Saxenda 6 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Saxenda 6 mg/ml injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml roztoku obsahuje 6 mg liraglutidu*. Jedno předplněné pero obsahuje 18 mg liraglutidu ve 3 ml. *Analog lidského glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) vyrobený rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý a bezbarvý či téměř bezbarvý izotonický roztok; pH = 8,15.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělí Přípravek Saxenda je indikován jako doplňková léčba k dietě se sníženým obsahem kalorií a zvýšené fyzické aktivitě za účelem úpravy hmotnosti u dospělých pacientů s počáteční hodnotou indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI):

≥ 30 kg/m² (obezita) nebo

≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m² (nadváha) za přítomnosti alespoň jedné komorbidity související s hmotností, např. s dysglykemií (prediabetes nebo diabetes mellitus 2. typu), hypertenzí, dyslipidemií nebo obstrukční spánkovou apnoí. Pokud u pacientů při dávce 3,0 mg/den nedojde po 12 týdnech k poklesu počáteční tělesné hmotnosti alespoň o 5 %, léčba přípravkem Saxenda má být ukončena. Dospívající (≥ 12 let) Přípravek Saxenda lze použít jako doplňkovou léčbu ke zdravé výživě a zvýšené fyzické aktivitě k úpravě tělesné hmotnosti u dospívajících pacientů ve věku od 12 let s:

obezitou (BMI odpovídající ≥ 30 kg/m² u dospělých podle mezinárodních hraničních hodnot)* a tělesnou hmotností nad 60 kg.

Pokud u pacientů při dávce 3,0 mg/den nebo při maximální tolerované dávce nedojde po 12 týdnech k poklesu alespoň 4 % jejich BMI nebo BMI z-skóre, léčba přípravkem Saxenda má být ukončena a přehodnocena. *Hraniční hodnoty BMI podle IOTF pro obezitu podle pohlaví mezi 12-18 roky (viz tabulka 1), v souladu s designem klinického hodnocení 4180, viz bod 5.1.

Tabulka 1 Hraniční hodnoty BMI podle IOTF pro obezitu podle pohlaví mezi 12-18 lety Věk (roky)

BMI odpovídající 30 kg/m2 pro dospělé podle mezinárodních hraničních hodnot.

12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16 16,5 17 17,5 18

Muži 26,02 26,43 26,84 27,25 27,63 27,98 28,30 28,60 28,88 29,14 29,41 29,70 30,00

Ženy 26,67 27,24 27,76 28,20 28,57 28,87 29,11 29,29 29,43 29,56 29,69 29,84 30,00

Děti (6 až < 12 let) Přípravek Saxenda je indikován jako doplňková léčba ke zdravé výživě a zvýšené fyzické aktivitě k úpravě tělesné hmotnosti u dětí ve věku od 6 do < 12 let s: obezitou (BMI ≥ 95. percentil)* a tělesnou hmotností ≥ 45 kg.

Pokud u pacientů při dávce 3,0 mg/den nebo při maximální tolerované dávce nedojde po 12 týdnech k poklesu alespoň 4 % jejich BMI nebo BMI z-skóre, léčba přípravkem Saxenda má být přerušena a přehodnocena. *Hraniční hodnoty BMI pro obezitu (≥ 95. percentil) podle pohlaví mezi 6 až < 12 roky (viz tabulka 2) podle Střediska pro prevenci a kontrolu nemoci (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), v souladu s designem klinického hodnocení 4392, viz bod 5.1. Tabulka 2 Hraniční hodnoty BMI (tělesná hmotnost v kg/výška v m2) pro obezitu (≥ 95. percentil) podle pohlaví u dětí mezi 6 až < 12 roky Věk (roky)

Obezita BMI ≥ 95. percentil Muži

Ženy

18,41

18,84

6,5

18,76

19,23

19,15

19,68

7,5

19,59

20,17

20,07

20,70

8,5

20,57

21,25

21,09

21,82

9,5

21,62

22,40

22,15

22,98

10,5

22,69

23,57

23,21

24,14

11,5

23,73

24,71

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí Počáteční dávka je 0,6 mg jednou denně. Dávka má být zvýšena na 3,0 mg jednou denně v přírůstcích po 0,6 mg v nejméně jednotýdenních intervalech, aby se zlepšila gastrointestinální snášenlivost (viz tabulka 3). Pokud není navýšení na vyšší dávku během dvou po sobě jdoucích týdnů dobře snášeno, zvažte ukončení léčby. Denní dávky vyšší než 3,0 mg se nedoporučují. Tabulka 3 Schéma navyšování dávky Dávka 0,6 mg 1,2 mg Postup při navyšování dávky během 4 týdnů 1,8 mg 2,4 mg Udržovací dávka 3,0 mg

Týdny 1 1 1 1

Dospívající (≥ 12 let) U dospívajících ve věku od 12 do méně než 18 let je třeba použít podobný postup navyšování dávky jako u dospělých (viz tabulka 3). Dávka má být zvyšována až do dosažení 3,0 mg (udržovací dávka) nebo do dosažení maximální tolerované dávky. Denní dávky vyšší než 3,0 mg se nedoporučují. Děti (6 až < 12 let) U dětí ve věku od 6 do méně než 12 let je třeba použít podobný postup navyšování dávky jako u dospělých (viz tabulka 3). Dávka má být zvyšována až do dosažení 3,0 mg (udržovací dávka) nebo do dosažení maximální tolerované dávky. Denní dávky vyšší než 3,0 mg se nedoporučují. Léčba liraglutidem u dětí má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou obezity u dětí. Zmeškané dávky Pokud dojde k vynechání dávky do 12 hodin od obvyklé doby podání, má si ji pacient aplikovat co nejdříve. Pokud do další dávky zbývá méně než 12 hodin, pacient si nemá vynechanou dávku aplikovat a musí pokračovat v režimu podávání jednou denně další obvyklou dávkou. Pacient si nesmí vzít dávku navíc ani dávku zvýšit, aby vynechanou dávku nahradil. Pacienti s onemocněním diabetes mellitus 2. typu Přípravek Saxenda se nemá používat v kombinaci s jinými agonisty GLP-1 receptoru. Při zahájení podávání přípravku Saxenda má být zváženo snížení dávky souběžně podávaného inzulinu nebo sekretagog inzulinu (např. derivátů sulfonylurey), aby se snížilo riziko hypoglykemie. K úpravě dávky inzulinu nebo sekretagog inzulinu je nutné monitorování glykemie pacientem (viz bod 4.4). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (≥ 65 let) Z důvodu věku není nutná žádná úprava dávkování. Zkušenosti s léčbou pacientů ve věku ≥ 75 let jsou omezené a použití u těchto pacientů se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování. Přípravek Saxenda není doporučen pro použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) včetně pacientů v terminálním stadiu selhání ledvin (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není doporučena žádná úprava dávkování. Přípravek Saxenda se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater 4

