Rydapt 25 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rydapt 25 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje midostaurinum 25 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna měkká tobolka obsahuje přibližně 83 mg bezvodého ethanolu a 415 mg glyceromakrogolhydroxystearátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka (tobolka). Světle oranžová podlouhlá tobolka s červeným potiskem “PKC NVR”. Tobolky mají rozměry přibližně 25,4 x 9,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Rydapt je indikován

v kombinaci se standardní indukční chemoterapií daunorubicinem a cytarabinem a konsolidační chemoterapií vysokodávkovým cytarabinem a u pacientů s kompletní odpovědí následně jako udržovací monoterapie dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií (AML) s mutací genu FLT3 (viz bod 4.2);

jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s agresivní systémovou mastocytózou (ASM), systémovou mastocytózou spojenou s dalším hematologickým onemocněním (SM-AHN) nebo mastocytární leukemií (MCL). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rydapt má být zahájena lékařem se zkušeností s použitím protinádorových léčivých přípravků. Před užíváním midostaurinu musí být u pacientů s AML potvrzena mutace FLT3 genu (interní tandemová duplikace [ITD] nebo mutace tyrosinkinázové domény [TKD]) pomocí validovaného testu. Dávkování Přípravek Rydapt se užívá perorálně dvakrát denně s časovým odstupem přibližně 12 hodin. Tobolky se užívají s jídlem (viz body 4.5 a 5.2). Profylaktická antiemetika se mají užívat v souladu s lokální lékařskou praxí na základě snášenlivosti pacienta.

AML Doporučená dávka přípravku Rydapt je 50 mg perorálně dvakrát denně. Přípravek Rydapt se užívá ve dnech 8-21 cyklů indukční a konsolidační chemoterapie a následně u pacientů s kompletní odpovědí každý den jako udržovací monoterapie do relapsu po dobu až 12 cyklů, přičemž 1 cyklus má 28 dní (viz bod 4.1). U pacientů, kteří podstupují transplantaci krvetvorných kmenových buněk (SCT), má být léčba přípravkem Rydapt přerušena 48 hodin před přípravným režimem SCT. Úprava dávkování u pacientů s AML Doporučená úprava dávkování přípravku Rydapt u pacientů s AML je uvedena v tabulce 1. Tabulka 1 Doporučené přerušení léčby, snížení dávky a ukončení léčby přípravkem Rydapt u pacientů s AML Dávkování přípravku Rydapt Přerušte užívání přípravku Rydapt po zbytek cyklu. Pokračujte s užíváním přípravku Rydapt ve stejné dávce, když se infiltráty upraví na stupeň ≤1. Přerušte užívání přípravku Rydapt, dokud se toxicity, které alespoň pravděpodobně souvisí s přípravkem Rydapt, neupraví na stupeň ≤2, pak pokračujte v užívání přípravku Rydapt. Snižte dávkování přípravku Rydapt na 50 mg jednou denně po zbytek cyklu. V následujícím cyklu pokračujte v užívání přípravku Rydapt v počáteční dávce za předpokladu, že se QTc interval na začátku tohoto cyklu upraví na hodnotu ≤ 470 ms. Jinak pokračujte v podávání přípravku Rydapt v dávce 50 mg jednou denně. Pozdržte nebo přerušte užívání přípravku Rydapt po zbytek cyklu. Pokud se QTc upraví na hodnotu ≤ 470 ms těsně před dalším cyklem, pokračujte v podávání přípravku Rydapt v počáteční dávce. Pokud se hodnota QTc neupraví do začátku dalšího cyklu, přípravek Rydapt během tohoto cyklu nepodávejte. Podávání přípravku Rydapt lze pozdržet po dobu tolika cyklů, kolik je potřeba, než se hodnota QTc intervalu upraví. Přerušte užívání přípravku Rydapt do dosažení ANC ≥ 1,0 x 109/l, potom znovu užívejte v dávce 50 mg dvakrát denně. Pokud neutropenie (ANC < 1,0 x 109/l) trvá > 2 týdny a existuje podezření, že souvisí s přípravkem Rydapt, ukončete léčbu přípravkem Rydapt. Perzistuící toxicita stupně 1 nebo 2, která je pacienty považována za neakceptovatelnou toxicitu, může způsobit přerušení léčby až na 28 dnů.

Fáze Kritérium Indukce, Plicní infiltráty stupně 3/4 konsolidace a udržovací léčba Ostatní nehematologické toxicity stupně 3/4 QTc interval > 470 ms a ≤ 500 ms

QTc interval > 500 ms

Pouze udržovací léčba

Neutropenie 4. stupně (ANC < 0,5 x 109/l)

Perzistující toxicita stupně 1/2

ANC: Absolutní počet neutrofilů

ASM, SM-AHN a MCL Doporučená zahajovací dávka přípravku Rydapt je 100 mg perorálně dvakrát denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita. Úprava dávkování u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL Doporučená úprava dávkování přípravku Rydapt u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL je uvedena v tabulce 2. Tabulka 2 Doporučené přerušení léčby, snížení dávky a ukončení léčby přípravkem Rydapt u pacientů s ASM, SM-AHN nebo MCL Kritérium ANC < 1,0 x 109/l přisuzovaný léčbě přípravkem Rydapt u pacientů bez MCL, nebo ANC nižší než 0,5 x 109/l přisuzovaný léčbě přípravkem Rydapt u pacientů s počáteční hodnotou ANC 0,51,5 x 109/l Počet trombocytů nižší než 50 x 109/l přisuzovaný léčbě přípravkem Rydapt u pacientů bez MCL, nebo počet trombocytů nižší než 25 x 109/l přisuzovaný léčbě přípravkem Rydapt u pacientů s počáteční hodnotou trombocytů 25-75 x 109/l

Hemoglobin nižší než 8 g/dl přisuzovaný léčbě přípravkem Rydapt u pacientů bez MCL, nebo život ohrožující anemie přisuzovaná přípravku Rydapt u pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinu 8-10 g/dl

Nauzea a/nebo zvracení stupně 3/4 navzdory optimální antiemetické terapii Ostatní nehematologické toxicity stupně 3/4

Dávkování přípravku Rydapt Přeruště užívání přípravku Rydapt, dokud nebude ANC ≥ 1,0 x 109/l, poté pokračujte dávkou 50 mg dvakrát denně, a pokud bude tolerována, zvyšte na 100 mg dvakrát denně. Ukončete léčbu přípravkem Rydapt, pokud nízký ANC přetrvává > 21 dní a je podezření, že souvisí v přípravkem Rydapt. Přerušte užívání přípravku Rydapt, dokud nebude počet trombocytů vyšší nebo roven 50 x 109/l, poté pokračujte s přípravkem Rydapt v dávce 50 mg dvakrát denně, a pokud bude tolerována, zvyšte na 100 mg dvakrát denně. Ukončete léčbu přípravkem Rydapt, pokud nízký počet trombocytů přetrvává > 21 dní a je podezření, že souvisí v přípravkem Rydapt. Přerušte užívání přípravku Rydapt, dokud nebude hemoglobin vyšší nebo roven 8 g/dl, poté pokračujte s přípravkem Rydapt v dávce 50 mg dvakrát denně, a pokud bude tolerována, zvyšte na 100 mg dvakrát denně. Ukončete léčbu přípravkem Rydapt, pokud nízká hladina hemoglobinu přetrvává > 21 dní a je podezření, že souvisí v přípravkem Rydapt. Přerušte užívání přípravku Rydapt na 3 dny (6 dávek) a poté pokračujte dávkou 50 mg dvakrát denně, a pokud bude tolerována, zvyšujte postupně na 100 mg dvakrát denně. Přerušte užívání přípravku Rydapt, dokud příhoda neodezní na stupeň ≤2, poté pokračujte s přípravkem Rydapt v dávce 50 mg dvakrát denně, a pokud bude tolerována, zvyšte na 100 mg dvakrát denně. Ukončete léčbu přípravkem Rydapt, pokud se toxicita nezlepší na stupeň ≤2 během 21 dnů nebo pokud se znovu objeví závažná toxicita při užívání snížené dávky přípravku Rydapt.

ANC: Absolutní počet neutrofilů Kritéria CTCAE: Stupeň 1 = lehké příznaky; 2 = středně těžké příznaky; 3 = těžké příznaky; 4 = život ohrožující příznaky.

