Sephience 1000 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sephience 250 mg perorální prášek v sáčku Sephience 1 000 mg perorální prášek v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sephience 250 mg perorální prášek v sáčku Jeden sáček obsahuje 250 mg sepiapterinu. Sephience 1 000 mg perorální prášek v sáčku Jeden sáček obsahuje 1 000 mg sepiapterinu. Pomocná látka se známým účinkem Sephience 250 mg perorální prášek v sáčku Jeden sáček obsahuje 400 mg isomaltu. Sephience 1 000 mg perorální prášek v sáčku Jeden sáček obsahuje 1 600 mg isomaltu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální prášek. Žlutý až oranžový prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Sephience je indikován k léčbě hyperfenylalaninemie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů s fenylketonurií (PKU). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Sephience musí být zahájena a kontrolována lékařem se zkušenostmi s léčbou PKU. Dávkování Doporučená dávka přípravku Sephience (mg/kg/den) podávaná perorálně jednou denně je stanovena dle věku a tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Maximální doporučená dávka je 60 mg/kg/den. Doporučená dávka přípravku Sephience u pacientů ve věku ≥ 2 let je 60 mg/kg/den. Dávku však lze upravit na nižší dávku, pokud to ošetřující lékař považuje za nezbytné nebo vhodné. 2

Tabulka 1: Doporučená dávka je stanovena dle věku a tělesné hmotnosti pacienta Věk 0 až < 6 měsíců 6 až < 12 měsíců 12 měsíců až < 2 roky ≥ 2 roky

Doporučená dávka (mg/kg) přípravku Sephience za den 7,5 mg/kg/den 15 mg/kg/den 30 mg/kg/den 60 mg/kg/den

Tabulky 2 až 5 níže uvádějí informace o dávkování podle věkových skupin pro pacienty s tělesnou hmotností 16 kg nebo méně v různých dávkách (7,5, 15, 30 a 60 mg/kg/den). Tabulka 2: Doporučená dávka přípravku Sephience perorálního prášku v sáčku podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku do 6 měsíců Dávka Věk Tělesná hmotnost (kg) 2 3 4

Celková dávka (mg) 15 22,5 30 37,5 45 52,5 60 67,5 75 82,5 90 97,5 105 112,5 120

7,5 mg/kg/den 0 až < 6 měsíců Počet sáčků (250 mg) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Podávané množství (ml) (25 mg/ml) 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3 3,3 3,6 3,9 4,2 4,5 4,8

Tabulka 3: Doporučená dávka přípravku Sephience perorálního prášku v sáčku podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 12 měsíců Dávka Věk Tělesná hmotnost (kg) 2 3 4

Celková dávka (mg) 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195

15 mg/kg/den 6 měsíců až < 12 měsíců Počet sáčků (250 mg) Podávané množství (ml) (25 mg/ml) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3

1,2 1,8 2,4 3 3,6 4,2 4,8 5,4 6 6,6 7,2 7,8

Dávka Věk Tělesná hmotnost (kg) 14 15 16

Celková dávka (mg)

15 mg/kg/den 6 měsíců až < 12 měsíců Počet sáčků (250 mg) Podávané množství (ml) (25 mg/ml)

8,4 9 9,6

Tabulka 4: Doporučená dávka přípravku Sephience perorálního prášku v sáčku podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku od 12 měsíců do méně než 2 let Dávka Věk Tělesná hmotnost (kg) 2 3 4

Celková dávka (mg)

30 mg/kg/den 12 měsíců až < 2 roky Počet sáčků (250 mg) Podávané množství (ml) (25 mg/ml)

2,4 3,6 4,8 6 7,2 8,4 9,6 10,8 12 13,2 14,4 15,6 16,8 18 19,2

Tabulka 5: Doporučená dávka přípravku Sephience perorálního prášku v sáčku podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších Dávka Věk Tělesná hmotnost (kg)

Celková dávka (mg)

60 mg/kg/den ≥ 2 roky Počet rozpuštěných sáčků (250 mg)

Podávané množství (ml) (25 mg/ml)

2 2 2 2 3 3 3 3 4* 4* 4* 4*

12 14,4 16,8 19,2 21,6 24 26,4 28,8 31,2 33,6 36 38,4

* Místo čtyř sáčků po 250 mg lze smíchat jeden plný sáček po 1 000 mg s 36 ml vody nebo jablečné šťávy. Tuto směs lze podat stříkačkou podle podávaného množství popsaného v tabulce 5. 4

