Rezurock 200 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

REZUROCK 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje belumosudil-mesilát v množství ekvivalentním 200 mg belumosudilu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Světle žlutá až žlutá oválná tableta s označením „KDM“ na jedné straně a „200“ na druhé straně, o rozměrech 7,4 x 14,8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek REZUROCK je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů (ve věku od 12 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg) s chronickou reakcí štěpu proti hostiteli (cGVHD), u nichž jiné možnosti léčby přinášejí omezený klinický přínos, nejsou vhodné nebo byly vyčerpány. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a sledována lékaři se zkušenostmi s léčbou cGVHD. Dávkování Doporučená dávka je 200 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem. Léčba se doporučuje do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Před zahájením léčby musí být vyšetřen kompletní krevní obraz a provedeny testy jaterních funkcí (viz bod 4.4). Zahájení léčby belumosudilem u pacientů s počtem trombocytů <50 × 109/l nebo absolutním počtem neutrofilů <1,5 × 109/l má být založeno na pečlivém sledování laboratorních hodnot a klinickém hodnocení. Úpravy dávkování z důvodu nežádoucích účinků Jaterní testy musí být prováděny alespoň jednou měsíčně po celou dobu léčby (viz bod 4.4). Doporučené úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků Nežádoucí účinek Závažnost* Úprava dávky Hepatotoxicita ALT nebo AST stupně 3 (>5 až Přerušte léčbu, dokud se 20 × ULN) nebo bilirubin stupně závažnost nežádoucího účinku 2 (>1,5 až 3 × ULN) nesníží na úroveň stupně ≤1, poté obnovte léčbu doporučenou dávkou belumosudilu a sledujte laboratorní testy na toxicitu. ALT nebo AST stupně 4 (>20 × Trvale ukončete léčbu. ULN) nebo bilirubin stupně ≥3 (>3 × ULN) Další nežádoucí účinky (viz Stupeň 3 Přerušte léčbu, dokud se bod 4.8) závažnost nežádoucího účinku nesníží na úroveň stupně ≤1, poté obnovte léčbu doporučenou dávkou belumosudilu a sledujte toxicitu. Stupeň 4 Trvale ukončete léčbu. ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálních hodnot * Stupeň 1 jsou lehké projevy, stupeň 2 středně těžké projevy, stupeň 3 těžké projevy, stupeň 4 jsou život ohrožující projevy. Stupně toxicity jsou v souladu s National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.03 (NCI-CTCAE v4.03). Úpravy dávky v důsledku lékových interakcí Silné induktory CYP3A4 a inhibitory protonové pumpy snižují expozici belumosudilu (viz bod 4.5). Silné induktory CYP3A Doporučená dávka při současném podávání se silnými induktory CYP3A je 200 mg dvakrát denně s jídlem. Inhibitory protonové pumpy Doporučená dávka při současném podávání s inhibitory protonové pumpy je 200 mg dvakrát denně s jídlem. Zpožděná nebo vynechaná dávka V případě zpožděné nebo vynechané dávky: Dávka má být užita co nejdříve ten samý den, pokud:

200mg dávka byla vynechána před 12 nebo méně hodinami při dávkování jednou denně NEBO

200mg dávka byla vynechána před 6 nebo méně hodinami při dávkování dvakrát denně (viz bod 4.5) U další dávky je třeba pokračovat v obvyklém režimu. Dávka se nemá užívat, pokud:

dávka byla vynechána před více než 12 hodinami při dávkování jednou denně NEBO

dávka byla vynechána před více než 6 hodinami při dávkování dvakrát denně (viz bod 4.5) U další dávky je třeba pokračovat v obvyklém režimu. Pokud pacient po užití dávky zvrací, další dávka má být užita v obvyklou dobu. V případě vynechání dávky je třeba pacienta poučit, aby neužíval další dávky k nahrazení vynechané dávky.

