50

0,3

9,1

0,3

7,8

≥ 60

0,2

10,2

0,3

10,8

97,2 [93,7; 99,0] 96,6 [89,6; 99,4] 97,6 [92,7; 99,6] 97,4 [90,1; 99,7]

Souhrnně ZOE-50 a ZOE-70** ≥ 70

0,8

9,3

0,8

8,9

≥ 80

1,0

11,1

91,3 [86,8 ; 94,5] 91,3 [86,0; 94,9] 91,4 [80,2; 97,0]

Zoster-002*** (příjemci aHSCT#) ≥ 18

30,0

94,3

18– 49

21,5

76,0

≥ 50

33,0

100,9

68,2 [55,5; 77,6] 71,8 [38,7; 88,3] 67,3 [52,6; 77,9]

Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami#) ≥ 18

8,5

66,2

87,2**** [44,2; 98,6]

Přibližně 13 000 jedinců se základním onemocněním, včetně onemocnění spojených s vyšším rizikem HZ, bylo zařazeno do ZOE-50 a ZOE-70. Post-hoc analýzy účinnosti proti potvrzenému HZ u pacientů s častými stávajícími onemocněními (chronické onemocnění ledvin, chronická obstrukční plicní nemoc, onemocnění koronární arterie, deprese nebo diabetes mellitus) ukázaly, že účinnost vakcíny je v souladu s celkovou HZ účinností. Vakcína Shingrix významně snížila výskyt PHN ve srovnání s placebem u: dospělých ve věku ≥ 50 let (ZOE-50): 0 proti 18 případům; dospělých ve věku ≥ 70 let (v souhrnných analýzách ZOE-50 a ZOE-70): 4 proti 36 případům; dospělých ve věku ≥ 18 let s aHSCT (Zoster-002): 1 proti 9 případům. Výsledky účinnosti vakcíny proti PHN jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Účinnost vakcíny Shingrix proti PHN (mTVC) Shingrix Věk (roky)

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případ ů PHN*

Placebo Incidence na 1 000 pacientor oků

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případ ů PHN*

Incidence na 1 000 pacientoro ků

Účinnost vakcíny (%) [95% CI]

ZOE-50** ≥ 50 50-59 ≥ 60 60-69

0,0

0,6

0,0

0,6

0,0

0,7

0,0

0,2

100 [77,1; 100] 100 [40,8; 100] 100 [55,2; 100] 100§ [< 0; 100]

Souhrnně ZOE-50 a ZOE-70*** ≥ 70 70-79 ≥ 80

0,1

1,2

0,1

1,2

0,3

1,1

88,8 [68,7; 97,1] 93,0 [72,4; 99,2] 71,2§ [< 0; 97,1]

Zoster-002**** (příjemci aHSCT#) 89,3 [22,5; 99,8] 100,0§ 18–49 213 0 0,0 212 1 2,2 [< 0; 100,0] 88,0 ≥ 50 657 1 0,7 639 8 5,8 [10,4; 99,8] * PHN byla definována jako bolest spojená s herpes zoster, hodnocená jako ≥ 3 (na škále 0-10) podle Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI), která přetrvává nebo se objevuje více než 90 dní po nástupu herpes zoster. CI Interval spolehlivosti. ** Průměrný medián sledování byl 4,1 let. *** Průměrný medián sledování byl 4,0 roky. Data u jedinců ve věku ≥ 70 let pocházejí z předem stanovených souhrnných analýz v ZOE-50 a ZOE-70 (mTVC), protože tyto analýzy poskytují nejrobustnější odhady účinnosti vakcíny v této věkové skupině. **** Průměrný medián sledování byl 21 měsíců. ≥ 18

0,5

4,9

§ #

Nejsou statisticky významné. Byla povolena protivirová profylaxe v souladu s místními léčebnými standardy.