Doporučená dávka přípravku Sephience perorálního prášku v sáčku podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších a s tělesnou hmotností vyšší než 16 kg Doporučená dávka je 60 mg/kg/den. Vypočítanou denní dávku je třeba zaokrouhlit na nejbližší násobek 250 mg nebo 1 000 mg, podle situace. Například vypočtená dávka 1 251 až 1 374 mg má být zaokrouhlena dolů na 1 250 mg odpovídající 1× 250 mg sáčku a 1× 1 000 mg sáčku. Vypočtená dávka 1 375 až 1 499 mg má být zaokrouhlena na 1 500 mg, což odpovídá 2× 250 mg sáčkům a 1× 1 000 mg. Vynechaná dávka Vynechaná dávka se má užít co nejdříve. Následující den je třeba obnovit normální rozpis dávkování. Ukončení léčby V pivotní klinické studii fáze 3 byla pro stanovení odpovědi použita prahová hodnota 15% nebo většího snížení hladin fenylalaninu v krvi. Nejsou k dispozici žádné kontrolované údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientů, u nichž po 14denním podávání sepiapterinu nedojde ke snížení hladiny fenylalaninu v krvi o 15 % nebo více. Stanovení odpovědi u pacienta s PKU a ukončení užívání léčivého přípravku je na uvážení ošetřujícího lékaře. Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Sephience u pacientů ve věku 65 let a starších nebyly stanoveny. Při předepisování léků pacientům ve věku 65 let a starším je třeba postupovat opatrně. Porucha funkce ledvin Bezpečnost a účinnost přípravku Sephience u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost přípravku Sephience u pacientů s poruchou funkce jater nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.2). Pediatrická populace V klinických studiích fáze 3 přípravku Sephience se u některých pediatrických pacientů vyskytla hypofenylalaninemie, včetně některých pacientů s několikanásobně nízkými hladinami fenylalaninu v krvi (viz bod 4.8). Způsob podání Perorální podání. Přípravek Sephience má být podáván jednou denně s jídlem, s určenou dávkou v mg/kg. Perorální prášek přípravku Sephience se dodává v jednotlivých sáčcích po 250 mg nebo 1 000 mg a má se smíchat s vodou, jablečnou šťávou nebo malým množstvím měkkého jídla, jako je jablečné pyré a džem. Přípravek Sephience je určen k dlouhodobému užívání. Pro pacienty s tělesnou hmotností 16 kg nebo nižší Přípravek Sephience se má rozmíchat s vodou nebo jablečnou šťávou (9 ml na jeden 250mg sáček; 36 ml na jeden 1 000mg sáček) a část této směsi odpovídající požadované dávce se má podat perorálně pomocí stříkačky pro perorální podání. Přípravek se má před natažením do dávkovací stříkačky dobře promíchat po dobu 30 sekund nebo déle, aby byl homogenní a neobsahoval hrudky. Dávka má být

5. podána okamžitě po smíchání. Pokud není podána okamžitě, lze podat tekutou směs do 6 hodin, pokud

je uchovávána při pokojové teplotě (do 25 °C), nebo do 24 hodin, pokud je uchovávána v chladničce (2 °C – 8 °C). Přípravek je třeba před podáním znovu promíchat po dobu nejméně 30 sekund. Pro zajištění úplného podání dávky je třeba do stříkačky natáhnout další vodu nebo šťávu (alespoň 15 ml) a obsah ihned spolknout. Pro pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 16 kg Celý obsah každého sáčku Sephience se smíchá s vodou nebo jablečnou šťávou (9 ml na každý 250 mg sáček; 20 ml na každý 1 000 mg sáček) nebo s měkkými potravinami (celkem 2 polévkové lžíce). Prášek je třeba dobře promíchat po dobu nejméně 30 sekund s vodou nebo jablečnou šťávou a po dobu nejméně 60 sekund s měkkými potravinami, aby byl homogenní a neobsahoval hrudky. Po promíchání má být dávka podána okamžitě. Pokud není směs s tekutinou nebo měkkou potravinou podána okamžitě, lze ji podat do 6 hodin, pokud je uchovávána při pokojové teplotě (do 25 °C), nebo do 24 hodin pokud je uchovávána v chladničce (2 °C – 8 °C). Směs s tekutinou je třeba před podáním znovu promíchat po dobu nejméně 30 sekund a směs s měkkou potravinou po dobu 60 sekund. Pro zajištění úplného podání dávky je třeba do nádobky nalít další vodu nebo šťávu (alespoň 15 ml) a obsah ihned spolknout. Podání enterální výživovou sondou Perorální prášek přípravku Sephience může být po smísení s vodou podán enterální výživovou sondou o velikosti 6 Fr nebo 8 Fr. Před podáváním léčivého přípravku je třeba dodržovat pokyny výrobce výživové sondy. Návod k přípravě přípravku Sephience před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Příjem ve stravě Pacienti léčení přípravkem Sephience mají absolvovat pravidelná klinická vyšetření, aby se se svým poskytovatelem zdravotní péče dohodli na vhodném příjmu fenylalaninu ve stravě (jako je sledování hladin fenylalaninu a tyrosinu v krvi a nutričního příjmu). Souběžné podávání s inhibitory dihydrofolátreduktázy (DHFR) Souběžné podávání sepiapterinu s inhibitory DHFR (např. trimethoprimem, methotrexátem, pemetrexedem, pralatrexátem a trimetrexátem) může vyžadovat častější monitorování hladin fenylalaninu v krvi (viz bod 4.5). Údaje o dlouhodobé bezpečnosti Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u pacientů s PKU jsou omezené (nežádoucí účinky sepiapterinu hodnocené k aktuálnímu datu viz bod 4.8). Pomocné látky se známým účinkem Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Obsah isomaltu Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6. Inhibitory sepiapterinreduktázy (SR)