Vynechání dávky Pokud dojde k vynechání dávky, pacient má užít následující dávku v plánovaném čase. Pokud dojde ke zvracení, nemá pacient užívat doplňkovou dávku přípravku Rydapt, ale má užít až další obvyklou předepsanou dávku. Zvláštní populace Starší pacienti (≥ 65 let) Není nutná úprava dávkování u pacientů ve věku nad 65 let (viz bod 5.2). U pacientů od 60 let má být přípravek Rydapt podáván pouze u těch, kteří jsou vhodní pro intenzivní indukční chemoterapii s odpovídajícím výkonnostním stavem a bez významných komorbidit. Porucha funkce ledvin Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a k dispozici je omezená klinická zkušenost u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou nebo středně těžkou (Child-Pugh třída A nebo B) poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Expozice midostaurinu a jeho aktivnímu metabolitu CGP62221 je podstatně nižší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater než u pacientů s normální funkcí jater (viz bod 5.2). Neexistují však dostatečné údaje o účinnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, které by naznačovaly nutnost úpravy dávky. Akutní promyelocytární leukemie Přípravek Rydapt nebyl studován u pacientů s akutní promyelocytární leukemií, proto se jeho použití u této skupiny pacientů nedoporučuje. Pediatrická populace Přípravek Rydapt není určen k použití u pediatrických pacientů s AML v kombinaci s intenzivní chemoterapií zahrnující antracyklíny, fludarabin a cytarabin kvůli riziku prodlouženého hematologického zotavení (jako je prodloužená těžká neutropenie a trombocytopenie) (viz body 4.4 a 5.1). Způsob podání Přípravek Rydapt je určen k perorálnímu podání. Tobolky se musí spolknout celé a zapít sklenicí vody. Tobolky se nesmí otevírat, drtit nebo kousat, aby bylo zajištěno správné dávkování a zamezilo se nepříjemné chuti obsahu tobolky. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, např. rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenytoin (viz bod 4.5).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neutropenie a infekce Neutropenie se objevila u pacientů, kteří dostávali přípravek Rydapt jako monoterapii i v kombinaci s chemoterapií (viz bod 4.8). Závažná neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) byla obvykle reverzibilní po přerušení léčby přípravkem Rydapt do zotavení a po vysazení ve studiích s ASM, SM-AHN a MCL. Zejména při zahájení léčby mají být u pacientů pravidelně sledovány počty leukocytů. U pacientů s nevysvětlitelnou závažnou formou neutropenie má být léčba přípravkem Rydapt přerušena, dokud ANC nedosáhne hodnoty ≥ 1,0 x 109/l, viz doporučení uvedené v tabulkách 1 a 2. Léčba přípravkem Rydapt má být ukončena u pacientů s recidivující nebo déle trvající závažnou neutropenií, u kterých je podezření, že tato porucha souvisí s užíváním přípravku Rydapt (viz bod 4.2). Před zahájením léčby přípravkem Rydapt v monoterapii má být pod kontrolou jakákoliv aktivní forma závažné infekce. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky infekce, včetně jakýchkoliv infekcí spojených se zdravotnickým prostředkem, a pokud je potvrzena diagnóza infekce, musí být okamžitě zahájena vhodná léčba, popřípadě je nutné ukončit léčbu přípravkem Rydapt. Srdeční dysfunkce Pacienti se symptomatickým městnavým srdečním selháním byli z klinických studií vyloučeni. V klinických studiích s ASM, SM-AHN a MCL byly zaznamenány srdeční dysfunkce, jako je městnavé srdeční selhání (zahrnující některá fatální) a přechodné snížení ejekční frakce levé komory (LVEF). V randomizované studii u pacientů s AML nebyl pozorován žádný významný rozdíl ve výskytu městnavého srdečního selhávání mezi rameny s přípravkem Rydapt + chemoterapie a placebo + chemoterapie. Přípravek Rydapt má být u rizikových pacientů užíván s opatrností a pacient má být pečlivě sledován hodnocením LVEF, pokud je to klinicky indikováno (na počátku a dále během léčby). U pacientů léčených midostaurinem byla zaznamenána zvýšená frekvence prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.8), nicméně mechanické vysvětlení tohoto pozorování nebylo nalezeno. Opatrnost je nutná u pacientů s rizikem prodloužení QTc intervalu (např. kvůli souběžně podávaným léčivým přípravkům a/nebo poruchám elektrolytů). Při souběžném podávání přípravku Rydapt a přípravků, které mohou prodloužit QT interval, má být zváženo monitorování QT intervalu pomocí EKG. Plicní toxicita U pacientů léčených přípravkem Rydapt v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií se objevily případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD) a pneumonitidy, které byly v některých případech fatální. Pacienti mají být sledováni s ohledem na plicní příznaky svědčící o ILD nebo pneumonitidě a léčba přípravkem Rydapt má být přerušena u pacientů, kteří mají příznaky svědčící o ILD nebo pneumonitidě ≥stupně 3 (podle NCI-CTCAE). Embryofetální toxicita a kojení Těhotné ženy mají být informovány o potenciálním riziku pro plod; ženy ve fertilním věku musí být upozorněny na nutnost mít negativní těhotenský test provedený maximálně 7 dnů před zahájením léčby přípravkem Rydapt a na nutnost používání účinné antikoncepce během léčby přípravkem Rydapt a ještě nejméně 4 měsíce po ukončení léčby. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí je nutné, aby ženy během léčby přípravkem Rydapt a ještě nejméně 4 měsíce po ukončení léčby nekojily (viz bod 4.6).

Pediatrická populace Přípravek Rydapt není určen pro použití u pediatrických pacientů s AML v kombinaci s intenzivní chemoterapií zahrnující antracyklíny, fludarabin a cytarabin kvůli riziku prodlouženého hematologického zotavení (jako je prodloužená těžká neutropenie a trombocytopenie) (viz body 4.2 a 5.1). Těžká porucha funkce ledvin Při posuzování podávání midostaurinu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu renálního onemocnění je nutná opatrnost a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na toxicitu (viz bod 5.2). Interakce Opatrnost je vyžadována při souběžném předepisování midostaurinu s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, jako jsou mimo jiné antimykotika (např. ketokonazol), určitá antivirotika (např. ritonavir), makrolidová antibiotika (např. klarithromycin) a nefazodon, protože mohou zvýšit plazmatické koncentrace midostaurinu, zvláště při zahájení/znovuzahájení léčby midostaurinem (viz bod 4.5). Mají být zváženy alternativní léčivé přípravky, které silně neinhibují aktivitu CYP3A4. V situacích, kdy neexistují dostačující terapeutické alternativy, mají být pacienti pečlivě monitorováni pro případ toxicity spojené s midostaurinem. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může vyvolat podráždění žaludku a průjem. Tento léčivý přípravek obsahuje 666 mg alkoholu (ethanolu) v každé 200mg dávce (maximální denní dávka), což odpovídá 14 objemovým procentům bezvodého ethanolu. Množství alkoholu v tomto přípravku v dávce 200 mg odpovídá 17 ml piva nebo 7 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky. Alkohol může být škodlivý zejména u pacientů s problémy s alkoholem, epilepsií, jaterním onemocněním nebo u těhotných či kojících pacientek. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Midostaurin se metabolizuje v játrech zejména prostřednictvím enzymů CYP3A4, které jsou buď indukovány, nebo naopak inhibovány řadou souběžně podávaných léčivých přípravků. Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Rydapt Léčivé přípravky nebo látky ovlivňující aktivitu CYP3A4 mohou ovlivňovat plazmatické koncentrace midostaurinu, a tím i bezpečnost a/nebo účinnost přípravku Rydapt. Silné induktory CYP3A4 Souběžné užívání přípravku Rydapt spolu se silnými induktory CYP3A4 (například karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenytoin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Silné induktory CYP3A4 snižují expozici midostaurinu a jeho aktivních metabolitů (CGP52421 a CGP62221). V klinické studii se zdravými dobrovolníky, kteří užívali silný induktor CYP3A4 rifampicin (600 mg denně) až do rovnovážného stavu spolu s 50mg dávkou midostaurinu, došlo ke snížení Cmax midostaurinu v průměru o 73 % a AUCinf o 96 %. Podobný trend vykazoval i metabolit CGP62221. Průměrná hodnota AUClast metabolitu CGP52421 se snížila o 60 %.