a u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater se musí používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace U dospívajících a dětí ve věku od 6 let není nutná žádná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost přípravku Saxenda u dětí mladších 6 let nebyla stanovena (viz bod 5.1). Způsob podání Přípravek Saxenda je určen pouze pro subkutánní podání. Nesmí být podán intravenózně nebo intramuskulárně. Přípravek Saxenda se podává jedenkrát denně kdykoli v průběhu dne, nezávisle na jídle. Aplikuje se injekčně do břicha, stehna nebo horní části paže. Místo aplikace i doba aplikace injekce mohou být změněny bez úpravy dávkování. Je však vhodnější aplikovat přípravek Saxenda přibližně ve stejnou denní dobu, která je jako nejvhodnější denní doba stanovena. Místa vpichu mají být vždy obměňována, aby se snížilo riziko amyloidových depozit v místě vpichu (viz bod 4.8). Další pokyny o podávání viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na liraglutid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aspirace ve spojení s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací U pacientů, kterým byly podávány agonisté receptoru GLP-1 a kteří podstoupili celkovou anestezii nebo hlubokou sedaci, byly hlášeny případy plicní aspirace. Před provedením zákroků s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací je proto zapotřebí zvážit zvýšené riziko reziduálního obsahu žaludku v důsledku opožděného vyprazdňování žaludku (viz bod 4.8). Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má být jasně zaznamenán název a číslo šarže podaného přípravku. Pacienti se srdečním selháním Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním pacientům s městnavým srdečním selháním třídy IV podle New York Heart Association (NYHA). Liraglutid se proto nedoporučuje pro použití u těchto pacientů. Zvláštní skupiny pacientů Bezpečnost a účinnost liraglutidu v souvislosti s úpravou tělesné hmotnosti nebyly stanoveny u pacientů:

ve věku 75 let nebo výše,

léčených dalšími přípravky k úpravě tělesné hmotnosti,

se sekundární obezitou při endokrinologických chorobách či při poruchách příjmu potravy nebo u pacientů léčených přípravky, které mohou způsobovat nárůst tělesné hmotnosti,

s těžkou poruchou funkce ledvin,

s těžkou poruchou funkce jater. Použití u těchto pacientů se nedoporučuje (viz bod 4.2).

5. Vzhledem k tomu, že použití liraglutidu v souvislosti s úpravou tělesné hmotnosti nebylo studováno u

pacientů s lehkou nebo se středně těžkou poruchou funkce jater, musí být u těchto pacientů liraglutid používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). S podáváním pacientům se zánětlivým onemocněním střev a diabetickou gastroparézou jsou pouze omezené zkušenosti. Používání liraglutidu není u těchto pacientů doporučeno, neboť je spojeno s přechodnými gastrointestinálními nežádoucími účinky, včetně nauzey, zvracení a průjmu. Pankreatitida Při použití agonistů GLP-1 receptoru byla pozorována akutní pankreatitida. Pacienti musí být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy. Je-li podezření na pankreatitidu, musí být liraglutid vysazen. Pokud je akutní pankreatitida potvrzena, nesmí být léčba liraglutidem znovu zahájena. Cholelitiáza a cholecystitida V klinických hodnoceních, prováděných v souvislosti s úpravou tělesné hmotnosti, byla u pacientů léčených liraglutidem pozorována vyšší četnost výskytu cholelitiázy a cholecystitidy než u pacientů užívajících placebo. Skutečnost, že značný hmotnostní úbytek může zvýšit riziko cholelitiázy (a tím i cholecystitidy), je vysvětlena vyšší četností výskytu těchto onemocnění u liraglutidu pouze částečně. Cholelitiáza a cholecystitida mohou vést k hospitalizaci a cholecystektomii. Pacienti musí být informováni o charakteristických příznacích cholelitiázy a cholecystitidy. Onemocnění štítné žlázy V klinických hodnoceních u diabetu mellitu 2. typu byly hlášeny nežádoucí účinky na štítnou žlázu, jako například struma, a to zvláště u pacientů s již dříve existujícím onemocněním štítné žlázy. Liraglutid proto musí být u pacientů s onemocněním štítné žlázy používán s opatrností. Srdeční frekvence V klinických hodnoceních bylo u liraglutidu pozorováno zvýšení srdeční frekvence (viz bod 5.1). Srdeční frekvenci je nutné pravidelně sledovat v souladu s běžnou klinickou praxí. Pacienti musí být informováni o příznacích zvýšené srdeční frekvence (palpitacích nebo pocitu prudkého bušení srdce v klidu). U pacientů, kteří mají klinicky významné trvalé zvýšení klidové srdeční frekvence, je nutné léčbu přípravkem liraglutid ukončit. Dehydratace U pacientů léčených agonisty GLP-1 receptoru byly hlášeny známky a příznaky dehydratace, včetně poruchy funkce ledvin a akutního selhání ledvin. Pacienti používající liraglutid musí být upozorněni na potenciální riziko dehydratace v případě gastrointestinálních nežádoucích účinků a musí být seznámeni s bezpečnostními opatřeními, která mají provést, aby zabránili úbytku tekutin. Hypoglykemie u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu U pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu, kterým je podáván liraglutid v kombinaci s inzulinem a/nebo deriváty sulfonylurey, může být zvýšené riziko hypoglykemie. Riziko hypoglykemie lze zmenšit snížením dávky inzulinu a/nebo derivátů sulfonylurey. Pediatrická populace U dospívajících (≥ 12 let) léčených liraglutidem byly hlášeny epizody klinicky významné hypoglykemie. Pacienti mají být informováni o charakteristických příznacích hypoglykemie a příslušných opatřeních.

6. Hyperglykemie u pacientů s diabetem mellitem léčených inzulinem

U pacientů s diabetem mellitem nesmí být přípravek Saxenda používán jako náhrada za inzulin. U pacientů se závislostí na podávání inzulinu byla po rychlém vysazení nebo snížení dávky inzulinu hlášena diabetická ketoacidóza (viz bod 4.2). Pomocné látky Přípravek Saxenda obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

In vitro je u liraglutidu prokázán velmi nízký potenciál pro farmakokinetické interakce s jinými léčivými látkami s vlivem na cytochrom P450 (CYP) a vazbu na plasmatické proteiny. Malé zpoždění ve vyprazdňování žaludku při používání liraglutidu může ovlivnit absorpci současně podávaných perorálních léčivých přípravků. Studie interakcí neprokázaly žádné klinicky významné zpoždění absorpce, a proto není vyžadována úprava dávky. Byly provedeny studie interakcí s 1,8 mg liraglutidu. Účinek na rychlost vyprazdňování žaludku u liraglutidu v dávce 1,8 mg a v dávce 3,0 mg (AUC0–300 min paracetamolu) byl stejný. Několik pacientů léčených liraglutidem hlásilo nejméně jednu epizodu těžkého průjmu. Průjem může ovlivnit absorpci současně podávaných perorálních léčivých přípravků. Warfarin a další deriváty kumarinu Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Klinicky významné interakce s léčivými látkami se špatnou rozpustností nebo s úzkým terapeutickým indexem, jako je warfarin, nemohou být vyloučeny. Po zahájení léčby liraglutidem se u pacientů užívajících warfarin nebo další deriváty kumarinu doporučuje častější monitorování INR (International Normalised Ratio). Paracetamol (acetaminofen) Liraglutid neměnil celkovou expozici paracetamolu po podání 1 000 mg v jedné dávce. Hodnota Cmax paracetamolu byla snížena o 31 % a střední hodnota tmax byla zpožděna na 15 min. Při současném podávání paracetamolu není nutná žádná úprava dávkování. Atorvastatin Liraglutid neměnil celkovou expozici atorvastatinu po podání 40 mg atorvastatinu v jedné dávce. Proto při podávání s liraglutidem není nutná žádná úprava dávky atorvastatinu. Při podávání s liraglutidem se hodnota Cmax atorvastatinu snížila o 38 % a střední hodnota tmax se zpozdila z 1 h na 3 hodiny. Griseofulvin Liraglutid neměnil celkovou expozici griseofulvinu po podání 500 mg griseofulvinu v jedné dávce. Hodnota Cmax griseofulvinu byla zvýšena o 37 %, zatímco ke změně střední hodnoty tmax nedošlo. Úprava dávky griseofulvinu a jiných látek s nízkou rozpustností a vysokou permeabilitou není nutná. Digoxin Podání 1 mg digoxinu v jedné dávce spolu s liraglutidem vedlo ke snížení AUC digoxinu o 16 %, hodnota Cmax byla snížena o 31 %. Medián tmax digoxinu byl zpožděn z 1 h na 1,5 h. Na základě těchto výsledků není nutná úprava dávky digoxinu.