Perorálně podávaný sepiapterin se rychle vstřebává a rychle a ve velkém rozsahu se přeměňuje pomocí SR a karbonylreduktázy na 7,8-dihydrobiopterin (BH2), který se pak jednosměrně přeměňuje na BH4 pomocí DHFR. Očekává se, že současné podávání inhibitoru SR bude mít minimální vliv na biotransformaci sepiapterinu v důsledku kompenzačního účinku karbonylreduktázy. U pacientů s deficitem SR byly zaznamenány normální hladiny fenylalaninu v krvi. Přesto se při současném podávání přípravku Sephience s inhibitory SR, jako je sulfasalazin nebo sulfamethoxazol, doporučuje opatrnost a častější sledování hladiny fenylalaninu v krvi. Inhibitory DHFR DHFR zprostředkovává konverzi BH2 na BH4, inhibice DHFR může potenciálně vést ke snížení koncentrace BH4. Očekává se však, že vliv na koncentraci sepiapterinu bude minimální vzhledem k existenci více cest pro jeho eliminaci. Pokud je sepiapterin podáván současně s inhibitorem DHFR, jako je trimethoprim, methotrexát, pemetrexed, pralatrexát a trimetrexát (viz bod 4.4) je třeba opatrnost a častější sledování hladiny fenylalaninu v krvi u pacientů. Vazodilatační léčivé přípravky Při současném užívání přípravku Sephience s léčivými přípravky, které způsobují vazodilataci ovlivněním metabolismu nebo účinku oxidu dusnatého (NO), včetně klasických donorů NO (např. glyceryl-trinitrát [GTN], isosorbid-dinitrát [ISDN], nitroprusid sodný [SNP] a molsidomin), inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE 5) (např. sildenafil, vardenafil nebo tadalafil) a minoxidil se doporučuje opatrnost. Ve studiích na zvířatech neměl BH4 podávaný perorálně v kombinaci s inhibitorem PDE 5 žádný vliv na krevní tlak. Levodopa Při předepisování přípravku Sephience pacientům léčeným levodopou je třeba opatrnost a sledování neurologických poruch, jako je zhoršení křečí, zvýšená excitabilita a podrážděnost, záchvaty křečí a zhoršení záchvatů křečí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Množství údajů o podávání sepiapterinu těhotným ženám je omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné adekvátní a dobře kontrolované studie se sepiapterinem u těhotných žen. Podávání přípravku Sephience v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se sepiapterin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Sephience. Fertilita U sepiapterinu nebyly provedeny žádné klinické studie účinku na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sephience nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Jak je uvedeno v tabulce níže, nejčastějšími účinky byly infekce horních cest dýchacích (19,8 %), bolest hlavy (15,3 %), průjem (14,9 %) a dále bolest břicha (12,2 %), porucha zbarvení stolice (4,5 %) a a hypofenylalaninemie (2,7 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Výběr nežádoucích účinků sepiapterinu se zakládá na všech dostupných důkazech z klinických hodnocení. Frekvence nežádoucích účinků, jak je uvedena níže v tabulkovém přehledu nežádoucích účinků, byla vypočítána na základě souhrnných údajů ze 2 pivotních klinických studií u pacientů s PKU (klinická hodnocení PTC923-MD-003-PKU a PTC923-MD-004-PKU.) Tyto údaje zahrnovaly 222 pacientů, kteří byli vystaveni přípravku Sephience v dávce až 60 mg/kg/den, z nichž 15 (6,8 %) bylo ve věku < 2 roky, 25 (11,3 %) bylo ve věku 2 až < 6 let, 46 (20,7 %) bylo ve věku 6 až < 12 let, 55 (24,8 %) bylo ve věku 12 až < 18 let a 81 (36,5 %) bylo ve věku ≥ 18 let a medián trvání léčby (v týdnech) byl 34,286. Nežádoucí účinky jsou uspořádány (tabulka 6) podle třídy orgánových systémů (System Organ Class, SOC) MedDRA. V rámci každé SOC jsou preferované termíny (PT) seřazeny podle klesající frekvence. Frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 6: Nežádoucí účinky MedDRA Třída orgánového systému