Silné inhibitory CYP3A4 Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit koncentraci midostaurinu v krvi. V klinické studii s 36 zdravými dobrovolníky, kteří užívali silný inhibitor CYP3A4, ketokonazol, až do rovnovážného stavu, spolu s 50mg dávkou midostaurinu, došlo k významnému zvýšení expozice midostaurinu (1,8násobné zvýšení Cmax a 10násobné zvýšení AUCinf) a 3,5násobnému zvýšení AUCinf metabolitu CGP62221, zatímco Cmax aktivních metabolitů (CGP62221 a CGP52421) se snížily o polovinu (viz bod 5.2). Podáváním midostaurinu v rovnovážném stavu (50 mg dvakrát denně po dobu 21 dnů) spolu se silným inhibitorem CYP3A4 itrakonazolem v rovnovážném stavu u podskupiny pacientů (n=7) se expozice midostaurinu v rovnovážném stavu (Cmin) zvýšila 2,09násobně. Cmin metabolitu CGP52421 se zvýšila 1,3násobně, zatímco u metabolitu CGP62221 nebyl žádný významný vliv na expozici pozorován (viz bod 4.4). Vliv přípravku Rydapt na jiné léčivé přípravky Substráty enzymů CYP U zdravých jedinců snížilo souběžné podávání jednorázové dávky bupropionu (substrát CYP2B6) s opakovanými dávkami midostaurinu (50 mg dvakrát denně) v ustáleném stavu AUCinf bupropionu o 48 % a AUClast o 49 % a Cmax o 55 % ve srovnání s podávání samotného bupropionu. To ukazuje, že midostaurin je mírným induktorem CYP2B6. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP2B6 (např. bupropion nebo efavirenz), mají být užívány s opatrností, pokud jsou podávány souběžně s midostaurinem, a mohou vyžadovat úpravu dávky k udržení optimální expozice. Na základě údajů in vitro jsou midostaurin a jeho aktivní metabolity CGP52421 a CGP62221 inhibitory CYP1A2 a CYP2E1 a induktory CYP1A2. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP1A2 (např. tizanidin) a CYP2E1 (např. chlorzoxazon) mají být užívány s opatrností, pokud jsou podávány souběžně s midostaurinem, a mohou vyžadovat úpravu dávky k udržení optimální expozice. Substráty transportérů U zdravých subjektů zvýšilo souběžné podání jednorázové dávky rosuvastatinu (BCRP substrát) s jednorázovou dávkou midostaurinu (100 mg) AUCinf rosuvastatinu o 37 % a AUClast o 48 %; Cmax byla přibližně dvojnásobná (2,01krát) ve srovnání s podáváním samotného rosuvastatinu. To naznačuje, že midostaurin má mírný inhibiční účinek na substráty BCRP. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru BCRP (např. rosuvastatin nebo atorvastatin), mají být užívány s opatrností, pokud jsou podávány souběžně s midostaurinem, a mohou vyžadovat úpravu dávky k udržení optimální expozice. Hormonální antikoncepce Mezi opakovanými dávkami midostaurinu (50 mg dvakrát denně) v ustáleném stavu a perorálními kontraceptivy obsahujícími ethinylestradiol a levonorgestrel u zdravých žen nedošlo k žádné klinicky významné farmakokinetické lékové interakci. Proto se nepředpokládá, že by antikoncepční spolehlivost této kombinace byla snížena současným podáváním midostaurinu. Interakce s jídlem U zdravých jedinců se při užívání přípravku Rydapt spolu s běžným jídlem absorpce midostaurinu (AUC) zvýšila v průměru o 22 %, při užívání spolu se stravou obsahující vysoký podíl tuků se AUC zvýšila v průměru o 59 %. Ve srovnání s užíváním přípravku nalačno se maximální koncentrace midostaurinu (Cmax) snížila o 20 % v případě běžného jídla a o 27 % v případě užívání spolu se stravou obsahující vysoký podíl tuků (viz bod 5.2). Doporučuje se užívat přípravek Rydapt s jídlem.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají být informovány, že studie na zvířatech ukazují škodlivost midostaurinu pro vyvíjející se plod. Sexuálně aktivním ženám ve fertilním věku má být v období 7 dnů před zahájením léčby přípravkem Rydapt proveden těhotenský test a ženy musí během léčby a nejméně 4 měsíce po podání poslední dávky přípravku Rydapt používat účinnou metodu antikoncepce (metoda s méně než 1% rizikem otěhotnění). Těhotenství U těhotných žen může užívání midostaurinu poškodit plod. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Studie reprodukční toxicity na potkanech a králících prokázaly, že midostaurin je fetotoxický (viz bod 5.3). Podávání přípravku Rydapt se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Těhotné ženy musí být informovány o potenciálním riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se midostaurin nebo jeho aktivní metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování midostaurinu a jeho metabolitů do mléka kojících potkanů. Kojení má být během léčby a nejméně po dobu 4 měsíců od poslední dávky přípravku Rydapt přerušeno. Fertilita Neexistují žádné údaje o vlivu přípravku Rydapt na fertilitu u člověka. Na základě studií na zvířatech byl prokázán vliv midostaurinu na fertilitu. (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rydapt má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů užívajících přípravek Rydapt byly hlášeny závratě a točení hlavy, tato skutečnost se má vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu AML Na základě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III se 717 pacienty byla hodnocena bezpečnost přípravku Rydapt (v dávkách 50 mg dvakrát denně) u pacientů s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3. Celkový medián trvání expozice byl 42 dnů (rozmezí 2 až 576 dnů) u pacientů v rameni s přípravkem Rydapt a se standardní chemoterapií oproti 34 dnům (rozmezí 1 až 465 dnů) u pacientů v rameni s placebem a se standardní chemoterapií. U 205 pacientů (120 v rameni s přípravkem Rydapt a 85 v rameni s placebem), kteří vstoupili do udržovací fázi studie, byl medián trvání expozice v udržovací fázi 11 měsíců pro obě ramena (16 až 520 dnů u pacientů v rameni s přípravkem Rydapt a 22 až 381 dnů v rameni s placebem). Nejčastějšími nežádoucími účinky v rameni s přípravkem Rydapt byly febrilní neutropenie (83,4 %), nauzea (83,4 %), exfoliativní dermatitida (61,6 %), zvracení (60,7 %), bolest hlavy (45,9 %), petechie (35,8 %) a pyrexie (34,5 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 byly febrilní neutropenie (83,5 %), lymfopenie (20,0 %), infekce související se zdravotnických prostředkem (15,7 %), exfoliativní dermatitida (13,6 %), hyperglykemie (7,0 %) a nauzea (5,8 %). Nejčastějšími

laboratorními abnormalitami byly snížená hladina hemoglobinu (97,3 %), snížený ANC (86,7 %), zvýšená hladina ALT (84,2 %), zvýšená hladina AST (73,9 %) a hypokalemie (61,7 %). Nejčastějšími laboratorními abnormalitami stupně 3/4 byly snížený ANC (85,8 %), snížená hladina hemoglobinu (78,5 %), zvýšená hladina ALT (19,4 %) a hypokalemie (13,9 %). Závažné nežádoucí účinky se objevily u pacientů v rameni s přípravkem Rydapt oproti rameni s placebem v podobných četnostech. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem u pacientů v obou ramenech byla febrilní neutropenie (16 %). K trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u 3,1 % pacientů v rameni s přípravkem Rydapt oproti 1,3 % v rameni s placebem. Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně 3/4 vedoucí k trvalému ukončení léčby v rameni s přípravkem Rydapt byla exfoliativní dermatitida (1,2 %). Bezpečnostní profil během udržovací fáze Období udržovací fáze (monoterapie přípravkem Rydapt nebo placebem) bylo posuzováno samostatně, v tabulce 3 je přehledně popsán výskyt nežádoucích účinků týkající se období trvání celé studie, přičemž rozdíl v typu a závažnosti nežádoucích účinků byl patrný. Celkový výskyt nežádoucích účinků v průběhu udržovací fáze byl obecně nižší než během indukční a konsolidační fáze. Výskyt nežádoucích účinků byl však v období udržovací fáze vyšší v rameni s přípravkem Rydapt oproti rameni s placebem. Nežádoucí účinky objevující se v udržovací fázi častěji v rameni s midostaurinem versus placebo zahrnovaly: nauzeu (46,4 % versus 17,9 %), hyperglykemii (20,2 % versus 12,5 %), zvracení (19 % versus 5,4 %) a prodloužení QT intervalu (11,9 % versus 5,4 %). Většina hlášených hematologických abnormalit se vyskytla během indukční a konsolidační fáze u pacientů užívajících přípravek Rydapt nebo placebo v kombinaci s chemoterapií. Nejčastěji se vyskytujícími hematologickými abnormalitami stupně 3/4 v období udržovací fáze léčby u pacientů užívajících přípravek Rydapt byly snížený absolutní počet neutrofilů (20,8 % oproti 18,8 %) a leukopenie (7,5 % oproti 5,9 %). Nežádoucí účinky hlášené během udržovací fáze vedly k trvalému ukončení léčby u 1,2 % pacientů v rameni s přípravkem Rydapt a u žádného pacienta v rameni s placebem. ASM, SM-AHN a MCL Bezpečnost přípravku Rydapt (100 mg dvakrát denně) v monoterapii u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL byla hodnocena u 142 pacientů ve dvou jednoramenných, otevřených, multicentrických klinických studiích. Medián trvání expozice přípravku Rydapt byl 11,4 měsíců (rozmezí: 0 až 81 měsíců). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea (82 %), zvracení (68 %), průjem (51 %), periferní otok (35 %) a únava (31 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 byly únava (8,5 %), sepse (7,7 %), pneumonie (7 %), febrilní neutropenie (7 %) a průjem (6,3 %). Nejčastějšími nehematologickými laboratorními abnormalitami byly hyperglykemie (93,7 %), zvýšená hladina celkového bilirubinu (40,1 %), zvýšená hladina lipázy (39,4 %), zvýšená hladina (AST) aspartátaminotransferázy (33,8 %) a zvýšená hladina (ALT) alaninaminotransferázy (33,1 %), zatímco nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížený absolutní počet lymfocytů (73,2 %) a snížený absolutní počet neutrofilů (58,5 %). Nejčastěji se vyskytující laboratorní abnormality stupně 3/4 byly snížený absolutní počet lymfocytů (45,8 %), snížený ANC (26,8 %), hyperglykemie (19 %) a zvýšená hladina lipázy (17,6 %). Nutnost úpravy dávky nebo přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků se vyskytla u 31 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 5 %), které vedly k úpravě či přerušení dávky, byly nauzea a zvracení. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému ukončení léčby, se objevily u 9,2 % pacientů. Nejčastějšími

nežádoucími účinky (incidence ≥ 1 %) byly febrilní neutropenie, nauzea, zvracení a pleurální výpotek. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence výskytu s nejčastějšími reakcemi jako prvními za použití následující konvence (CIOMS III): velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle závažnosti. AML Tabulka 3 představuje jednotlivé kategorie frekvence nežádoucích účinků hlášených v klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3 genu a po uvedení přípravku na trh. Tabulka 3 Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s AML