Zvláštní populace Porucha funkce jater Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) bez jaterní GVHD je kontraindikováno (viz bod 4.3). Použití u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) bez jaterní GVHD se nedoporučuje (viz bod 5.2). Při podávání belumosudilu pacientům s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥30 ml/min) se nedoporučuje žádná úprava dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin na dialýze (viz bod 5.2). Pacienti mají být během léčby belumosudilem pečlivě sledováni s ohledem na bezpečnost a účinnost. Starší pacienti (≥65 let) U starších pacientů se nedoporučuje žádná další úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku REZUROCK u pediatrických pacientů ve věku do 12 let a s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Potahované tablety se polykají v celku a zapíjejí se vodou přibližně ve stejnou dobu každý den, a to spolu s jídlem (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) bez jaterní GVHD (viz bod 5.2). Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ženy ve fertilním věku U žen ve fertilním věku musí být před zahájením léčby belumosudilem ověřeno, zda nejsou těhotné, a musí během léčby belumosudilem a alespoň jeden týden po poslední dávce belumosudilu používat vysoce účinnou antikoncepci. V případě, že během léčby belumosudilem dojde k otěhotnění, je nutné provést individuální hodnocení rizika a přínosu léčby a pečlivě pacientku poučit o možných rizicích pro plod (viz bod 4.6). Pacientka musí být informována o potenciálním riziku pro plod. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku Během užívání belumosudilu musí být pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, poučení o tom, že se jejich partnerky mají vyvarovat otěhotnění a o možných rizicích pro plod.

Pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, musí během léčby belumosudilem a jeden týden po poslední dávce belumosudilu používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Kojení Kojení má být během léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce belumosudilu přerušeno (viz bod 4.6). Fertilita Na základě testikulárních nálezů a účinků na sperma pozorovaných ve studiích na zvířatech u potkanů a psů může belumosudil narušit samčí fertilitu (viz bod 4.6). Hepatotoxicita V klinických studiích s belumosudilem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů a obecně k němu došlo v časné fázi léčby, přičemž incidence poté klesá (viz bod 4.8). Jaterní testy musí být provedeny před zahájením léčby a sledovány alespoň jednou měsíčně během léčby a dávka musí být upravena při toxicitě stupně ≥2 (viz bod 4.2). Substráty CYP3A4 a P-gp Belumosudil je inhibitorem CYP3A4 a P-gp. Souběžné podávání belumosudilu s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a P-gp (např. takrolimus, sirolimus), může vést ke zvýšení jejich koncentrací (viz bod 4.5). V důsledku toho může být nutná úprava dávkování v souladu s příslušnými informacemi o přípravku. Doporučuje se pečlivé terapeutické monitorování hladin léčiva, dokud není dosaženo ustáleného stavu. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek induktorů CYP3A na belumosudil Souběžné podávání opakovaných dávek rifampicinu (silného induktoru CYP3A4) snížilo Cmax belumosudilu o 59 % a AUC o 72 %. Souběžné podávání silných induktorů CYP3A4 [např. karbamazepin, fenytoin, rifampin (rifampicin), třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)] s belumosudilem může snížit expozici belumosudilu, což může snížit účinnost. Souběžné podávání silných induktorů CYP3A4 se nedoporučuje. Pokud je však souběžné podávání nutné, je třeba dávku belumosudilu zvýšit na 200 mg dvakrát denně. Doporučuje se obnovit dávku 200 mg belumosudilu jednou denně do 1 dne po posledním podání silného induktoru CYP3A. Souběžné podávání středně silných induktorů CYP3A4, např. efavirenzu, má pravděpodobné snížený účinek na belumosudil ve srovnání se silnými induktory CYP3A4. Souběžné podávání středně silných induktorů CYP3A4 s belumosudilem může snížit expozici belumosudilu. Nedoporučuje se žádná úprava dávky. Účinek inhibitorů protonové pumpy na belumosudil Souběžné podávání opakovaných dávek rabeprazolu snížilo Cmax belumosudilu o 87 % a AUC o 80 %. Souběžné podávání opakovaných dávek omeprazolu snížilo Cmax belumosudilu o 68 % a AUC o 47 %. Souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy s belumosudilem může snížit expozici belumosudilu, což může snížit jeho účinnost. Proto je třeba dávku belumosudilu zvýšit na 200 mg dvakrát denně.