Frekvence

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Velmi časté

Infekce horních cest dýchacích

Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Bolest hlavy

Velmi časté

Průjem Bolest břicha* Porucha zbarvení stolice Hypofenylalaninemie

Časté Časté

Poruchy metabolismu a výživy * Seskupení tří preferovaných termínů MedDRA: bolest břicha, bolest horní poloviny břicha a břišní diskomfort. Pediatrická populace Celkově byla v klinických studiích PKU léčba sepiapterinem u pediatrických pacientů dobře snášena, Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u všech věkových skupin dětí byly konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti jsou omezené. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Na předávkování přípravkem Sephience není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem Sephience sestává z podpůrných opatření, včetně sledování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; Trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX28 Mechanismus účinku Sepiapterin je přirozeným prekurzorem enzymatického kofaktoru BH4, kritického kofaktoru fenylalaninhydroxylázy (PAH). Sepiapterin působí jako duální farmakologický chaperon (sepiapterin a BH4, každý se svou vlastní vazebnou afinitou k variantě PAH), včetně variant PAH, které se běžně nacházejí u PKU a o nichž je známo, že jsou necitlivé na BH4, a tak zlepšuje aktivitu defektního enzymu PAH, čímž se dosahuje intracelulárně vysoké koncentrace BH4. Tím, že sepiapterin zvyšuje konformační stabilitu nesprávně poskládaného enzymu PAH a zvyšuje intracelulární koncentrace BH4, je schopen účinně snižovat hladiny fenylalaninu v krvi. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost sepiapterinu byla hodnocena ve čtyřech klinických studiích u pacientů s PKU. Studie 1 (PTC923-MD-003-PKU) byla dvoudílná, globální, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie se 157 pacienty s PKU všech věkových skupin. V 1. části studie se zkoumala odpověď na sepiapterin při 14denní otevřené léčbě sepiapterinem následované minimálně 14denním vymýváním sepiapterinu. Dále 73,1 % (114/156) účastníků studie prokázalo ≥ 15% snížení hladiny fenylalaninu v krvi v odpovědi na sepiapterin. Dávka sepiapterinu u pacientů ve věku ≥ 2 let byla 60 mg/kg/den. Subjekty byly poučeny, aby pokračovaly ve své obvyklé stravě beze změny. Pacienti ve věku ≥ 2 let, u nichž došlo k ≥ 15% snížení hladin fenylalaninu v krvi, byli klasifikováni jako pacienti s odpovědí a pokračovali do 2. části (n = 110). Po vymývacím období z 1. části byli pacienti randomizováni rovnoměrně buď do skupiny se sepiapterinem 20 mg/kg/den v 1. a 2. týdnu, 40 mg/kg/den v 3. a 4. týdnu, 60 mg/kg/den v 5. a 6. týdnu (n = 56), nebo do skupiny s placebem (n = 54) po dobu 6 týdnů. Primární účinnost byla hodnocena pomocí průměrné změny hladin fenylalaninu v krvi od výchozího stavu do 5. a 6. týdne ve skupině léčené sepiapterinem ve srovnání s průměrnou změnou ve skupině s placebem u pacientů, u kterých se během 1. části prokázalo ≥ 30% snížení hladin fenylalaninu v krvi. Ve 2. části byly demografické údaje mezi 2 léčebnými rameny dobře vyvážené (tabulka 7). Medián věku v době informovaného souhlasu byl 14 let (rozmezí: 2–54) a účastníci byli z hlediska rasy převážně běloši (91,8 %). Více než polovina (65,5 %) ze 110 účastníků měla PKU diagnostikovanou při narození a většina (82,7 %) měla „biochemicky definovanou“ neklasickou PKU. Tabulka 7: Demografické údaje a výchozí charakteristiky Účastníci pouze v 1. části (n = 47) Věk (roky) n

Randomizovaní a léčení účastníci ve 2. části Sepiapterin Placebo Celkově (n = 56) (n = 54) (n = 110) 56 9

Celkový počet léčených účastníků (n = 157) 157

Účastníci pouze v 1. části (n = 47)

Randomizovaní a léčení účastníci ve 2. části Sepiapterin Placebo Celkově (n = 56) (n = 54) (n = 110)

18,4 (15,07)

16,5 (11,12)

18,4 (10,65)

Medián (min., 15,0 (1, 61) max.) Věková kategorie, n (%) ≥ 1 – < 2 roky 3 (6,4) ≥ 2 – < 6 let 5 (10,6) ≥ 6 – < 12 let 11 (23,4) ≥ 12 – < 18 let 10 (21,3) ≥ 18 let 18 (38,3) SD = směrodatná odchylka

13,0 (2, 47)

15,0 (4, 54)