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace Infekce související se zdravotnickým prostředkem Infekce horních cest dýchacích Neutropenická sepse Poruchy krve a lymfatického systému Febrilní neutropenie Petechie Lymfopenie Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy Hyperurikemie Psychiatrické poruchy Insomnie Poruchy nervového systému Bolest hlavy Synkopa Tremor Poruchy oka Oční edém Srdeční poruchy Hypotenze Sinusová tachykardie Hypertenze Perikardiální výpotek

Všechny stupně Rydapt + chemo n=2291 %

Stupně 3/4 Rydapt + chemo n=3451 %

Skupina četnosti

Velmi časté 24 5,2 0,9

15,7 0,6 3,5

Časté Méně časté

83,4 35,8 16,6

83,5 1,2 20

Velmi časté Velmi časté Velmi časté

15,7

0,6

Velmi časté

8,3

0,6

Časté

12,2

Velmi časté

45,9 5,2 3,9

2,6 4,6 0

Velmi časté Časté Časté

3,1

Časté

14,4 9,6 7,9 3,5

5,5 1,2 2,3 0,6

Velmi časté Časté Časté Časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Epistaxe 27,5 Bolest hrtanu 11,8 Intersticiální plicní onemocnění/Pneumonitida2 11,4 Dyspnoe 10,9 Pleurální výpotek 5,7 Nazofaryngitida 8,7 Syndrom akutní respirační tísně 2,2 Gastrointestinální poruchy Nauzea 83,4 Zvracení 60,7 Stomatitida 21,8 Bolest v nadbřišku 16,6 Hemoroidy 15,3 Anorektální diskomfort 7 Abdominální diskomfort 3,5 Poruchy kůže a podkožní tkáně Exfoliativní dermatitida 61,6 Hyperhydróza 14,4 Suchá kůže 7 Keratitida 6,6 Akutní febrilní neutrofilní dermatóza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Bolest zad 21,8 Artralgie 14 Bolest kostí 9,6 Bolest končetin 9,6 Bolest šíje 7,9 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie 34,5 Trombóza související s katétrem 3,5

2,6 0,6

Velmi časté Velmi časté

4,9 5,5 0,9 0 2,3

Velmi čaté Velmi časté Časté Časté Časté

5,8 2,9 3,5 0 1,4 0,9 0

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté

13,6 0 0 0,3

Velmi časté Velmi časté Časté Časté Není známo

1,4 0,3 1,4 1,4 0,6

Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté

3,2 2

Velmi časté Časté

Vyšetření Snížená hladina hemoglobinu* 97,3 78,5 Velmi časté Snížený ANC* 86,7 85,8 Velmi časté Zvýšená hladina ALT* 84,2 19,4 Velmi časté Zvýšená hladina AST* 73,9 6,4 Velmi časté Hypokalemie* 61,7 13,9 Velmi časté Hyperglykemie 20,1 7 Velmi časté Hypernatremie* 20 1,2 Velmi časté Prodloužený QT interval na EKG3 19,7 5,8 Velmi časté Prodloužený aktivovaný parciální 12,7 2,6 Velmi časté tromboplastinový čas Hyperkalcemie* 6,7 0,6 Časté Zvýšení tělesné hmotnosti 6,6 0,6 Časté 1 U klinických studií prováděných na území Severní Ameriky byly shromážděny všechny stupně pro 13 předem určených nežádoucích účinků. Pro všechny ostatní nežádoucí účinky byly shromážděny pouze stupně 3 a 4. Proto nežádoucí účinky všech stupňů uvádějí informace pouze u pacientů v jiných než severoamerických klinických studií, zatím co nežádoucí účinky stupně 3 a 4 zahrnují informace u pacientů ve všech klinických studií. 2 Tento nežádoucí účinek byl zahrnut po zkušenostech s uvedením přípravku na trh. Intersticiální plicní onemocnění bylo zahrnuto na základě zkušeností s uvedením přípravku Rydapt na trh prostřednictvím spontánních kazuistik a literárních případů. V klinické studii fáze III nebyly hlášeny žádné případy intersticiálního plicního onemocnění. 3 Tyto nežádoucí účinky byly zahrnuty na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh. * Frekvence byla stanovena na základě laboratorních hodnot. ASM, SM-AHN a MCL Tabulka 4 představuje kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě údajů shromážděných ze dvou studií u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL. Tabulka 4 Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL Nežádoucí účinek

Infekce a infestace Infekce močových cest Infekce horních cest dýchacích Pneumonie Sepse Bronchitida Orální herpes Cystitida Sinusitida Erysipel Herpes zoster Poruchy krve a lymfatického systému Febrilní neutropenie Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Anafylaktický šok

Rydapt (100 mg dvakrát denně) n=142 Všechny stupně Stupeň 3/4 % %

Skupina četnosti

13 11 8,5 7,7 5,6 4,9 4,2 4,2 3,5 3,5

2,8 1,4 7,0 7,7 0 0 0 0,7 1,4 0,7

Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté

7,7

7,0

Časté

2,1 0,7

0 0,7

Časté Méně časté

Poruchy nervového systému Bolest hlavy 26 1,4 Velmi časté Závrať 13 0 Velmi časté Porucha pozornosti 7 0 Časté Tremor 6,3 0 Časté Poruchy ucha a labyrintu Vertigo 4,9 0 Časté Cévní poruchy Hypotenze 9,2 2,1 Časté Hematom 6,3 0,7 Časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe 18 5,6 Velmi časté Kašel 16 0,7 Velmi časté Pleurální výpotek 13 4,2 Velmi časté Epistaxe 12 2,8 Velmi časté Orofaryngeální bolest 4,2 0 Časté Intersticiální plicní 2,1 0 Časté onemocnění/Pneumonitida1 Gastrointestinální poruchy Nauzea 82 5,6 Velmi časté Zvracení 68 5,6 Velmi časté Průjem 51 6,3 Velmi časté Zácpa 29 0,7 Velmi časté Dyspepsie 5,6 0 Časté Gastrointestinální krvácení 4,2 3,5 Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Periferní otok 35 3,5 Velmi časté Únava 31 8,5 Velmi časté Pyrexie 27 4,2 Velmi časté Astenie 4,9 0,7 Časté Zimnice 4,9 0 Časté Edém 4,2 0,7 Časté Vyšetření Hyperglykemie (ne nalačno)* 93,7 19,0 Velmi časté Snížený absolutní počet lymfocytů* 73,2 45,8 Velmi časté Snížený ANC* 58,5 26,8 Velmi časté Zvýšená hladina celkového 40,1 4,9 Velmi časté bilirubinu* Zvýšená hladina lipázy* 39,4 17,6 Velmi časté Zvýšená hladina AST* 33,8 2,8 Velmi časté Zvýšená hladina ALT* 33,1 3,5 Velmi časté Zvýšená hladina amylázy* 20,4 7,0 Velmi časté Prodloužení QT intervalu na EKG1 10,6 0,7 Velmi časté Zvýšení tělesné hmotnosti 5,6 2,8 Časté Poranění, otravy a procedurální komplikace Kontuze 6,3 0 Časté Pády 4,2 0,7 Časté * Frekvence byla stanovena na základě laboratorních hodnot. 1 Tyto nežádoucí účinky byly zahrnuty na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Gastrointestinální poruchy U pacientů s AML, ASM, SM-AHN a MCL byly pozorovány nauzea, zvracení a průjem. U pacientů s ASM, SM-AHN a MCL vedly tyto příhody k úpravě dávky nebo přerušení u 26 % pacientů a k trvalému ukončení u 4,2 % pacientů. Většina těchto příhod se objevila v prvních 6 měsicích léčby a byly zvládány s pomocí podpůrných profylaktických léčivých přípravků. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkování u člověka jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 600 mg byly dobře tolerovány. Byly pozorovány nežádoucí účinky jako je průjem, bolesti břicha a zvracení. Není známo žádné specifické antidotum k midostaurinu. V případě předávkování musí být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a musí být zahájena odpovídající symptomatická a podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX10 Mechanismus účinku Midostaurin inhibuje několik receptorů tyrosinkináz a to včetně FLT3 a KIT kinázy. Midostaurin inhibuje signalizaci FLT3 receptoru a indukuje zastavení buněčného cyklu a apoptózu leukemických buněk exprimujících FLT3 ITD nebo TKD mutantní receptory nebo zvýšeně exprimující FLT3 divoké typy receptorů. Údaje in vitro ukazují, že midostaurin inhibuje D816V mutantní KIT receptory při hladinách expozic dosahovaných u pacientů (průměrná dosažená expozice vyšší než IC50). Údaje in vitro ukazují, že divoké typy KIT receptorů jsou v těchto koncentracích inhibovány v mnohem menším rozsahu (průměrná dosažená expozice nižší než IC50). Midostaurin interferuje se signalizací zprostředkovanou aberantní KIT D816V a inhibuje proliferaci žírných buněk, jejich přežití a uvolňování histaminu. Kromě toho midostaurin inhibuje několik dalších receptorových tyrosinkináz jako je PDGFR (receptor pro destičkový růstový faktor) nebo VEGFR2 (receptor typu 2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) a i enzym PKC (proteinkináza C) patřící do skupiny serin/threonin kináz. Midostaurin se váže na katalytické domény těchto kináz a inhibuje mitogenní signalizaci příslušných růstových faktorů v buňkách, což vede k zastavení růstu. Midostaurin v kombinaci s chemoterapeutiky (cytarabin, doxorubicin, idarubicin a daunorubicin) vede k synergické inhibici růstu AML buněčných linií exprimujících FLT3-ITD receptory.