5. Účinek jiných látek snižujících žaludeční kyselost na belumosudil

Souběžné podávání belumosudilu s látkami snižujícími žaludeční kyselost (např. antagonisty H2 a antacidy), kromě inhibitorů protonové pumpy, může snížit expozici belumosudilu. Nedoporučuje se žádná úprava dávky. Doporučuje se užívat belumosudil 2 hodiny před nebo 12 hodin po podání látky snižující žaludeční kyselost. Účinek belumosudilu na jiné léčivé přípravky Belumosudil je inhibitor OATP1B1 a BCRP. Souběžné podávání belumosudilu (200 mg jednou denně) zvýšilo AUC a Cmax rosuvastatinu (substrát OATP1B1 a BCRP) 4,4násobně, respektive 3,6násobně. Souběžné podávání belumosudilu se substráty OATP1B1 a BCRP, u nichž mohou změny koncentrace vést k závažným toxicitám, se nedoporučuje. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, je třeba dávku(y) substrátů OATP1B1 a BCRP snížit v souladu s příslušnými informacemi o přípravku. Belumosudil je inhibitor P-gp. Souběžné podávání belumosudilu (200 mg jednou denně) zvýšilo AUC a Cmax dabigatranu (substrát P-gp) 2,1násobně, respektive 2,4násobně. Souběžné podávání belumosudilu se substráty P-gp, u nichž mohou i malé změny koncentrace vést k závažným toxicitám, se nedoporučuje. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, je třeba dávku(y) substrátu P-gp snížit v souladu s příslušnými informacemi o přípravku. Belumosudil je inhibitor UGT1A1. Souběžné podávání belumosudilu (200 mg jednou denně) s raltegravirem (substrát UGT1A1) snížilo expozici glukuronidu raltegraviru o 40 %. Souběžné podávání belumosudilu se senzitivními substráty UGT1A1, u nichž mohou i malé změny koncentrace vést k závažným toxicitám, se nedoporučuje. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, je třeba dávku(y) substrátu UGT1A1 snížit v souladu s příslušnými informacemi o přípravku. Substráty CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 In vitro studie prokázaly, že belumosudil je reverzibilní a časově závislý inhibitor CYP1A2 a CYP3A4/5 a časově závislý inhibitor CYP2C19. Klinickou inhibici těchto CYP enzymů v přítomnosti belumosudilu nelze při doporučené dávce 200 mg jednou denně vyloučit. Souběžné podávání belumosudilu se senzitivními substráty těchto enzymů, u nichž mohou i malé změny koncentrace vést k závažným toxicitám, se nedoporučuje. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, je třeba snížit dávku(y) substrátu v souladu s příslušnými informacemi o přípravku. Takrolimus a sirolimus Belumosudil je inhibitorem CYP3A4 a P-gp. Souběžné podávání belumosudilu s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a P-gp (např. takrolimus, sirolimus), může vést k významnému zvýšení jejich koncentrací. Doporučuje se pečlivé terapeutické monitorování hladin léčiva, dokud není dosaženo ustáleného stavu (viz bod 4.4). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku mají během léčby belumosudilem a alespoň jeden týden po poslední dávce belumosudilu používat vysoce účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 5.3).

6. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby belumosudilem a jeden

týden po poslední dávce belumosudilu používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání belumosudilu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek REZUROCK je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Přípravek REZUROCK se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci. Kojení Není známo, zda se belumosudil/metabolity vylučují do mateřského mléka zvířat nebo člověka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3) během léčby přípravkem REZUROCK a po dobu alespoň jednoho týdne po poslední dávce (viz bod 4.4). Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních účincích belumosudilu na fertilitu u žen a mužů. Studie toxicity po opakovaném podávání belumosudilu u potkanů prokázaly nežádoucí účinky obecné toxicity projevující se nízkou tělesnou hmotností, které mohou vést k poruše fertility samic (viz bod 5.3). Na základě testikulárních nálezů a účinků na sperma pozorovaných ve studiích na zvířatech může belumosudil narušit samčí fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek REZUROCK má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit únavu nebo závratě (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů objeví související příznaky, řízení dopravních prostředků nebo obsluha strojů se nedoporučuje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava (20,2 %), průjem (12,8 %), nauzea (11,7 %), bolest hlavy (10,6 %), zvracení (8,5 %) a zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (7,4 %), zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) (5,3 %) a zvýšená gamaglutamyltransferáza (GGT) (4,3 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně 3 nebo 4 byla pneumonie, hypoxie a průjem (každý ve 2,1 % případů). Závažné nežádoucí účinky byly pneumonie (2,1 %) a flegmóna, infekce tlustého střeva, periorbitální celulitida, stafylokoková bakteriemie, infekce horních cest dýchacích, hypoxie, plicní embolie, průjem, nauzea, dysplazie jazyka, zvracení a syndrom multiorgánové dysfunkce (každý v 1,1 % případů). Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby byla nauzea (2,1 %). Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby se vyskytly u 14,9 % pacientů a zahrnovaly nauzeu (2,1 %) a gastroenteritidu, infekci tlustého střeva, periorbitální celulitidu, pneumonii, zvýšení ALT, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení GGT, zvýšení prokalcitoninu, průjem, zvracení, únavu, plicní embolii, neutropenii, artralgii, periferní neuropatii a bulózní dermatitidu (každý v 1,1 % případů).

7. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti po 12 měsících prokázaly, že 13,8 % pacientů ve skupině užívající

200 mg jednou denně zaznamenalo alespoň jeden související nežádoucí účinek. Nejčastěji pozorovanými souvisejícími nežádoucími účinky byly průjem (4,3 %), infekce horních cest dýchacích (2,1 %), nauzea (2,1 %) a snížení tělesné hmotnosti (2,1 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 2 uvádí kategorie četnosti nežádoucích účinků hlášených ve všech otevřených klinických hodnoceních s belumosudilem 200 mg jednou denně u 94 pacientů. Medián trvání léčby byl 9,18 měsíce (rozmezí hodnot 0,46 až 83,75 měsíce). Jejich četnost výskytu je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2: Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky

Všechny stupně závažnosti kategorie četnosti

Všechny stupně (%)

Stupeň 3–4 (%)

Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté

4 (4,3) 2 (2,1) 2 (2,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1)

0 2 (2,1) 1 (1,1) 0 0 0 0 1 (1,1) 0

Časté Časté

3 (3,2) 1 (1,1)

0 1 (1,1)

Časté

2 (2,1)

Časté Časté Časté Časté

6 (6,4) 4 (4,3) 2 (2,1) 2 (2,1)

1 (1,1) 0 0 0

Velmi časté Časté Časté Časté Časté

10 (10,6) 4 (4,3) 2 (2,1) 2 (2,1) 1 (1,1)

Časté Časté

2 (2,1) 1 (1,1)

1 (1,1) 1 (1,1)

Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Pneumonie Flegmóna Gastroenteritida Infekce tlustého střeva Nazofaryngitida Periorbitální celulitida Sinusitida Stafylokoková bakteriemie Poruchy krve a lymfatického systému Anemie Neutropenie Endokrinní poruchy Hypotyreóza Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Hyperglykemie Hypofosfatemie Hyperlipidemie Poruchy nervového systému Bolest hlavy Periferní neuropatie Závrať Parestezie Migréna Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze

8. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost Časté Kašel Časté Hypoxie Časté Plicní embolie Časté Gastrointestinální poruchy Nauzea Velmi časté Průjem Velmi časté Zvracení Časté Zácpa Časté Bolest břicha Časté Břišní distenze Časté Břišní diskomfort Časté Dysplazie jazyka Časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté Vyrážka Časté Bulózní dermatitida Časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Bolest zad Časté Svalové spazmy Časté Artralgie Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava Velmi časté Periferní edém Časté Pyrexie Časté Malátnost Časté Lokalizovaný edém Časté Syndrom multiorgánové dysfunkce Časté Otok Časté Vyšetření Zvýšená aspartátaminotransferáza Časté Zvýšená alaninaminotransferáza Časté Zvýšená gamaglutamyltransferáza Časté Snížená tělesná hmotnost Časté Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi Časté Zvýšená kreatinfosfokináza v krvi Časté Snížený počet trombocytů Časté Zvýšený kreatinin v krvi Časté Snížený počet lymfocytů Časté Snížený počet leukocytů Časté Zvýšený konjugovaný bilirubin Časté Zvýšený prokalcitonin Časté

6 (6,4) 2 (2,1) 2 (2,1) 2 (2,1)

1 (1,1) 0 2 (2,1) 1 (1,1)