17,4 (10,88) 14,0 (2, 54)

0 7 (12,5) 17 (30,4) 14 (25,0) 18 (32,1)

0 3 (5,6) 12 (22,2) 19 (35,2) 20 (37,0)

0 10 (9,1) 29 (26,4) 33 (30,0) 38 (34,5)

Průměr (SD)

Celkový počet léčených účastníků (n = 157) 17,7 (12,24) 14,0 (1, 61) 3 (1,9) 15 (9,6) 40 (25,5) 43 (27,4) 56 (35,7)

Rozdíl mezi 2 léčebnými skupinami byl statisticky významný (p < 0,0001) (tabulka 8). Tabulka 8: Průměrná změna hladin Phe v krvi od výchozího stavu do 5. týdne a 6. týdne v 2. části (soubor primární analýzy s poklesem Phe od výchozího stavu ≥ 30 % během 1. části) Sepiapterin (n = 49)

Placebo (n = 49)

Rozdíl sepiapterin vs. placebo

p-hodnota

646,11 (253,007)

654,04 (261,542)

236,04 (174,942) -410,07 (204,442)

637,85 (259,886)

-415,75 (24,066) (-463,52, ­367,97)

-19,88 (24,223)

‐395,87 (33,848)

< 0,0001

(-67,97; 28,21)

(‐463,07; ­328,66)

Výchozí stav* Průměr (SD) 5. a 6. týden** Průměr (SD)

Průměrná změna oproti -16,19 (198,642) výchozímu stavu (μmol/l) Průměrná procentuální -62,8 % 1,4 % změna oproti výchozímu stavu (%) Odhad průměru LS pro průměrnou změnu oproti výchozímu stavu Průměr LS (SE) 95% IS

IS – interval spolehlivosti; LS – nejmenší čtverce; MMRM – smíšený model pro opakovaná měření; Phe – fenylalanin; SD – směrodatná odchylka; SE – standardní chyba * Výchozí stav je průměr hladin Phe v krvi v -1. a 1. den ve 2. části. ** Koncentrace Phe v krvi byly založeny na průměrných hodnotách v 5. a 6. týdnu. Průměry LS, standardní chyby, intervaly spolehlivosti a p-hodnoty byly získány z MMRM se změnou Phe v krvi od výchozího stanovení do stanovení po výchozím stanovení jako proměnnou odpovědi a s fixními efekty pro léčbu, výchozí Phe v krvi, výchozí stratum Phe, návštěvu a interakci mezi léčbou a návštěvou.

Podobné odpovědi byly pozorovány v populaci pacientů s klasickou PKU (cPKU), s 69% snížením hladiny fenylalaninu v krvi v 6. týdnu u subjektů užívajících sepiapterin (n = 6) oproti zvýšení o 3 % po placebu (n = 9).

Studie 2 (PKU-002) bylo randomizované, dvojitě zkřížené, otevřené, aktivně kontrolované, ověřovací klinické hodnocení fáze 2 sepiapterinu u pacientů s PKU. Studie sestávala ze 6 sekvenčních skupin po 4 pacientech na skupinu, celkem tedy 24 pacientů. Jednotlivé sekvenční skupiny byly randomizovány k užívání 7denní léčby sepiapterinem v dávce 60 mg/kg/den, sepiapterinem v dávce 20 mg/kg/den a sapripeterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den, v náhodném pořadí a následované 7denním vymývacím obdobím po každé léčbě. Předběžná účinnost byla hodnocena podle snížení koncentrací fenylalaninu v krvi. Výsledky primární analýzy průměrné týdenní účinnosti prokázaly, že léčba sepiapterinem vedla ke snížení koncentrací fenylalaninu v krvi ve srovnání s výchozím stavem, které bylo statisticky významné pro všechny druhy léčby (n = 24). Ve srovnání s pacienty užívajícími sapropterin v dávce 20 mg/kg/den došlo u většího podílu pacientů léčených sepiapterinem bez ohledu na dávku ke snížení plazmatické hladiny fenylalaninu nejméně o 10 %, 20 % a 30 %. Ve srovnání se sapripeterinem v dávce 20 mg/kg/den dosáhlo více pacientů užívajících sepiapterin v dávce 60 mg/kg/den normalizovaných plazmatických koncentrací fenylalaninu (< 120 μmol/l) a hladin fenylalaninu v krvi v cílovém rozmezí (≤ 360 μmol/l). U subjektů s cPKU vedla léčba sepiapterinem (60 mg/kg/den) k významnému snížení koncentrace fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu. Studie 3 (PTC923-MD-004-PKU) je probíhající, multicentrická, otevřená studie fáze 3 hodnotící bezpečnost a snášenlivost fenylalaninu během dlouhodobé léčby sepiapterinem u pacientů s PKU. V ní dostalo 169 pacientů léčbu sepiapterinem v dávce 7,5 mg/kg denně u účastníků ve věku 0 až < 6 měsíců, 15 mg/kg u účastníků ve věku 6 až < 12 měsíců, 30 mg/kg u účastníků ve věku 12 měsíců až < 2 roky nebo 60 mg/kg u účastníků ve věku ≥ 2 roky. Průběžné údaje naznačují, že denní podávání sepiapterinu je spojeno s přibližně 2,3násobným zvýšením průměrné denního příjmu fenylalaninu (27,6 mg/kg/den ve výchozím stavu oproti 62,5 mg/kg/den ve 26. týdnu) při zachování hladin fenylalaninu < 360 μmol/l. Většina subjektů dosáhla alespoň 15% (76,7 % účastníků) nebo 30% (67,4 % účastníků) snížení hladiny fenylalaninu v krvi (obrázek 1).