Farmakodynamické účinky U myších modelů a u člověka byly identifikovány dva hlavní metabolity, tj. CGP62221 a CGP52421. V proliferačních testech s buňkami exprimující FLT3-ITD receptory je zřejmá podobná účinnost CGP62221 ve srovnání s mateřskou sloučeninou, zatímco CGP52421 byl přibližně 10krát méně účinný. Srdeční elektrofyziologie Ve studii sledující QT intervaly u 192 zdravých subjektů užívajících dávku 75 mg dvakrát denně nebylo zjištěno klinicky významné prodloužení QT intervalu vlivem midostaurinu a CGP62221 metabolitu, ale trvání studie bylo příliš krátké na závěry týkající se prodloužení QTc intervalu dlouhodobě působícím metabolitem CGP52421. Proto v klinické studii fáze II zahrnující midostaurin a oba metabolity byla u 116 pacientů s ASM, SM-AHN nebo MCL dále zkoumána změna oproti výchozím hodnotám QTcF. Při mediánu hodnot koncentrací Cmin dosažených při dávkování 100 mg dvakrát denně neprokázal midostaurin, CGP62221 ani CGP52421 žádné klinicky významné prodloužení QTcF, jelikož potřebná hodnota horní hranice nepřesáhla 10 ms (5,8, 2,4 a 4,0 ms). U pacientů s ASM, SM-AHN a MCL mělo 25,4 % pacientů alespoň jedno měření EKG s QTcF delším než 450 ms a 4,7 % delším než 480 ms. Klinická účinnost a bezpečnost AML Účinnost a bezpečnost midostaurinu v kombinaci se standardní chemoterapií versus placebo a standardní chemoterapie a jako udržovací monoterapie byla hodnocena prostřednictvím randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III u 717 pacientů (ve věku 18 až 60 let). Na základě klinické studie byli pacienti s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3 randomizováni v poměru 1:1 do skupiny užívající midostaurin v dávce 50 mg dvakrát denně (n=360) a skupiny s placebem (n=357) podávanými postupně v kombinaci se standardní indukční léčbou obsahující daunorubicin (60 mg/m2 denně ve dnech 1-3)/cytarabin (200 mg/m2 denně ve dnech 1-7) a s konsolidační léčbou vysokou dávkou cytarabinu (3 g/m2 každých 12 hodin ve dnech 1, 3 a 5), s následnou kontinuální léčbou midostaurinem popř. placebem v souladu s počátečním dávkováním po dobu až 12 cyklů (28 dní/cyklus). Do studie byli zařazeni pacienti s AML s různým typem cytogenetické abnormality, byli však vyloučeni pacienti s akutní promyelocytární leukemií (M3) nebo s AML související s léčbou. Pacienti byli rozděleni podle typu FLT3 mutace na TKD, ITD s poměrem mutovaných alel <0,7 a na ITD s poměrem mutovaných alel ≥0,7. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů vyvážené. Medián věku pacientů byl 47 let (rozmezí 18 až 60 let), většina pacientů měla dle ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1 (88,3 %) a většina pacientů měla nově diagnostikovanou AML (95 %). Z celkového počtu pacientů bylo 88,1 % bělochů. Většina pacientů (77,4 %) měla FLT3 mutaci na ITD, většina z nich (47,6 %) s nízkým poměrem mutovaných alel (<0,7) a 22,6 % pacientů mělo FLT3 mutaci na TKD. Mužů bylo 48 % v rameni s midostaurinem a 41 % v rameni s placebem. U pacientů, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk (SCT), byla ukončena léčba před zahájením přípravy SCT. Celkový výskyt SCT byl 59,4 % (214/360) pacientů v rameni s midostaurinem a standardní chemoterapií oproti 55,2 % (197/357) v rameni s placebem a standardní chemoterapií. Všichni pacienti byli sledováni z hlediska celkové doby přežití. Primárním cílovým parametrem této studie bylo celkové přežití (OS) hodnocené od data randomizace až do úmrtí z jakékoliv příčiny. Primární analýza byla provedena přibližně 3,5 roku po randomizaci posledního pacienta. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS s redukcí rizika úmrtí o 23 % v rameni s midostaurinem a standardní chemoterapií oproti rameni s placebem a standardní chemoterapií (viz tabulka 6 a obrázek 1).

Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (necenzorována pro SCT)

Obrázek 1

Pravděpodobnost celkového přežití %

Midostaurin (n=360) Medián: 74,7 měsíců Placebo (n=357) Medián: 25,6 měsíců

Poměr rizik:0,774(95%CI,0,629-0,953) P=0,0078 60

Měsíce Počet pacientů v riziku

Měsíce

Midostaurin

Placebo

Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo přežití bez příhody (EFS, event-free survival, EFS příhoda je definována jako nedosažení kompletní remise (CR) do 60 dnů od zahájení léčby dle protokolu, relaps nebo úmrtí z jakékoli příčiny). Hodnoty EFS ukazují statisticky významné zlepšení v případě midostaurinu v kombinaci se standardní chemoterapií oproti placebu se standardní chemoterapií; (poměr rizik: 0,78 [95% CI, 0,66 až 0,93] p = 0,0024) a medián EFS je 8,2 měsíců a 3,0 měsíce; viz tabulka 5.

Tabulka 5

Účinnost midostaurinu u AML

Parametr účinnosti

Midostaurin n=360

Placebo n=357

HR* (95% CI)

Phodnota¥

Celkové přežití (OS)1 Medián OS v měsících 74,7 (31,5; NE) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95) 0,0078 (95% CI) Odhad dle Kaplan-Meiera v 5 0,51 (0,45; 0,56) 0,43 (0,38; 0,49) letech (95% CI) Přežití bez příhody (EFS)2 Medián EFS v měsících s 8,2 (5,4; 10,7) 3,0 (1,9; 5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,0024 ohledem na dosažení kompletní remise do 60 dnů od zahájení léčby (95% CI) Medián EFS v měsících s 10,2 (8,1; 13,9) 5,6 (2,9; 6,7) 0,73 (0,61; 0,87) 0,0001 ohledem na dosažení kompletní remise kdykoli během indukční fáze (95% CI) Přežití bez známek nemoci (DFS) Medián DFS v měsících 26,7 (19,4; NE) 15,5 (11,3; 23,5) 0,71 (0,55; 0,92) 0,0051 (95% CI) Kompletní remise (CR) do 60 dnů od zahájení léčby 212 (58,9) 191 (53,5) NE 0,073§ (%) během indukční fáze (%) 234 (65,0) 207 (58,0) NE 0,027§ Kumulativní incidence recidivy (CIR) Medián (95% CI) NE (25,7; NE) 17,6 (12,7; 46,3) 0,68 (0,52; 0,89) 0,0023 1 primární cílový parametr. 2klíčový sekundární cílový parametr; NE: nelze odhadnout * Poměr rizik (HR) získaný pomocí stratifikovaného Coxova modelu na základě FLT3 randomizace. ¥ Jednostranná p-hodnota vypočítaná ze stratifikovaného log-rank testu na základě FLT3 randomizace. § Nevýznamné Byl zaznamenán trend k dosažení CR do 60. dne v rameni s midostaurinem, který upřednostňuje použití midostaurinu (58,9 % vs. 53,5 %; p=0,073), a který pokračoval, pokud se vezme v úvahu dosažení všech CR během indukční fáze léčby (65,0 % vs. 58,0 %; p=0,027). Kumulativní výskyt recidivy během 12 měsíců byl u pacientů, kteří dosáhli kompletní remise v průběhu indukční fáze léčby, 26% v rameni s midostaurinem oproti 41% v rameni s placebem. Citlivostní analýzy pro OS a EFS při cenzorování v době SCT také prokázaly klinicky významný prospěch léčby midostaurinem spolu se standardní chemoterapií oproti placebu. Výsledky OS s SCT jsou znázorněny na obrázku 2. V případě EFS, s ohledem na dosažení kompletní remise do 60 dnů od zahájení léčby, byl HR 0,602 (95% CI: 0,372, 0,974) u pacientů s SCT a 0,827 (95% CI: 0,689, 0,993) u pacientů bez SCT, upřednostňující midostaurin.