7. Lisinopril

Podání 20 mg lisinoprilu v jedné dávce spolu s liraglutidem vedlo ke snížení AUC lisinoprilu o 15 %, hodnota Cmax byla snížena o 27 %. Medián tmax lisinoprilu byl při podávání liraglutidu zpožděn z 6 h na 8 h. Na základě těchto výsledků není nutná úprava dávky lisinoprilu. Perorální antikoncepční přípravky Po podání jednorázové dávky perorálního antikoncepčního přípravku snižoval liraglutid hodnotu Cmax ethinylestradiolu o 12 % a levonorgestrelu o 13 %. Hodnota tmax byla u obou látek při podání liraglutidu zpožděna o 1,5 hod. Nedošlo k žádnému klinicky významnému účinku na celkovou expozici ethinylestradiolu ani levonorgestrelu. Předpokládá se proto, že antikoncepční účinek není při současném podávání liraglutidu ovlivněn. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání liraglutidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Liraglutid se nemá v těhotenství používat. Pokud si pacientka přeje otěhotnět nebo otěhotní, má být léčba liraglutidem přerušena. Kojení Není známo, zda se liraglutid vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že přenos liraglutidu a strukturně blízkých metabolitů do mléka je nízký. Neklinické studie ukázaly snížení neonatálního růstu u kojených potkaních mláďat spojené s léčbou (viz bod 5.3). Vzhledem k chybějícím zkušenostem se přípravek Saxenda během kojení nemá podávat. Fertilita S výjimkou lehkého snížení počtu živých nidovaných vajíček neprokázaly studie na zvířatech škodlivé účinky v souvislosti s fertilitou (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Saxenda nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Zejména během prvních 3 měsíců léčby přípravkem Saxenda se však mohou vyskytnout závratě. Pokud se závratě objeví, je třeba řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje opatrně. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost přípravku Saxenda byla hodnocena v 5 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických hodnoceních, kterých se účastnilo 5 813 dospělých pacientů s nadváhou nebo obezitou a nejméně jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností. Celkově byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem Saxenda gastrointestinální reakce (67,9 %) (viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“).

8. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce 4 jsou uvedeny hlášené nežádoucí účinky u dospělých. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/ 1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 4 Hlášené nežádoucí účinky u dospělých Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Časté

Hypoglykemie*

Méně časté

Dehydratace

Vzácné

Není známo

Anafylaktická reakce

Insomnie** Bolest hlavy

Závratě Dysgeuzie

Nauzea Zvracení Průjem Zácpa

Sucho v ústech Dyspepsie Gastritida Gastroezofageální refluxní onemocnění Bolest břicha v epigastriu Nadýmání Říhání Břišní distenze Cholelitiáza***

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Vyrážka

Tachykardie Pankreatitida*** Zpožděné vyprazdňování žaludku****

Intestinální obstrukce†

Cholecystitida*** Kopřivka

Reakce v místě vpichu Astenie Únava Zvýšené hladiny lipázy Zvýšené hladiny amylázy

Malátnost

Akutní selhání ledvin Porucha funkce ledvin

Kožní amyloidóza

*Hypoglykemie (na základě příznaků hlášených samotnými pacienty a nepotvrzených měřením hladiny glukózy v krvi) hlášená u pacientů bez onemocnění diabetes mellitus 2. typu léčených přípravkem Saxenda v kombinaci s dietou a cvičením. Další informace naleznete v části „Popis vybraných nežádoucích účinků“. **Nespavost byla většinou pozorována během prvních 3 měsíců léčby. *** Viz bod 4.4. ****Z kontrolovaných klinických hodnocení fáze 2, 3a a 3b. †Nežádoucí účinek z postmarketingových zdrojů.

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypoglykemie u pacientů bez diabetu mellitu 2. typu V klinických hodnoceních u pacientů s nadváhou nebo obézních pacientů bez diabetu mellitu 2. typu léčených přípravkem Saxenda v kombinaci s dietou a cvičením nebyly hlášeny žádné závažné

9. hypoglykemické příhody (vyžadující pomoc další osoby). Příznaky hypoglykemických příhod byly

hlášeny u 1,6 % pacientů léčených přípravkem Saxenda a 1,1 % pacientů užívajících placebo. Tyto příhody však nebyly potvrzeny měřením hladiny glukózy v krvi. Většina příhod byla mírná. Hypoglykemie u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu V klinickém hodnocení u pacientů s nadváhou nebo obézních pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených přípravkem Saxenda v kombinaci s dietou a cvičením byla hlášena těžká hypoglykemie (vyžadující pomoc další osoby) u 0,7 % pacientů léčených přípravkem Saxenda a pouze u pacientů léčených souběžně deriváty sulfonylurey. Rovněž byla u těchto pacientů zdokumentována symptomatická hypoglykemie (u 43,6 % pacientů léčených přípravkem Saxenda a u 27,3 % pacientů užívajících placebo). U pacientů, kteří nebyli souběžně léčeni deriváty sulfonylurey, hlásilo 15,7 % pacientů léčených přípravkem Saxenda a 7,6 % pacientů užívajících placebo zdokumentované symptomatické hypoglykemické příhody (definované jako hladina glukózy v plazmě ≤ 3,9 mmol/l doprovázená příznaky). Hypoglykemie u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu léčených inzulinem V klinickém hodnocení u pacientů s nadváhou nebo obézních pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených inzulinem a liraglutidem 3,0 mg/den v kombinaci s dietou a cvičením a až 2 PAD, byla hlášena těžká hypoglykemie (vyžadující pomoc další osoby) u 1,5 % pacientů léčených liraglutidem 3,0 mg/den. V tomto hodnocení byla hlášena zdokumentovaná symptomatická hypoglykemie (definovaná jako hladina glukózy v plazmě ≤ 3,9 mmol/l doprovázená příznaky) u 47,2 % pacientů léčených liraglutidem 3,0 mg/den a 51,8 % pacientů léčených placebem. U pacientů souběžně léčených deriváty sulfonylurey, hlásilo 60,9 % pacientů léčených liraglutidem 3,0 mg/den a 60,0 % pacientů užívajících placebo zdokumentované symptomatické hypoglykemické příhody. Gastrointestinální nežádoucí účinky Většina epizod gastrointestinálních nežádoucích účinků byla lehká až středně těžká, přechodná a většina z nich nevedla k přerušení léčby. Reakce se obvykle objevily během prvních týdnů léčby a zeslábly během několika dnů nebo týdnů pokračující léčby. U pacientů ve věku ≥ 65 let se může při léčbě přípravkem Saxenda projevit více gastrointestinálních účinků. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) se může při léčbě přípravkem Saxenda projevit více gastrointestinálních účinků. Akutní selhání ledvin U pacientů léčených agonisty GLP-1 receptoru byla hlášena akutní renální selhání. Většina hlášených příhod se objevila u pacientů, kteří trpěli nauzeou, zvracením nebo průjmem vedoucím k depleci objemu (viz bod 4.4). Alergické reakce Po uvedení liraglutidu na trh bylo hlášeno několik případů anafylaktických reakcí s příznaky jako např. hypotenzí, palpitacemi, dušností a edémem. Anafylaktické reakce mohou být potenciálně život ohrožující. Je-li podezření na anafylaktickou reakci, musí být liraglutid vysazen a léčba již nesmí být znovu zahájena (viz bod 4.3). Reakce v místě vpichu U pacientů léčených přípravkem Saxenda byly hlášeny reakce v místě vpichu. Tyto reakce byly obvykle mírné a přechodné a většina z nich v průběhu léčby vymizela. Tachykardie V klinických hodnoceních byla u pacientů léčených přípravkem Saxenda hlášena tachykardie u 0,6 % pacientů a u 0,1 % pacientů užívajících placebo. Většina příhod byla lehkých nebo středně těžkých. Tyto příhody byly izolované a většina v průběhu léčby přípravkem Saxenda odezněla.