Průměr (SD) příjmu Phe ve stravě (mg/kg/den)

Obrázek 1: Průměrný (SD) příjem Phe ve stravě v průběhu času během hodnocení tolerance Phe ve stravě (soubor pro analýzu tolerance Phe ve stravě)

20 0 Příjem Phe ve stravě

Parametry:

Příjem Phe ve stravě (mg/kg/den)

RDA

Phe – fenylalanin; PKU – fenylketonurie; RDA – doporučená denní dávka; SD – směrodatná odchylka; T – týden Poznámka: Výchozí stav je definován jako průměr denního příjmu Phe ve stravě (mg/kg/den) v 1. měsíci. RDA je 0,8 g proteinu/kg, což je ekvivalent přibližně 40 mg/kg/den Phe. Výchozí hodnota hladin Phe v krvi je průměrná hodnota z období před hodnocením v týdnech 1–2. 1 g proteinu je ekvivalent přibližně 50 mg Phe.

Z těchto údajů vyplývá, že léčba sepiapterinem může umožnit zmírnění vysoce restriktivní diety, kterou musí pacienti s PKU dodržovat. Studie 4 (PTC923-PKU-301) byla dvoudílná, otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, dvojitě zkřížená studie fáze 3 hodnotící sepiapterin oproti sapropterinu u účastníků s PKU ve věku ≥ 2 roky. V první části studie účastníci podstoupili 14denní otevřenou léčbu sepiapterinem v dávce 60 mg/kg/den, na jejímž základě se u nich hodnotila odpověď na léčbu, která se definuje jako ≥ 20% snížení hladiny fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu. Z 82 účastníků se odpověď dostavila u 67 (81,7 %), kteří dosáhli průměrného snížení hladiny fenylalaninu o 415,5 μmol/l (59,1% snížení oproti výchozímu stavu). Z nich se 62 účastníků kvalifikovalo do druhé části, v níž byli randomizováni do dvou sekvenčních skupin: sapropterin – sepiapterin (n = 30) nebo sepiapterin – sapropterin (n = 32), přičemž po každé léčbě následovalo 14denní vymývací období. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti ve druhé části byla průměrná změna hladiny fenylalaninu v krvi od výchozího stavu do 3. a 4. týdne. Primární analýza ukázala statisticky významný rozdíl mezi léčbami, přičemž u účastníků, u nichž se v první části prokázalo ≥ 30% snížení hladiny fenylalaninu, bylo lepšího výsledku dosaženo dávkou 60 mg/kg/den sepiapterinu než dávkou 20 mg/kg/den sapropterinu (p < 0,0001). Léčba sepiapterinem vedla k rychlému a setrvalému snížení hladin fenylalaninu. Dvacátý osmý den léčby byl průměr LS změny hladiny fenylalaninu v krvi od výchozího stavu do 3. a 4. týdne -437,0 μmol/l u sepiapterinu a -256,6 μmol/l u sapropterinu, přičemž průměr LS rozdílu mezi léčbami byl -180,4 μmol/l (p < 0,0001). U účastníků s odpovědí na BH4 se průměrná absolutní koncentrace fenylalaninu snížila ze 775,9 na 323,7 µmol/l u sepiapterinu oproti snížení z 854,1 na 552 µmol/l u sapropterin-dihydrochloridu (průměr LS rozdílu: -214 µmol/l [95 % IS: -274,1, -153,9]; p < 0,0001). U pacientů, kteří při vstupu do studie užívali BH4, se průměrná absolutní koncentrace fenylalaninu snížila z 842,6 na 370,9 µmol/l u sepiapterinu oproti snížení z 910,8 na 629,0 µmol/l u sapropterin-dihydrochloridu (průměr LS rozdílu: -248,5 µmol/l [95 % IS: -320,5, -176,5]; p < 0,0001). Sepiapterin prokázal statisticky významně vyšší snížení hodnoty primárního cílového ukazatele oproti sapropterinu v celkové populaci, což umožňuje většímu podílu pacientů dosáhnout cílových hladin fenylalaninu v krvi. Subjekty s anamnézou alergií nebo nežádoucích účinků na syntetický BH4 byly z klinických hodnocení vyloučeny. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Sephience u jedné nebo více podskupin pediatrické populace HPA (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání se sepiapterin rychle absorbuje a vrcholové plazmatické koncentrace se vyskytují přibližně za 1 až 3 hodiny a rychle (obecně do 12 hodin) klesají pod limit stanovitelnosti (0,75 ng/ml). Maximální koncentrace sepiapterinu v plazmě (Cmax) byla přibližně 2,80 ng/ml po podávání dávky 60 mg/kg/den po dobu 7 dnů s vysokotučnou vysokokalorickou stravou. Po opakovaném podávání nebyla pozorována žádná akumulace sepiapterinu. Plazmatický sepiapterin je extenzivně metabolizován a vytváří farmakologicky aktivní metabolit BH4. Zdánlivý terminální poločas BH4 je přibližně 5 hodin. Jak Cmax BH4, tak jeho plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula do 24 hodin se po podání dávky (AUC0–24h) zvyšovaly s dávkou, přičemž když byla dávka sepiapterinu nad 20 mg/kg, zvýšení bylo menší než úměrné dávce. Po opakovaných dávkách sepiapterinu až do 60 mg/kg po dobu 7 dnů nedochází k akumulaci BH4. Vliv stravy Když byl sepiapterin podáván s nízkotučnou, nízkokalorickou stravou v rozmezí dávek 20 až 60 mg/kg, expozice BH4 byly 1,69 až 1,72násobně vyšší z hlediska Cmax a 1,62 až 1,73násobně vyšší z 12