Kaplan-Meierova křivka celkového přežití AML dle provedení SCT

Obrázek 2

Probability of Survival (%)

Pravděpodobnost přežití (%)

100%

MIDOSTAURIN – SCT PLACEBO – SCT MIDOSTAURIN – bez SCT PLACEBO – bez SCT

80%

Medián přežití Subjekty Příhoda (měsíce) 74,7 214 100 35,9 197 105 31,7 146 71 14,7 160 81

95% CI 37,3 N.E. 22,6 N.E. 16,9 N.E. 10,0 36,9

60%

40%

Poměr rizik (95% CI) – s SCT Poměr rizik (95% CI) – bez SCT

1: MIDOSTAURIN MIDOSTAURIN

• SCT
• SCT 2: PLACEBO PLACEBO
• SCT
• SCT
• no –SCT 3: MIDOSTAURIN MIDOSTAURIN bez SCT
• no SCTSCT 4: PLACEBO PLACEBO
• bez Censored Cenzorováno

20%

0% 0

0,780 (0,593, 1,026) 0,798 (0,580, 1,098)

Overall survival Celkové přežití(months) (měsíce)

Počet v at riziku No. of pacientů patients still risk 1 2 3 4

Na základě analýzy nebyly u žen v hodnocené podskupině pozorovány žádné zjevné přínosy týkající se OS, nicméně léčebný přínos byl u žen pozorován ve všech sekundárních cílových parametrech (viz tabulka 6). Tabulka 6

Přehled OS, EFS, CR, DFS a CIR u AML na základě pohlaví

Celkem Muži Ženy 95% CI 95% CI 95% CI OS (HR) 0,774 0,533 1,007 (0,629; 0,953) (0,392; 0,725) (0,757; 1,338) EFS (indukce CR) 0,728 0,660 0,825 (HR) (0,613; 0,866) (0,506; 0,861) (0,656; 1,037) Indukce CR (OR) 0,743* 0,675* 0,824* (0,550; 1,005) (0,425; 1,072) (0,552; 1,230) DFS (indukce CR) 0,663 0,594 0,778 (HR) (0,516; 0,853) (0,408; 0,865) (0,554; 1,093) CIR (indukce CR) 0,676 0,662 0,742 (HR) (0,515; 0,888) (0,436; 1,006) (0,516; 1,069) *Poměr koeficientů vypočtený jako (Neúplná remise po léčbě/Úplná remise po léčbě) / (Neúplná remise po placebu/Úplná remise po placebu) HR= Poměr rizik; OR= Poměr šancí Cílový parametr

Účinnost a bezpečnost u pacientů ve věku >60-70 let byly hodnoceny jako součást fáze II jednoramenné, zkoušejícím uspořádané studii midostaurinu v kombinaci s intenzivní indukcí, konsolidací zahrnující alogenní transplantaci kmenových krvetovorných buněk a udržovací monoterapií u AML pacientů s FLT3-ITD mutací. Na základě konečné analýzy byla hodnota EFS (primární cílový parametr) po 2 letech 34 % (95% CI: 27, 44) a medián OS byl 22,7 měsíců u pacientů starších 60 let (128 ze 440 pacientů).

ASM, SM-AHN a MCL Účinnost midostaurinu u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL, souhrnně označovanými jako pokročilá systémová mastocytóza (SM), byla hodnocena ve dvou otevřených jednoramenných multicentrických klinických studiích (celkem 142 pacientů). Pivotní klinickou studií byla multicentrická jednoramenná studie fáze II zahrnující 116 pacientů s pokročilou SM (klinická studie CPKC412D2201). Midostaurin byl podáván perorálně v dávce 100 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity. Z celkového počtu 116 pacientů zařazených do studie bylo 89 pacientů považováno za vhodné z hlediska hodnocení odpovědi na léčbu a byli tak primární skupinou z pohledu účinnosti. Celkem 73 z těchto pacientů mělo ASM (57 pacientů s AHN) a 16 pacientů MCL (6 pacientů s AHN). Medián věku této skupiny pacientů, primárně určené ke zhodnocení účinnosti, byl 64 let, přičemž zhruba polovina pacientů byla ve věku ≥65 let. Přibližně jedna třetina těchto pacientů (36 %) již dříve podstoupila cytostatickou terapii ASM, SM-AHN nebo MCL. Na začátku studie mělo 65 % pacientů ze zmíněné primární skupiny pacientů ˃1 měřitelný C nález (trombocytopenie, hypoalbuminemie, anemie, zvýšená hladina celkového bilirubinu, anemie s transfuzní dependencí, ztráta tělesné hmotnosti, neutropenie, zvýšená hladina ALT nebo zvýšená hladina AST). KIT D816V mutace byla zjištěna u 82 % pacientů. Primárním cílovým parametrem byl celkový výskyt odpovědi (ORR). Výskyt odpovědí byl hodnocen na základě modifikovaných kritérií podle Valenta a Chesona a odpovědi byly posuzovány správním výborem. Sekundární cílové parametry zahrnovaly délku trvání odpovědi, čas do dosažení odpovědi a celkové přežití. Odpovědi na léčbu midostaurinem jsou uvedeny v tabulce 7. Aktivita byla pozorována bez ohledu na počet předchozích terapií a přítomnost či nepřítomnost AHN. Potvrzené odpovědi byly pozorovány jak u pacientů s KIT D816V mutací (ORR = 63 %), tak i s divokým typem KIT receptoru D816V, nebo u pacientů s neznámým původem (ORR = 43,8 %). Avšak průměrná doba celkového přežití u pacientů s KIT D816V mutací byla delší, tj. 33,9 měsíců (95% CI: 20,7, 42) než u divokého typu KIT receptoru D816V nebo u pacientů s neznámým původem, tj. 10 měsíců (95% CI: 6,9, 17,4). U 46 % pacientů došlo k >50 % snížení infiltrace kostní dřeně a u 58 % pacientů došlo ke snížení hladin sérové tryptázy, přesahujícímu 50 %. Objem sleziny se u 68,9 % pacientů s alespoň 1 ponáborovým posouzením snížil o ≥ 10 % (26,7 % pacientů mělo pokles o ≥ 35 %, což koreluje s 50% palpačním zmenšením). Medián trvání odpovědi byl 0,3 měsíce (rozmezí: 0,1 až 3,7 měsíce). Medián trvání následného sledování byl 43 měsíců.

Tabulka 7 Účinnost midostaurinu u ASM, SM-AHN a MCL: skupina pacientů primárně určená k posouzení účinnosti Celkem n=89

ASM n=16

SM-AHN n=57

MCL n=16

Primární cílový parametr Celková odpověď, n 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (%) (95% CI) (48,6; 69,8) (47,6; 92,7) (44,1; 70,9) (24,7; 75,3) Velká odpověď, 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8) n (%) Částečná 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3) odpověď, n (%) Stabilní onemocnění, 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8) n (%) Progresivní 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8) onemocnění, n (%) Sekundární cílové parametry Medián délky trvání 18,6 (9,9; 34,7) 36,8 (5,5; NE) 10,7 (7,4; 22,8) NR (3,6; NE) odpovědi, měsíce (95% CI) Medián celkového 26,8 (17,6; 34,7) 51,1 (28,7; NE) 20,7 (16,3; 33,9) 9,4 (7,5; NE) přežití, měsíce (95% CI) Odhad v 5 letech dle 26,1 (14,6; 39,2) 34,8 (1,7; 76,2) 19,9 (8,6; 34,5) 33,7 (12,3; 56,8) Kaplan-Meiera (95% CI) NE: Nelze odhadnout, NR: Nedosaženo U pacientů, kteří dostávali nestudijní protinádorovou léčbu, bylo onemocnění považováno za progresivní v době nové terapie. Ačkoli studie byla navržena tak, aby byla hodnocena pomocí upravených kritérií Valenta a Chesona jako post-hoc exploratorní analýza, byla účinnost hodnocena také na základě konsenzuálních kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum a léčbu myeloproliferativních novotvarů z roku 2013 Evropské skupiny pro mastocytózu (IWG-MRT-ECNM). Odpověď na přípravek Rydapt byla stanovena pomocí výpočetního algoritmu aplikovaného bez jakékoliv adjudikace. Ze 116 pacientů byl u 113 zjištěn C nález definovaný kritérii IWG (s výjimkou ascitu jako C nálezu). Všechny odpovědi byly zváženy a vyžadovaly potvrzení po 12 týdnech (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Účinnost midostaurinu u ASM, SM-AHN a MCL dle konsenzuálních kritérií IWGMRT-ECNM za použití algoritmického přístupu

Celkový výskyt odpovědí na léčbu, n (%) (95% CI) Nejlepší celková odpověď, n (%) Úplná remise Částečná remise Klinické zlepšení Trvání odpovědi* n/N (%) Medián (95% CI)

Všichni hodnocení pacienti n=113 32 (28,3)

ASM

SM-AHN

MCL

Neznámý podtyp

n=15 9 (60,0)

n=72 15 (20,8)

n=21 7 (33,3)

n=5 1 (20,0)

(20,2; 37,6)

(32,3; 83,7)

(12,2; 32,0)

(14,6; 57,0)

(0,5; 71,6)

1 (0,9) 17 (15,0) 14 (12,4)

0 5 (33,3) 4 (26,7)

0 8 (11,1) 7 (9,7)

1 (4,8) 3 (14,3) 3 (14,3)

0 1 (20,0) 0

11/32 (34,4) NE (27,0; NE)

4/9 (44,4) 36,8 (10,3; 36,8)

4/15 (26,7) NE (17,3; NE)

3/7 (42,9) NE (4,1; NE)

0/1 (0,0) NE

Celkové přežití n/N (%)