10. Kožní amyloidóza

V místě vpichu se může objevit kožní amyloidóza (viz bod 4.2). Pediatrická populace V klinickém hodnocení provedeném u dospívajících s obezitou ve věku od 12 do méně než 18 let bylo 125 pacientů vystaveno přípravku Saxenda po dobu 56 týdnů. Celkově byla frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících s obezitou srovnatelná s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných u dospělé populace. Zvracení se vyskytlo s dvojnásobně vyšší frekvencí u dospívajících ve srovnání s dospělými. Procento pacientů hlásících alespoň jednu epizodu klinicky významné hypoglykemie bylo vyšší u liraglutidu (1,6 %) ve srovnání s placebem (0,8 %). V klinickém hodnocení se nevyskytly žádné závažné hypoglykemické epizody. V klinickém hodnocení provedeném u dětí ve věku 6 do méně než 12 let s obezitou (klinické hodnocení 4392) bylo 56 pacientů vystaveno přípravku Saxenda po dobu 56 týdnů. Celkově byla frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí s obezitou srovnatelná s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných u dospívající a dospělé populace. Děti hlásily více gastrointestinálních příhod ve skupině s liraglutidem i placebem ve srovnání s dospívajícími a dospělými, přičemž u dětí bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení zvracení ve srovnání s dospívajícími. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Z klinických hodnocení a použití liraglutidu po uvedení na trh bylo hlášeno předávkování až 72 mg přípravku (24násobek doporučené dávky k úpravě tělesné hmotnosti). Hlášené příhody zahrnovaly těžkou nauzeu, těžké zvracení a těžkou hypoglykemii. V případě předávkování má být zahájena vhodná podpůrná léčba podle klinických známek a příznaků, které se u pacienta vyskytnou. Pacienta je nutno pozorovat s ohledem na klinické příznaky dehydratace a musí být monitorována hladina glukózy v krvi. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, analoga GLP-1 (peptidu podobného glukagonu 1). ATC kód: A10BJ02 Mechanismus účinku Liraglutid je acylovaný analog lidského peptidu podobného glukagonu 1 (GLP-1) se sekvencí aminokyselin s 97% homologií k endogennímu lidskému GLP-1. Liraglutid se váže na receptor GLP-1 (GLP-1R) a aktivuje jej. GLP-1 je fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy, ale přesný mechanismus účinku není zcela jasný. Ve studiích na zvířatech vedla periferní aplikace liraglutidu k vychytávání ve specifických 11

oblastech mozku zapojených do regulace chuti k jídlu, kde liraglutid prostřednictvím specifické aktivace GLP-1R zvyšoval klíčové signály sytosti a snižoval klíčové signály hladu, čímž docházelo ke snižování tělesné hmotnosti. Receptory GLP-1 jsou také přítomny v určitých oblastech srdce, cév, imunitního systému a ledvin. Na myších modelech aterosklerózy liraglutid zabraňoval progresi aortálního plaku a redukoval zánětlivou reakci v plaku. Kromě toho měl liraglutid přínosný účinek na lipidy v plazmě. Liraglutid neredukoval velikost plaku u již vzniklých plaků. Farmakodynamické účinky Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost u lidí především prostřednictvím ztráty tukové hmoty s relativní redukcí viscerálního tuku, která je větší než ztráta podkožního tuku. Liraglutid reguluje chuť k jídlu zvýšením pocitu plnosti a sytosti, zatímco snižuje pocit hladu a potenciální konzumaci jídla, čímž dochází ke snížení příjmu potravy. Liraglutid nezvyšuje v porovnání s placebem výdej energie. Liraglutid stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu v závislosti na koncentraci glukózy, což vede ke snížení hladiny glukózy na lačno i postprandiálně. Účinek na snížení hladiny glukózy je více patrný u pacientů s prediabetem a diabetem v porovnání s pacienty s normoglykemií. Klinická hodnocení naznačují, že liraglutid zlepšuje a udržuje funkce beta buněk podle modelu HOMA-B a poměru proinzulinu k inzulinu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost liraglutidu pro úpravu hmotnosti ve spojení se sníženým příjmem kalorií a zvýšenou fyzickou aktivitou byly studovány ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3, které se účastnilo celkem 5 358 dospělých pacientů.

Klinické hodnocení 1 (SCALE Obesity & prediabetes – 1839): Celkem 3 731 pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m2) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m2) s dyslipidemií/a nebo hypertenzí bylo rozděleno dle prediabetického stavu v době screeningu a dle výchozí hodnoty BMI (BMI ≥ 30 kg/m2 nebo BMI < 30 kg/m2). Všech 3 731 pacientů bylo randomizováno k 56týdenní léčbě a 2 254 pacienti s prediabetem při screeningu byli randomizováni ke 160týdenní léčbě. Po obou léčebných periodách následovalo 12týdenní observační follow-up období s vysazením léku/placeba. Základem léčby pro všechny pacienty byla změna životního stylu v podobě diety omezující příjem energie a cvičení pod odborným vedením. 56týdenní část klinického hodnocení 1 hodnotila úbytek tělesné hmotnosti u všech 3 731 randomizovaných pacientů (2 590 pacientů klinické hodnocení dokončilo). 160týdenní část klinického hodnocení 1 hodnotila u 2 254 randomizovaných pacientů s prediabetem dobu do nástupu diabetu 2. typu (1 128 pacientů klinické hodnocení dokončilo). Klinické hodnocení 2 (SCALE Diabetes – 1922): 56týdenní klinické hodnocení posuzující hmotnostní úbytek u 846 randomizovaných (628 dokončivších) obézních pacientů a pacientů s nadváhou s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem 2. typu (HbA1c v rozmezí 7– 10 %). Základní léčba na začátku klinického hodnocení byla buď pouze dieta a cvičení samotné či v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey, glitazonem a to buď s jediným z těchto přípravků, nebo v jakékoliv kombinaci zde uvedeného. Klinické hodnocení 3 (SCALE Sleep apnoea – 3970): 32týdenní klinické hodnocení posuzující závažnost spánkové apnoe a hmotnostní úbytek u 359 randomizovaných (276 dokončivších) obézních pacientů se středně těžkou nebo těžkou obstrukční spánkovou apnoí. Klinické hodnocení 4 (SCALE Maintenance – 1923): 56týdenní klinické hodnocení posuzující zachování tělesné hmotnosti a hmotnostní úbytek u 422 randomizovaných (305 dokončivších) obézních pacientů a pacientů s nadváhou a hypertenzí nebo dyslipidemií s předcházejícím úbytkem hmotnosti ≥ 5 % vyvolaným nízkokalorickou dietou.