11 (11,7) 12 (12,8) 8 (8,5) 5 (5,3) 2 (2,1) 2 (2,1) 2 (2,1) 1 (1,1)

1 (1,1) 2 (2,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 0 0 0 0

1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1)

3 (3,2) 2 (2,1) 2 (2,1)

19 (20,2) 3 (3,2) 2 (2,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1)

1 (1,1) 0 0 0 0 1 (1,1) 0

7 (7,4) 5 (5,3) 4 (4,3) 3 (3,2) 3 (3,2) 3 (3,2) 2 (2,1) 2 (2,1) 2 (2,1) 2 (2,1) 1 (1,1) 1 (1,1)

1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 0 0 1 (1,1) 0 0 0 1 (1,1) 0 0

Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšení jaterních enzymů AST, ALT a GGT se zvýšily během prvního měsíce léčby belumosudilem, poté incidence klesala. Doporučené úpravy dávkování po zvýšení hladin jaterních enzymů viz bod 4.2. Doporučené monitorování jaterních enzymů viz bod 4.4. Hematologické reakce Anemie (všechny stupně závažnosti) se vyskytla u 12,5 % pacientů a anemie stupně ≥3 se vyskytla u 4,2 % pacientů. V souhrnné analýze nebyly zaznamenány žádné konzistentní rozdíly v době do prvního výskytu anemie napříč jednotlivými dávkovacími skupinami. Nejvyšší incidence anemie byla mezi 3 a <6 měsíci. Jediný případ závažné neutropenie se vyskytl 253. den, tj. přibližně 8 měsíců po zahájení léčby belumosudilem. Viz úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků, bod 4.2. Porucha funkce ledvin Při hodnocení na základě normální funkce ledvin a lehké a středně těžké poruchy funkce ledvin, nebyly pozorovány žádné rozdíly v četnosti nežádoucích účinků u pacientů s lehkou a středně těžkou cGVHD. U pacientů s těžkou cGVHD byla pozorována vyšší četnost nežádoucích účinků u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s lehkou poruchou funkce ledvin a normální funkcí ledvin. Pediatrická populace Zkušenosti s podáváním dospívajícím jsou omezené. Ve studii KD025-213 byl belumosudil podáván celkem třem dospívajícím pacientům (2 ve skupině s dávkou 200 mg denně a 1 ve skupině s dávkou 200 mg dvakrát denně). Po uvedení přípravku na trh a při použití ze soucitu bylo 112 dospívajících léčeno belumosudilem a byly hlášeny informace o bezpečnosti. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea (4,6 %) a bolest hlavy (2,8 %). Bezpečnostní profil belumosudilu u pediatrických pacientů (ve věku ≥12 let) s cGVHD byl konzistentní typem, povahou a závažností se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Není známo žádné antidotum při předávkování belumosudilem. U zdravých dobrovolníků byly podávány jednorázové dávky až do 1 000 mg s přijatelnou snášenlivostí. V případě předávkování musí být u pacienta sledovány známky nebo příznaky nežádoucích účinků a musí být okamžitě přijata veškerá vhodná podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA48