65/113 4/15 (26,7) 49/72 12/21 0/5 (0,0) (57,5) (68,1) (57,1) Medián (95% CI) 29,9 51,1 22,1 22,6 NE (20,3; 42,0) (34,7; NE) (16,8; 32,2) (8,3; NE) *Doba pro potvrzení odpovědi: 12 týdnů Analýza nezahrnuje ascites jako C nález. U pacientů, kteří dostávali nestudijní protinádorovou léčbu, bylo onemocnění považován za progresivní v době nové terapie. Podpůrnou studií byla jednoramenná, multicentrická, otevřená klinická studie fáze II s 26 pacienty s ASM, SM-AHN a MCL (klinická studie CPKC412A2213). Midostaurin byl podáván perorálně v dávce 100 mg dvakrát denně v 28denních cyklech. K ukončení studijní léčby došlo při nedosažení velké odpovědi (MR) nebo částečné odpovědi (PR) na konci druhého cyklu. Dvacet (76,9 %) pacientů mělo ASM (17 [85 %] s AHN) a 6 pacientů (23,1 %) mělo MCL (2 [33,3 %] s AHN). Medián věku byl 64,5 roku, přičemž polovina pacientů byla ≥ 65 let. Na začátku studie mělo 88,5 % pacientů > 1 měřitelný C nález a 69,2 % pacientů již dříve dostávalo alespoň jednu protinádorovou terapii. Primárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi hodnocený na základě kritérií podle Valenta během prvních dvou cyklů léčby. Devatenáct pacientů (73,1 %; 95% CI = [52,2, 88,4]) dosáhlo odpovědi v průběhu prvních dvou cyklů léčby (13 MR; 6 PR). Medián trvání následného sledování byl 73 měsíců, mediánu trvání odpovědi nebylo dosaženo. Medián celkového přežití byl 40,0 měsíců (pacienti byli sledováni z důvodu přežití po dobu jednoho roku po ukončení klinické studie). Pediatrická populace V klinické studii fáze II byl midostaurin podáván v kombinaci s chemoterapií u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s AML s mutací genu FLT3. Z celkově tří pacientů s AML s mutací genu FLT3 zařazených do studie došlo u dvou pacientů (ve věku 10 a 14 let) k toxicitě omezující dávku po druhém indukčním cyklu s midostaurinem (v dávce 30 mg/m2 dvakrát denně) v kombinaci s chemoterapií (obsahující cytarabin 2 g/m2/den, 1. - 5. den; fludarabin 30 mg/m2/den, 1. 5. den a idarubicin 12 mg/m2/den, ve dnech 2, 4 a 6). Oba pacienti vykazovali výrazně opožděné hematologické zotavení (tj. prodloužená trombocytopenie 4. stupně přetrvávající po dobu 44 dnů u

prvního pacienta a 51 dnů u druhého pacienta a neutropenie 4. stupně přetrvávající po dobu 46 dnů u druhého pacienta). V prvním indukčním cyklu dostávali oba pacienti midostaurin v kombinaci s cytarabinem, etoposidem a idarubicinem. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rydapt u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligní formy mastocytózy a mastocytární leukemie (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rydapt u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě akutní myeloidní leukemie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Midostaurin je sloučeninou s dobrou absorpcí a špatnou rozpustností. Dva z jeho metabolitů vykazují farmakologickou aktivitu (CGP52421 a CGP62221). Byla pozorována časová závislost farmakokinetiky midostaurinu a jeho metabolitu CGP62221 po opakovaných dávkách, v prvním týdnu bylo pozorováno počáteční zvýšení, následně došlo k poklesu koncentrací až do dosažení rovnovážného stavu ve dni 28. Oproti tomu koncentrace metabolitu CGP52421 neklesala tak významně jako u midostaurinu a jeho metabolitu CGP62221. Absorpce Absolutní biologická dostupnost midostaurinu po perorálním podání není známa. Midostaurin je u člověka po perorálním podání rychle absorbován s Tmax celkové radioaktivity dosažené během 1 až 3 hodin po podání dávky. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že absorpce u pacientů byla nižší než úměrná dávce při dávkách > 50 mg dvakrát denně. U zdravých jedinců se po podání jedné 50mg dávky midostaurinu s jídlem biologická dostupnost midostaurinu (AUC) zvýšila na 20 800 ng*h/ml a Cmax se snížila na 963 ng/ml (viz bod 4.5). Podobný trend byl pozorován u CGP52421 a CGP62221, kdy se AUC zvýšila na 19 000 a 29 200 ng*h/ml a koncentrace Cmax se snížila na 172 a 455 ng/ml v uvedeném pořadí. Čas potřebný pro dosažení maximální koncentrace se s jídlem s vysokým obsahem tuku také prodloužil. Doba Tmax se prodloužila jak v případě midostaurinu, kdy medián Tmax byl 3 hodiny, tak i v případě CGP52421 a CGP62221 s Tmax 6 a 7 hodin v uvedeném pořadí. Účinnost a bezpečnost přípravku Rydapt byla v klinických studiích zkoumána po podání s lehkým jídlem. Po perorálním podání jednorázové dávky 100 mg midostaurinu po jídle u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL byly v případě midostaurinu hodnoty AUCinf, Cmax a Tmax 49 600 ng*h/ml, 2 940 ng/ml a 3 hodiny v uvedeném pořadí. U CGP52421 byly hodnoty AUC0-12h a Cmax 2 770 ng*h/ml a 299 ng/ml v tomto pořadí. AUC0-12h a Cmax v případě CGP62221 byly 8 700 ng*h/ml a 931 ng/ml v uvedeném pořadí. Po opakovaných 100mg perorálních dávkách midostaurinu dvakrát denně byla Cmin, ss plazmatického midostaurinu u AML a ASM, SM-AHN, MCL pacientů 919 a 1 060 ng/ml v uvedeném pořadí. V případě AML a ASM, SM-AHN a MCL populace bylo Cmin,ss pro CGP62221 1 610 ng/ml a 2 020 ng/ml v uvedeném pořadí. V případě AML a ASM, SM-AHN a MCL populace bylo Cmin, ss pro CGP52421 8 630 ng/ml a 2 860 ng/ml v uvedeném pořadí. Distribuce Midostaurin má tkáňovou distribuci vyjádřenou geometrickým průměrem 95,2 l (Vz/F). Midostaurin je spolu s metabolity distribuován spíše prostřednictvím plazmy než erytrocyty. Údaje in vitro ukázaly, že se midostaurin z více než 98 % váže na proteiny v lidské plazmě, jako je albumin, α1-kyselý glykoprotein (AGP) a lipoprotein.

Biotransformace Midostaurin je metabolizován CYP3A4 převážně oxidativními cestami. Midostaurin a jeho dva hlavní metabolity CGP62221 (výsledek O-demetylace) a CGP52421 (výsledek hydroxylace), jako hlavní složky plazmy, představují 27,7±2,7 % a 38,0±6,6 % celkové lékové expozice v plazmě 96 hodin po podání jedné 50mg dávky midostaurinu. Eliminace Medián poločasů eliminace midostaurinu a jeho metabolitů CGP62221 a CGP52421 z plazmy jsou přibližně 20,9, 32,3 a 471 hodin. Průměrná hodnota clearance v krevní plazmě (Cl/F) byla u zdravých jedinců 2,4 - 3,1 l/hod. Na základě populačních farmakokinetických modelů byly stanoveny hodnoty clerarance midostaurinu v rovnovážném stavu na 5,9 l/h u pacientů s AML a 4,4 l/h u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL. Z výsledků studie hmotnostní rovnováhy vyplynulo, že hlavní cestou vylučování je vylučování stolicí (78 % dávky) a to většinou ve formě metabolitů (73 % dávky), zatímco nezměněná forma midostaurinu představuje pouze 3 % dávky. Vylučování močí představuje pouze 4 % dávky. Linearita/nelinearita Obecně platí, že midostaurin a jeho metabolity nevykazovaly žádnou významnou odchylku od dávkové proporcionality po jedné dávce v rozmezí od 25 mg do 100 mg. Nicméně bylo zjištěno menší než dávce úměrné zvýšení expozice po opakovaných dávkách v rozmezí 50 mg až 225 mg denně. Po podání opakovaných perorálních dávek midostaurin vykazoval časově závislou farmakokinetiku s počátečním zvýšením plazmatických koncentrací během prvního týdne (vrchol Cmin), s následným poklesem na ustálenou hladinu po 28 dnech (2,5násobné snížení). Přesný mechanismus klesající koncentrace midostaurinu není zcela jasný, důvodem jsou pravděpodobně autoindukční vlastnosti midostaurinu a jeho dvou aktivních metabolitů CGP52421 a CGP62221 na CYP3A4. Podobný trend vykazovala i farmakokinetika metabolitu CGP62221. Po jednom měsíci léčby došlo u CGP52421, v porovnání s midostaurinem, až k 2,5násobnému zvýšení koncentrace v případě ASM, SM-AHN a MCL a až k 9násobnému nárůstu u AML. In vitro hodnocení potenciálu pro vznik lékové interakce Na základě údajů in vitro midostaurin a jeho dva hlavní metabolity CGP52421 a CGP62221 jsou považovány za inhibitory CYP1A2 a CYP2E1 a induktory CYP2B6 (indukce zprostředkovaná CAR) a CYP1A2 (indukce zprostředkovaná AhR). Experimenty in vitro prokázaly, že midostaurin, CGP52421 a CPG62221 mohou potenciálně inhibovat BCRP a BSEP. Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modely naznačují, že midostaurin podávaný v dávce 50 mg nebo 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu pravděpodobně nezpůsobí klinicky relevantní inhibici OATP1B. Zvláštní populace Starší pacienti Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zjištěn žádný významný vliv věku u pacientů ve věku 65 až 85 let na farmakokinetiku midostaurinu a jeho dvou aktivních metabolitů. U dospělých pacientů s ASM. SM-AHN a MCL nebo s AML není na základě věku nutná žádná úprava dávkování midostaurinu. Paediatrická populace Přípravek Rydapt se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (viz bod 4.2). Na základě populačního farmakokinetického modelu byla v monoterapeutické klinické studii fáze I s eskalací dávky u 22 pediatrických pacientů (12 pacientů ve věku 0 až 2 roky a 10 pacientů ve věku 10 až 17 let), s AML nebo MLL+ALL, hodnocena farmakokinetika midostaurinu. Farmakokinetika