Tělesná hmotnost Ve všech studovaných skupinách bylo u obézních pacientů/pacientů s nadváhou dosaženo většího hmotnostního úbytku s liraglutidem v porovnání s placebem. Napříč hodnocenými populacemi dosáhlo větší procento pacientů ≥ 5% a > 10% hmotnostního úbytku s liraglutidem než s placebem (tabulky 5-7). Ve 160týdenní části klinického hodnocení 1 docházelo k úbytku tělesné hmotnosti zejména během prvního roku, a tento úbytek přetrvával po celou dobu 160 týdnů. V klinickém hodnocení 4 si hmotnostní úbytek dosažený před zahájením léčby liraglutidem udrželo více pacientů (81,4 %) než u placeba (48,9 %). Konkrétní údaje o hmotnostním úbytku, respondérech, časovém průběhu a kumulativní distribuci změny hmotnosti (%) pro klinická hodnocení 1-4 jsou uvedeny v tabulkách 5-9 a na obrázcích 1, 2 a 3. Hmotnostní úbytek po 12 týdnech léčby 3,0 mg liraglutidu Časní respondéři byli definováni jako pacienti, kteří léčebnou dávkou liraglutidu (4 týdny nárůstu dávky a 12 týdnů na léčebné dávce) dosáhli ≥ 5% hmotnostního úbytku po 12 týdnech. V 56týdenní části klinického hodnocení 1 dosáhlo 67,5 % účastníků hmotnostního úbytku ≥ 5 % po 12 týdnech. V klinickém hodnocení 2 dosáhlo 50,4 % účastníků hmotnostního úbytku ≥ 5 % po 12 týdnech. S pokračující léčbou liraglutidem se u 86,2 % těchto časných respondérů předpovídá dosažení hmotnostního úbytku ≥ 5 % a u 51 % se předpovídá dosažení hmotnostního úbytku ≥ 10 % po 1 roce léčby. Predikovaný průměrný hmotnostní úbytek u časných respondérů, kteří dokončili 1 rok léčby, je 11,2 % jejich výchozí tělesné hmotnosti (9,7 % u mužů a 11,6 % u žen). U pacientů, kteří dosáhli hmotnostního úbytku < 5 % po 12 týdnech na léčebné dávce liraglutidu bylo procento pacientů nedosahujících hmotnostního úbytku ≥ 10 % po 1 roce 93,4 %. Kontrola hladin glukózy v krvi Léčba liraglutidem významně zlepšila glykemické parametry napříč podskupinami populací s normoglykemií, prediabetem a onemocněním diabetes mellitus 2. typu. V 56týdenní části klinického hodnocení 1 se u pacientů léčených liraglutidem vyvinul diabetes mellitus 2. typu u menšího počtu (0,2 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (1,1 %). U pacientů s prediabetem na začátku léčby se tento stav zvrátil u většího počtu (69,2 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (32,7 %). Ve 160týdenní části klinického hodnocení 1 byl primární cílový parametr účinnosti tj. podíl pacientů, u nichž došlo k nástupu diabetu mellitu 2. typu, posuzován jako doba do nástupu. Ve 160. týdnu léčby byl diabetes mellitus 2. typu diagnostikován u 3 % pacientů léčených přípravkem Saxenda a u 11 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Odhadovaný čas do nástupu diabetu mellitu 2. typu byl u pacientů léčených liraglutidem v dávce 3,0 mg 2,7krát delší (s intervalem spolehlivosti 95% [1,9; 3,9]) a riziko pravděpodobnosti pro rozvoj diabetu mellitu 2. typu byl u liraglutidu 0,2 oproti placebu. Kardiometabolické rizikové faktory Léčba liraglutidem významně zlepšila systolický krevní tlak a obvod pasu v porovnání s placebem (tabulka 5, 6 a 7). Apnoe-hypopnoe index (AHI) Léčba liraglutidem významně snížila závažnost obstrukční spánkové apnoe vyhodnocené na základě změny z výchozí hodnoty AHI v porovnání s placebem (tabulka 8).

Tabulka 5 Klinické hodnocení 1: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti, hladiny glukózy v krvi a kardiometabolických parametrů v 56. týdnu Saxenda (n = 2 437)

Placebo (n = 1 225)

Saxenda vs. placebo

106,3 (21,2)

106,3 (21,7)

Průměrná změna v 56. týdnu, % (95% CI)

-8,0

-2,6

-5,4** (-5,8; -5,0)

Průměrná změna v 56. týdnu, kg (95 % CI)

-8,4

-2,8

-5,6** (-6,0; -5,1)

Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95 % CI)

63,5

26,6

4,8** (4,1; 5,6)

Procento pacientů s úbytkem > 10 % tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95 % CI)

32,8

10,1

4,3** (3,5; 5,3)

Tělesná hmotnost Výchozí hodnota, kg (SD)

Hladina glukózy v krvi a kardiometabolické faktory

Výchozí hodnota

Změna

Výchozí hodnota

Změna

HbA1c, %

5,6

-0,3

5,6

-0,1

-0,23** (-0,25; -0,21)

FPG, mmol/l

5,3

-0,4

5,3

-0,01

-0,38** (-0,42; -0,35)

Systolický krevní tlak, mmHg

123,0

-4,3

123,3

-1,5

-2,8** (-3,6; -2,1)

Diastolický krevní tlak, mmHg

78,7

-2,7

78,9

-1,8

-0,9* (-1,4; -0,4)

Obvod pasu, cm

115,0

-8,2

114,5

-4,0

-4,2** (-4,7; -3,7)

Analýza celého souboru. U tělesné hmotnosti, HbA1c, FPG, krevního tlaku a obvodu pasu jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (nejmenší čtverce) a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5 /> 10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování. *p< 0,05. **p< 0,0001. CI = konfidenční interval. FPG = hladina glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka.

Tabulka 6 Klinické hodnocení 1: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti, hladiny glukózy v krvi a kardiometabolických parametrů ve 160. týdnu Tělesná hmotnost Výchozí hodnota, kg (SD) Průměrná změna ve 160. týdnu, % (95% CI) Průměrná změna ve 160. týdnu, kg (95% CI) Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % tělesné hmotnosti ve 160. týdnu, % (95% CI) Procento pacientů s úbytkem > 10 % tělesné hmotnosti ve 160. týdnu, % (95% CI) Hladina glukózy v krvi a kardiometabolické faktory HbA1c, % FPG, mmol/l Systolický krevní tlak, mmHg Diastolický krevní tlak, mmHg Obvod pasu, cm

Saxenda (n = 1472)

Placebo (n = 738)

Saxenda vs. placebo

107,6 (21,6) -6,2

108,0 (21,8) -1,8

-4,3** (-4,9; -3,7)

-6,5

-2,0

-4,6** (-5,3; -3,9)

49,6

23,4

3,2** (2,6; 3,9)

24,4

9,5

3,1** (2,3; 4,1)

Výchozí hodnota 5,8 5,5 124,8 79,4 116,6

Změna -0,4 -0,4 -3,2 -2,4 -6,9

Výchozí hodnota 5,7 5,5 125,0 79,8 116,7

Změna -0,1 0,04 -0,4 -1,7 -3,4

-0,21** (-0,24; -0,18) -0,4** (-0,5; -0,4) -2,8** (-3,8; -1,8) -0,6 (-1,3; 0,1) -3,5** (-4,2; -2,8)

Analýza celého souboru. U tělesné hmotnosti, HbA1c, FPG, krevního tlaku a obvodu pasu jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty ve 160. týdnu jsou odhadované průměry (nejmenší čtverce) a léčebné kontrasty ve 160. 14

Změna tělesné hmotnosti (%)

týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5/> 10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování **p< 0,0001. CI = konfidenční interval. FP = hladina glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka.