Přínos vakcíny Shingrix v prevenci PHN může být přisuzován vlivu vakcíny na prevenci vzniku HZ. Další snížení výskytu PHN u jedinců s potvrzeným HZ nebylo možné prokázat kvůli omezenému počtu případů HZ ve skupině s očkovací látkou. Ve čtvrtém roce po očkování byla účinnost proti HZ 93,1 % (95% CI: 81,2; 98,2) a 87,9 % (95% CI: 73,3; 95,4) u dospělých ≥ 50 let (ZOE-50) a dospělých ≥ 70 let (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70). V Zoster-002 po dobu sledování, která začala jeden měsíc po aplikaci druhé dávky (tj. cca 6 měsíců po aHSCT) do jednoho roku po aHSCT, kdy je riziko HZ nejvyšší, dosáhla účinnost proti HZ 76,2 % (95% CI: 61,1; 86,0). Účinnost proti komplikacím souvisejícím s HZ jiným než PHN Hodnocené komplikace související s herpes zoster (jiné než PHN) byly: HZ vaskulitida, diseminovaná nemoc, oční onemocnění, neurologické onemocnění včetně cévní mozkové příhody a viscerální onemocnění. V souhrnné analýze ZOE-50 a ZOE-70 vakcína Shingrix významně snížila tyto komplikace související s herpes zoster o 93,7 % (95% CI: 59,5; 99,9) a 91,6 % (95% CI: 43,3; 99,8) u dospělých ≥ 50 let (1 proti 16 případům) a u dospělých ≥ 70 let (1 proti 12 případům). Během těchto studií nebyly hlášeny případy viscerálního onemocnění nebo cévní mozkové příhody. V Zoster-002 vakcína Shingrix u příjemců aHSCT ve věku ≥ 18 let významně snížila komplikace související s HZ o 77,8 % (95% CI: 19,0; 96,0) (3 proti 13 případům). V Zoster-002 navíc vakcína Shingrix významně snížila počet hospitalizací souvisejících s HZ o 84,7 % (95% CI: 32,1; 96,6) (2 proti 13 případům). Účinek vakcíny Shingrix na bolest spojenou s HZ Ve studiích ZOE-50 a ZOE-70 byla u jedinců očkovaných vakcínou Shingrix ve srovnání s placebem obecná tendence k výskytu méně závažné bolesti spojené s herpes zoster. V důsledku vysokého účinku vakcíny proti HZ byl nízký přírůstek průlomových případů, a proto nebylo možné vyvodit pevné závěry o těchto studijních cílech. U jedinců ve věku ≥ 70 let s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70), vakcína Shingrix významně snížila užívání léků proti bolesti a trvání léčby bolesti spojené s HZ o 39,0 % (95% CI: 11,9; 63,3) a 50,6 % (95% CI: 8,8; 73,2). Medián užívání léků proti bolesti byl 32,0 dní ve skupině s vakcínou Shingrix a 44,0 dní ve skupině s placebem. U jedinců s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ, vakcína Shingrix významně snížila maximální průměrné skóre bolesti oproti placebu po celou epizodu HZ (průměr = 3,9 oproti 5,5; p-hodnota = 0,049 a průměr = 4,5 oproti 5,6; p-hodnota = 0,043; u jedinců ≥ 50 let (ZOE-50) a ≥ 70 let (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70). Navíc, u jedinců ve věku ≥ 70 let (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70), vakcína Shingrix významně snížila maximální skóre nejhorší bolesti proti placebu po celou HZ epizodu (průměr = 5,7 oproti 7,0; p-hodnota = 0,032). Hodnota skóre zátěže onemocnění (burden-of-illness BOI) zahrnuje výskyt HZ se závažností a trváním akutní a chronické bolesti spojené s HZ po dobu 6 měsíců po nástupu vyrážky. Účinnost snížení BOI byla u jedinců ≥ 50 let (ZOE-50) 98,4 % (95% CI: 92,2; 100) a u jedinců ≥ 70 let 92,1 % (95% CI: 90,4; 93,8) (souhrnně ZOE-50 a ZOE-70). V Zoster-002 vakcína Shingrix u příjemců aHSCT ve věku ≥ 18 let s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ významně snížila dobu trvání závažné „nejhorší“ bolesti spojené s HZ o 38,5 % (95% CI: 11,0; 57,6). Vakcína Shingrix významně snížila maximální průměrné skóre bolesti oproti placebu po celou epizodu HZ (průměr = 4,7 oproti 5,7; p-hodnota = 0,018) a maximální skóre nejhorší bolesti proti placebu po celou epizodu HZ (průměr = 5,8 oproti 7,1; p-hodnota = 0,011). 32