Mechanismus účinku Belumosudil je selektivní inhibitor Rho-asociované, strukturu „svinuté cívky“ (coiled-coil) obsahující proteinkinázy 2 (ROCK2), který zprostředkovává signalizaci v imunitních buněčných funkcích a fibrotických drahách. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologie srdce Při 2,2násobku maximální expozice schválené doporučené dávce neprodlužuje belumosudil QT interval v žádném klinicky významném rozsahu. Klinická účinnost a bezpečnost Studie KD025-213 Studie KD025-213 byla otevřená, multicentrická studie fáze 2 zaměřená na léčbu pacientů s cGVHD belumosudilem. Dospělá populace podle původního léčebného záměru [intent-to-treat population (ITT)] zahrnovala 156 pacientů. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku od 12 let, kteří dříve podstoupili 2 až 5 předchozích linií systémové terapie a vyžadovali další léčbu. Vhodní pacienti dostávali stabilní dávku kortikosteroidů po dobu dvou týdnů před zařazením do studie. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání belumosudilu perorálně v dávce 200 mg jednou denně nebo 200 mg dvakrát denně. Pacienti byli ze studie vyřazeni, pokud měli počet trombocytů <50 × 109/l; absolutní počet neutrofilů <1,5 × 109/l; AST nebo ALT >3 × ULN; celkový bilirubin >1,5 × ULN; QTc(F) >480 ms; eGFR <30 ml/min/1,73 m2; nebo FEV1 ≤39 %. Belumosudil byl přidán k pokračujícímu užívání standardních terapií cGVHD, jako jsou kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu (CNI, cyklosporin nebo takrolimus), sirolimus, ECP a/nebo lokální nebo inhalační terapie podle pokynů zdravotnického zařízení, pokud byla při zařazení do studie zavedena stabilní dávka/dávkovací schéma. Při vzplanutí cGVHD bylo povoleno přechodné zvýšení dávky kortikosteroidů (až do ekvivalentu dávky prednisonu 1 mg/kg/den) po dobu až 6 týdnů. Za selhání léčby byla považována zvýšená dávka kortikosteroidů po dobu >6 týdnů nebo více než 2 epizody vzplanutí cGVHD během prvních 6 měsíců léčby belumosudilem, stejně jako zahájení nové systémové terapie cGVHD. U dospělých pacientů zařazených do ramene s dávkou 200 mg jednou denně (n=78) byl medián věku 53 let (rozmezí hodnot 21 až 77 let), 63 % pacientů byli muži a 85 % pacientů byli běloši. Většina (73 %) pacientů měla závažné onemocnění cGVHD, přičemž 81 % pacientů bylo refrakterních na poslední systémovou léčbu před zařazením do studie. Při vstupu do studie byly zasaženými orgány kůže (82 %), klouby/fascie (77 %), oči (73 %), plíce (35 %), ústa (53 %), jícen (30 %), horní část gastrointestinálního traktu (GI) (18 %), dolní část GI (9 %) a játra (13 %). U 51 % pacientů byly zasaženy čtyři nebo více orgánů. Nejčastěji používanými systémovými souběžnými léčbami, které pacienti užívali v den 1 cyklu 1 ve studii KD025-213, byly kortikosteroidy, CNI (takrolimus nebo cyklosporin), sirolimus, MMF a ECP. Medián počtu předchozích linií systémové léčby cGVHD byl 3,0. Do studie byli zařazeni také 2 dospívající pacienti ve věku 12 a 13 let do ramene s dávkou 200 mg jednou denně. Primární cílový parametr účinnosti, celková míra odpovědi (overal response rate, ORR), byl definován jako podíl subjektů, které dosáhly buď úplné odpovědi [CR (vymizení všech projevů v každém orgánu nebo místě)] nebo částečné odpovědi [PR (zlepšení alespoň jednoho orgánu nebo místa, bez progrese v kterémkoli jiném orgánu nebo místě)] při jakémkoliv hodnocení odpovědi po zahájení léčby podle kritérií NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD z roku 2014. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu trvání odpovědi a dobu do odpovědi. Odpovědi, včetně úplných odpovědí, byly dosaženy ve všech zasažených orgánech (kůže, oči, ústa, jícen, horní část GI, dolní část GI, játra, plíce a klouby/fascie). Výsledky ORR a klíčových sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nejlepší celková míra odpovědi a další výsledky účinnosti, ITT dospělá populace Proměnná Belumosudil 200 mg jednou denně (n=78) Celková míra odpovědi (%) 73,1 95% CI ORR (%) 61,8; 82,5 Úplná odpověď (%) 5,1 Částečná odpověď (%) 67,9 ORR po 6 měsících (%) 43,6 95% CI ORR po 6 měsících (%) 32,4; 55,3 # K-M trvání odpovědi (primární), medián, týdny (95% CI) 23,9 (11,43; 50,43) Doba do odpovědi, medián, týdny (rozmezí hodnot) 4,43 (3,7; 80,1) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ORR = celková míra odpovědi; K-M = Kaplan-Meier; NR = nebylo dosaženo; ITT = léčebný záměr (intent to treat) Poznámka: Datum ukončení sběru údajů: 2. září 2022 Poznámka: Oboustranné CI ORR byly vypočteny pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. Poznámka: Populace respondérů byla použita pro dobu trvání odpovědi a doby do odpovědi. Procentuální hodnoty jsou vypočteny na základě počtu pacientů v populaci ITT. # Doba trvání odpovědi (primární) je definována jako doba od první odpovědi do zhoršení od nejlepší odpovědi (např. z CR na PR nebo z PR na LR), zahájení nové systémové léčby nebo úmrtí. ORR – definovaná jako podíl subjektů, které dosáhly úplné odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) kdykoli bez nové systémové léčby cGVHD podle kritérií NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD z roku 2014 a podle posouzení zkoušejících. Pediatrická populace V intervenčních klinických studiích byli celkem 3 dospívající pacienti léčeni belumosudilem 200 mg jednou denně a u těchto pacientů byla pozorována odpověď na belumosudil. Bezpečnost a účinnost belumosudilu u dospívajících ve věku od 12 do 18 let jsou podpořeny důkazy ze studie KD025-213. Ve studii KD025-213 byli dva dospívající pacienti léčeni belumosudilem v dávce 200 mg jednou denně. Jeden z nich dosáhl PR. Respondér vykazoval dobu do odpovědi (TTR) 53 dnů a dobu trvání odpovědi (DOR) 820 dnů. Na základě predikcí FK modelu se očekává, že účinnost a bezpečnost budou u dospívajících a dospělých pacientů podobné. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s belumosudilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě chronické reakce štěpu proti hostiteli (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Medián Tmax belumosudilu napříč studiemi byl přibližně 3 hodiny. Po podání jednorázové perorální dávky 200 mg belumosudilu byla průměrná absolutní biologická dostupnost (% variační koeficient) 64 % (17 %). 12

