Rezolsta 800 mg/150 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 800 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu. REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 675 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety Růžová, oválná tableta o velikosti 23 mm x 11,5 mm, s vyraženým označením „800“ na jedné straně a „TG“ na straně druhé. REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety Zelená až tmavě zelená oválná tableta s půlicí rýhou o velikosti 21 mm x 10 mm s vyraženým označením „675“ na jedné straně a „TG“ na straně druhé. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek REZOLSTA je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg). K nasazení přípravku REZOLSTA mají vést genotypové testy (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Dávkování Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg Pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky Doporučené dávkování je jedna tableta obsahující 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem.

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky Podávání jedné tablety obsahující 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1). *

DRV-RAM V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky Doporučené dávkování je jedna tableta obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem. Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky Podávání jedné tablety obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet buněk CD4+ ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1). *

DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

U všech ostatních pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky nebo není-li dostupné testování genotypu HIV-1, není užívání přípravku REZOLSTA vhodné a má být užita jiná antiretrovirová léčba. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku dalších antiretrovirotik. Doporučení při vynechání dávky V případě vynechání dávky přípravku REZOLSTA do 12 hodin od doby obvyklého užívání, má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. Pokud bude pacient během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku přípravku REZOLSTA s jídlem. Pokud bude pacient zvracet po více než 4 hodinách po užití přípravku, nebude do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku potřebovat. Zvláštní populace Starší pacienti Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek REZOLSTA u pacientů starších 65 let užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetická data týkající se užívání přípravku REZOLSTA. Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány játry. Na základě samostatných studií darunaviru/ritonaviru a kobicistatu u pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek REZOLSTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje vztahující se k užívání darunaviru nebo kobicistatu. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke zvýšení expozice darunaviru a/nebo kobicistatu a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek REZOLSTA se proto nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Přípravek REZOLSTA se nemá nasazovat u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min v případě, že je také podávána jakákoli další léčivá látka (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil), která vyžaduje úpravu dávkování podle hodnoty clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Vzhledem k velmi omezené renální eliminaci kobicistatu a darunaviru nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin třeba žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky přípravku REZOLSTA. Darunavir, kobicistat nebo jejich kombinace dosud nebyly zkoumány u pacientů na dialýze, z toho důvodu není možné u těchto pacientů poskytnout žádná doporučení (viz bod 5.2). Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost darunaviru v kombinaci s kobicistatem u pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let nebo s tělesnou hmotností méně než 25 kg nebyly stanoveny. Zatím nejsou dostupné žádné údaje. Darunavir v kombinaci s kobicistatem se nemá podávat pediatrickým pacientům mladším 3 let z bezpečnostních důvodů týkajících se toxicity a mortality pozorované u juvenilních potkanů, kterým se darunavir podával do 23. až 26. dne věku (viz bod 5.3). Těhotenství a období po porodu Léčba darunavirem/kobicistatem 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz body 4.4 a 5.2). Proto se tato kombinace nemá během těhotenství nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.4 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit kombinaci darunavir/ritonavir. Způsob podání Perorální podání Pro zajištění podání celé dávky darunaviru a kobicistatu se má tableta spolknout v celku. Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek REZOLSTA užít během 30 minut po jídle (viz body 4.5 a 5.2). Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tabletu 800 mg/150 mg v celku, lze tabletu rozdělit na dvě části pomocí řezačky tablet. Každá část se má užít ihned po rozdělení, aby se zajistilo, že se podá celá dávka. Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tabletu 675 mg/150 mg v celku, lze tuto tabletu s půlicí rýhou rozdělit ručně na dvě části. Každá část se má užít ihned po rozdělení, aby se zajistilo, že se podá celá dávka. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater. Souběžné podání se silnými induktory CYP3A, jako jsou léčivé přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti ztráty terapeutického účinku (viz bod 4.5): karbamazepin, fenobarbital, fenytoin rifampicin lopinavir/ritonavir třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). 4

Souběžné podání s léčivými přípravky, jako jsou přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5): alfuzosin amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin astemizol, terfenadin kolchicin, při použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5) rifampicin deriváty námelových alkaloidů (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin) cisaprid dapoxetin domperidon naloxegol lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (viz bod 4.5) elbasvir/grazoprevir triazolam, midazolam podávaný perorálně (opatření u midazolamu podávaného parenterálně viz bod 4.5) sildenafil, je-li používán k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil simvastatin, lovastatin a lomitapid (viz bod 4.5) tikagrelor. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence. Darunavir se váže především na α1- kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na α 1- kyselý glykoprotein (viz bod 4.5). Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky U již dříve léčených pacientů se přípravek REZOLSTA nemá podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu DRV-RAM nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2). Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1). Těhotenství Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin Cmin okolo 90 % (viz bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru. Starší pacienti Vzhledem k tomu, že jsou dostupné pouze omezené údaje o užívání přípravku REZOLSTA u pacientů starších 65 let, je třeba věnovat těmto pacientům zvýšenou pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a konkomitantních onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

5. Závažné kožní reakce

Během klinického vývoje látek darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny závažné kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladin aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = poléková kožní vyrážka s eozinofilií a celkovými příznaky) a Stevensův-Johnsonův syndrom a během postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. V případě, že se objeví příznaky závažné kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem REZOLSTA okamžitě ukončit. Příznaky mohou zahrnovat, ale nemusí být omezené na závažnou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii. Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunaviru/ritonaviru bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem bez kombinace darunaviru/ritonaviru (viz bod 4.8). Alergie na sulfonamidy Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek REZOLSTA má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy. Hepatotoxicita U kombinace darunavir/ritonavir byla hlášena lékem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývoje (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s kombinací darunavir/ritonavir. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků. Před zahájením léčby kombinací REZOLSTA je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby. Dojde-li ke zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení hladin jaterních enzymů a/nebo příznaků jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby. Pacienti se souběžnými onemocněními Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost darunaviru a/nebo kobicistatu nebyly stanoveny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Proto je užívání přípravku REZOLSTA u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikováno. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být přípravek REZOLSTA používán s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Porucha funkce ledvin Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Tento vliv na hladiny kreatininu v séru, vedoucí ke snížení odhadované hladiny clearance kreatininu, je třeba vzít v úvahu při podávání přípravku REZOLSTA pacientům, u nichž se hodnoty odhadované clearance kreatininu používají jako měřítko jejich klinické léčby, včetně úpravy dávek souběžně podávaných léčivých přípravků. Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat.

6. Léčbu přípravkem REZOLSTA nezahajujeme u pacientů s hodnotou clearance kreatininu nižší než

70 ml/min, pokud jsou současné užívány jeden nebo více přípravků, které vyžadují úpravu dávkování na základě hodnot clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky. Vzhledem k tomu, že jsou darunavir a kobicistat vysoce vázány na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků týkajících se ledvin ve srovnání s režimy, které zahrnují podávání tenofovir-disoproxilu bez kobicistatu. Pacienti s hemofilií Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni inhibitory HIV proteázy (HIV PI). Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba HIV PI u více než poloviny hlášených případů pokračovala nebo byla obnovena, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu infekce HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Osteonekróza Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), případy osteonekrózy byly hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů dlouhodobě léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu. Imunorekonstituční zánětlivý syndrom (IRIS) U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveci (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy je nutné vyšetřit a v případě nutnosti zahájit léčbu. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace infekce herpes simplex virem a varicella-zoster virem. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