Podíl jedinců s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ ve studii Zoster-002, kteří užívali alespoň jeden lék proti bolesti, činil 65,3 % ve skupině s vakcínou Shingrix a 69,6 % ve skupině s placebem. Střední délka užívání léků proti bolesti činila 21,5 dne ve skupině s vakcínou Shingrix, a 47,5 dne ve skupině s placebem. Dále ve studii Zoster-002 byla účinnost snižování BOI 82,5 % (95% CI: 73,6 %, 91,4 %). Dlouhodobá účinnost proti HZ, PHN a komplikacím souvisejícím s HZ jiným než PHN Otevřená, dlouhodobá následná studie fáze IIIb pro vakcínu Shingrix (Zoster-049) byla provedena u dospělých ≥ 50 let účastnících se studií ZOE-50 a ZOE-70. Účastníci byli do studie zařazeni přibližně 5 let poté, co jim byla podána vakcína Shingrix v ZOE-50 nebo ZOE-70. Dospělí, kteří se stali imunodeficientními nebo imunosuprimovanými v důsledku onemocnění nebo terapie, byli ze zařazení do studie vyloučeni. TVC pro účinnost zahrnovala 7 408 jedinců (tj. 50,6 % ze 14 645 jedinců zařazených do TVC pro účinnost ve studiích ZOE-50 a ZOE-70). Přetrvání účinnosti u imunokompromitované/imunosuprimované populace zůstává neznámé. Účinnost vakcíny byla vypočtena popisně proti HZ, PHN a komplikacím souvisejícím s HZ jiným než PHN v mTVC (tj. s vyloučením jedinců, kteří v primárních studiích nedostaly druhou dávku vakcíny nebo u kterých se vyvinul potvrzený případ HZ do jednoho měsíce po druhé dávce). Vzhledem k tomu, že účinnost byla odhadnuta s ohledem na první nebo jedinou událost, jedinci, u kterých se během studií ZOE-50 a ZOE-70 vyskytla komplikace související s HZ, PHN nebo HZ (jiná než PHN), byli vyloučeni z odpovídajících analýz účinnosti během trvání studie Zoster-049. Odhady míry výskytu v kontrolní skupině pro posouzení účinnosti vakcíny během studie Zoster-049 byly historické, odvozené ze skupin s placebem ZOE-50 a ZOE-70. Výsledky dlouhodobé účinnosti vakcíny Shingrix proti HZ, přibližně 5 až 11 let po vakcinaci, jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Dlouhodobá účinnost vakcíny Shingrix proti HZ (mTVC) přibližně 5 až 11 let po vakcinaci Shingrix Věk v době očkování (roky)

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případů HZ

Placebo / Historická kontrola* Incidence na 1 000 pacientor oků

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případů HZ

Incidence na 1 000 pacientor oků

Účinnost vakcíny** (%) [95% CI]

V průběhu trvání studie Zoster-049 ≥ 50

1,8

8,7

50-59

1,0

7,7

60-69

1,3

10,1

2,4

8,8

≥ 70

79,8 [73,7; 84,6] 86,7 [75,6; 93,4] 87,1 [74,2; 94,4] 73,2 [62,9; 80,9]

V jedenáctém roce po vakcinaci byla účinnost proti HZ 82,0 % (95% CI: 63,0; 92,2) u jedinců ≥ 50 let (skupina Shingrix: n = 5 849), 86,7 % (95% CI: 42,7; 98,5) u jedinců ve věku 50-59 let (skupina Shingrix: n = 1 883), 100,0 % (95% CI: 65,1; 100,0) u jedinců ve věku 60-69 let (skupina Shingrix: n = 1 075) a 72,0 % (95% CI: 33.4; 89,8) u jedinců ≥ 70 let (skupina Shingrix: n = 2 891). Výsledky dlouhodobé účinnosti vakcíny Shingrix proti PHN, přibližně 5 až 11 let po vakcinaci, jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Dlouhodobá účinnost vakcíny Shingrix proti PHN (mTVC) přibližně 5 až 11 let po vakcinaci Shingrix Věk v době očkování (roky)

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případů PHN**

Placebo / Historická kontrola* Incidence na 1 000 pacientor oků

Počet hodnocen ých jedinců

Počet případů PHN**

Incidence na 1 000 pacientor oků

Účinnost vakcíny*** (%) [95% CI]

V průběhu trvání studie Zoster-049 ≥ 50

0,1

0,8

50-59

0,0

0,6

60-69

0,1

0,3

0,1

1,1

≥ 70

87,5 [64,8; 96,8] 100 [46,6; 100] 50,0 [< 0; 99,2] 87,0 [56,8; 97,5]