Čas v týdnech Saxenda Placebo Přenesené poslední pozorování (LOCF) Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili každou plánovanou návštěvu

Kumulativní četnost (%)

Obrázek 1 Změna oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti (%) v čase v klinickém hodnocení 1 (týden 0–56)

Změna tělesné hmotnosti (%) Saxenda Placebo Přenesené poslední pozorování

Obrázek 2 Kumulativní distribuce změny hmotnosti (%) po 56 týdnech léčby v klinickém hodnocení 1 Tabulka 7 Klinické hodnocení 2: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti, hladiny glukózy v krvi a kardiometabolických parametrů v 56. týdnu Saxenda (n = 412)

Placebo (n = 211)

Saxenda vs. placebo

Výchozí hodnota, kg (SD)

105,6 (21,9)

106,7 (21,2)

Průměrná změna v 56. týdnu, % (95% CI)

-5,9

-2,0

-4,0** (-4,8; -3,1)

Průměrná změna v 56. týdnu, kg (95 % CI) -6,2

-2,2

-4,1** (-5,0; -3,1)

Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % tělesné 49,8 hmotnosti v 56. týdnu, % (95 % CI)

13,5

6,4** (4,1; 10,0)

Procento pacientů s úbytkem > 10 % tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95 % CI)

4,2

6,8** (3,4; 13,8)

Tělesná hmotnost

22,9

Hladina glukózy v krvi a kardiometabolické faktory

Výchozí hodnota

Změna

Výchozí hodnota

Změna

HbA1c, %

7,9

-1,3

7,9

-0,4

-0,9** (-1,1; -0,8)

FPG, mmol/l

8,8

-1,9

8,6

-0,1

-1,8** (-2,1; -1,4)

Systolický krevní tlak, mmHg

128,9

-3,0

129,2

-0,4

-2,6* (-4,6; -0,6)

Diastolický krevní tlak, mmHg

79,0

-1,0

79,3

-0,6

-0,4 (-1,7; 1,0)

Obvod pasu, cm

118,1

-6,0

117,3

-2,8

-3,2** (-4,2; -2,2)

Analýza celého souboru. U tělesné hmotnosti, HbA1c, FPG, krevního tlaku a obvodu pasu jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (nejmenší čtverce) a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5 /> 10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování. *p< 0,05. **p< 0,0001. CI = konfidenční interval. FPG = hladina glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka.

Tabulka 8 Klinické hodnocení 3: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti a indexu apnoe-hypopnoe ve 32. týdnu Saxenda (n = 180) Placebo (n = 179)

Saxenda vs. placebo

Tělesná hmotnost Výchozí hodnota, kg (SD)

116,5 (23,0)

118,7 (25,4)

Průměrná změna ve 32. týdnu, % (95% CI)

-5,7

-1,6

-4,2** (-5,2; -3,1)

Průměrná změna ve 32. týdnu, kg (95 % CI)

-6,8

-1,8

-4,9** (-6,2; -3,7)

Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % tělesné hmotnosti ve 32. týdnu, % (95 % CI)

46,4

18,1

3,9** (2,4; 6,4)

Procento pacientů s úbytkem > 10 % tělesné hmotnosti ve 32. týdnu, % (95 % CI)

22,4

1,5

19,0** (5,7; 63,1)

Index apnoe-hypopnoe, příhody/hodina

Výchozí hodnota

Změna

Výchozí hodnota

Změna

49,0

-12,2

49,3

-6,1

-6,1* (-11,0; -1,2)

Analýza celého souboru. Výchozími hodnotami jsou průměry, změny od výchozí hodnoty ve 32. týdnu jsou odhadované průměry (nejmenší čtverce) a léčebné kontrasty ve 32. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly (95% CI). U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5 /> 10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování. *p< 0,05. **p< 0,0001. CI = konfidenční interval. SD = směrodatná odchylka.

Tabulka 9 Klinické hodnocení 4: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti v 56. týdnu Saxenda (n = 207) Placebo (n = 206) Saxenda vs. placebo Výchozí hodnota, kg (SD)

100,7 (20,8)

98,9 (21,2)

Průměrná změna v 56. týdnu, % (95% CI)

-6,3

-0,2

-6,1** (-7,5; -4,6)

Průměrná změna v 56. týdnu, kg (95 % CI)

-6,0

-0,2

-5,9** (-7,3; -4,4)

Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95 % CI)

50,7

21,3

3,8** (2,4; 6,0)

Procento pacientů s úbytkem > 10 % tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95 % CI)

27,4

6,8

5,1** (2,7; 9,7)

Analýza celého souboru. Výchozími hodnotami jsou průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (nejmenší čtverce) a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5/> 10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování. **p <0,0001. CI = konfidenční interval. SD = směrodatná odchylka.

Změna tělesné hmotnosti (%)

Saxenda

Placebo

Čas v týdnech Přenesené poslední pozorování (LOCF)

Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili každou plánovanou návštěvu

Obrázek 3 Změna od randomizace (0. týden) u tělesné hmotnosti (%) v čase v klinickém hodnocení 4 Před 0. týdnem byli pacienti léčeni pouze nízkokalorickou dietou a cvičením. V 0. týdnu byli pacienti randomizováni do skupin užívajících buď přípravek Saxenda, nebo placebo. Imunogenita V souvislosti s potenciálně imunogenními vlastnostmi proteinových a peptidových léčivých přípravků se mohou u pacientů léčených liraglutidem tvořit protilátky proti liraglutidu. V klinických hodnoceních se u 2,5 % pacientů léčených liraglutidem vytvořily proti této látce protilátky. Tvorba protilátek nebyla spojena se sníženou účinností liraglutidu. Kardiovaskulární zhodnocení Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky (major adverse cardiovascular events, MACE) byly posouzeny externí nezávislou skupinou odborníků a definovány jako nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda a úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Ve všech dlouhodobých klinických hodnoceních s přípravkem Saxenda došlo k 6 MACE u pacientů léčených liraglutidem a 10 MACE u pacientů užívajících placebo. Poměr rizik a 95% CI je 0,33 [0,12; 0,90] u liraglutidu oproti placebu. V klinických hodnoceních fáze 3 bylo u liraglutidu pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence o 2,5 tepů za minutu (v rozmezí od 1,6 do 3,6 tepů za minutu napříč klinickými hodnoceními) oproti výchozí hodnotě. Srdeční frekvence dosáhla vrcholu po cca 6 týdnech. Dlouhodobý klinický dopad tohoto průměrného zvýšení srdeční frekvence nebyl stanoven. Změna srdeční frekvence byla po vysazení liraglutidu reverzibilní (viz bod 4.4). Klinické hodnocení LEADER (The Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) zahrnovalo 9 340 pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem 2. typu. U výrazné většiny z těchto pacientů se projevilo kardiovaskulární onemocnění. Pacienti byli randomizováni do větve léčené liraglutidem s denní dávkou až 1,8 mg (4 668 pacientů) nebo do větve s placebem (4 672), v obou případech jako doplněk ke standardní péči. Délka expozice byla mezi 3,5 až 5 roky. Průměrný věk byl 64 let a průměrný BMI byl 32,5 kg/m2. Průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,7 a po třech letech se zlepšila o 1,2 % u pacientů ve větvi s liraglutidem a o 0,8 % ve větvi s placebem. Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu jakékoli závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE): úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda. Liraglutid oproti placebu významně snižoval výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (primární cílové parametry příhod, MACE) (3,41 na 100 pacientoroků u liraglutidu oproti 3,90 na 100 pacientoroků u placeba) se snížením rizika o 13 %, HR 0,87 [0,78; 0,97] [95 %CI] (p = 0,005)

• viz obrázek 4.