7. Interakce s léčivými přípravky

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz bod 4.5). Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují podporu farmakokinetiky, vzhledem k tomu, že doporučené dávkování pro takovou kombinaci nebylo dosud stanoveno. Přípravek REZOLSTA nepodávejte současně s přípravky obsahujícími ritonavir nebo kombinací obsahující ritonavir nebo kobicistat. Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně farmakologické podpory z ritonaviru na kobicistat, je v průběhu prvních dvou týdnů léčby přípravkem REZOLSTA zapotřebí zvláštní opatrnosti, a to zejména v případě, že současně podávaná léčiva byla titrována nebo byly jejich dávky upraveny při použití ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky. Pomocné látky REZOLSTA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, interakce, které byly identifikovány s darunavirem (v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru) nebo s kobicistatem určují interakce, které mohou nastat při souběžném užívání přípravku REZOLSTA. Studie interakcí kombinace darunavir/kobicistat, darunavir/ritonavir a s kobicistatem byly provedeny pouze u dospělých. Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem/kobicistatem Darunavir je inhibitorem CYP3A, slabým inhibitorem CYP2D6 a inhibitorem P-gp. Kobicistat je inhibitor mechanismu CYP3A, a slabý inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Neočekává se, že by kobicistat inhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19. Neočekává se, že by kobicistat indukoval CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 nebo P-gp (MDR1). Současné užívání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A nebo transportovanými P-glykoproteinem (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 může mít za následek zvýšení systémové expozice těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky (viz bod 4.3 nebo tabulka uvedená níže). Přípravek REZOLSTA nesmí být kombinován s léčivy, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A, a u kterých je zvýšení systémové expozice doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index). Současné podávání přípravku REZOLSTA s léčivými přípravky, jejichž aktivní metabolit(y) se vytváří (vytvářejí) prostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím tohoto aktivního metabolitu (těchto aktivních metabolitů), což může potenciálně vést ke ztrátě jejich terapeutického účinku. Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí uvedené níže. Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/kobicistatu Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, je možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a kobicistatu s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. efavirenz, karbamazepin,

8. fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, třezalka tečkovaná) (viz bod 4.3 a tabulka interakcí níže).

Současné užívání přípravku REZOLSTA a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a kobicistatu a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. azolová antimykotika, jako klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže. Přípravek REZOLSTA nepodávejte současně s přípravky obsahujícími ritonavir nebo kobicistat. Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jeho komponentami (darunavirem nebo kobicistatem). Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují optimalizaci farmakokinetiky vzhledem k tomu, že doporučená dávkování pro takovou kombinaci nebyla dosud stanovena. Tabulka interakcí Očekávané interakce mezi přípravkem REZOLSTA a antiretrovirovými i jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže a zakládají se na interakcích s darunavirem/ritonavirem, darunavirem/kobicistatem a s kobicistatem. Profil interakcí darunaviru je závislý na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat užíván k optimalizaci farmakokinetiky, proto se doporučení k užívání darunaviru se souběžně podávanými léky mohou lišit. V tabulce níže je vyjmenováno, kdy se doporučení pro přípravek REZOLSTA liší o těch, kdy je darunavir posílen nízkou dávkou ritonaviru. Další informace jsou k dispozici v souhrnu údajů o přípravku PREZISTA. Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí v tabulce 1 nezahrnuje všechny, a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a specifických působení u každého z přípravků, které mají být podávány současně s přípravkem REZOLSTA. Tabulka 1: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Příklady léčivých přípravků Interakce Doporučení týkající se podle terapeutické oblasti souběžného podávání HIV ANTIRETROVIROTIKA Inhibitory přenosu řetězce integrázou Dolutegravir Na základě teoretických úvah se Přípravek REZOLSTA a neočekává vliv dolutegraviru na dolutegravir mohou být farmakokinetiku přípravku používány bez úpravy REZOLSTA. dávkování. Raltegravir Některá klinická hodnocení V současnosti se účinek naznačují, že by raltegravir mohl raltegraviru na plazmatické způsobovat mírný pokles koncentrace darunaviru nejeví plazmatických koncentrací jako klinicky relevantní. darunaviru. Přípravek REZOLSTA a raltegravir mohou být podány společně bez úpravy dávkování. Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) Didanosin Na základě teoretických úvah se Přípravek REZOLSTA 400 mg jednou denně neočekává žádná interakce podávaný současně s vyplývající z mechanismu účinku. didanosinem lze použít bez úpravy dávkování. Pokud je didanosin podáván společně s přípravkem REZOLSTA, didanosin je nutno podávat na lačno 1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání přípravku REZOLSTA (který je podáván s jídlem).

9. Tenofovir-disoproxil*

*Studie byla provedena s tenofovir-disoproxilfumarátem.

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci tenofoviru v plazmě. (inhibice P-glykoproteinu)

Emtricitabin/tenofoviralafenamid

Tenofovir-alafenamid ↔ Tenofovir ↑

Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin

Vzhledem k různým způsobům vylučování ostatních NRTI (např.emtricitabinu, lamivudinu, stavudinu, zidovudinu), které jsou primárně vylučovány ledvinami, a abakaviru, jejichž metabolismus není zprostředkován CYP, se nepředpokládají interakce těchto léčiv a přípravku REZOLSTA. HIV Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) Efavirenz Na základě teoretických úvah se očekává, že efavirenz sníží plazmatickou koncentraci darunaviru a/nebo kobicistatu. (indukce CYP3A)

Etravirin

Nevirapin

Na základě teoretických úvah se očekává, že etravirin sníží koncentraci darunaviru a/nebo kobicistatu v plazmě. (indukce CYP3A)

Na základě teoretických úvah se očekává, že nevirapin sníží koncentraci darunaviru a/nebo kobicistatu v plazmě (indukce CYP3A). Očekává se, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci nevirapinu v plazmě. (inhibice CYP3A)

10. Přípravek REZOLSTA

podávaný současně s tenofovirdisoproxilem lze použít bez úpravy dávkování. Pokud je užíván přípravek REZOLSTA v kombinaci s tenofovir-disoproxilem, může být indikováno sledování funkce ledvin, především u pacientů se základním systémovým onemocněním nebo onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívají nefrotoxické látky. Pokud se používá s přípravkem REZOLSTA, je doporučená dávka emtricitabinu/tenofoviralafenamidu 200/10 mg jednou denně. Kombinaci přípravku REZOLSTA s těmito NRTIs lze použít bez úpravy dávkování.

Současné podávání přípravku REZOLSTA s efavirenzem se nedoporučuje. Toto doporučení je odlišné od darunaviru potencovaného ritonavirem. Pro další informace je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku pro darunavir. Současné podávání přípravku REZOLSTA s etravirinem se nedoporučuje. Toto doporučení je odlišné od darunaviru potencovaného ritonavirem. Pro další informace je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku pro darunavir. Současné podávání přípravku REZOLSTA s nevirapinem se nedoporučuje. Toto doporučení je odlišné od ritonaviru, který potencuje účinek darunaviru. Je třeba se řídit souhrnem údajů o přípravku pro darunavir.

Rilpivirin

ANTAGONISTÉ CCR5 Maravirok 150 mg dvakrát denně

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci rilpivirinu v plazmě. (inhibice CYP3A)

Přípravek REZOLSTA podávaný současně s rilpivirinem lze použít bez úpravy dávkování, protože očekávaný nárůst koncentrace rilpivirinu není považován za klinicky relevantní.

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci maraviroku v plazmě. (inhibice CYP3A)

Při současném podávání přípravku REZOLSTA s maravirokem, je doporučená dávka maraviroku 150 mg dvakrát denně. Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU Afluzosin Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci afluzosinu v plazmě. (inhibice CYP3A) ANESTETIKA Alfentanil Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci alfentanilu. ANTACIDA Hydroxid hlinitý/hydroxid Na základě teoretických úvah se hořečnatý neočekává žádná interakce Uhličitan vápenatý vyplývající z mechanismu účinku. ANTIANGINÓZA/ANTIARYTMIKA Disopyramid Na základě teoretických úvah se Flekainid očekává, že přípravek Lidokain (systémově podávaný) REZOLSTA zvýší koncentraci Mexiletin těchto antiarytmik v plazmě. Propafenon (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6) Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin Digoxin

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci digoxinu v plazmě. (inhibice p-glykoproteinu)

Současné podávání přípravku REZOLSTA s afluzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podání s přípravkem REZOLSTA může vyžadovat snížení dávky alfentanilu a vyžaduje sledování rizika dlouhodobého nebo zpožděného respiračního útlumu. Přípravek REZOLSTA lze použít společně s antacidy bez úpravy dávkování. Při současném podávání antiarytmik a přípravku REZOLSTA je zapotřebí opatrnosti a doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací, jsou-li k dispozici. Současné podávání amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, ivabradinu, chinidinu nebo ranolazinu a přípravku REZOLSTA je kontraindikováno (viz bod 4.3). U pacientů, kteří jsou léčeni přípravkem REZOLSTA, se doporučuje, aby v případě užívání digoxinu byly na začátku léčby předepisovány co nejnižší možné dávky digoxinu. Dávka digoxinu má být opatrně titrována k dosažení požadovaného klinického účinku při současném hodnocení celkového klinického stavu pacienta.