CI *

Interval spolehlivosti Skupina s placebem v ZOE-50 / ZOE-70 byl použit pro analýzu roku 1 až roku 4 a k vytvoření historických kontrolních dat pro analýzu roku 6 a dále ve studii Zoster-049 ** PHN byla definována jako bolest spojená s herpes zoster, hodnocená jako ≥ 3 (na škále 0-10) podle Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI), která přetrvává nebo se objevuje více než 90 dní po nástupu herpes zoster. *** Popisná analýza účinnosti Studie Zoster-049 mTVC začala na mediánu 5,6 roku po vakcinaci u ZOE-50 / ZOE-70 a skončila na mediánu 11,4 roku po vakcinaci. Účinnost vakcíny Shingrix proti jiným komplikacím souvisejícím s HZ než PHN po dobu trvání studie Zoster-049 byla 91,7 % (95% CI: 43,7; 99,8) u dospělých ≥ 50 let (1 vs. 12 případů) a 88,9 % (95% CI: 19,8; 99,8) u dospělých ≥ 70 let (1 vs. 9 případů). Jedinci s anamnézou HZ před očkováním V randomizované, placebem kontrolované, pro hodnotitele zaslepené, multicentrické klinické studii fáze III (Zoster-062) byly jedinci ve věku ≥ 50 let s předchozí anamnézou HZ (vyléčeného > 6 měsíců před zařazením do studie) randomizováni do skupin k podání 2 dávek přípravku Shingrix nebo placeba s odstupem 2 až 6 měsíců. Celkem 1 426 jedinců dostalo alespoň jednu dávku vakcíny Shingrix (n = 714) nebo placeba (n = 712) a 1 286 jedinců dokončilo studii s minimální dobou sledování 26 měsíců. Výskyt recidivy HZ (Shingrix vs. placebo) byl hodnocen v modifikované exponované skupině (mES; n = 1 350), včetně jedinců, kterým byly podány dvě dávky vakcíny Shingrix (n = 668) nebo placeba (n = 682) a u nichž nebyl potvrzen HZ do 30 dnů po druhé dávce. Údaje z této studie nenaznačují zvýšené riziko recidivy HZ po očkování vakcínou Shingrix u jedinců s předchozí anamnézou onemocnění (0 případů HZ ve skupině s vakcínou Shingrix vs. 8 HZ případů ve skupině s placebem; poměr incidence recidivy HZ [Shingrix vs. placebo] 0,00 [95% CI: 0,00; 0,46]). 34

Imunogenita vakcíny Shingrix Imunologický korelát ochrany nebyl stanoven, proto není známa úroveň imunitní odpovědi, která poskytuje ochranu proti HZ. U dospělých ve věku ≥ 50 let byly imunitní odpovědi na vakcínu Shingrix podanou ve dvou dávkách v odstupu dvou měsíců hodnoceny u podskupin jedinců ve studii účinnosti fáze III ZOE-50 [humorální imunita a imunita zprostředkovaná buňkami (CMI)] a ZOE-70 (humorální imunita). Shingrix vyvolával vyšší gE-specifickou imunitní odpověď (humorální a CMI), jak je uvedeno v tabulkách 6 a 7. Tabulka 6: Humorální imunogenita vakcíny Shingrix u dospělých ve věku ≥ 50 let (kohorta ATP pro imunogenitu) Anti-gE imunitní odpověď^ 3. měsíc* Věková skupina (roky)

≥ 50

GMC (mIU/ml) (95% CI)

52 376,6 (50 264,1; 54 577,9)

Medián násobku zvýšení koncentrací oproti před očkováním (Q1; Q3) ZOE-50 41,9 (20,8; 86,9)

38. měsíc**

GMC (mIU/ml) (95% CI)

Medián násobku zvýšení koncentrací oproti před očkováním (Q1; Q3)

11 919,6 (11 345,6; 12 522,7)

9,3 (4,9; 19,5)

10 507,7 (9 899,2; 11 153,6)

7,2 (3,5; 14,5)

Souhrnně ZOE-50 a ZOE-70 ≥ 70

49 691,5 (47 250,8; 52 258,2)

34,3 (16,7; 68,5)

Medián četnosti (Q1; Q3)

Medián násobku zvýšení četnosti oproti před očkováním (Q1; Q3)

38. měsíc** Medián násobku zvýšení četnosti Medián oproti před četnosti očkováním (Q1; Q3) (Q1; Q3)

Tabulka 8: Humorální imunogenita vakcíny Shingrix u IC dospělých ve věku ≥ 18 let (kohorta ATP pro imunogenitu) Anti-gE imunitní odpověď^ 3. měsíc

GMC (mIU/ml) (95% CI)

12 753,2 (7 973,0; 20 399,4)

13. měsíc: 3 183,8 (1 869,8; 5 421,2)

13. měsíc: 2,7 (1,0; 24,0)

25. měsíc: 2 819,0 (1 387,1; 5 729,1)

25. měsíc: 1,3 (0,6; 44,7)

14,1 (1,7; 137,0)

Zoster-028 (pacienti se solidním tumorem) 87

18 291,7 (14 432,1; 23 183,5)

13. měsíc: 68 4 477,3 (3 482,4; 5 756,3) Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami)

13. měsíc: 4,1 (2,1; 7,9)

13 445,6 (10 158,9; 17 795,6)