Placebo

Pacienti s příhodou (%)

Liraglutid

HR: 0.87 95% CI 0.78; 0.97 p<0.001 pro non-inferioritu p=0.005 pro superioritu

Čas od randomizace (měsíce) Pacienti v riziku Placebo Liraglutid

FAS: full analysis set (analýza všech pacientů)

Obrázek 4 Čas do první MACE, graf dle Kaplan Meiera – FAS populace Pediatrická populace V dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení porovnávajícím účinnost a bezpečnost přípravku Saxenda ve srovnání s placebem při hmotnostním úbytku u dospívajících pacientů ve věku od 12 let s obezitou, byl přípravek Saxenda po 56 týdnech léčby superiorní vůči placebu v redukci hmotnosti (hodnoceno jako skóre standardní odchylky BMI) (tabulka 10). Větší část pacientů dosáhla ≥ 5% a ≥ 10% snížení BMI u liraglutidu než u placeba, stejně jako většího snížení průměrného BMI a tělesné hmotnosti (tabulka 10). Po 26týdenním follow-up období s vysazením přípravku byl u liraglutidu v porovnání s placebem pozorován opětovný nárůst hmotnosti (tabulka 10). Tabulka 10 Klinické hodnocení 4180: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti a BMI v 56. týdnu a změna BMI SDS od 56. do 82. týdne Saxenda (n = 125)

Placebo (n = 126) Saxenda vs. placebo

Výchozí hodnota, BMI SDS (SD)

3,14 (0,65)

3,20 (0,77)

Průměrná změna v 56. týdnu (95% CI)

-0,23

0,00

56. týden, BMI SDS (SD)

2,88 (0,94)

3,14 (0,98)

Průměrná změna od 56. do 82. týdne, BMI SDS (95% CI)

0,22

0,07

0,15** (0,07; 0,23)

Výchozí hodnota, kg (SD)

99,3 (19,7)

102,2 (21,6)

Průměrná změna v 56. týdnu, % (95% CI)

-2,65

2,37

-5,01** (-7,63; -2,39)

Průměrná změna v 56. týdnu, kg (95% CI)

-2,26

2,25

-4,50** (-7,17; -1,84)

Výchozí hodnota, kg/m2 (SD)

35,3 (5,1)

35,8 (5,7)

Průměrná změna v 56. týdnu, kg/m2 (95% CI)

-1,39

0,19

-1,58** (-2,47; -0,69)

Podíl pacientů s ≥5% snížením výchozího BMI v 56. týdnu, % (95% CI)

43,25

18,73

3,31** (1,78; 6,16)

BMI SDS -0,22* (-0,37; -0,08)

Tělesná hmotnost

BMI

Podíl pacientů s ≥10% snížením výchozího BMI v 56. týdnu, % (95% CI)

26,08

8,11

4,00** (1,81; 8,83)

Analýza celého souboru. Pro BMI SDS, tělesnou hmotnost a BMI jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (nejmenší čtverce) a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. Pro BMI SDS, hodnota v 56. týdnu jsou průměry, změny od 56. do 82. týdne jsou odhadované průměry (nejmenší čtverce) a léčebné kontrasty v 82. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů, kteří ztratili ≥ 5 % / ≥ 10 % výchozího BMI, jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící pozorování byla imputována z ramene s placebem na základě tzv. „jump to a reference“ vícenásobným (x 100) imputačním přístupem. * p <0,01, ** p <0,001. CI = interval spolehlivosti. SD = směrodatná odchylka.

Na základě snášenlivosti byla 103 pacientům (82,4 %) navýšena a ponechána dávka 3,0 mg, 11 pacientům (8,8 %) byla navýšena a ponechána dávka 2,4 mg, 4 pacientům (3,2 %) byla navýšena a ponechána dávka 1,8 mg, 4 pacientům (3,2 %) byla navýšena a ponechána dávka 1,2 mg a 3 pacientům (2,4 %) byla ponechána dávka 0,6 mg. Po 56 týdnech léčby nebyly zjištěny žádné účinky na růst nebo pubertální vývoj. Byla provedena 16týdenní dvojitě zaslepená, 36týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku Saxenda u pediatrických pacientů s Prader-Williho syndromem a obezitou. Do studie bylo zařazeno 32 pacientů ve věku 12 až <18 let (část A) a 24 pacientů ve věku 6 až < 12 let (část B). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání přípravku Saxenda nebo placeba. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 45 kg bylo navyšování dávky zahájeno nižší dávkou 0,3 mg namísto 0,6 mg a byla jim navyšována na maximální dávku 2,4 mg. Odhadovaný léčebný rozdíl v průměrné hodnotě BMI SDS po 16 týdnech (část A: -0,20 vs. -0,13, část B: -0,50 vs. -0,44) a 52 týdnech (část A: -0,31 vs. -0,17, část B: -0,73 vs. -0,67) byl u přípravku Saxenda i u placeba podobný. V tomto klinickém hodnocení nebyla zaznamenána žádná další bezpečnostní rizika. V 56týdenním dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení bylo 82 dětí ve věku 6 až <12 let s obezitou randomizováno v poměru 2:1 do skupiny léčené liraglutidem v dávce 3,0 mg nebo placebem jednou denně. Všem pacientům bylo po celou dobu klinického hodnocení poskytnuto odborné vedení v oblasti zdravé výživy a fyzické aktivity. Na konci léčby (56. týden) bylo zlepšení BMI při podávání liraglutidu superiorní a klinicky významné ve srovnání s placebem (viz tabulka 11). Kromě toho vyšší podíl pacientů dosáhl při podávání liraglutidu ≥5% snížení BMI ve srovnání s placebem (viz tabulka 11). Tabulka 11 SCALE KIDS 4392: Výsledky v 56. týdnu BMI Výchozí průměrná hodnota BMI, kg/m2 (SD) Průměrná změna od výchozí hodnoty, % (95% CI) Podíl pacientů s ≥ 5% snížením výchozího BMI v 56. týdnu, poměr šancí (95% CI) Tělesná hmotnost Výchozí průměrná tělesná hmotnost, kg (SD) Průměrná změna od výchozí hodnoty, % (95% CI)

SAXENDA (n = 56)

Placebo (n = 26)

SAXENDA vs. placebo

30,9 (4,7)

31,3 (7,0)

-5,80

1,60

-7,40 (-11,56; -3,24)

46,2 %

8,7 %

6,27 (1,36; 28,79)

69,8 (17,7)

71,0 (23,2)

1,59

9,96

-8,37 (-13,39; -3,34)