ANTIBIOTIKA Klarithromycin

Na základě teoretických úvah se Při současném podávání očekává, že klarithromycin zvýší přípravku REZOLSTA s koncentraci darunaviru a/nebo klarithromycinem je zapotřebí kobicistatu v plazmě. opatrnosti. (inhibice CYP3A) Koncentrace klarithromycinu U pacientů s poruchou funkce může být zvýšena při souběžném ledvin se řiďte doporučeným podávání s přípravkem dávkováním klarithromycinu, REZOLSTA. které najdete v souhrnu údajů (inhibice CYP3A) o přípravku. ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORYAGREGACE TROMBOCYTŮ Apixaban Současné podávání přípravku Současné podávání přípravku Rivaroxaban REZOLSTA s těmito REZOLSTA s přímými antikoalugancii může na základě perorálními antikoagulancii teoretických úvah zvýšit (DOAC), která jsou koncentrace antikoagulancia. metabolizována CYP3A4 a (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) transportována P-gp se nedoporučuje, protože to může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Dabigatran-etexilát Klinické sledování a snížení Dabigatran-etexilát (150 mg): Edoxaban dávky je nutné, pokud se DOAC darunavir/kobicistat 800/150 mg transportované P-gp, ale jednorázová dávka: nemetabolizované CYP3A4, AUC dabigatranu ↑ 164 % včetně dabigatran-etexilátu a Cmax dabigatranu ↑ 164 % edoxabanu, podává současně s přípravkem REZOLSTA. darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně: AUC dabigatranu ↑ 88 % Cmax dabigatranu ↑ 99 % Tikagrelor

Klopidogrel

Warfarin

ANTIKONVULZIVA Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin

Na základě teoretických úvah se očekává, že současné podání přípravku REZOLSTA s tikagrelorem může zvýšit koncentrace tikagreloru. (inhibice CYP3A a/nebo Pglykoproteinu).

Současné podání přípravku REZOLSTA s tikagrelorem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Na základě teoretických úvah se předpokládá, že současné podávání přípravku REZOLSTA s klopidogrelem sníží plazmatické koncentrace aktivního metabolitu klopidogrelu, což může snižovat antiagregační aktivitu klopidogrelu. Na základě teoretických úvah se udává, že přípravek REZOLSTA může měnit koncentrace warfarinu v plazmě.

Současné podávání přípravku REZOLSTA s klopidogrelem se nedoporučuje. Doporučuje se užití jiných antiagregancií, která nejsou ovlivněna inhibicí nebo indukcí CYP (např. prasugrel) (viz bod 4.3).

Na základě teoretických úvah se očekává, že antikonvulziva sníží koncentraci darunaviru a/nebo kobicistatu v plazmě. (indukce CYP3A).

Souběžné podávání těchto antikonvulziv s přípravkem REZOLSTA je kontraindikováno (viz bod 4.3).

V případě současného podání warfarinu a přípravku REZOLSTA se doporučuje, aby byl monitorován mezinárodní normalizovaný poměr (INR).

Klonazepam

ANTIDEPRESIVA Rostlinný přípravek třezalka tečkovaná

Paroxetin Sertralin

Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon ANTIDIABETIKA Metformin

ANTIEMETIKA Domperidon ANTIMYKOTIKA Klotrimazol Flukonazol Itrakonazol Isavukonazol Posakonazol

Vorikonazol

Na základě teoretických úvah se předpokládá, že přípravek REZOLSTA zvyšuje koncentrace klonazepamu. (inhibice CYP3A)

Pokud se přípravek REZOLSTA podává s klonazepamem, doporučuje se klinické sledování.

Na základě teoretických úvah se očekává, že třezalka tečkovaná sníží plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo kobicistatu. (indukce CYP3A). Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto antidepresiv. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Nicméně předchozí data s darunavirem potencovaným ritonavirem, ukázala snížení plazmatických hladin těchto antidepresiv (neznámým mechanismem); tato data mohou být specifická k ritonaviru.

Souběžné podávání třezalky tečkované s přípravkem REZOLSTA je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud se tato antidepresiva podávají s přípravkem REZOLSTA, doporučuje se klinické monitorování a může být nutná úprava dávkování antidepresiv.

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci těchto antidepresiv v plazmě. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci metforminu v plazmě. (inhibice MATE1)

U pacientů, kteří užívají přípravek REZOLSTA se doporučuje důkladné sledování a úprava dávkování metforminu.

Nebylo studováno.

Současné podávání domperidonu s přípravkem REZOLSTA je kontraindikováno.

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto antimykotik a plazmatická hladina darunaviru a/nebo kobicistatu může být zvýšena těmito antimykotiky. (inhibice CYP3A a/nebo inhibice P-gp)

Je třeba opatrnosti a doporučuje se klinické sledování pacientů.

Koncentrace vorikonazolu mohou být zvýšeny nebo sníženy při současném podání přípravku REZOLSTA.

Vorikonazol nemá být kombinován s přípravkem REZOLSTA, pokud hodnocení poměru přínos / riziko nezdůvodní užívání vorikonazolu.

V případě nutnosti souběžného podání nemá denní dávka itrakonazolu překročit 200 mg.

ANTIURATIKA Kolchicin

ANTIMALARIKA Artemether/ Lumefantrin

ANTITUBERKULOTIKA Rifampicin

Rifabutin Rifapentin

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci kolchicinu v plazmě. (inhibice CYP3A a/nebo P-glykoproteinu).

V případě nutnosti léčby přípravkem REZOLSTA se doporučuje snížení dávky kolchicinu nebo přerušení léčby u pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater. Kombinace přípravku REZOLSTA s kolchicinem je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater (viz bod 4.3).

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci lumefantrinu v plazmě. (inhibice CYP3A)

Kombinaci přípravku REZOLSTA a artemetheru/lumefantrinu lze použít bez úpravy dávkování; vzhledem ke zvýšené expozici lumefantrinu je však nutno kombinaci používat s opatrností.

Na základě teoretických úvah se očekává, že rifampicin sníží plazmatickou koncentraci darunaviru and/or kobicistatu. (indukce CYP3A) Na základě teoretických úvah se očekává, že tato antituberkulotika sníží koncentraci darunaviru a/nebo kobicistatu v plazmě. (indukce CYP3A)

Kombinace rifampicinu s přípravkem REZOLSTA je kontraindikována (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku REZOLSTA s rifabutinem a rifapentinem se nedoporučuje. Pokud je zapotřebí kombinace, doporučená dávka rifabutinu je 150 mg 3x týdně ve stanovený den (například pondělí-středapátek). Vzhledem k očekávanému zvýšení expozice rifabutinu musí být zajištěno zvýšené sledování nežádoucích účinků spojených s rifabutinem, které zahrnují neutropenii a uveitidu. Další snížení dávek rifabutinu nebylo dosud studováno. Je třeba mít na paměti, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí poskytovat optimální expozici rifabutinu, což vede k riziku rezistence na rifamycin a selhání léčby. Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny příslušné léčby tuberkulózy u pacientů infikovaných HIV. Toto doporučení je odlišné od darunaviru potencovaného ritonavirem. Je třeba se řídit souhrnem údajů o přípravku pro darunavir.

CYTOSTATIKA Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto cytostatik. (inhibice CYP3A)

Everolimus Irinotekan

Současné podávání everolimu nebo irinotekanu a přípravku REZOLSTA se nedoporučuje.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Perfenazin Na základě teoretických úvah se Risperidon očekává, že přípravek Thioridazin REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto neuroleptik. (inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp)

Lurasidon Pimozid Sertindol Kvetiapin BETABLOKÁTORY Karvedilol Metoprolol Timolol

Koncentrace těchto léčivých přípravků může být zvýšena při jejich souběžném podávání s přípravkem REZOLSTA. To vede k možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků obvykle spojených s těmito léčivými přípravky. Při souběžném podávání přípravku REZOLSTA s těmito cytostatiky je třeba zvýšené opatrnosti.