hlediska AUC0–24h ve srovnání s podáváním nalačno. Když byl sepiapterin podáván s vysoce tučnou, vysoce kalorickou stravou, expozice BH4 byly 2,21 až 2,26krát vyšší z hlediska Cmax a 2,51 až 2,84krát vyšší z hlediska AUC0–24h ve srovnání s podáváním nalačno. Sepiapterin lze užívat s jakýmkoli jídlem kdykoli během dne, ve stejnou dobu každý den. Distribuce Vazba sepiapterinu nebo BH4 na plazmatické proteiny je nízká a většina sepiapterinu a BH4 v plazmě může mít farmakologické účinky. Studie in vitro ukazují, že sepiapterin je vázán (průměrně 15,4 %) na plazmatické proteiny v přítomnosti 0,1 % dithiothreitolu v rozmezí koncentrací 0,1 až 10 μM. BH4 byl v 41,3 % (při 2 μmol), 33,0 % (při 5 μmol) a 24,1 % (při 15 μmol) vázán na protein v lidské plazmě v přítomnosti 0,5 % β-merkaptoethanolu. U zdravých subjektů byla po opakovaném perorálním podání sepiapterinu pozorována zvýšená koncentrace BH4 v mozkomíšním moku. Biotransformace Sepiapterin je metabolizován SR/karbonylreduktázou a DHFR dvoustupňovým jednosměrným procesem za vzniku BH4. Předpokládá se, že metabolismus tohoto BH4 probíhá stejnou cestou jako endogenní BH4, který se oxiduje a zároveň působí jako koenzym pro hydroxylázy aromatických aminokyselin, jako je PAH, tyrosinhydroxyláza, tryptofanhydroxyláza a alkylglycerolmonooxygenáza a syntáza oxidu dusnatého, přičemž některé metabolity, jako je 4α-hydroxy-tetrahydrobiopterin a chinonoid dihydrobiopterin, by mohly být recyklovány k regeneraci BH4 zprostředkované pterin-4αkarbamindehydraminázou a dihydropteridinreduktázou. Po jednorázové perorální dávce 14C-sepiapterinu byl u člověka pozorován extenzivní metabolismus sepiapterinu. Hlavní metabolická dráha zahrnovala oxidaci/dehydrogenaci, redukci/oxidaci, oxidativní deaminaci, dehydrataci, štěpení postranního řetězce, methylaci atd., a to samostatně nebo v kombinaci. Eliminace Po perorálním podání zdravým osobám byl sepiapterin rozsáhle metabolizován na metabolity vylučované převážně stolicí. Koncentrace sepiapterinu v plazmě po Cmax rychle poklesla pod limit stanovitelnosti, obvykle do 12 hodin po podání dávky. Koncentrace BH4 v plazmě klesala po Cmax monoexponenciálně. Terminální poločas byl přibližně 5 hodin. Po jednorázové perorální dávce 14C-sepiapterinu dospělým zdravým subjektům byla do 240 hodin zjištěna průměrná hodnota 6,71 % podané dávky radioaktivity v moči a 26,18 % ve stolici s celkovou kombinovanou návratností 32,9 %. Většina radioaktivity byla obnovena během prvních 48 hodin po podání dávky (28,2 %). Celková renální clearance radioaktivity odvozená od 14C-sepiapterinu byla 1,54 l/h (25,6 ml/min). Ve studii in vitro s použitím lidské střevní mikroflóry byla potvrzena tvorba těkavých metabolitů sepiapterinu v gastrointestinálním traktu. Zvláštní populace Věk Do klinických hodnocení fáze 3 byli zařazeni pacienti s PKU všech věkových skupin. S výjimkou alometrického účinku na clearance a distribuční objem nebyl v populační FK studii zjištěn žádný další účinek závislý na věku. Etnický původ a rasa U asijských subjektů byly pozorovány vyšší expozice BH4. V japonské etno-bridgingové studii byly při rozmezí dávek sepiapterinu 20 až 60 mg/kg pozorovány o 10 % až 24 % vyšší AUC0–last a o 14 % až 29 % vyšší Cmax BH4 u Japonců ve srovnání s nejaponskými subjekty.

Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly FK a bezpečnost sepiapterinu zkoumány. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly FK a bezpečnost sepiapterinu zkoumány. Lékové interakce Studie in vitro Ze studií in vitro vyplývá, že sepiapterin a BH4 pravděpodobně nebudou aktéry metabolismu zprostředkovaného CYP450. Sepiapterin in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Studie in vivo U zdravých subjektů se při současném podávání sepiapterinu (20 mg/kg) s jednorázovou dávkou inhibitoru proteinu rezistence vůči rakovině prsu (BCRP) kurkuminu (2 g) mírně zvýšila expozice BH4. Celkové odhadované poměry geometrického průměru (GMR) (90% IS) pro Cmax BH4 a plochu pod křivkou koncentrace v čase od nuly do času posledního kvantifikovatelného měření (AUC0-last) při současném podávání sepiapterinu s kurkuminem ve srovnání se samotným sepiapterinem byly 1,24 (1,15–1,33), resp. 1,20 (1,13 1,28). Toto mírné zvýšení není považováno za klinicky relevantní. Současné podávání jedné dávky sepiapterinu v maximální terapeutické dávce 60 mg/kg se substrátem BCRP rosuvastatinem (10 mg) nemělo na FK rosuvastatinu žádný vliv. Celkové odhadované GMR (90 % IS) pro Cmax a AUC0–last rosuvastatinu při současném podávání rosuvastatinu se sepiaterinem ve srovnání se samotným rosuvastatinem byly 1,13 (1,00–1,28) a 1,02 (0,93–1,13). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů byly po opakovaném perorálním podání zaznamenány degenerace/regenerace, intersticiální zánět a fibróza renálních tubulů v důsledku ukládání krystalů v papilárních sběrných tubulech, které souvisely se sepiapterinem. Tyto nálezy byly částečně reverzibilní po 4týdenním období zotavení a nevyskytla se žádná toxicita ledvin při hladinách expozice BH4, které byly 2násobkem klinických hladin expozice BH4 při maximální doporučené dávce u člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Isomalt (E 953) Mannitol (E 421) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Xanthanová klovatina (E 415) Koloidní bezvodý oxid křemičitý nebo koloidní oxid křemičitý (E 551) Sukralóza (E 955) Magnesium-stearát (E 470) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

3 roky. Po rekonstituci Každá připravená dávka má být podána ihned po rekonstituci. Pokud nebyl rekonstituovaný roztok použit do 24 hodin, když byl uchováván v chladničce (2 °C až 8 °C) nebo do 6 hodin, když byl uchováván při teplotě nižší než 25 °C, je třeba jej zlikvidovat. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tepelně utěsněný laminovaný hliníkový sáček: Polyethylentereftalát, bílý extrudovaný polyethylen (vazba polyester/fólie), hliníková fólie (bariéra proti vlhkosti) a tepelně utěsněná ionomerní pryskyřice (lepidlo). Jedna krabička obsahuje 30 sáčků s jednotkovou dávkou. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pokyny pro enterální podání výživovou sondou 1) Před podáním se ujistěte, že enterální výživová sonda (velikost 6 Fr nebo 8 Fr) není ucpaná. 2) Propláchněte enterální výživovou sondu 10 ml vody. 3) Podejte požadovanou dávku perorálního prášku přípravku Sephience do 30 minut od smíchání (viz bod 4.2). 4) Propláchněte enterální výživovou sondu minimálně 5 ml (sonda o velikosti 6 Fr) nebo 15 ml (sonda o velikosti 8 Fr) vody a tekutinu získanou propláchnutím podejte.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PTC Therapeutics International Limited Unit 1, 52-55 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2, D02 NA07 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1939/001 EU/1/25/1939/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. června 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.