BMI: index tělesné hmotnosti, SD: směrodatná odchylka, CI: interval spolehlivosti. Pro BMI a tělesnou hmotnost jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (nejmenší čtverce) a léčebné kontrasty léčby v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. Pro podíl pacientů, kteří ztratili ≥5 % výchozího BMI, jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. ANCOVA: Odpovědi v 56. týdnu byly analyzovány pomocí analýzy kovariančního modelu s randomizovanou léčbou, stratifikačními skupinami (pohlaví a Tannerova fáze na počátku studie) a interakcí mezi stratifikačními skupinami jako

faktory a výchozím stavem příslušného cílového parametru jako kovariátou. RD-MI: Chybějící pozorování byla vícenásobná (x 1 000) přičítána získaným účastníkům bez ohledu na randomizované léčebné rameno.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absorpce liraglutidu po subkutánním podání byla pomalá a dosahuje maximální koncentrace za cca 11 hodin po podání. Průměrná koncentrace liraglutidu v ustáleném stavu (AUCτ/24) dosáhla u obézních pacientů (BMI 30–40 kg/m2) po podání 3 mg liraglutidu přibližně 31 nmol/l. Expozice liraglutidu se zvyšovala proporčně s dávkou. Absolutní biologická dostupnost liraglutidu po subkutánním podání je přibližně 55 %. Distribuce Zdánlivý průměrný distribuční objem po subkutánním podání je 20-25 l (u osob s tělesnou hmotností přibližně 100 kg). Liraglutid se značně váže na plasmatické proteiny (> 98 %). Biotransformace Během 24 hodin po podání jednorázové dávky liraglutidu s [3H] zdravým subjektům byl hlavní složkou v plasmě intaktní liraglutid. Byly zjištěny dva méně významné metabolity v plasmě (≤ 9 % a ≤ 5 % celkové expozice plasmatické radioaktivity). Eliminace Liraglutid je endogenně metabolizován podobným způsobem jako velké bílkoviny, aniž by byl zjištěn určitý orgán jako hlavní cesta eliminace. Po podání dávky liraglutidu značeného [3H] nebyl intaktní liraglutid zjištěn v moči ani ve stolici. Močí nebo stolicí byla jako metabolity liraglutidu vyloučena pouze menší část podané radioaktivity (6 % a 5 %). Radioaktivita v moči a stolici byla vylučována hlavně během prvních 6-8 dnů a odpovídala třem méně významným metabolitům liraglutidu. Průměrná clearance po subkutánním podání liraglutidu je přibližně 0,9-1,4 l/h s poločasem eliminace přibližně 13 hodin. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Podle výsledků dat populační farmakokinetické analýzy u pacientů s nadváhou a obézních pacientů (18 až 82 let) nemá věk žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku liraglutidu. Z důvodu věku není nutná žádná úprava dávkování. Pohlaví Na základě výsledků populačních farmakokinetických analýz měly ženy o 24 % nižší clearance liraglutidu upravenou podle tělesné hmotnosti v porovnání s muži. Na základě dat o odpovědi na expozici není nutná žádná úprava dávky podle pohlaví. Etnický původ Podle výsledků populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala pacienty s nadváhou a obézní pacienty z bělošských, černošských, asijských a hispánských/nehispánských skupin, nemá etnický původ žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku liraglutidu. Tělesná hmotnost Expozice liraglutidu se snižuje se vzrůstající výchozí tělesnou hmotností. Denní dávka 3,0 mg liraglutidu poskytovala odpovídající systémové expozice pro tělesnou hmotnost v rozmezí 60-234 kg, což bylo hodnoceno z hlediska odpovědi na expozici v klinických hodnoceních. Expozice liraglutidu nebyla studována u pacientů s tělesnou hmotností > 234 kg. 20

Porucha funkce jater Farmakokinetika liraglutidu byla hodnocena u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater v hodnocení s jednorázovou dávkou (0,75 mg). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater byla expozice liraglutidu snížena ve srovnání se zdravými pacienty o 13-23 %. Expozice byla významně nižší (44 %) u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre Child Pugh > 9). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin byla expozice liraglutidu ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin v klinickém hodnocení s jednorázovou dávkou (0,75 mg) snížena. U pacientů s lehkou (clearance kreatininu CrCl 50–80 ml/min), středně těžkou (CrCl 30 - 50 ml/min) a těžkou (CrCl < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin a u terminálního stadia renálního onemocnění vyžadujícího dialýzu byla expozice liraglutidem snížena o 33 %, 14 %, 27 % a 26 % (v tomto pořadí). Pediatrická populace V klinických studiích u dospívajících pacientů s obezitou ve věku 12 až méně než 18 let byly hodnoceny farmakokinetické vlastnosti liraglutidu 3,0 mg (134 pacientů, tělesná hmotnost 62-178 kg). Expozice liraglutidu u dospívajících (věk 12 až méně než 18 let) byla podobná jako u dospělých s obezitou. Farmakokinetické vlastnosti liraglutidu v dávce 3,0 mg byly také hodnoceny v klinických studiích u dětí s obezitou ve věku 6 až méně než 12 let (59 pacientů, tělesná hmotnost 35-114 kg). Expozice liraglutidu u dětí ve věku 6 až méně než 12 let byla vyšší než u dospělých a dospívajících. Po korekci s ohledem na tělesnou hmotnost byla expozice podobná jako u dospělých a dospívajících. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve dvouletých studiích kancerogenity na potkanech a myších byly pozorovány nonletální tumory Cbuněk štítné žlázy. U potkanů nebyl pozorován NOAEL (No observed adverse effect level). Tyto tumory nebyly pozorovány u opic léčených po dobu 20 měsíců. Tyto nálezy u hlodavců jsou způsobeny negenotoxickým a receptory zprostředkovaným mechanismem specifickým pro GLP-1, na který jsou hlodavci zvláště citliví. Význam pro člověka je pravděpodobně nízký, ale nemůže být zcela vyloučen. Žádné jiné tumory spojené s léčbou nebyly zjištěny. Studie na zvířatech neprokázaly přímé škodlivé účinky týkající se fertility, ale lehce zvýšenou míru časných úmrtí embryí po nejvyšší dávce. Podávání liraglutidu ve střední fázi březosti vedlo ke snížení tělesné hmotnosti matky a zpomalení růstu plodu s neprůkazným vlivem na žebra u potkanů a kosterní změny u králíků. Růst novorozenců byl u potkanů vystavených působení liraglutidu snížen a tento efekt přetrvával u skupiny s vysokou dávkou i po odstavení. Není známo, zda je redukovaný růst mláďat způsoben sníženým příjmem mléka v důsledku přímého vlivu GLP-1, nebo sníženou tvorbou mateřského mléka při sníženém kalorickém příjmu. U mláďat potkanů způsoboval liraglutid při klinicky významných expozicích opožděné pohlavní dozrávání samců i samic. Tato zpoždění neměla žádný vliv na fertilitu a reprodukční schopnost obou pohlaví ani na schopnost samic udržovat březost.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Propylenglykol Fenol Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Látky přidané k přípravku Saxenda mohou způsobit degradaci liraglutidu. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců Po prvním použití: 1 měsíc 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Neuchovávejte v blízkosti mrazicího oddílu. Po prvním použití: Uchovávejte při teplotě do 30 °C nebo v chladničce (2 °C - 8 °C). Ponechávejte uzávěr na peru, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka (sklo třídy I) s pístem (bromobutyl) a laminátovým pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyisopren) obsažená v jednorázovém předplněném vícedávkovém peru zhotoveném z polypropylenu, polyacetalu, polykarbonátu a akrylonitrilbutadienstyrenu. Jedno pero obsahuje 3 ml roztoku a lze jej použít k aplikaci dávky 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg a 3,0 mg. Velikost balení po 1, 3 nebo 5 předplněných perech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok nesmí být použit v případě, že není čirý a bezbarvý či téměř bezbarvý. Přípravek Saxenda nesmí být použit v případě, že byl zmražen. Pero je určené k použití s jednorázovými jehlami NovoFine nebo NovoTwist o délce do 8 mm a síle do 32 G. Jehly nejsou součástí balení.

Pacient musí být poučen, že má injekční jehlu po každé aplikaci zlikvidovat a pero má uchovávat bez nasazené jehly. Tím se zabrání kontaminaci, infekci a vytékání přípravku. Také se tím zajistí přesnost dávkování. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsværd Dánsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/992/001-003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. března 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 9. prosince 2019 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.