Při současném podávání přípravku REZOLSTA a perfenazinu, risperidonu nebo thioridazinu se doporučuje klinické sledování. U těchto neuroleptik je třeba zvážit snížení jejich dávky, pokud jsou podávány s přípravkem REZOLSTA. Kombinace lurasidonu, pimozidu, kvetiapinu nebo sertindolu s přípravkem REZOLSTA je kontraindikována (viz bod 4.3).

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší koncentraci těchto betablokátorů v plazmě. (inhibice CYP3A)

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ Amlodipin Na základě teoretických úvah se Diltiazem očekává, že přípravek Felodipin REZOLSTA zvýší plazmatickou Nikardipin koncentraci těchto blokátorů Nifedipin kalciových kanálů. Verapamil (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)

V případě souběžného podání přípravku REZOLSTA s betablokátory se doporučuje klinické sledování a je třeba zvážit snížení dávky betablokátorů. V případě, že jsou tyto léčivé přípravky současně podávány s přípravkem REZOLSTA se doporučuje klinické sledování terapeutických a nežádoucích účinků.

KORTIKOSTEROIDY Kortikosteroidy primárně metabolizované CYP3A (včetně betametasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu).

Na základě teoretických úvah se předpokládá, že přípravek REZOLSTA zvyšuje plazmatické koncentrace těchto kortikosteroidů. (inhibice CYP3A)

Souběžné užívání přípravku REZOLSTA a kortikosteroidů (všechny cesty podání), které jsou metabolizovány CYP3A, může zvyšovat riziko rozvoje systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese. Souběžné podávání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových účinků kortikosteroidů. Alternativní kortikosteroidy, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklometason, mají být zváženy, hlavně v případě dlouhodobého používání. Při současném podávání systémově podávaného dexamethasonu s přípravkem REZOLSTA je nutná opatrnost.

Dexamethason (systémově podávaný)

Na základě teoretických úvah se očekává, že dexamethason (systémově podávaný) sníží koncentraci darunaviru a/nebo kobicistatu v plazmě. (indukce CYP3A) ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU Bosentan Na základě teoretických úvah se Současné podání přípravku očekává, že bosentan sníží REZOLSTA a bosentanu se plazmatickou koncentraci nedoporučuje. darunaviru a/nebo kobicistatu v plazmě. (indukce CYP3A) Očekává se, že přípravek REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci bosentanu. (inhibice CYP3A) PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV) Inhibitory NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Na základě teoretických úvah Současné podání přípravku může přípravek REZOLSTA REZOLSTA s zvýšit expozici ke gazopreviru elbasvirem/grazoprevirem je (inhibice OATP1B and CYP3A) kontraindikováno (viz bod 4.3). Glekaprevir/pibrentasvir Na základě teoretických úvah Nedoporučuje se současné může přípravek REZOLSTA podávání přípravku REZOLSTA zvýšit expozici glekapreviru a s glekaprevirem/pibrentasvirem. pibrentasviru. (inhibice P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/3)

INHIBITORY HMG-CO-A REDUKTÁZY Atorvastatin Atorvastatin (10 mg jednou Fluvastatin denně): Pitavastatin AUC atorvastatinu ↑ 290 % Pravastatin Cmax atorvastatinu ↑ 319 % Rosuvastatin Cmin atorvastatinu ND Rosuvastatin (10 mg jednou denně): AUC rosuvastatinu ↑ 93 % Cmax rosuvastatinu ↑ 277 % Cmin rosuvastatinu ND

Lovastatin Simvastatin

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci fluvastatinu, pitavastatinu, pravastatinu, lovastatinu a simvastatinu. (inhibice a/nebo transport CYP3A)

JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ Lomitapid Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší expozici lomitapidu, pokud se podává současně. (inhibice CYP3A) ANTAGONISTÉ H2 –RECEPTORŮ Cimetidin Na základě teoretických úvah se Famotidin neočekává žádná interakce Nizatidin vyplývající z mechanismu účinku. Ranitidin IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin Na základě teoretických úvah se Sirolimus očekává, že přípravek Takrolimus REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto imunosupresiv. (inhibice CYP3A) Everolimus

Současné užívání inhibitorů HMG-CoA reduktázy s přípravkem REZOLSTA může zvyšovat plazmatické koncentrace hypolipidemik, což může vést k nežádoucím účinkům, jako je myopatie. Pokud je podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy s přípravkem REZOLSTA zapotřebí, doporučuje se začít s nejnižší možnou dávkou a za současného monitorování bezpečnosti titrovat až do dosažení požadovaného klinického účinku. Současné užívání přípravku REZOLSTA s lovastatinem a simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Přípravek REZOLSTA lze podávat současně s antagonisty H2-receptorů bez úpravy dávkování. Při současném použití je třeba terapeutické monitorování hladiny imunosupresiva.

Současné podávání everolimu a přípravku REZOLSTA se nedoporučuje.

INHALAČNÍ BETA-MIMETIKA Salmeterol Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci salmeterolu. (inhibice CYP3A)

Souběžné podávání salmeterolu a přípravku REZOLSTA se nedoporučuje. Kombinace může vést ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků salmeterolu, včetně prodloužení QT intervalu, palpitací a sinusové tachykardie. NARKOTICKÁ ANALGETIKA / LÉČBA ZAVISLOSTI NA OPIÁTECH Buprenorfin/naloxon Na základě teoretických úvah Při současném podávání může REZOLSTA zvýšit buprenorfinu s přípravkem plazmatické koncentrace REZOLSTA není nutná úprava buprenorfinu a / nebo dávkování, ale doporučuje se norbuprenorfinu. důkladné klinické monitorování známek opiátové toxicity.

Methadon

Na základě teoretických úvah se udává, že přípravek REZOLSTA může zvýšit koncentraci methadonu v plazmě.

U darunaviru potencovaného ritonavirem bylo pozorováno malé snížení plazmatických koncentrací methadonu. Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro darunavir. Fentanyl Přípravek REZOLSTA může na Oxykodon základě teoretických úvah zvýšit Tramadol koncentrace těchto analgetik v plazmě. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A). ESTROGENOVÁ ANTIKONCEPCE Drospirenon (3 mg jednou AUC drospirenonu ↑ 58 % denně) Cmax drospirenonu ↑ 15 % Cmin drospirenonu ND Ethinylestradiol (0,02 mg jednou denně) Norethisteron

ANTAGONISTÉ OPIOIDŮ Naloxegol

AUC ethinylestradiolu  30 % Cmax ethinylestradiolu  14 % Cmin ethinylestradiolu ND Dle teoretických úvah přípravek REZOLSTA může změnit koncentraci norethisteronu v plazmě. (inhibice CYP3A, indukce UGT/SULT)

Nebylo studováno.

INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5) K léčbě erektilní dysfunkce Na základě teoretických úvah se Sildenafil očekává, že přípravek Tadalafil REZOLSTA zvýší plazmatickou Vardenafil koncentraci těchto inhibitorů PDE-5. (inhibice CYP3A)

Avanafil

Při zahájení souběžného podávání methadonu s přípravkem REZOLSTA není nutná úprava dávkování. Doporučuje se klinické sledování, protože u některých pacientů může být nutná úprava udržovací dávky.

Při současném podávání přípravku REZOLSTA s těmito analgetiky je doporučeno klinické sledování.

Pokud se spolu s přípravkem REZOLSTA používají kontraceptiva založená na estrogenech, doporučují se alternativní nebo dodatečná antikoncepční opatření. Pacientky užívající estrogeny jako hormonální substituční terapii mají být klinicky sledovány s ohledem na známky deficitu estrogenů. Pokud se přípravek REZOLSTA podává současně s přípravkem obsahujícím drospirenon, doporučuje se vzhledem k možnému vzniku hyperkalemie klinické sledování. Současné podávání přípravku REZOLSTA a naloxegolu je kontraindikováno. Při současném užívání inhibitorů PDE-5 k léčbě erektilní dysfunkce spolu s přípravkem REZOLSTA je nutná zvýšená opatrnost. Pokud je indikováno současné užívání přípravku REZOLSTA se sildenafilem, vardenafilem nebo tadalafilem, nedoporučuje se překračovat jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg za 48 hodin, jednotlivou dávku vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin nebo jednotlivou dávku tadalafilu 10 mg za 72 hodin. Kombinace avanafilu s přípravkem REZOLSTA je kontraindikována (viz bod 4.3).