13. měsíc: 5 202,7 (4 074,8; 6 642,8) Zoster-041 (příjemci transplantované ledviny)

13. měsíc: 5,1 (1,1; 17,0)

19 163,8 (15 041,5; 24 416,0)

13. měsíc: 8 545,1 (6753,7; 10 811,5) Zoster-015 (jedinci infikovaní HIV)

13. měsíc: 6,5 (3,1; 13,3)

42 723,6 (31 233,0; 58 441,6)

21,5 (7,0; 45,2)

17,2 (1,4; 87,4)

15,1 (6,1; 35,0)

40,9 (18,8; 93,0)

18. měsíc: 25 242,2 (19 618,9; 32 477,3)

18. měsíc: 24,0 (9,8; 39,7)

Tabulka 9: Buňkami zprostředkovaná imunita (CMI) vakcíny Shingrix u dospělých ve věku ≥ 18 let (kohorta ATP pro imunogenitu) T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+]^ 3. měsíc

Medián četnosti (Q1; Q3)

6 644,9 (1 438,3; 13 298,6)

13./18./25. měsíc

Medián násobku zvýšení četnosti Medián četnosti n oproti před (Q1; Q3) očkováním (Q1; Q3) Zoster-002 (příjemci aHSCT) 32 109,0 (34,4; 2 716,4) 30

Medián násobku zvýšení četnosti oproti před očkováním (Q1; Q3)

13. měsíc: 1 706,4 (591,4; 5 207,0)

13. měsíc: 43,6 (13,1; 977,8)

25. měsíc: 2 294,4 (455,2; 3 633,2)

25. měsíc: 50,9 (15,3; 515,2)

Zoster-028* (pacienti se solidním tumorem) 22

778,8 (393,1; 1 098,2)

13. měsíc: 18 332,9 (114,9; 604,6) Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami) 4,9 (1,7; 33,0)

13. měsíc: 2,0 (1,3; 5,2)

3 081,9 (1 766,2; 7 413,6)

45,9 (16,4; 2 221,9)

13. měsíc: 1 006,7 (416,0; 3 284,5) Zoster-041 (příjemci transplantované ledviny)

13. měsíc: 21,4 (7,5; 351,4)

2 149,0 (569,4; 3 695,1)

47,7 (14,7; 439,6)

13. měsíc: 16,9 (5,9; 211,4)

13. měsíc: 1 066,3 (424,8; 1 481,5) Zoster-015 (jedinci infikovaní HIV)

Farmakokinetické vlastnosti

Neuplatňuje se. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sacharóza Polysorbát 80 (E 433) Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Hydrogenfosforečnan draselný (E 340) Kolfosceril-oleát (E 322) Cholesterol Chlorid sodný 39

Hydrogenfosforečnan sodný (E 339) Dihydrogenfosforečnan draselný (E 340) Voda pro injekci Adjuvans – viz bod 2. 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Vakcína Shingrix musí být podána co nejdříve po vyjmutí z chladničky. Údaje o stabilitě však nasvědčují, že Shingrix je stabilní po dobu 72 hodin při teplotách mezi 8 °C a 37 °C. Na konci této doby má být Shingrix okamžitě použit nebo zlikvidován. Tyto údaje jsou určeny pouze jako návod pro zdravotnické pracovníky v případě dočasného teplotního výkyvu. 6.5

Druh obalu a obsah balení

0,5 ml suspenze v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístovou zátkou (butylová pryž) a s pryžovým krytem. Vakcína Shingrix je dostupná v balení obsahujícím 1 a 10 injekčních stříkaček bez jehel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vakcína musí být vizuálně zkontrolována na přítomnost cizích částic a/nebo změnu vzhledu. Pokud je některá z nich pozorována, vakcínu nepodávejte. Pokyny pro použití předplněné injekční stříkačky

Adaptér Luer Lock

Píst stříkačky

Tělo stříkačky

Držte injekční stříkačku za tělo, ne za píst injekční stříkačky. Odšroubujte kryt injekční stříkačky otáčením proti směru hodinových ručiček. Kryt stříkačky

Koncovka jehly

Připevněte jehlu k injekční stříkačce jemným připojením koncovky jehly k adaptéru Luer Lock a pootočte o čtvrt otáčky ve směru hodinových ručiček, dokud nepocítíte, že zapadla. Nevytahujte píst stříkačky z těla stříkačky. Pokud k tomu dojde, vakcínu nepodávejte.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Biologicals SA Rue de l’Institut 89 1330 Rixensart Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1272/003 EU/1/18/1272/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. března 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 5. prosince 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Shingrix.