Vliv stravy U zdravých subjektů zvýšilo podání jedné dávky 200 mg belumosudilu spolu s vysoce tučným a vysoce kalorickým jídlem (800 až 1 000 kilokalorií, přičemž přibližně 50 % celkového kalorického obsahu jídla tvořily tuky) Cmax belumosudilu na 2,25násobek hodnoty dosažené po podání nalačno a AUC na 2násobek hodnoty dosažené po podání nalačno. Medián Tmax byl opožděn o 0,5 hodiny. Na základě populačního farmakokinetického (FK) modelu byla průměrná AUC v ustáleném stavu (% variační koeficient) u pacientů s cGVHD, kteří dostávali 200 mg jednou denně s jídlem, 18 800 (33 %) h•ng/ml; průměrná Cmax v ustáleném stavu byla 2 230 (31 %) ng/ml. Při podávání jednou denně bylo dosaženo ustáleného stavu koncentrací belumosudilu s poměrem kumulace 1,2. Distribuce Na základě populačního FK modelu byla farmakokinetika popsána pomocí dvoukompartmentového modelu s průměrným distribučním poločasem 1,57 h (78 %). Průměrný (% variační koeficient, CV) zdánlivý distribuční objem centrálního kompartmentu byl 35,8 l (93 %). V přípravcích in vitro byla vazba na lidský sérový albumin 99,9 % a vazba na lidský α1-kyselý glykoprotein byla 98,6 %. Biotransformace Na základě hodnocení in vitro byl CYP3A4 převládající izoformou CYP odpovědnou za metabolismus belumosudilu, ačkoli CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A9 přispěly v menší míře. Eliminace Výsledky populačního FK modelování u pacientů s cGVHD ukázaly, že průměrný eliminační poločas belumosudilu (% variační koeficient, CV) byl 32,9 h (15 %). Průměrná zdánlivá clearance belumosudilu u pacientů (% CV) byla 12,5 l/h (38 %). Výsledky studie hmotnostní bilance u člověka prokázaly, že hlavní cestou vylučování je vylučování stolicí (85 % dávky). Z dávky vyloučené stolicí bylo 30 % původního belumosudilu. Méně než 5 % dávky bylo vyloučeno močí. Linearita/nelinearita Expozice belumosudilu (Cmax a AUC) se zdá být mírně vyšší než úměrná dávce v rozmezí dávek 20 až 500 mg jednou denně, ale nižší než úměrná dávce u dávek nad 500 mg u zdravých subjektů. U subjektů s cGVHD je zvýšení expozice mezi 200 a 400 mg přibližně úměrné. Zvláštní populace Na základě populační FK analýzy nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice belumosudilu s ohledem na věk (20 až 77 let), rasu, pohlaví nebo tělesnou hmotnost (38,6 až 143 kg). Porucha funkce ledvin Na základě populační FK analýzy nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice belumosudilu u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Těžká porucha funkce ledvin nebyla studována. Porucha funkce jater Po jednorázové dávce 200 mg belumosudilu jsou změny v expozici belumosudilu u subjektů s různým stupněm poruchy funkce jater na základě třídy dle Childa a Pugha bez jaterní GVHD ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Vliv různých stupňů poruchy funkce jater na expozici belumosudilu Kategorie poruchy Změny expozice belumosudilu u subjektů s poruchou funkce jater funkce jater ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater Celkové (volné + vázané) Volné koncentrace koncentrace Cmax AUC Cmax AUC Lehká (třída A dle Childa a Pugha) Středně těžká (třída B dle Childa a Pugha) Těžká (třída C dle Childa a Pugha)

1,2násobné zvýšení

1,4násobné zvýšení

14% pokles

19% pokles

6% pokles

1,5násobné zvýšení

12% pokles

1,4násobné zvýšení

1,3násobné zvýšení

4,2násobné zvýšení

5,4násobné zvýšení

16násobné zvýšení

Pediatrická populace U tří dospívajících pacientů, u kterých byly k dispozici omezené farmakokinetické údaje, nebyly pozorovány žádné známky farmakokinetické odlišnosti. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovanými dávkami byla toxicita pozorována při průměrných plazmatických koncentracích belumosudilu nižších nebo podobných očekávané expozici u člověka a ve studiích reprodukční toxicity byla toxicita pozorována při nižší než očekávané expozici u člověka. Farmakologické studie bezpečnosti nebo genotoxicity in vitro a in vivo neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxicita po opakovaném podávání Ve studiích s opakovanými perorálními dávkami u potkanů a psů nežádoucí účinky pozorované u jednoho nebo obou druhů zahrnovaly toxicitu v gastrointestinálním traktu (zvracení, řídká stolice, a/nebo abnormální černý obsah, zvýšené slinění), jater (zvýšené hladiny jaterních enzymů, hypertrofie/zvýšená hmotnost orgánu a cholestáza/zánět), ledvin (zvýšený dusík močoviny v krvi, tubulární změny, pigmentace, kapénky intracelulárního proteinu v epitelu), hemolymfoidního systému (regenerativní anemie, deplece lymfocytů ve slezině a thymu) a reprodukčního systému. Porucha fertility U samců potkanů a psů zahrnovala toxicita nižší hmotnost nadvarlat a varlat spojenou s abnormálními nálezy ve spermatu, jako je multifokální bilaterální degenerace spermatozoí v nadvarlatech a varlatech a vícejaderné spermatidy ve varlatech, snížená pohyblivost a počet spermií; ve studiích s opakovanými dávkami byly tyto změny reverzibilní u psů, ale nebyly zcela reverzibilní u potkanů. U samic potkanů byla pozorována nižší hmotnost dělohy, která korelovala s hypoplazií dělohy/ cervikální hypoplazií a se sníženým vývojem folikulů ve vaječnících související s nežádoucím snížením tělesné hmotnosti. Tyto změny byly reverzibilní. Reprodukční a vývojová toxicita Nežádoucí účinky u samic potkanů (léčených belumosudilem nebo neléčených, ale pářených s léčenými samci) zahrnovaly zvýšenou preimplantační nebo postimplantační ztrátu, snížený počet životaschopných embryí a malformace plodu, včetně absence konečníku a ocasu, omfalokély a kopulovitě tvarované hlavy.

U králíků byla pozorována maternální toxicita a účinky na embryonální/fetální vývoj (včetně spontánního potratu, zvýšené postimplantační ztráty, sníženého procenta živých plodů a snížené tělesné hmotnosti plodu a kosterních/zevních malformací). Karcinogenita U transgenních myší nebyly hlášeny žádné karcinogenní účinky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Mastek (E 553b) Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a silikagelovým vysoušedlem. Velikost balení: 28 nebo 30 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/26/2015/001 EU/1/26/2015/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. březen 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.