K léčbě plicní arteriální hypertenze Sildenafil Tadalafil

Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek REZOLSTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto inhibitorů PDE-5. (inhibice CYP3A)

Bezpečná a účinná dávka sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze podávaná současně s přípravkem REZOLSTA nebyla stanovena. Existuje zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených se sildenafilem (včetně poruch vidění, hypotenze, prodloužené erekce a synkopy). Proto je současné podávání přípravku REZOLSTA se sildenafilem k léčbě plicní arteriální hypertenze kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a přípravku REZOLSTA se nedoporučuje.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY Dexlansoprazol Na základě teoretických úvah se Esomeprazol neočekává žádná interakce Lansoprazol vyplývající z mechanismu účinku. Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Na základě teoretických úvah se Klorazepát očekává, že přípravek Diazepam REZOLSTA zvýší plazmatickou Estazolam koncentraci těchto Flurazepam sedativ/hypnotik. Midazolam (parenterálně (inhibice CYP3A) podávaný) Zolpidem

Přípravek REZOLSTA lze užívat současně s inhibitory protonové pumpy bez úpravy dávkování.

V případě současného podání přípravku REZOLSTA s těmito sedativy/hypnotiky je doporučeno klinické sledování a je třeba zvážit snížení dávky těchto sedativ/hypnotik. Při souběžném podání přípravku REZOLSTA s parenterálním midazolamem je nutná opatrnost. Jestliže je přípravek REZOLSTA podáván současně s parenterálně podávaným midazolamem, je třeba podání provést na jednotce intenzivní péče nebo v podmínkách, které zajistí pečlivé klinické monitorování a příslušnou léčbu v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka.

Midazolam (perorálně podávaný) Triazolam

Současné podání přípravku REZOLSTA s perorálně podávaným midazolamem nebo s triazolamem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE Dapoxetin Nebylo studováno.

Současné podávání přípravku REZOLSTA s dapoxetinem je kontraindikováno.

UROLOGIKA Fesoterodin Solifenacin

Nebylo studováno.

Je třeba opatrnosti a sledování nežádoucích účinků fesoteridonu nebo solifenacinu. Možná bude nutné snížit dávku fesoteridonu nebo solifenacinu.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie s darunavirem nebo kobicistatem. Studie na zvířatech neukazují na přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz bod 5.2), která může vést ke zvýšenému riziku selhání léčby a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat, a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.4). Kojení Není známo, zda jsou darunavir nebo kobicistat vylučovány do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky na potomstvo. Studie na zvířatech prokázaly, že se kobicistat vylučuje do mateřského mléka. Ženy užívající přípravek REZOLSTA mají být poučeny, aby nekojily z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí. Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily. Fertilita Údaje o účinku darunaviru nebo kobicistatu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U zvířat nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Na základě studií provedených na zvířatech nebyl při podávání přípravku REZOLSTA pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

REZOLSTA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byly během léčby přípravkem obsahujícím darunavir podávaným s kobicistatem hlášeny závratě, což je nutné vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil přípravku REZOLSTA je založen na dostupných údajích z klinických studií s darunavirem potencovným buď kobicistatem nebo ritonavirem, kobicistatem a z postmarketingových dat kombinace darunavir / ritonavir. Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, lze očekávat nežádoucí účinky spojené s každou z jednotlivých složek přípravku.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v souhrnných údajích ze studie fáze III GS-US-216-130 a z ramene, kde se podával přípravek REZOLSTA studie fáze III TMC114FD2HTX3001, byly průjem (23 %), nauzea (17 %), vyrážka (13 %) a bolest hlavy (10 %). Závažné nežádoucí účinky byly diabetes mellitus, (léková) hypersenzitivita, imunorekonstituční zánětlivý syndrom, vyrážka, StevensůvJohnsonův syndrom a zvracení. Všechny tyto závažné nežádoucí účinky se vyskytly u jednoho pacienta (0,1 %) vyjma vyrážky, která se vyskytla u 4 pacientů (0,6 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během klinického vývojového programu týkajícího se darunaviru/ritonaviru a jako spontánní hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunorekonstituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie. Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu kombinace darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou v tabulce 2 řazeny dle tříd orgánových systémů (SOC) a kategorie frekvence. V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie podle frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2 Nežádoucí účinky darunaviru/kobicistatu u dospělých pacientů Třídy orgánových systémů dle MedDRA Frekvence Poruchy imunitního systému časté

Nežádoucí účinek

méně časté Poruchy metabolismu a výživy časté

imunorekonstituční zánětlivý syndrom

méně časté

diabetes mellitus, dyslipidemie, hyperglykemie, hyperlipidemie

Psychiatrické poruchy časté Poruchy nervového systému velmi časté Gastrointestinální poruchy velmi časté

(léková) hypersenzitivita

anorexie, hypercholesterolemie, hypertriacylglycerolemie

neobvyklé sny bolest hlavy průjem, nauzea

časté

zvracení, bolest břicha, abdominální distenze, dyspepsie, flatulence

méně časté

akutní pankreatitida, zvýšení hladin pankreatických enzymů

Poruchy jater a žlučových cest časté

zvýšení hladin jaterních enzymů

méně časté

hepatitida*, cytolytická hepatitida*

Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté

vyrážka (zahrnující makulózní, makulopapulózní, papulózní, erytematózní, svědivou vyrážku, generalizovanou vyrážku a alergickou dermatitidu)

časté

pruritus

méně časté

Stevensův-Johnsonův syndrom#, angioedém, kopřivka

vzácné

léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky*

není známo

toxická epidermální nekrolýza*, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně časté myalgie méně časté Poruchy ledvin a močových cest vzácné Poruchy reprodukčního systému a prsu méně časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté Vyšetření Časté * #

§

osteonekróza* krystalová nefropatie*§ gynekomastie* únava, astenie zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny z klinických studií s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány při léčbě s darunavirem/ritonavirem a mohou být očekávané také v souvislosti s kombinací darunavir/kobicistat. Pokud se také vezmou v úvahu údaje z klinických studií s DRV/COBI/emtricitabinem/tenofovir- alafenamidem, vyskytoval se Stevensův-Johnsonův syndrom vzácně (u 1 z 2 551 subjektů), což je v souladu s programem klinických studií DRV/rtv (viz Závažné kožní reakce v bodě 4.4). Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu k souhrnu údajů o přípravku (revize 2, září 2009) byla frekvence tohoto nežádoucího účinku v období po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.

Popis vybraných nežádoucích účinků Vyrážka V klinických studiích darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a ustoupila s dalším podáváním (viz bod 4.4). Souhrnné údaje z jednoramenné klinické studie zkoumající darunavir v dávce 800 mg podávaný jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně a dalšími antiretrovirotiky a z jednoho ramene klinického hodnocení, kde se podával přípravek REZOLSTA 800 mg/150 mg jednou denně a další antiretrovirotika, ukázaly, že kvůli vyrážce přerušilo léčbu 1,9 % pacientů. Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Muskuloskeletální abnormality Při užití HIV inhibitorů proteázy zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení hladiny CPK, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecnými potvrzenými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4). Imunorekonstituční zánětlivý syndrom U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Krvácení u pacientů s hemofilií U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4). Snížení odhadované clearance kreatininu Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho ledvinové tubulární sekrece. Zvýšení hladiny sérového kreatininu v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřesahuje 0,4 mg/dl. Vliv kobicistatu na hladinu sérového kreatininu byl zkoumán ve studii fáze I u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Změna odhadované glomerulární filtrace vypočtené Cockcroftovou-Gaultovou metodou (eGFRCG) byla oproti výchozímu stavu pozorována do 7 dnů po zahájení léčby kobicistatem v dávce 150 mg u pacientů s normální funkcí ledvin (-9,9 ± 13,1 ml/min) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (-11,9 ± 7,0 ml/min). Tyto poklesy eGFRCG byly reverzibilní po přerušení léčby kobicistatem a neměly vliv na aktuální hodnotu glomerulární filtrace dle clearance sondy iohexolu. V jednoramenné studii fáze III (GS-US-216-130) bylo zaznamenáno snížení eGFRCG v 2. týdnu, které zůstalo stabilní do 48. týdne. Průměrná změna eGFRCG oproti výchozím hodnotám byla -9,6 ml/min ve 2. týdnu a -9,6 ml/min ve 48. týdnu. V rameni léčeném v klinické studii fáze III TMC114FD2HTX3001 přípravkem REZOLSTA byla ve 48. týdnu průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFRCG -11,1 ml/min a průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFRcystatin C +2,9 ml/min/1,73 m². Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat. Pediatrická populace Bezpečnost darunaviru v kombinaci s kobicistatem byla hodnocena během klinické studie GS-US216-0128 u virologicky suprimovaných dospívajících ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (kohorta 1; n = 7) a u dětí ve věku 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg (kohorta 2; n = 8). Analýzy bezpečnosti provedené v této studii u omezeného počtu dospívajících a pediatrických subjektů ve věku nejméně 6 let nezjistily v porovnání se známým bezpečnostním profilem u dospělých žádné nové bezpečnostní obavy. Další zvláštní populace Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o použití přípravku REZOLSTA u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C. Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem v dávce 600/100 mg dvakrát denně, kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně virem hepatitidy B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a během léčby vzniklého zvýšení hladin jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem v kombinaci s kobicistatem jsou u člověka omezené. Zdravým dobrovolníkům se darunavir podával samotný ve formě perorálního roztoku v jednorázových dávkách do 3 200 mg, respektive ve formě tablet v jednorázových dávkách do 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem bez nežádoucích symptomatických projevů. Proti předávkování přípravkem REZOLSTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a kobicistatu na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivých látek významně přispěla dialýza. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace ATC kód: J05AR14 Mechanismus účinku Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic. Kobicistat je inhibitor mechanismu cytochromu P450 z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu CYP3A zprostředkovaná kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátů CYP3A, jako je darunavir, kde je omezená biologická dostupnost a poločas je zkrácen kvůli metabolismu závislém na CYP3A. Antivirové účinky in vitro Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnot EC50 v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC50 hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM. Hodnoty EC50 jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM. Kobicistat nemá žádnou detekovatelnou antivirovou aktivitu proti HIV-1 a neantagonizuje antivirový účinek darunaviru.

Rezistence In vitro selekce viru rezistentního na darunavir z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích nad 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23-50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Sníženou citlivost těchto virů k darunaviru není možné vysvětlit vznikem těchto mutací proteázy. Profil rezistence přípravku REZOLSTA je řízen darunavirem. Kobicistat nezpůsobuje selekci žádných mutací HIV rezistence vzhledem k tomu, že nemá antivirovou aktivitu. Profil rezistence přípravku REZOLSTA je podporován dvěma studiemi fáze III s darunavirem/ritonavirem u dosud neléčených pacientů (ARTEMIS) a již léčených (ODIN) pacientů a analýzou údajů z 48týdenní studie GS-US216-130 u dosud neléčených a léčených pacientů. Nízké četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, a kteří jsou poprvé léčeni přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými antivirotiky, a u pacientů, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky bez mutací vedoucích k rezistenci k darunaviru, kteří dostávají přípravek REZOLSTA nebo darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými ART. Tabulka 3 níže ukazuje vývoj mutací HIV-1 proteázy a ztrátu citlivosti k HIV PI při virologických selháních v době hodnocení cílového parametru ve studiích GS-US-216-130, ARTEMIS a ODIN. Tabulka 3 GS-US-216-130a Dříve neléčení Již léčení darunavir/ darunavir/ kobicistat kobicistat 800/150 mg 800/150 mg jednou denně jednou denně n = 295 n = 18

ARTEMISb ODINb Dříve Již léčení Již léčení neléčení darunavir/ darunavir/ darunavir/ ritonavir ritonavir ritonavir 800/100 mg 600/100 mg 800/100 mg jednou denně dvakrát denně jednou denně n = 294 n = 296 n = 343 Počet subjektů s virologickým selháním a údaje o genotypech, které vyvinuly mutacic při hodnocení cílového parametru n/N Primární 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42 (velké) PI mutace PI RAM 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42 Počet subjektů s virologickým selháním a údaje o fenotypech, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při hodnocení cílového parametru ve srovnání s výchozím stavemd, n/N HIV PI darunavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41 amprenavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 atazanavir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40 indinavir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40 lopinavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 sachinavir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40 tipranavir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41 a

b c d

Virologická selhání vybraná pro testování rezistence byla definovaná jako: nikdy nepotlačena: HIV-1 RNA < 1 log10 snížení oproti výchozímu stavu a ≥ 50 kopií/ml v týdnu-8, potvrzené na další návštěvě; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml následovaný potvrzením HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml nebo potvrzených > 1 log10 RNA HIV-1 zvýšení od nadiru; přerušení s HIV-1 RNA ≥400 kopií/mL při poslední návštěvě Virologické selhání založené na TLOVR non-VF cenzurované algoritmu (HIV-1 RNA> 50 kopií/ml) IAS-USA záznamy V GS-US-216-130 základní fenotyp nebyl k dispozici

Zkřížená rezistence U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými HIV PI. Pro více informací o studii ARTEMIS a ODIN viz výše uvedená tabulka.

Klinické výsledky Antiretrovirový účinek přípravku REZOLSTA je dán přítomností darunaviru. Účinek kobicistatu podávaného k optimalizaci farmakokinetiky darunaviru byl prokázán ve farmakokinetických studiích. V těchto farmakokinetických studiích byla expozice darunaviru 800 mg potencovaná kobicistatem 150 mg srovnatelná s expozicí při optimalizaci farmakokinetiky ritonavirem v dávce 100 mg. Darunavir jako složka přípravku REZOLSTA je bioekvivalentní s darunavirem v dávce 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně, současně podávaných jako jednotlivý léčivý přípravek (viz bod 5.2). Důkaz účinnosti přípravku REZOLSTA podávaného jednou denně je založen na analýze údajů z 48týdenní studie GS-US-216-130 u pacientů doposud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky, studie TMC114FD2HTX3001 u pacientů antiretrovirotiky neléčených a dvou studiích fáze III ARTEMIS a ODIN s darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů, respektive již léčených pacientů. Popis klinických studií REZOLSTA u dospělých Účinnost 800 mg darunaviru jednou denně podávaného se 150 mg kobicistatu jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky GS-US-216-130 je jednoramenná, otevřená studie fáze III hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených a 18 již léčených). Tito pacienti dostávali darunavir v dávce 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně s optimalizovaným základním režimem (OBR), který zvolí zkoušející, a který se skládá ze 2 aktivních NRTI. Pacienti infikovaní HIV-1, vhodní pro tuto studii, měli screeningový genotyp, který nevykazoval žádné RAM darunaviru a plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1000 kopií/ml. Níže uvedená tabulka 4 shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní studie GS-US-216-130: Tabulka 4

Výstupy ve 48. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/mla Průměrná změna počtu HIV-1 RNA od výchozího stavu (log10 kopií/ml) Průměrná změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavub a b

Dosud neléčení darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR n = 295 245 (83,1%) -3,01

GS-US-216-130 Dříve léčení darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR n = 18 8 (44,4%) -2,39

Všechny subjekty darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR n = 313 253 (80,8%) -2,97

+174

+102

+170

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR byla použita metoda Last Observation Carried Forward pro nahrazení chybějících pozorování

Účinnost fixní kombinace darunaviru/kobicistatu v dávce 800/150 mg jednou denně u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených Studie TMC114FD2HTX3001 je randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid v porovnání s darunavirem/kobicistatem ve fixní kombinaci + emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát. V léčebném rameni s darunavirem/kobicistatem ve fixní kombinaci bylo léčeno 363 dospělých, dosud neléčených pacientů infikovaných HIV-1. Pacienti infikovaní HIV-1, kteří byli vhodní k zařazení do této studie, měli plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1 000 kopií/ml. Níže uvedená tabulka 5 uvádí údaje o účinnosti po 48 týdnech v rameni s darunavirem/kobicistatem studie TMC114FD2HTX3001: 26

Tabulka 5

Výsledky ve 48. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/mla Virologické selhánía Za období 48 týdnů žádné virologické údajea Průměrná hodnota změny výchozí hodnoty počtu buněk CD4+b a b

TMC114FD2HTX3001 (rameno s darunavirem/kobicistatem) Dosud neléčení darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát n = 363 321 (88,4 %) 12 (3,3 %) 30 (8,3 %) +173,8

Dopočítávání podle algoritmu Snapshot. Subjekt, který studii nedokončil, se počítá jako selhání: pacienti, kteří léčbu předčasně ukončili se započítávají se změnou rovnou 0

Popis klinických studií darunaviru/ritonaviru u dospělých Účinnost 800 mg darunaviru jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky Průkaz účinnosti kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované, kontrolované, otevřené studie fáze III ARTEMIS u pacientů infikovaných HIV-1 a dosud neléčených antiretrovirotiky ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem v dávce 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně nebo jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se z tenofovir-disoproxil-fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně. Níže uvedená tabulka 6 shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní a 96týdenní studie ARTEMIS: Tabulka 6 ARTEMIS Výstupy

HIV-1 RNA < 50 kopií/mlc Všichni pacienti Výchozí stav HIV-RNA < 100 000 Výchozí stav HIV-RNA ≥ 100 000 S výchozím počtem CD4+ buněk < 200 S výchozím počtem CD4+ buněk ≥ 200

darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednou denně n = 343 83,7% (287)

Týden 48a lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denně n = 346 78,3% (271)

Rozdíl v léčbě (95% CI rozdílu)

Týden 96b lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denně n = 346

Rozdíl v léčbě (95% CI rozdílu)

70,8% (245)

8,2% (1.7; 14.7)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

5,3% (-2,3; 13,0)d

darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednou denně n = 343 79,0% (271)

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

5,3% (-0.5; 11.2)d 1,3% (-5,2; 7,9)d

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

13,6% (1,9; 25,3)d

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (3,5; 24,2)d

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

9,2% (-0,8; 19,2)d 2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

Medián změny počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 106/l)e a b c d e

+137

+141

+171

+188

Údaje založené na analýze ve 48. týdnu Údaje založené na analýze v 96. týdnu Dopočítávání podle algoritmu TLOVR Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou nule

Ve 48týdenní analýze se noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml prokázala (v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak u pacientů Intent-To-Treat (ITT) tak u pacientů sledovaných v protokolu (OP, On Protocol). Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů z 96týdenní studie ARTEMIS. Tyto výsledky zůstaly zachovány až do 192 týdnů léčby ve studii ARTEMIS. Účinnost darunaviru v dávce 800 mg jedenkrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru jedenkrát denně u pacientů již léčených antiretrovirotiky ODIN je otevřené randomizované klinické hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u pacientů infikovaných HIV-1 a již dříve léčených antiretrovirotiky, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž screeningové vyšetření HIV-1 RNA bylo >1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka 7 níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI. Tabulka 7 ODIN Výstupy

HIV-1 RNA < 50 kopií/mla s počáteční HIV-1 RNA (kopií/ml) < 100 000 ≥ 100 000 S výchozím počtem CD4+ buněk (x 106/l) ≥ 100 < 100 S podtypem HIV-1 Typ B Typ AE Typ C Dalšíc Průměrná změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 106/l)e

72,1% (212)

Týden 48 darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně + OBR n = 296 70,9% (210)

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) +108

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) +112

6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16)

darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně + OBR n = 294

Rozdíl v léčbě (95% CI rozdílu)

1,2% (-6,1; 8,5)b

a b c d e

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX Rozdíly v průměrných hodnotách byla použita metoda Last Observation Carried Forward pro nahrazení chybějících pozorování

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně ukázala jako noninferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako noninferioritní) ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně v obou populacích, pacientů IntentTo-Treat (ITT) tak pacientů sledovaných v protokolu (On Protocol, OP populace). Přípravek REZOLSTA se nesmí používat u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje. Pediatrická populace Farmakokinetika, bezpečnost a antivirová aktivita darunaviru a kobicistatu, v dávkách a složeních schválených jako jednotlivé léčivé látky a v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, byly hodnoceny v otevřené studii (GS-US-216-0128) u HIV-1 virologicky suprimovaných dospívajících (kohorta 1, n = 7) a dětí (kohorta 2, n = 8) ve věku od 6 let až méně než 18 let a s tělesnou hmotností nejméně 25 kg. Dospívající účastníci ve věku 12 až méně než 18 let dostávali jednou denně 800 mg darunaviru a 150 mg kobicistatu (podáváno jak samostatné tablety) a nejméně 2 NRTI. Děti ve věku od 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg dostávaly jednou denně darunavir (600, 675 nebo 800 mg v závislosti na tělesné hmotnosti) a 150 mg kobicistatu (podáváno jak samostatné tablety) a nejméně 2 NRTI. Tabulka 8 níže uvádí hlavní cílové parametry související s antivirovou aktivitou v těchto dvou kohortách. Tabulka 8

Virologické výsledky u virologicky suprimovaných dětí a dospívajících již léčených ART ve 48. týdnu GS-US-216-0128 Výsledky ve 48. týdnu Kohorta 1b Kohorta 2c darunavir/kobicistat + darunavir/kobicistat + nejméně 2 NRTI nejméně 2 NRTI (n = 7) (n = 8) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle přístupu 85,7 % (6) 100 % (8) Snapshot dle FDA CD4+ medián procentuální změny výchozích -6,1 % 0,75 % hodnota CD4+ medián změny výchozích hodnot počtu -342 buněk/mm³ -20 buněk/mm³ buněka a b c

Bez imputace (pozorované údaje) Kohorta 1 = dospívající ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg Kohorta 2 = děti ve věku 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem REZOLSTA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1.

Farmakokinetické vlastnosti

Studie biologické dostupnosti u zdravých subjektů ukázala, že expozice darunaviru v přípravku REZOLSTA je srovnatelná s expozicí darunaviru v kombinaci darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně v ustáleném stavu a po jídle. Bioekvivalence mezi přípravkem REZOLSTA a darunavirem/kobicistatem podávanými jako jednotlivé léčivé látky byla u zdravých subjektů stanovena u dávek 800/150 mg po jídle a nalačno a u dávek 675/150 mg po jídle. Absorpce Darunavir Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 %. U zdravých dobrovolníků se darunavir po perorálním podání přípravku REZOLSTA absorboval rychle. Maximální plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti kobicistatu obvykle dosaženo během 3 až 4,5 hodin. Po perorálním podání přípravku REZOLSTA u zdravých dobrovolníků bylo maximální plazmatické koncentrace kobicistatu dosahováno 2 - 5 hodin po podání. Při podání s jídlem je relativní expozice darunaviru 1,7násobně vyšší než při podání nalačno. Z toho důvodu se má přípravek REZOLSTA ve formě tablet užívat s jídlem. Druh jídla nemá na expozici přípravku REZOLSTA vliv. Distribuce Darunavir Darunavir se přibližně z 95 % váže na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1- kyselý glykoprotein. Po intravenózním podání činil distribuční objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (průměr ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (průměr ± SD) v přítomnosti 100 mg ritonaviru dvakrát denně. Kobicistat Kobicistat se z 97 až 98 % váže na plazmatické proteiny u člověka a průměrný poměr jeho koncentrace v krvi a v plazmě byl přibližně 2. Biotransformace Darunavir In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) ukázaly, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity v plazmě po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunavir/ritonavir pochází z původního léčiva. U člověka byly zjištěny nejméně 3 oxidační metabolity darunaviru; přičemž všechny z nich měly aktivitu oproti divokému typu HIV nejméně 10x nižší než darunavir. Kobicistat Kobicistat je metabolizován prostřednictvím oxidace zprostředkované CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (minoritní) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání 14C-kobicistatu, 99% cirkulující radioaktivity v plazmě byl nezměněný kobicistat. Nízké hladiny metabolitů jsou pozorovány v moči a stolici a nepřispívají k CYP3A inhibiční aktivitě kobicistatu. Eliminace Darunavir Po podání dávky 400/100 mg kombinace 14C darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % 30

C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin. Clearance darunaviru samotného (150 mg) po intravenózním podání činila 32,8 l/hod a v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru 5,9 l/hod. 14

Kobicistat Po perorálním podání 14C-kobicistatu, 86 % dávky bylo nalezeno ve stolici a 8,2 % dávky v moči. Medián terminálního plazmatického poločasu kobicistatu po podání přípravku REZOLSTA je přibližně 3 - 4 hodiny. Zvláštní populace Pediatrická populace Dostupné farmakokinetické údaje o různých složkách přípravku REZOLSTA naznačují, že mezi dospělými a dospívajícími nebo dětmi s tělesnou hmotností nejméně 25 kg nebyly v expozici darunaviru nebo kobicistatu zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly po jednorázovém podání DRV/COBI jako samostatných látek u pacientů s HIV-1 (viz tabulka 9 níže). Tabulka 9

Souhrn údajů o farmakologických parametrech darunaviru (DRV) a kobicistatu (COBI) po jednorázovém podání DRV/COBI ve studiích GS-US216-0130 (dospělí) a GS-US-216-0128 (pediatrická populace) GS-US-216-0130

Studie/Populace

DRV n AUC0-24h (ng.h/ml) Cmax (ng/ml) C0h (ng/ml) COBI n AUC0-24h (ng.h/ml)a Cmax (ng/ml)c C0h (ng/ml)

Dospělí s HIV-1 DRV 800 mg/COBI 150 mg jednotlivé látky průměr (% CV)

GS-US-216-0128 Kohorta 1 část A Kohorta 2 děti ve věku dospívající s HIV-1 ve ≥ 6 až < 12 let věku ≥ 12 až < 18 let s tělesnou hmotností s tělesnou hmotností ≥ 25 až < 40 kg ≥ 40 kg DRV 675 mg/COBI DRV 800 mg/COBI 150 mg jednotlivé látky 150 mg jednotlivé látky průměr (% CV) průměr (% CV)

60 81 646 (32,2)a, b 7 663 (25,1) 1 311 (74,0)b

7 80 877 (29,5)a 7 506 (21,7) 1 087 (91,6)

8 92,052 (18,7)c 1,345 (42,3)c

60 7 596 (48,1)b 991 (33,4) 33 (289,4)b

7 8 741 (34,9) 1 116 (20,0) 28 (157,2)

7 16,103 (35,0)d 1,510 (21,9) 86 (95,9)d

% CV = koeficient změny; n = počet účastníků; AUC0-24h = plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase během 24 hodin; Cmax = maximální plazmatická koncentrace; C0h = plazmatická koncentrace před dávkou; COBI = kobicistat; DRV = darunavir; HIV-1 = virus lidské imunodeficience typu 1. a Sběr jako AUC0h: koncentrace před podáním dávky (0 hodin) byla použita jako náhrada za koncentraci po 24 hodinách pro účely odhadu AUC0-24h b n = 59 c Odvozeno z farmakokinetického populačního modelování d n=5

Starší pacienti Darunavir U této populace jsou k dispozici pouze omezené informace. Populační analýza farmakokinetiky u HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u pacientů infikovaných HIV (n = 12, věk  65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje. Kobicistat Farmakokinetika kobicistatu nebyla u starších osob (65 let a starší) zcela vyhodnocena.

Pohlaví Darunavir Při analýze farmakokinetiky v různých populacích se u žen s infekcí HIV zjistila mírně zvýšená expozice darunaviru (16,8 %) ve srovnání s muži infikovanými HIV. Tento rozdíl není klinicky významný. Kobicistat U kobicistatu nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly vztahující se k faktoru pohlaví. Porucha funkce ledvin Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin. Darunavir Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě. Třebaže nebyl darunavir u pacientů s poruchou funkce ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se středně těžkou poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4). Kobicistat Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, v souladu s nízkou renální clearance kobicistatu. Porucha funkce jater Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater. Darunavir Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha, n = 8) a středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha, n = 8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých dobrovolníků. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (třída A dle Childa a Pugha) a 100 % (třída B dle Childa a Pugha) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má být přípravek darunavir/ritonavir užíván s opatrností. Účinek těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Kobicistat Kobicistat je převážně metabolizován a eliminován játry. Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku REZOLSTA. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován. Infekce virem hepatitidy B a/nebo C V klinických studiích nebyly k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje pro stanovení vlivu hepatitidy typu B a/nebo C na farmakokinetiku darunaviru a kobicistatu (viz body 4.4 a 4.8). Těhotenství a období po porodu Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru. U žen, které přípravek REZOLSTA dostávaly během druhého trimestru těhotenství, byly v porovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuální hodnoty Cmax, AUC24h a 32

Cmin celkového darunaviru o 49 %, 56 %, respektive o 92 % nižší; během třetího trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru nižší o 37 %, 50 %, respektive o 89 %. Nenavázaná frakce byla také podstatně snížena, včetně přibližně 90 % snížení hladin Cmin. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice kobicistatu v důsledku enzymové indukce související s těhotenstvím (viz tabulka 10 níže). Tabulka 10

Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatu v dávce 800/150 mg jednou denně v rámci antiretrovirového režimu, během druhého trimestru těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu Farmakokinetika Druhý trimestr Třetí trimestr Po porodu celkového darunaviru těhotenství těhotenství (6-12 týdnů) (průměrná hodnota ± (n = 7) (n = 6) (n = 6) SD) Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199 AUC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344 Expozice kobicistatu byla v těhotenství nižší, potenciálně vedoucí k suboptimální potenciaci darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu Cmax, AUC24h a Cmin kobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83 % nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu Cmax, AUC24h a Cmin kobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive o 83 %. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Darunavir Studie toxicity byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech. Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené účinky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času. Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence fibrózy ostrůvků v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější známky toxicity nebo identifikovány toxické vlivy na cílové orgány při expozici jako u člověka, který užívá doporučenou dávku. Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty žlutých tělísek a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Kromě toho však nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC 0,5násobně) než u člověka, který užíval doporučenou dávku. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě samotným darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice u člověka, který užíval doporučenou dávku. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení počtu mláďat, které projevily úlekovou odpověď v 15. dni laktace a snížení počtu přežívajících mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u mláďat prostřednictvím mateřského mléka a/nebo maternální toxicitě. Darunavir podávaný samotný 33

nebo v kombinaci s ritonavirem neovlivnil žádné funkce po odstavení kojení. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany. Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u člověka a vývoje jaterních enzymů se přípravek REZOLSTA nemá používat u dětí do 3 let. Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonů štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru při souběžném podání s ritonavirem mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku. Po dvouletém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie). V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický. Kobicistat Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V rámci studií vývojové toxicity nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků. U potkanů došlo ke změnám osifikace páteře a sternebra plodu na dávkách, které na matku působily výrazně toxicky. Studie ex vivo prováděné na králicích a studie in vivo prováděné na psech naznačují, že kobicistat má nízký potenciál prodloužit QT interval a může mírně prodloužit PR interval a snížit funkci levé komory srdeční při průměrné koncentraci alespoň 10násobně vyšší, než je expozice u člověka v doporučené denní dávce 150 mg. Dlouhodobé studie karcinogenity kobicistatu prováděné na potkanech odhalily tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za pro člověka významný. Dlouhodobé studie karcinogenity u myší neprokázaly karcinogenní potenciál.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

REZOLSTA 800 mg/150 mg tablety Jádro tablety Hypromelosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Krospovidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol/polyethylenglykol Oxid titaničitý (E 171) Mastek Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) REZOLSTA 675 mg/150 mg tablety Jádro tablety Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Makrogol/polyethylenglykol Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Mastek Oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety 3 roky 6 týdnů po prvním otevření lahvičky. REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety 3 roky 8 týdnů po prvním otevření lahvičky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Druh obalu a obsah balení

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety Bílá HDPE lahvička obsahující 30 tablet, s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení: 1 lahvička. REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety Bílá HDPE lahvička obsahující 30 tablet, s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení: 1 lahvička. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

800 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/001 675 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2019 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.