midostaurinu byla nižší než v případě jednorázového a opakovaného podání dávek 30 mg/m2 a 60 mg/m2. Vzhledem k omezenému množství farmakokinetických údajů u pediatrických pacientů nelze provést srovnání s farmakokinetikou midostaurinu u dospělých pacientů. Pohlaví Na základě populačních farmakokinetických modelových analýz, týkajících se vlivu pohlaví na clearance midostaurinu a jeho dvou hlavních metabolitů, nebyl zjištěn žádný statisticky významný nález a předpokládané změny v expozici (< 20 %) nebyly považovány za klinicky významné. Na základě pohlaví není nutná žádná úprava dávkování midostaurinu. Rasa/etnický původ Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetickém profilu bělochů a černochů. Na základě klinické studie fáze I u zdravých japonských dobrovolníků bylo zjištěno, že farmakokinetický profil midostaurinu a jeho metabolitů (CGP62221 a CGP52421) je podobný ve srovnání s hodnotami pozorovanými u jiných farmakokinetických studií prováděných u bělochů a černochů. Na základě etnického původu není nutná žádná úprava dávkování midostaurinu. Porucha funkce jater Ve specializované klinické studii byla hodnocena systémová expozice midostaurinu po perorálním podání 50mg dávky dvakrát denně po dobu 6 dnů a jednorázová dávka 50 mg ve dni 7 u subjektů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída A nebo B) a po podání jednorázové dávky 50 mg u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída C) ve srovnání s kontrolními subjekty s normální funkcí jater. U všech hodnocených skupin bylo dosaženo maximální koncentrace midostaurinu 2 až 3 hodiny po jednorázovém nebo opakovaném podání dávky. Ve dni 1 byly u zdravých subjektů hodnoty AUC0-12 a Cmax 8 130 ng*h/ml a 1206 ng/ml. Hodnota AUC0-12 se snížila o 39 % a 36 % u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v uvedeném pořadí. Ve dni 7 byla u zdravých subjektů hodnota AUCCtrough (expozice plochy pod křivkou ve dni 1 až 7) 5 410 ng*h/ml, hodnota se snížila o 35 % a 20 % u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v uvedeném pořadí. AUCtau se snížila o 28 % a 20 % ve dni 7. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater měli nižší geometrický průměr Cmax a AUCinf midostaurinu ve srovnání s kontrolní skupinou (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30 100 ng.h/ml). Cmax a AUCinf midostaurinu se snížily v průměru o 78 % a 59 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater. Na základě populačních farmakokinetických modelů byly nakonec analyzovány výsledky dlouhodobých studií u pacientů. U pacientů s ASM, SM-AHN, MCL a u pacientů s AML s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebyl zjištěn žádný významný dopad na poruchu funkce jater. Celkově nebylo zjištěno žádné zvýšení plazmatické expozice (AUC) midostaurinu a jeho metabolitů (CGP62221 a CGP52421) u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Expozice midostaurinu a jeho aktivnímu metabolitu CGP62221 je podstatně nižší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater než u pacientů s normální funkcí jater (viz bod 4.2). Neexistují však dostatečné údaje o účinnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, které by naznačovaly nutnost úpravy dávky. Porucha funkce ledvin Minoritní formou vylučování midostaurinu je renální eliminace. Nebyla provedena žádná klinická studie s midostaurinem týkající se poruchy funkce ledvin. Pouze proběhla analýza na základě populačního farmakokinetického modelu s použitím údajů z klinických studií u pacientů s AML (n=180) a s ASM, SM-AHN a MCL (n=141). Z celkového počtu 321 pacientů vykazovalo 177 pacientů preexistující lehkou (n=113), středně těžkou (n=60) nebo těžkou (n=4) poruchu funkce ledvin (15 ml/min ≤clearance kreatininu [CrCl] <90 ml/min). Na počátku vykazovalo 144 pacientů normální funkci ledvin (CrCl >90 ml/min). Na základě populačního farmakokinetického modelu nebyla clearance midostaurinu významně ovlivněna poruchou funkce ledvin, a proto u pacientů s

lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k toxicitě limitující dávku nebylo možné dosáhnout terapeutické hladiny klinické expozice u zvířat. Všechny níže popsané nálezy u zvířat byly pozorovány při expozici midostaurinem signifikantně nižší než je terapeutická hladina. Farmakologická studie bezpečnosti a toxicita po jednorázovém/opakovaném podávání Z farmakologických studií bezpečnosti vyplývá, že není pravděpodobná souvislost mezi midostaurinem a ovlivněním vitálních funkcí centrálního nervového systému. Až do hranice rozpustnosti 12 µm midostaurin in vitro neinhiboval aktivitu hERG kanálu. Jeho dva hlavní metabolity GGP52421 a CGP62221 (také testovány na hranici rozpustnosti) hERG kanál inhibovaly se středně silnými bezpečnostními rezervami. V klinických studiích s opakovanými dávkami u psů bylo u jednotlivých zvířat pozorováno snížení srdeční frekvence, prodloužení P-Q intervalu a sporadicky se vyskytující atrioventrikulární blokády. V klinických studiích s opakovanými dávkami byly cílovými orgány toxicity gastrointestinální trakt (zvracení u psů a opic, průjem a změny na sliznici), varlata (snížená spermatogeneze), kostní dřeň (hypocelularita) a lymfatické orgány (vyčerpání/atrofie). Účinek na kostní dřeň a lymfatické orgány byl doprovázen hematologickými změnami projevujícími se sníženým počtem leukocytů, lymfocytů a parametrů erytrocytů. V dlouhodobých studiích trvajících ≥ 3 měsíce byla pozorována konzistentně u potkanů, psů a opic zvýšená hodnota jaterních enzymů (ALT a AST) bez histopatologických korelátů. Reprodukční toxicita V klinické studii zkoumající fertilitu potkanů byla pozorována spojitost midostaurinu se sníženou fertilitou, testikulární degenerací a atrofií, sníženou pohyblivostí spermií, oligo- a aspermií, zvýšenou resorpcí, sníženou frekvencí zabřeznutí a sníženým počtem živých embryí. V klinických studiích embryofetálního vývoje u potkanů a u králíků byl pozorován zvýšený počet pozdních resorpcí, snížená hmotnost plodů a snížená osifikace kostí. V klinické studii zaměřující se na prenatální a postnatální vývoj byla u samic pozorována porucha děložních kontrakcí, snížená velikost vrhu a dále nižší tělesná hmotnost mláďat, urychlení úplného otevírání očí a opoždění vývoje úlekové reakce na akustický podnět. Studie ma juvenilních zvířatech V klinické studii zkoumající toxicitu u mladých potkanů byl podáván midostaurin od 7. do 70. dne po porodu. Byla pozorována snížená tělesná hmotnost, krvácení a smíšená buněčná plicní infiltrace a erytrocytóza/erytrofagocytóza v mezenterických lymfatických uzlinách. Nebyly zjištěny žádné účinky na tělesný vývoj ani na smyslové nebo behaviorální funkce. Index porodu, index fertility a míra početí se snížily při dávce 0,5 a 15 mg/kg/den, ke snížení však nedošlo při dávce 2 mg/kg/den. Genotoxicita V klinických studiích genotoxicity in vitro a in vivo, zahrnující relevantní cílové parametry genotoxicity, nebyl prokázán žádný mutagenní ani klastogenní účinek. Nebyla provedena žádná studie týkající se kancerogenity.

Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA) Studie ERA ukázaly, že midostaurin má potenciál být perzistentní, bioakumulativní a toxický pro životní prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Glyceromakrogol-hydroxystearát Makrogol Bezvodý ethanol Čištěný kukuřičný olej Tokoferol-alfa Tobolka Želatina Glycerol 85% Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Čištěná voda Inkoust potisku Karmín (E 120) Hypromelóza Propylenglykol 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistry. Blistr obsahuje 4 měkké tobolky. Balení obsahují 56 (2 balení po 28) nebo 112 (4 balení po 28) měkkých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1218/001-002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 30. května 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu