Retsevmo 40 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Retsevmo 40 mg tvrdé tobolky Retsevmo 80 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Retsevmo 40 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40 mg selperkatinibu. Retsevmo 80 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 80 mg selperkatinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. Retsevmo 40 mg tvrdé tobolky Šedá neprůhledná tobolka, 6 x 18 mm (velikost 2), s potiskem černým inkoustem „Lilly“, „3977“ a „40 mg“. Retsevmo 80 mg tvrdé tobolky Modrá neprůhledná tobolka, 8 x 22 mm (velikost 0), s potiskem černým inkoustem „Lilly“, „2980“ a „80 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Retsevmo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých s:

pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s pozitivitou RET fúze, kteří nebyli dříve léčeni RET inhibitorem. Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2.

Přípravek Retsevmo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších s:

pokročilým karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, kteří nereagují na léčbu radioaktivním jódem (pokud je léčba radioaktivním jódem vhodná). Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2.

pokročilým medulárním karcinomem štítné žlázy (medullary thyroid cancer, MTC) s mutací RET. Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2.

pokročilými solidními nádory s pozitivitou RET fúze, kdy možnosti léčby necílící na RET poskytují omezený klinický přínos nebo byly vyčerpány (viz body 4.4 a 5.1). Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2. 2

Dávkování a způsob podání

Je třeba, aby léčbu přípravkem Retsevmo zahájili a dohlíželi na ni lékaři se zkušenostmi s protinádorovou léčbou. Výběr pacientů Před zahájením léčby přípravkem Retsevmo je přítomnost mutace (MTC) nebo fúze genu RET (všechny ostatní typy nádorů) třeba vyhodnotit IVD testem s označením CE pro odpovídající zamýšlený účel. Pokud není IVD test s označením CE dostupný, k vyhodnocení má být použit jiný alternativní validovaný test. Dávkování Doporučená dávka přípravku Retsevmo pro pacienty ve věku 12 let a starší odvozená od tělesné hmotnosti je:

u méně než 50 kg: 120 mg dvakrát denně.

u 50 kg a více: 160 mg dvakrát denně.

Doporučená dávka přípravku Retsevmo pro pediatrické pacienty ve věku od 2 let do méně než 12 let je stanovena na základě následujících kategorií tělesného povrchu (BSA) (tabulka 1): Tabulka 1: Doporučená dávka pro pediatrické pacienty ve věku od 2 let do méně než 12 let Tělesný povrch (BSA) Doporučená dávka 0,45 až 0,65 m2 40 mg třikrát denně 0,66 až 1,08 m2 80 mg dvakrát denně 1,09 až 1,52 m2 120 mg dvakrát denně 2 ≥1,53 m 160 mg dvakrát denně Přípravek Retsevmo se nedoporučuje u pediatrických pacientů s tělesným povrchem menším než 0,45 m². Pro pediatrické pacienty, kteří nejsou schopni polykat tobolky, jsou dostupné tablety (viz souhrn údajů o přípravku – SmPC pro tablety). Pacienty je třeba poučit, že pokud vyzvrací nebo vynechají dávku přípravku, mají další dávku užít v plánovanou dobu a nemají užívat dávku navíc. Léčba má pokračovat do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pokud je selperkatinib podáván současně se silným inhibitorem CYP3A, je třeba snížit aktuální dávku selperkatinibu o 50 %. Pokud je podávání inhibitoru CYP3A ukončeno, je třeba dávku selperkatinibu zvýšit (po 3–5 poločasech inhibitoru) na dávku, která byla podávána před zahájením léčby inhibitorem. Úpravy dávky Zvládání některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení podávání přípravku a/nebo snížení dávky. Modifikace dávky přípravku Retsevmo jsou shrnuty v tabulce 2 a tabulce 3.

Tabulka 2 Doporučené modifikace dávky přípravku Retsevmo na základě tělesné hmotnosti a BSA v případě nežádoucích účinků Dospělí a dospívající <50 kg

Pediatričtí Pediatričtí Pediatričtí Pediatričtí pacienti ve pacienti ve pacienti ve pacienti ve Dospělí a věku od 2 věku od 2 věku od 2 věku od 2 Úprava dospívající do <12 let s do <12 let do <12 let s do <12 let dávky ≥ 50 kg BSA ≥ 1,53 s BSA 1,09 BSA 0,66 až s BSA 0,45 m² až 1,52 m² 1,08 m² až 0,65 m² 160 mg 120 mg 160 mg 120 mg 80 mg 40 mg Úvodní perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně dávka dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát třikrát denně denně denně denně denně denně 120 mg 80 mg 120 mg 80 mg 40 mg 40 mg První perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně snížení dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát dávky denně denně denně denně denně denně 80 mg 40 mg 80 mg 40 mg 40 mg 40 mg Druhé perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně snížení dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát jednou jednou dávky denně denně denně denně denně denně 40 mg Neuplatňuje 40 mg 40 mg Trvale Trvale Třetí perorálně se perorálně perorálně ukončit ukončit snížení dvakrát dvakrát jednou dávky* denně denně denně *U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat tři po sobě jdoucí snížení dávky, podávání selperkatinibu trvale ukončete. Úpravy dávky u pediatrických pacientů v případě nežádoucích účinků mají být stanoveny na základě aktuální dávky a postupného přístupu ke změnám dávkových úrovní, jak je popsáno pro dospělé u níže uvedených nežádoucích účinků (tabulka 3), není-li uvedeno jinak. Tabulka 3 Doporučené modifikace dávky v případě nežádoucích účinků Nežádoucí účinek Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST)

Modifikace dávky Stupeň 3 nebo stupeň 4

Pozastavte podávání, dokud se toxicita nezmírní na výchozí hodnotu (viz body 4.4 a 4.8). Začněte znovu podávat v dávce snížené o dvě úrovně.
Pokud je selperkatinib následně snášen bez opětovného zvýšení ALT nebo AST alespoň 2 týdny, dávkování zvyšte o jednu úroveň dávky.
Pokud je selperkatinib následně snášen bez rekurence alespoň 4 týdny, zvyšte na dávku podávanou před nástupem zvýšení AST nebo ALT stupně 3 nebo 4.
Pokud se zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo 4 objeví znovu i přes modifikace dávky, podávání selperkatinibu trvale ukončete.

Hypersenzitivita

Všechny stupně

Pozastavte podávání, dokud toxicita neodezní a začněte podávat kortikosteroidy v dávce 1 mg/kg (viz body 4.4 a 4.8). Následně znovu obnovte podávání selperkatinibu v dávce 40 mg dvakrát denně při pokračování v léčbě steroidy. V případě opětovného výskytu hypersenzitivity podávání selperkatinibu ukončete.
Pokud je po minimálně 7 dní selperkatinib dobře snášen bez opětovného výskytu hypersenzitivity, postupně zvyšujte dávku selperkatinibu o 1 úroveň dávky za týden, dokud není dosaženo dávky podávané před vznikem hypersenzitivity. Dávku steroidů začněte snižovat poté, kdy byl selperkatinib snášen alespoň sedm dní po dosažení finální dávky.

Prodloužení QT intervalu

Stupeň 3

Pozastavte podávání dávky při QTcF intervalech >500 ms do doby, než se QTcF interval navrátí na <470 ms (nebo ≤440 ms u pacientů mladších 12 let) nebo na výchozí hodnotu (viz bod 4.4).
Léčbu selperkatinibem znovu zahajte na nejbližší nižší úrovni dávky.
Pokud po dvou sníženích dávky přetrvává nekontrolované prodloužení QT intervalu nebo pokud má pacient známky či příznaky závažné arytmie, podávání selperkatinibu trvale ukončete.
Je třeba, aby byl krevní tlak pacienta před zahájením léčby pod kontrolou.
V případě vzniku klinicky významné hypertenze je třeba podávání selperkatinibu dočasně pozastavit, dokud nebude kontrolovaná antihypertenzní léčbou. Pokud je klinicky indikováno, je třeba opět zahájit podávání na nejbližší nižší úrovni dávky (viz body 4.4 a 4.8).
Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat, podávání selperkatinibu je třeba trvale ukončit.
Podávání selperkatinibu je třeba pozastavit do odeznění do

Stupeň 4

Hypertenze

Stupeň 3

Stupeň 4

Krvácení

Stupeň 3

5. Intersticiální plicní proces

(IPP)/pneumonitida

Stupeň 4

Stupeň 2

Jiné nežádoucí účinky

Stupeň 3 nebo stupeň 4 Stupeň 3 nebo stupeň 4

výchozího stavu. Podávání obnovte se sníženou dávkou. Pokud se po úpravě dávky znovu objeví příhody stupně 3, podávání selperkatinibu trvale ukončete. Podávání selperkatinibu trvale ukončete. Přerušte podávání selperkatinibu do vyřešení. Začněte znovu podávat ve snížené dávce. U rekurentní IPP/pneumonitidy léčbu selperkatinibem ukončete. Ukončete léčbu selperkatinibem. Podávání selperkatinibu je třeba pozastavit do odeznění do výchozího stavu. Podávání obnovte se sníženou dávkou. Pokud se po úpravě dávky znovu objeví příhody stupně 4, podávání selperkatinibu trvale ukončete.

Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky na základě věku (viz bod 5.2). Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v nežádoucích účincích vznikajících při léčbě nebo v účinnosti selperkatinibu. U pacientů ve věku ≥ 75 let nejsou dostupné dostatečné údaje. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje od pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin nebo od pacientů na dialýze (bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je důležité pečlivé sledování. U pacientů, kteří mají lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchu funkce jater, není nutná žádná úprava dávky. Dospělým pacientům, kteří mají těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchu funkce jater, má být podávána dávka 80 mg selperkatinibu dvakrát denně (bod 5.2). Použití selperkatinibu nebylo hodnoceno u pacientů s poruchou funkce jater mladších 18 let. Léčba u pacientů mladších 18 let s těžkou poruchou funkce jater má být zahájena s opatrností a úprava dávkování má být založena na klinickém úsudku a individuální snášenlivosti pacientem. U pediatrických pacientů mladších 12 let s těžkou poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka uvedena v tabulce 4. Tabulka 4: Doporučená dávka pro pediatrické pacienty mladší 12 let s těžkou poruchou funkce jater Tělesný povrch (BSA) 0,45 až 0,65 m2 0,66 až 1,08 m2 1,09 až 1,52 m2 ≥1,53 m2

Doporučená úvodní dávka 40 mg jednou denně 40 mg dvakrát denně 40 mg dvakrát denně 80 mg dvakrát denně

Pediatrická populace Přípravek Retsevmo se nemá používat u dětí do 2 let, protože nejsou k dispozici žádné údaje.

6. Přípravek Retsevmo je určen k použití u pacientů ve věku 2 let a starších k léčbě MTC s mutací RET,

karcinomu štítné žlázy s pozitivitou RET fúze a solidními nádory s pozitivitou RET fúze (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů ve věku 12 let a starších je třeba dávku odvodit od jejich tělesné hmotnosti (viz bod 4.2). U pacientů od 2 do 12 let je třeba dávku stanovit na základě jejich tělesného povrchu (viz bod 4.2). Na základě výsledků z preklinické studie (viz bod 5.3) mají být u dospívajících pacientů sledovány otevřené růstové ploténky. Na základě posouzení závažnosti jakýchkoli abnormalit růstové ploténky a individuálního zhodnocení rizik a přínosů má být zváženo přerušení léčby nebo její ukončení. Způsob podání Přípravek Retsevmo je určen k perorálnímu podání. Tobolky se musí spolknout v celku (pacienti je nesmí před spolknutím otevírat, drtit ani kousat) a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Pro pediatrické pacienty, kteří nejsou schopni polykat tobolky, jsou k dispozici tablety (viz souhrn údajů o přípravku pro tablety). Pacienti mají dávky užívat každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud je přípravek Retsevmo používán současně s inhibitorem protonové pumpy, musí se užívat s jídlem (viz bod 4.5). Přípravek Retsevmo je třeba podávat 2 hodiny před nebo 10 hodin po antagonistech H2 receptoru (viz bod 4.5). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

7. Hypertenze

U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypertenze (viz bod 4.8). Krevní tlak pacienta musí být kontrolovaný před zahájením léčby selperkatinibem, sledovaný v průběhu léčby selperkatinibem a léčený dle potřeby pomocí standardní antihypertenzní léčby. Na základě míry zvýšení krevního tlaku může být nutné upravit dávku selperkatinibu (viz bod 4.2). Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat antihypertenzní léčbou, je třeba podávání selperkatinibu trvale ukončit. Prodloužení QT intervalu U pacientů užívajících selperkatinib bylo hlášeno prodloužení QT intervalu (viz bod 5.1). Selperkatinib je třeba používat s opatrností u pacientů s vrozeným či získaným syndromem dlouhého QT intervalu nebo jinými klinickými stavy predisponujícími k arytmiím. Před zahájením léčby selperkatinibem je třeba, aby pacienti měli QTcF interval ≤ 470 ms (≤440 ms u pacientů mladších 12 let) a ionty v séru v normálním rozmezí hodnot. U všech pacientů je třeba elektrokardiogram a ionty v séru kontrolovat po 1 týdnu léčby selperkatinibem, alespoň jednou za měsíc v průběhu prvních 6 měsíců léčby a jinak dle klinické indikace, s úpravou frekvence dle rizikových faktorů, mezi něž patří průjem, zvracení nebo nauzea. Před zahájením a v průběhu léčby selperkatinibem je třeba provádět korekce hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie. U pacientů vyžadujících léčbu současně podávanými léčivy, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, je nutné častěji monitorovat QT interval pomocí EKG. Může být třeba přerušit podávání selperkatinibu nebo upravit dávku (viz bod 4.2). Hypotyreóza U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypotyreóza (viz bod 4.8). U všech pacientů se doporučuje vstupní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy . Pacienti s již existující hypotyreózou mají být před zahájením léčby selperkatinibem léčeni podle standardních léčebných postupů. U všech pacientů má být během léčby selperkatinibem pečlivě sledována přítomnost známek a příznaků dysfunkce štítné žlázy. Během léčby selperkatinibem má být pravidelně sledována funkce štítné žlázy. Pacienti, u kterých se rozvine dysfunkce štítné žlázy, mají být léčeni standardními léčebnými postupy, avšak pacienti mohou mít nedostatečnou odpověď na substituci levothyroxinem (T4), protože selperkatinib může inhibovat konverzi levothyroxinu na trijodthyronin (T3) a může být zapotřebí suplementace liothyroninem (viz bod 4.5). Silné induktory CYP3A4 Je třeba vyvarovat se současného podávání silných induktorů CYP3A4 kvůli riziku snížené účinnosti selperkatinibu (viz bod 4.5). Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen a u mužů Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat vysoce spolehlivou metodu antikoncepce. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat spolehlivou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). Fertilita Na základě neklinických poznatků týkajících se bezpečnosti může při léčbě přípravkem Retsevmo dojít k narušení fertility u mužů i u žen (viz body 4.6 a 5.3). Muži i ženy mají před zahájením léčby vyhledat poradenství ohledně zachování fertility. Hypersenzitivita U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypersenzitivita, přičemž většina příhod byla pozorována u pacientů s NSCLC, kteří byli předtím léčeni anti-PD-1/PD-L1 imunoterapií (viz

8. bod 4.8). Mezi známky a příznaky hypersenzitivity patřila horečka, vyrážka a artralgie nebo myalgie

současně s poklesem počtu trombocytů nebo zvýšením aminotransferáz. Pokud se objeví hypersenzitivita, pozastavte podávání selperkatinibu a zahajte léčbu kortikosteroidy. Na základě stupně hypersenzitivních reakcí může být nutné upravit dávku selperkatinibu (viz bod 4.2). Steroidy mají být podávány, dokud pacient nedosáhne cílové dávky. Potom má být dávka steroidů postupně snižována. V případě znovu se objevující hypersenzitivity užívání selperkatinibu trvale ukončete. Krvácení U pacientů užívajících selperkatinib byly hlášeny případy závažného krvácení, včetně fatálních příhod (viz bod 4.8). U pacientů s život ohrožujícím nebo rekurentním těžkým krvácením podávání selperkatinibu trvale ukončete (viz bod 4.2). Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome, TLS) U pacientů léčených selperkatinibem byly pozorovány případy TLS. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a léčeni dle klinické indikace a má se zvážit vhodná profylaxe včetně hydratace. Epifyzeolýza hlavice femuru u dětských pacientů U pediatrických pacientů (ve věku <18 let) léčených selperkatinibem byla hlášena epifyzeolýza hlavice femuru (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány příznaky svědčící o epifyzeolýze hlavice femuru a pacienti mají být léčeni vhodnými lékařskými a chirurgickými postupy. Závažné kožní nežádoucí reakce (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) V souvislosti s léčbou selperkatinibem byl popsán Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), který může být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). Pacienti mají být informováni o známkách závažných kožních nežádoucích reakcí a mají ihned vyhledat lékařskou pomoc u svého lékaře, pokud pozorují jakékoli známky nebo příznaky naznačujících tyto reakce. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, selperkatinib musí být okamžitě vysazen a musí být zvážena alternativní léčba (dle vhodnosti). Pokud u pacienta došlo při použití selperkatinibu k závažné kožní nežádoucí reakci, jako je SJS, léčba selperkatinibem nesmí být u tohoto pacienta nikdy obnovena. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

9. itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sachinavir, telithromycin, posakonazol a nefazodon, je třeba dávku

selperkatinibu redukovat (viz bod 4.2). Přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace selperkatinibu Současné podávání rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, způsobilo v porovnání s podáním samotného selperkatinibu snížení AUC selperkatinibu o 87 % a Cmax o 70 %. Je tedy třeba se vyvarovat současného používání silných induktorů CYP3A4, které mimo jiného zahrnují karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Účinky selperkatinibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (zvýšení plazmatické koncentrace) Senzitivní substráty CYP2C8 Selperkatinib zvýšil Cmax a AUC repaglinidu (substrátu CYP2C8) o přibližně 91 % a 188 % v tomto pořadí. Je proto zapotřebí se vyvarovat jeho současného podávání s citlivými substráty CYP2C8 (jako je např. amodiachin, cerivastatin, enzalutamid, paklitaxel, repaglinid, torasemid, sorafenib, rosiglitazon, buprenorfin, selexipag, dasabuvir a montelukast). Senzitivní substráty CYP3A4 Selperkatinib zvýšil Cmax a AUC midazolamu (substrátu CYP3A4) o přibližně 39 % a 54 % v tomto pořadí. Je proto zapotřebí se vyvarovat jeho současného podávání s citlivými substráty CYP3A4 (jako je např. alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptan, darifenacin, darunavir, ebastin, lomitapid, lovastatin, midazolam, naloxegol, nisoldipin, sachinavir, simvastatin, tipranavir, triazolam, vardenafil). Současné podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími pH žaludku Rozpustnost selperkatinibu závisí na pH, kdy při vyšším pH jeho rozpustnost klesá. Ve farmakokinetice selperkatinibu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly při současném podávání s několika denními dávkami ranitidinu (antagonisty H2 receptoru) podávanými dvě hodiny po dávce selperkatinibu. Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují protonovou pumpu Současné podávání s několika denními dávkami omeprazolu (inhibitor protonové pumpy) snížilo AUC0-INF a Cmax selperkatinibu, pokud byl selperkatinib podáván nalačno. Současné podávání s několika denními dávkami omeprazolu nezpůsobilo žádné významné změny v AUC0-INF a Cmax selperkatinibu, pokud byl přípravek Retsevmo podáván s jídlem. Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty transportérů Selperkatinib inhibuje renální transportér proteinu mnohočetné lékové rezistence a toxinové extruze 1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). Může dojít k in vivo interakcím selperkatinibu s klinicky významnými substráty MATE1, např. kreatininem (viz bod 5.2). Selperkatinib je in vitro inhibitorem P-gp a BCRP. In vivo zvýšil selperkatinib Cmax substrátu P-gp dabigatranu o 43 % a AUC o 38 %. Při užívání senzitivních substrátů P-gp (jako je např. fexofenadin, dabigatran-etexilát, kolchicin, saxagliptin) a zejména těch s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin), je proto zapotřebí postupovat s opatrností (viz bod 5.2). In vivo selperkatinib zvýšil hodnoty Cmax rosuvastatinu, substrátu BCRP, o 71 % a AUC o 80 %. Při současném podávání substrátu BCRP (např. rosuvastatin, prazosin) je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

10. Léčivé přípravky, které mohou být méně účinné při podávání se selperkatinibem

Selperkatinib může inhibovat dejodázu D2 a tím snížovat konverzi levothyroxinu (T4) na trijodthyronin (T3). Pacienti proto mohou mít nedostatečnou odpověď na substituci levothyroxinem a může být zapotřebí suplementace trijodthyroninem (viz bod 4.4). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých osob. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u žen a u mužů Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat vysoce spolehlivou metodu antikoncepce. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat spolehlivou metodu antikoncepce. Těhotenství Údaje o podávání selperkatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Nedoporučuje se podávání přípravku Retsevmo v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. V průběhu těhotenství se má přípravek užívat pouze v případě, že jeho potenciální přínos převáží nad potenciálními riziky pro plod. Kojení Není známo, zda se selperkatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené novorozence/děti. V průběhu léčby přípravkem Retsevmo a po dobu alespoň jednoho týdne po poslední dávce je třeba kojení přerušit. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku selperkatinibu na fertilitu u člověka. Na základě poznatků ze studií na zvířatech může při léčbě přípravkem Retsevmo dojít k narušení fertility u mužů i u žen (viz bod 5.3). Muži i ženy mají před zahájením léčby vyhledat poradenství ohledně zachování fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Retsevmo může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům je třeba doporučit, aby byli opatrní při řízení nebo obsluze strojů, jestliže se u nich během léčby přípravkem Retsevmo objeví únava nebo závratě (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

K trvalému ukončení užívání přípravku Retsevmo v důsledku nežádoucích příhod vznikajících při léčbě došlo, nezávisle na tom, zda s přípravkem souvisely, u 8,8 % pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky, v jejichž důsledku došlo k trvalému ukončení užívání (u 3 či více pacientů), byly zvýšení ALT (0,7 %), únava (0,5 %), zvýšení AST (0,4 %), zvýšení bilirubinu v krvi (0,3 %), pneumonie (0,3 %), trombocytopenie (0,3 %), krvácení (0,3 %), a hypersenzitivita (0,3 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Integrovaná frekvence a závažnost nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených selperkatinibem ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 jsou uvedeny v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a dle frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Medián doby léčby selperkatinibem byl 30,09 měsíců (studie LIBRETTO-001), 16,7 měsíců (studie LIBRETTO-431) a 14,9 měsíců (studie LIBRETTO-531). Tabulka 5 Nežádoucí účinky u pacientů užívajících selperkatinib (n=1188) Třídy orgánových systémů MeDRA Infekce a infestace Poruchy imunitního systémuc Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy

Frekvence výskytu všech stupňů

Frekvence výskytu stupně ≥ 3

infekce močových cesta pneumonieb

velmi časté velmi časté

časté časté

hypersenzitivitad

časté

hypotyreóza

velmi časté

snížená chuť k jídlu

velmi časté

méně časté

bolest hlavye závraťf prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramug hypertenzeh

velmi časté velmi časté

časté méně časté

velmi časté

časté

velmi časté

krvácení intersticiální plicní proces/pneumonitidaj chylothorax průjemk sucho v ústechl bolest břicham zácpa nauzea zvracenín stomatitidao chylózní ascitesp

velmi časté

časté

méně časté

časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté časté

méně časté časté méně časté časté méně časté časté časté méně časté méně časté

Preferovaný termín MeDRA

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Třídy orgánových systémů MeDRA Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetřeníw

c d e f g h i

Frekvence výskytu všech stupňů

Frekvence výskytu stupně ≥ 3

velmi časté

časté

není známo

časté

erektilní dysfunkcet

velmi časté

méně časté

edému únavav pyrexie zvýšení hladiny AST zvýšení hladiny ALT snížení hladiny vápníku snížení počtu lymfocytů snížení počtu leukocytů snížení hladiny albuminu zvýšení hladiny kreatininu snížení hladiny sodíku zvýšení hladiny alkalické fosfatázy snížení počtu trombocytů zvýšení hladiny celkového bilirubinu snížení počtu neutrofilů snížení hladiny hemoglobinu snížení hladiny hořčíku snížení hladiny draslíku

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

časté časté méně časté velmi časté velmi časté časté velmi časté časté časté časté velmi časté

velmi časté

časté

velmi časté

časté

velmi časté

časté

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

časté časté časté časté

Preferovaný termín MeDRA vyrážkaq Stevensův-Johnsonův syndromr epifyzeolýza hlavice femurus

Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest, cystitidu, urosepsi, infekci močových cest způsobenou bakterií Escherichia, pyelonefritidu způsobenou bakterií Escherichia, infekci ledvin, přítomnost nitritů v moči, pyelonefritidu, uretritidu, bakteriální infekci močových cest a mykotickou urogenitální infekci. Pneumonie zahrnuje pneumonii, plicní infekci, aspirační pneumonii, empyém, konsolidaci plic, pleurální infekci, bakteriální pneumonii, stafylokokovou pneumonii, atypickou pneumonii, plicní absces, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumokokovou pneumonii, pneumonii způsobenou respiračním syncytiálním virem, infekční pleurální výpotek a virovou pneumonii. Hypersenzitivní reakce byly charakterizovány makulopapulózní vyrážkou, kterou často předcházela horečka s artralgiemi/myalgiemi v průběhu prvního cyklu léčby (typicky mezi 7.–21. dnem). Hypersenzitivita zahrnuje lékovou hypersenzitivitu a hypersenzitivitu. Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, bolest vedlejších nosních dutin a tenzní bolest hlavy Závratě zahrnují závrať, vertigo, presynkopu a posturální závrať. Prodloužení QT na elektrokardiogramu zahrnuje prodloužení QT na elektrokardiogramu a abnormální QT interval na elektrokardiogramu. Hypertenze zahrnuje hypertenzi a zvýšený krevní tlak. Krvácení zahrnuje epistaxi, hemoptýzu, kontuzi, hematurii, rektální krvácení, vaginální krvácení, cerebrální krvácení, traumatický hematom, přítomnost krve v moči, krvácení do spojivek, ekchymózu, gingivální krvácení, hematochezii, petechii, krevní puchýř, spontánní hematom, hematom břišní stěny, anální krvácení, angina bullosa haemorrhagica, diseminovanou intravaskulární koagulaci, hemoragii oka, žaludeční krvácení, gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení, podkožní krvácení, hemoroidální krvácení, jaterní hematom, intraabdominální krvácení, krvácení v ústech, krvácení z jícnu, pánevní hematom, periorbitální hematom, periorbitální krvácení, faryngeální krvácení, plicní kontuzi, purpuru, retroperitoneální hematom, kožní krvácení, subarachnoidální krvácení, krvácející střevní divertikl, oční hematom, hematemezu, krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, jaterní krvácení, laryngeální krvácení, krvácení z dolní části trávicího traktu, melénu, menoragii, pozitivní okultní krvácení, postprocedurální krvácení, postmenopauzální 13

k l m n o p q

r s t u

v w

krvácení, retinální krvácení, sklerální krvácení, subdurální krvácení, traumatický hemotorax, krvácení z nádoru, krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, děložní krvácení, hematom cévy v místě vpichu, hemartrózu a hematom. Intersticiální plicní proces/pneumonitida zahrnuje intersticiální plicní proces, pneumonitidu, radiační pneumonitidu, restrikční plicní onemocnění, syndrom akutní respirační tísně, alveolitidu, bronchiolitidu, histiocytózu z Langerhansových buněk, plicní radiační poškození, cystické plicní onemocnění, plicní infiltraci a stíny na plicích. Průjem zahrnuje průjem, anální inkontinenci, urgentní defekaci, časté pohyby střev a gastrointestinální hypermotilitu. Sucho v ústech zahrnuje sucho v ústech a suché sliznice. Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, bolest v horní části břicha, břišní diskomfort, bolest v dolní části břicha a gastrointestinální bolest. Zvracení zahrnuje zvracení, říhání a regurgitaci. Stomatitida zahrnuje stomatitidu, ulceraci v ústech, zánět sliznice a puchýře na sliznici dutiny ústní. Chylózní ascites zahrnuje chylózní ascites a ascites chylózní (MedDRA LLTs). Vyrážka zahrnuje vyrážku, makulopapulózní vyrážku, dermatitidu, exfoliaci kůže, makulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, kopřivku, alergickou dermatitidu, exfoliativní vyrážku, papulózní vyrážku, morbiliformní vyrážku, svědivou vyrážku, vezikulární vyrážku, motýlovitý exantém, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, pustulózní vyrážku a kožní reakci. Z údajů po uvedení na trh Epifyzeolýza hlavice femuru byla pozorována často (6,4 %) u pediatrických pacientů (ve věku <18 let) léčených selperkatinibem (n=47). Erektilní dysfunkce byla velmi často pozorována (12,4 %) u mužů léčených selperkatinibem v klinických studiích (n=986) Edém zahrnuje periferní edém, edém obličeje, periorbitální edém, otok obličeje, lokalizovaný edém, periferní otok, generalizovaný edém, edém očních víček, otok oka, lymfedém, edém genitálií, otok skrota, angioedém, edém oka, edém, edém skrota, kožní edém, otok, orbitální edém, otok varlat, vulvovaginální otok, otok očnice, edém penisu, periorbitální otok a otok očního víčka. Únava zahrnuje únavu, astenii a malátnost. Na základě laboratorních vyšetření. Procento je vypočítáno na základě počtu pacientů se vstupním hodnocením, u nichž byla k dispozici výchozí hodnota a alespoň jedna hodnota po začátku studie.

Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů užívajících selperkatinib Zvýšení hladin aminotransferáz (zvýšení hladin AST/ALT) Na základě laboratorních vyšetření byla hlášena zvýšení hladin ALT a AST u 59,4 %, resp. 61 % pacientů. Zvýšení hladin ALT nebo AST stupně ≥ 3 byla hlášena u 14,1 %, resp. 9,5 % pacientů. Medián doby do prvního vzniku byl: zvýšení hladiny AST 4,7 týdnů (rozmezí: 0,7; 227,9), zvýšení hladiny ALT 4,4 týdnů (rozmezí: 0,9; 186,1) ve studii LIBRETTO-001 zvýšení hladiny AST 5,1 týdne (rozmezí: 0,7; 88,1), zvýšení hladiny ALT 5,1 týdne (rozmezí: 0,7; 110,9) ve studii LIBRETTO-431 a zvýšení hladiny AST 6,1 týdne (rozmezí: 0,1; 85,1), zvýšení hladiny ALT 6,1 týdne (rozmezí: 0,1; 85,1) ve studii LIBRETTO-531. U pacientů, u nichž se objeví zvýšení hladin ALT nebo AST stupně 3 nebo 4, se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Prodloužení QT intervalu Z 837 pacientů ve studii LIBRETTO-001, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 8,1 % pacientů po vstupu do studie maximální hodnotu QTcF> 500 ms a u 21,6 % pacientů došlo od začátku studie k maximálnímu prodloužení QTcF intervalu o> 60 ms oproti výchozí hodnotě. Ze 156 pacientů ve studii LIBRETTO-431, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 5,1 % pacientů maximální hodnotu QTcF po vstupu do studie> 500 ms a u 16,7 % pacientů došlo k maximálnímu prodloužení QTcF intervalu o> 60 ms oproti výchozí hodnotě. Ze 191 pacientů ve studii LIBRETTO-531, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 3,7 % pacientů po vstupu do studie maximální hodnotu QTcF >500 ms a 17,8 % pacientů mělo maximální zvýšení intervalů QTcF o >60 ms oproti výchozí hodnotě. Ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 nebyly hlášeny žádné případy torsade de pointes, nežádoucí příhody stupně ≥3 nebo klinicky významné arytmie vznikající při léčbě, komorové tachykardie, fibrilace komor nebo flutter komor. Fatální případy náhlé smrti a srdeční zástavy byly hlášeny u pacientů s významnou anamnézou srdečních onemocnění. Ze všech studií dva 14

pacienti (0,2 %) léčbu selperkatinibem ukončili z důvodu prodloužení QT intervalu. Může být třeba přerušit podávání přípravku Retsevmo nebo upravit dávku (viz body 4.2 a 4.4). Hypertenze U 837 pacientů, kterým byl měřen krevní tlak ve studii LIBRETTO-001, byl medián maximálního zvýšení oproti výchozí hodnotě systolického tlaku 32 mmHg (rozmezí: -15; +100). Výsledky měření diastolického krevního tlaku byly podobné, ale zvýšení bylo menšího rozsahu. Ve studii LIBRETTO-001 si pouze 10,3 % pacientů v průběhu léčby uchovalo svůj výchozí stupeň, u 40,7 % pacientů došlo ke zvýšení o 1 stupeň, u 38,5 % o 2 stupně a u 9,8 % o 3 stupně. Nežádoucí příhoda hypertenze vzniklá při léčbě byla hlášena u 44,8 % pacientů, kteří měli hypertenzi v anamnéze (u 28,2 % se stupněm 3, 4), a u 41,7 % pacientů, kteří hypertenzi v anamnéze neměli (u 14,1 % se stupněm 3, 4). U 154 pacientů léčených selperkatinibem, kterým byl měřen krevní tlak v klinickém hodnocení LIBRETTO-431, si 23,4 % pacientů léčených selperkatinibem v průběhu léčby udrželo svůj výchozí stupeň; u 49,4 % došlo ke zvýšení o 1 stupeň; u 22,7 % došlo ke zvýšení o 2 stupně a u 3,3 % došlo ke zvýšení o 3 stupně. Ze 192 pacientů léčených selperkatinibem, kterým byl měřen krevní tlak ve studii LIBRETTO-531, si 20,8 % pacientů léčených selperkatinibem během léčby uchovalo svůj výchozí stupeň; u 43,8 % došlo ke zvýšení o 1 stupeň; u 27,6 % došlo ke zvýšení o 2 stupně a u 6,8 % došlo ke zvýšení o 3 stupně. Hypertenze stupně 3 vzniklá při léčbě (definovaná jako maximální systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg) se objevila celkem u 19,8 % pacientů ve studii LIBRETTO-001; u 20,3 % pacientů ve studii LIBRETTO-431 a u 19,2 % pacientů ve studii LIBRETTO-531. Hypertenze stupně 4 vzniklá při léčbě byla hlášena u 0,1 % pacientů ve studii LIBRETTO-001 a u žádného pacienta ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u dvou pacientů (0,2 %) ve studii LIBRETTO-001 a u žádného ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. U pacientů, u nichž se objeví hypertenze, se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat antihypertenzní léčbou, podávání selperkatinibu je třeba trvale ukončit (viz bod 4.4). Hypersenzitivita Mezi známky a příznaky hypersenzitivity patří horečka, vyrážka a artralgie nebo myalgie současně s poklesem počtu trombocytů nebo zvýšením aminotransferáz. Ve studii LIBRETTO-001 dostávalo 24,0 % (201/837) pacientů léčených selperkatinibem předchozí imunoterapii anti-PD-1/PD-L1. Hypersenzitivita se objevila u celkem 5,7 % (48/837) pacientů, kteří dostávali selperkatinib, včetně hypersenzitivity stupně 3 u 1,9 % (16/837) pacientů. Ze 48 pacientů s hypersenzitivitou ve studii LIBRETTO-001 mělo 54,2 % (26/48) NSCLC a dostalo předchozí léčbu imunoterapií anti-PD-1/PD-L1. Hypersenzitivita stupně 3 se vyskytla u 3,5 % (7/201) z těch pacientů, kteří byli předtím léčeni imunoterapií anti-PD-1/PD-L1 ve studii LIBRETTO-001. Ve studii LIBRETTO-001 byl medián doby do nástupu příznaků 1,9 týdne (rozmezí: 0,7 až 203,9 týdnů): 1,7 týdne u pacientů s předchozí imunoterapií anti-PD-1/PD-L1 a 4,4 týdne u pacientů, kteří imunoterapii anti-PD-1/PD-L1 nedostali. Do studie LIBRETTO-431 byli zařazeni pacienti s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC. Hypersenzitivita se vyskytla celkem u 1,9 % (3/158) pacientů užívajících selperkatinib, včetně hypersenzitivity stupně 3 u 0,6 % (1/158) pacientů. V integrované analýze pacientů s NSCLC, kteří užívali selperkatinib a byli dříve léčení anti-PD-1/PD-L1 terapií ve studiích LIBRETTO-001 a LIBRETTO-431 (n = 205), se hypersenzitivita vyskytla u 16,6 % pacientů, včetně hypersenzitivity stupně ≥ 3 u 5,9 % pacientů. Do studie LIBRETTO-531 byli zařazeni pacienti s pokročilým nebo metastazujícím MTC. Hypersenzitivita se vyskytla u 1 pacienta (0,5 % [1/193]) léčeného selperkatinibem. U tohoto 1 pacienta se vyskytla hypersenzitivita 3. stupně. Může být třeba přerušit podávání přípravku Retsevmo nebo upravit dávku. (viz bod 4.2). Krvácení Krvácivé příhody stupně ≥ 3 se objevily u 2,5 % pacientů léčených selperkatinibem ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. Ve studii LIBRETTO-001 se jednalo o 4 (0,5 %) pacienty s fatálními krvácivými příhodami (jednalo se o dva případy cerebrálního krvácení, a 15

o jeden případ krvácení v oblasti tracheostomie a o jednu hemoptýzu). Ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 nebyly u pacientů léčených selperkatinibem hlášeny žádné fatální krvácivé příhody. Medián doby do vzniku byl 34,1 týdnů (rozmezí: 0,1 týdne až 234,6 týdnů) ve studii LIBRETTO-001, 16,8 týdnů (rozmezí: 1,1 až 94,1 týdne) ve studii LIBRETTO-431 a 10,7 týdnů (rozmezí: 1,0 až 124,1 týdne) ve studii LIBRETTO-531. U pacientů s život ohrožujícím nebo rekurentním těžkým krvácením musí být podávání selperkatinibu trvale ukončeno (viz bod 4.2). Další informace o zvláštních populacích Pediatričtí pacienti Ve studii LIBRETTO-001 byli 3 pacienti ve věku <18 let (rozmezí: 15–17 let) s MTC s mutací RET. Ve studii LIBRETTO-121 bylo 11 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 2–17 let) s MTC s mutací RET, 13 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 6–17 let) s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze a 6 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 5–15 let) se solidními nádory s alterací RET, přičemž 3 pacienti měli solidní nádory s pozitivitou RET fúze. Ve studii LIBRETTO-531 byl 1 pacient ve věku 12 let s MTC s mutací RET. U pacientů ve věku <18 let léčených selperkatinibem byly hlášeny případy epifyzeolýzy hlavice femuru (viz bod 4.4). U dětí do 18 let nebyly zjištěny žádné další specifické bezpečnostní nálezy. Tabulkový přehled nežádoucích účinků ve studii LIBRETTO-121 Frekvence a závažnost nežádoucích účinků hlášených u pacientů ve věku ≤ 21 let léčených selperkatinibem ve studii LIBRETTO-121 jsou uvedeny v tabulce 6. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a dle frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Medián doby léčby selperkatinibem byl 30,26 měsíců. Tabulka 6 Nežádoucí účinky u pacientů užívajících selperkatinib ve studii LIBRETTO-121 (n=36) Třídy orgánových systémů MeDRA Infekce a infestace Poruchy imunitního systémuc Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy

Frekvence výskytu všech stupňů

Frekvence výskytu stupně ≥ 3

infekce močových cesta pneumonieb

velmi časté časté

časté časté

hypersenzitivitad

velmi časté

časté

hypotyreózae

velmi časté

snížená chuť k jídlu

časté

bolest hlavy závrať prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramuf krváceníg hypertenze

velmi časté velmi časté

velmi časté

časté

velmi časté časté

časté

Preferovaný termín MeDRA

Třídy orgánových systémů MeDRA Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetřenío

Frekvence výskytu všech stupňů

Frekvence výskytu stupně ≥ 3

průjemh nauzea bolest břichai zvracení zácpa stomatitida sucho v ústech chylózní ascites

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté časté časté

časté časté časté časté

vyrážkaj

velmi časté

muskuloskeletální bolestk epifyzeolýza hlavice femuru

velmi časté časté

časté

erektilní dysfunkcel

velmi časté

časté

pyrexie únavam edémn zvýšená tělesná hmotnost snížení hladiny vápníku zvýšení hladiny ALT snížení hladiny albuminu zvýšení hladiny AST zvýšení hladiny alkalické fosfatázy snížení počtu leukocytů snížení počtu neutrofilů snížení hladiny hemoglobinu zvýšení hladiny celkového bilirubinu snížení hladiny hořčíku snížení počtu trombocytů snížení počtu lymfocytů snížení hladiny draslíku zvýšení hladiny kreatininu snížení hladiny sodíku

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

velmi časté velmi časté časté časté

Preferovaný termín MeDRA

velmi časté

velmi časté velmi časté velmi časté

časté časté velmi časté

velmi časté

časté

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

časté časté velmi časté časté časté

j k l m n o

Vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku a kopřivku. Muskuloskeletální bolest zahrnuje artralgii, bolest končetin, bolest zad, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest kostí, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskuloskeletální bolest a bolest krku. Erektilní dysfunkce u mužských pacientů léčených selperkatinibem. Jmenovatel byl upraven z důvodu pohlavně specifické příhody u mužů (n = 19). Únava zahrnuje únavu, astenii a malátnost. Edém zahrnuje edém obličeje, periferní edém, periorbitální edém, generalizovaný edém, lokalizovaný edém a otok. Na základě laboratorních vyšetření. Procento je vypočítáno na základě počtu pacientů se vstupním hodnocením a alespoň jedním hodnocením po začátku studie jako jmenovatelem.

Starší pacienti Z pacientů užívajících selperkatinib bylo 24,7 % ve věku ≥ 65–74 let, 8,6 % ve věku 75–84 let a 1,0 % ve věku ≥85 let ve studii LIBRETTO-001. Ve studii LIBRETTO-431 bylo 26,6 % z pacientů užívajících selperkatinib ve věku ≥ 65–74 let; 9,5 % ve věku 75–84 let a 1,3 % ve věku ≥85 let. Ve studii LIBRETTO-531 bylo 20,2 % z pacientů užívajících selperkatinib ve věku ≥65–74 let; 5,2 % ve věku 75–84 let a žádný nebyl ve věku ≥85 let. Frekvence hlášených závažných nežádoucích příhod byla vyšší u pacientů ve věku ≥ 65–74 let (58,0 %), 75–84 let (62,5 %) a ≥85 let (100,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (46,7 %) ve studii LIBRETTO-001 a u pacientů ve věku ≥65–74 let (38,1 %), 75–84 let (46,7 %), ≥85 let (50,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (31,3 %) ve studii LIBRETTO-431. Ve studii LIBRETTO-531 byla frekvence hlášených závažných nežádoucích příhod vyšší u pacientů ve věku 75–84 let (50 %) než u pacientů ve věku <65 let (20,8 %) a 65–74 let (17,9 %). Ve studii LIBRETTO-001 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení podávání selperkatinibu vyšší u pacientů ve věku ≥65–74 let (10,1 %), 75–84 let (19,4 %) a ≥85 let (37,5 %) než u pacientů ve věku <65 let (7,6 %). Ve studii LIBRETTO-431 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení podávání selperkatinibu vyšší u pacientů ve věku ≥65–74 let (14,3 %), 75– 84 let (20,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (7,1 %). U žádného pacienta ve věku ≥85 let nedošlo k ukončení podávání selperkatinibu kvůli nežádoucím příhodám. Ve studii LIBRETTO-531 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení léčby selperkatinibem vyšší u pacientů ve věku 75–84 let (10 %) a ≥65–74 let (7,7 %) než u pacientů ve věku <65 let (3,5 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky předávkování nebyly stanoveny. V případě podezření na předávkování je třeba poskytnout podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Ve vazebné analýze při koncentraci selperkatinibu 1 µM byla pozorována významná antagonická vazebná aktivita (> 50 %) pro 5-HT (serotonin) transportér (70,2% antagonista) a α2C adrenoreceptor (51,7% antagonista). Koncentrace 1 µM je přibližně 7krát vyšší než maximální nenavázaná plazmatická koncentrace při účinné dávce selperkatinibu. Některé bodové mutace RET nebo chromozomální přeskupení zahrnující fúze RET s různými partnery bez posunu čtecího rámce (in-frame fúze) mohou způsobit vznik konstitutivně aktivovaných chimerických RET fúzních proteinů, které mohou působit jako onkogenní drivery podporující proliferaci buněk nádorových linií. V in vitro a in vivo nádorových modelech prokázal selperkatinib protinádorovou aktivitu v buňkách nesoucích konstitutivně aktivovaný RET protein vznikající při fúzích genů a mutacích, mezi něž patří CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M a RET M918T. Selperkatinib navíc prokázal protinádorovou aktivitu u myší, jimž byl intrakraniálně implantován nádor od pacienta pozitivní na RET fúzi. Farmakodynamické vlastnosti Srdeční elektrofyziologie V důkladné studii QT intervalu s pozitivní kontrolou 32 zdravých subjektů nebyla pozorována žádná velká změna (tj. změna> 20 ms) v QTcF intervalu při koncentracích selperkatinibu podobných těm, které lze pozorovat při terapeutickém režimu dávkování. Analýza expozice-odpověď naznačila, že vyšší než terapeutické koncentrace mohou způsobit prodloužení QTc> 20 ms. U pacientů užívajících selperkatinib bylo hlášeno prodloužení QT intervalu. U pacientů tedy může být nutné přerušit podávání přípravku nebo upravit dávku (viz body 4.2 a 4.4). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Retsevmo byla hodnocena u dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivitou RET fúze, karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, u ostatních solidních nádorů s pozitivitou RET fúze a u dospělých a dospívajících pacientů s MTC s mutací RET, kteří byli zařazeni do multicentrické, jednoramenné nezaslepené klinické studie fáze 1/2: studie LIBRETTO-001. Účinnost přípravku Retsevmo u NSCLC s pozitivitou RET fúze byla potvrzena ve studii LIBRETTO-431 fáze 3 (viz odstavec NSCLC s pozitivitou RET fúze bez předchozí systémové léčby). Účinnost přípravku Retsevmo u MTC s mutací RET byla potvrzena ve studii fáze 3 LIBRETTO-531 (viz odstavec Medulární karcinom štítné žlázy s mutací RET neléčený vandetanibem a kabozantinibem (MTC)). Studie LIBRETTO-001 měla dvě části: fázi 1 (eskalace dávky) a fázi 2 (expanze dávky). Primárním cílem fáze 1 bylo stanovit doporučenou dávku selperkatinibu pro fázi 2. Primárním cílem fáze 2 bylo vyhodnotit protinádorovou aktivitu selperkatinibu stanovením míry objektivní odpovědi na léčbu (objective response rate, ORR), která bude hodnocena nezávislým kontrolním výborem. Do studie byli zařazeni pacienti s neměřitelným i měřitelným onemocněním dle kritérií RECIST 1.1, u nichž byla prokázána alterace genu RET v nádoru. Do studie mohli být zařazeni pacienti se stabilními metastázami v centrálním nervovém systému (CNS), zatímco pacienti se symptomatickým primárním nádorem CNS, metastázami, leptomeningeální karcinomatózou nebo kompresí míchy byli z účasti ve studii vyloučeni. Dále byli vyloučeni pacienti, u nichž byla jiná známá primární driver alterace než RET, měli klinicky významné aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo měli v anamnéze infarkt myokardu nebo QTcF interval> 470 ms. Pacienti ve fázi 2 studie užívali přípravek Retsevmo v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Alterace genu RET byla prospektivně stanovena v místních laboratořích pomocí technologie sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS), polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Primární hodnocený parametr účinnosti byl výskyt ORR podle RECIST v1.1, dle hodnocení zaslepené nezávislé kontrolní komise (IRC). Sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS).

NSCLC s pozitivitou RET fúze bez předchozí systémové léčby LIBRETTO-431 Účinnost přípravku Retsevmo u NSCLC s pozitivitou RET fúze byla potvrzena ve studii LIBRETTO-431, multicentrické, randomizované, otevřené srovnávací studii fáze 3, která porovnávala selperkatinib s léčbou na bázi platiny a pemetrexedem v kombinaci s pembrolizumabem nebo bez něj u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivitou RET fúze. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s histologicky potvrzeným, neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC bez předchozí systémové léčby metastazujícího onemocnění. Do studie byli zařazeni i pacienti, kteří dostávali adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu, pokud byla poslední dávka léčby dokončena nejméně 6 měsíců před randomizací. Pacienti dostávali 160 mg selperkatinibu dvakrát denně (zahajovací dávka), nebo léčbu na bázi platiny a pemetrexed v kombinaci s pembrolizumabem nebo bez něj. Pacienti byli stratifikováni podle geografické oblasti (východní Asie vs. ostatní), výskytu mozkových metastáz hodnoceného zkoušejícím na začátku studie (nepřítomné či neznámé vs. přítomné) a podle toho, zda zkoušející zamýšlel (před randomizací) pacienta léčit pembrolizumabem nebo ne. Primárním hodnoceným parametrem účinnosti bylo PFS podle kritérií RECIST 1.1 hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent central review, BICR). Sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly OS, ORR/DOR/ míra kontroly nemoci (Disease Control Rate, DCR) podle BICR, intrakraniální ORR/DOR hodnocené BICR a dobu do zhoršení plicních příznaků hodnocenou pomocí NSCLC-dotazníku pro hodnocení symptomů (Symptom Assessment Questionnaire, SAQ). Z 261 pacientů zařazených a randomizovaných do studie LIBRETTO-431 v rámci populace se záměrem léčit (ITT, intention to treat), bylo 212 pacientů stratifikováno podle záměru zkoušejícího (před randomizací) léčit pacienta pembrolizumabem, aby se vytvořila populace ITT-pembrolizumab. V populaci ITT-pembrolizumab dostávalo 129 pacientů selperkatinib, zatímco 83 pacientů dostávalo chemoterapii na bázi platiny s pemetrexedem a s pembrolizumabem. Medián věku pacientů v populaci ITT-pembrolizumab byl 61,5 roku (rozmezí: 31 až 84 let). Z těchto pacientů 53,3 % byly ženy; 41,3 % pacientů byli běloši; 56,3 % byli Asijci, 1 % byli černoši. Nikdy nekouřilo 67,9 % pacientů. V populaci ITT-pembrolizumab mělo 93 % metastazující onemocnění a 20,3 % pacientů mělo při vstupu do studie metastázy v CNS. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0–1 (96,7 %) nebo 2 (3,3 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (44,8 %), následovaný CCDC6 (9,9 %). Studie splnila svůj primární cílový parametr, kterým bylo zlepšení PFS jak v populaci ITT-pembrolizumab, tak v populaci ITT. Primární výsledky účinnosti pro populaci ITT-pembrolizumab u dosud neléčených pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 7 a na obrázku 1. Tabulka 7 LIBRETTO-431: souhrn údajů týkajících se účinnosti (hodnocení BICR, populace ITT-pembrolizumab) Selperkatinib

Kontrola (chemoterapie na bázi platiny s pemetrexedem a pembrolizumab) n = 129 n = 83 24,84 (16,89; NE) 11,17 (8,77; 16,76) 0,465 (0,309; 0,699) 0,0002 54,2 (43,6; 63,6) 31,6 (20,1; 43,7)

Přežití bez progrese Medián [měsíce] (95% CI) Poměr rizik (95% CI) Stratifikovaný log rank test, p-hodnota 24měsíční PFS (%) (95% CI) Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 83,7 (76,2; 89,6) 65,1 (53,8; 75,2) Kompletní odpověď n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Částečná odpověď n (%) 99 (76,7) 49 (59,0) Trvání odpovědi* Medián [měsíce] (95% CI) 24,18 (17,94; NE) 11,47 (9,66; 23,26) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi 24 měsíců (95% CI) 59,6 (47,5; 69,8) 22,8 (6,3; 45,5) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď 20

*Medián trvání následného sledování byl 17,97 měsíců (25., 75. percentil: 12,32; 21,03) v rameni se selperkatinibem a 14,55 měsíců (25., 75. percentil: 9,69; 20,73) v kontrolním rameni. Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 1. květen 2023. Obrázek 1. LIBRETTO-431: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (hodnocení BICR, populace ITT-pembrolizumab)

Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 1. květen 2023 Data OS nebyla v době primární analýzy PFS dostatečně zralá pro hodnocení. V době aktualizace deskriptivní průběžné analýzy OS (43 % předem specifikovaných událostí OS pro finální analýzu, s uzavřením sběru dat 1. května 2024) bylo v populaci ITT pozorováno 75 událostí napříč oběma rameny a poměr rizik (hazard ratio, HR) byl 1,259 ([95% CI: 0,777, 2,040]; p=0,3496). Po 30 měsících bylo odhadované celkové přežití 71 % (95% CI: 63, 78) v rameni se selperkatinibem a 76 % (95% CI: 66, 84) v kontrolním rameni. Celkové přežití může být ovlivněno nerovnováhou v léčbě po progresi. Ze 68 pacientů v kontrolním rameni, kteří měli progresi onemocnění, 50 pacientů (74 %) dostalo při progresi selperkatinib. Ze 71 pacientů v rameni se selperkatinibem, kteří měli progresi onemocnění, 16 (23 %) dostalo chemoterapii a/nebo terapii inhibitory imunitních kontrolních bodů a 44 (62 %) pokračovalo v léčbě selperkatinibem. V populaci ITT-pembrolizumab selperkatinib významně oddálil dobu do zhoršení příznaků NSCLC hlášených pacienty dle měření celkového skóre dotazníku pro posouzení příznaků NSCLC-SAQ (zvýšení o ≥2 body) v porovnání s kontrolní skupinou (HR: 0,34 [95% CI: 0,20; 0,55]; v rameni se selperkatinibem nebylo dosaženo mediánu času do zhoršení oproti 1,9 měsíce [95% CI: 0,7; 6,6]) v kontrolním rameni. Dále selperkatinib významně oddálil dobu do potvrzeného zhoršení tělesných funkcí a udržel celkovou kvalitu života v průběhu času. LIBRETTO-001 Ze 362 pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze zařazených do studie LIBRETTO-001 bylo 69 dosud neléčených. Medián věku byl 63 let (rozmezí 23 let až 92 let). Celkem 62,3 % pacientů byly ženy, 69,6 % pacientů byli běloši, 18,8 % byli Asijci, 5,8 % byli černoši a 69,6 % nikdy nekouřilo. Většina pacientů (98,6 %) měla metastazující onemocnění při zařazení a 23,2 % mělo dle hodnocení 21

zkoušejícího ve výchozím stavu metastázy do CNS. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0-1 (94,2 %) nebo 2 (5,8 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (69,6 %), dále CCDC6 (14,5 %) a poté NCOA4 (1,4 %). Výsledky účinnosti u dosud neléčených pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 8. Tabulka 8 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 69

n Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 82,6 (71,6; 90,7) Kompletní odpověď n (%) 5 (7,2) Částečná odpověď n (%) 52 (75,4) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián, 95% CI 20,23 (15,4; 29,5) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 6 měsíců (95% CI) 87,5 (75,5; 93,8) ≥ 12 měsíců (95% CI) 66,7 (52,4; 77,6) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 37,09 měsíců (25.; 75. percentil: 24,0; 45,1) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023

Již léčený NSCLC s pozitivitou RET fúze Celkem 247 pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii na bázi platiny ve studii LIBRETTO-001. Medián věku byl 61 let (rozmezí 23 let až 81 let). Celkem 56,7 % pacientů byly ženy, 43,7 % pacientů byli běloši, 47,8 % byli Asijci, 4,9 % byli černoši a 66,8 % nikdy nekouřilo. Většina pacientů (98,8 %) měla při zařazení metastazující onemocnění a 31,2 % mělo dle hodnocení zkoušejícího ve výchozím stavu metastázy do CNS. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0-1 (97,1 %) nebo 2 (2,8 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (61,9 %), následovaný CCDC6 (21,5 %) a poté NCOA4 (2,0 %). Medián počtu předchozích systémových terapií byl 2 (rozsah 1–15) a 43,3 % (n = 107/247) pacientů obdrželo 3 nebo více předchozích režimů systémové léčby; předchozí léčba zahrnovala anti PD1/PD L1 léčbu (58,3 %), multikinázový inhibitor (MKI) (31,6 %) a taxany (34,8 %); 41,3 % mělo jinou systémovou léčbu. Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 9. Tabulka 9 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 247

n Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) Kompletní odpověď n (%) Částečná odpověď n (%) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)*

61,5 (55,2; 67,6) 20 (8,1) 132 (53,4)

Odpověď v CNS u NSCLC s pozitivitou RET fúze ORR v CNS hodnocená pomocí BICR byla ve studii LIBRETTO-431 82,4 % (14/17 95% CI: 56,6; 96,2) u 17 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu léčených selperkatinibem, vs. 58,3 % (7/12 95% CI: 27,7; 84,4) u 12 pacientů v kontrolním rameni populace ITT-embrolizumab. CR byla pozorována u 6/17 (35,3 %) pacientů v rameni se selperkatinibem oproti 2/12 (16,7 %) pacientů v kontrolním rameni. S mediánem doby sledování DOR 9,92 měsíce (95% CI: 7,66; 18,10) v rameni se selperkatinibem a 12,68 měsíců (95% CI: 2,79; NE) v kontrolním rameni nebylo u selperkatinibu mediánu DOR dosaženo (95% CI: 7,62; NE) v porovnání s 13,4 měsíce (95% CI: 3,45; NE) v kontrolním rameni. U 192 pacientů, u nichž jsou k dispozici výchozí intrakraniální skeny, byl poměr rizik pro dobu do progrese do CNS z konkrétní příčiny, hodnocený BICR, 0,28; 95% CI: 0,12; 0,68 (HR 0,17; 95% CI: 0,04; 0,69 pro 150 pacientů bez výchozích intrakraniálních metastáz a HR 0,61; 95% CI: 0,19; 1,92 pro 42 pacientů s výchozími intrakraniálními metastázami). K první příhodě progrese do CNS došlo u 8 pacientů (6,7 %) v rameni se selperkatinibem v porovnání s 13 pacienty (18,1 %) v kontrolním rameni. ORR u CNS hodnocená IRC byla 84,6 % (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6) u 26 pacientů s měřitelným onemocněním ve studii LIBRETTO-001. CR byla pozorována u 7 (26,9 %) pacientů a PR u 15 (57,5 %) pacientů. Medián CNS DOR byl 9,36 měsíce (95% CI: 7,4; 15,3). Systémovou léčbou dosud neléčený karcinom štítné žlázy s RET fúzí Z pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, kteří dosud nedostávali jinou systémovou terapii než radioaktivní jód a byli zařazeni do studie LIBRETTO 001, mělo 24 pacientů možnost být sledováno po dobu nejméně 6 měsíců a byli považováni za způsobilé k hodnocení účinnosti. Medián věku byl 60,5 roku (rozmezí 20 až 84 let). 58,3 % pacientů byli muži a 75 % pacientů byli běloši. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0-1 (95,8 %) nebo 2 (4,2 %). Celkem 100 % pacientů mělo v anamnéze metastazující onemocnění. Před zařazením do studie dostávalo 22 z 24 pacientů (91,7 %) radioaktivní jód, a bylo proto považováno za radiojod refrakterní. Různé histologie zastoupené u 24 pacientů zahrnovaly: papilární karcinom (n=23) a špatně diferencovaný karcinom (n=1). Nejčastějším fúzním partnerem byl CCDC6 (62,5 %) následovaný NCOA4 (29,2 %). Výsledky účinnosti u systémovou léčbou dosud neléčených pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 10. Tabulka 10 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností

hodnocení IRC

byli běloši, 29,3 % Asijci, 7,3 % černoši. Pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0–1 (92,7 %) nebo 2 (7,3 %). Celkem 100 % pacientů mělo metastazující onemocnění. Medián počtu předchozích systémových terapií, které pacienti obdrželi, byl 3 (rozmezí: 1–7). Nejčastější předchozí léčba zahrnovala radioaktivní jód (73,2 %), MKI (85,4 %). Jinou systémovou léčbu obdrželo 9,8 % pacientů. Populace 41 pacientů zahrnovala různé histologické typy onemocnění: papilární (n = 31), špatně diferencovaný (n = 5), anaplastický karcinom (n = 4) a karcinom z Hurthleho buněk (n = 1). Nejčastějším fúzním partnerem byl CCDC6 (61,0 %) a NCOA4 (19,5 %). Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 11. Tabulka 11 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 41

n Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 85,4 (70,8; 94,4) Kompletní odpověď n (%) 5 (12,2) Částečná odpověď n (%) 30 (73,2) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián (95% CI) 26,7 (12,1; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 71,7 (52,4; 84,2) ≥ 24 měsíců (95% CI) 50,7 (30,4; 67,8) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 33,87 měsíců (25., 75. percentil: 12,9; 44,8) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023. Medulární karcinom štítné žlázy (MTC) s mutací RET neléčený vandetanibem a kabozantinibem LIBRETTO-531 Účinnost přípravku Retsevmo u MTC s mutací RET byla potvrzena v multicentrické, randomizované, otevřené srovnávací studii fáze 3, která porovnávala selperkatinib s kabozantinibem nebo vandetanibem dle výběru lékaře u pacientů s progredujícím, pokročilým MTC s mutací RET dosud neléčeným inhibitorem kinázy. Vhodní k zařazení do studie byli dospělí nebo dospívající pacienti s histologicky potvrzeným, neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím MTC bez předchozí léčby inhibitorem kinázy. Pacienti dostávali 160 mg selperkatinibu dvakrát denně (počáteční dávka) nebo kabozantinib (140 mg jednou denně), případně vandetanib (300 mg jednou denně) dle výběru lékaře. Pacienti byli stratifikováni podle mutace RET (M918T vs. jiné) a zamýšlené léčby, pokud by byli randomizováni do kontrolního ramene (kabozantinib vs. vandetanib). Primárním hodnoceným paramentem účinnosti bylo PFS dle RECIST 1,1 hodnocené BICR. Klíčové sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez selhání léčby (TFFS, treatment failure-free survival) a komparativní snášenlivost a další sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly OS a ORR/DOR hodnocené BICR. Z 291 pacientů zařazených a randomizovaných ve studii LIBRETTO-531 do populace ITT bylo 193 randomizováno do ramene se selperkatinibem a 98 do kontrolního ramene. Z 98 pacientů randomizovaných do kontrolního ramene bylo 73 stratifikováno k léčbě kabozantinibem a 25 vandetanibem. Medián věku pacientů v populaci ITT byl 55 let (rozmezí: 12 až 84 let). Celkem 37,1 % pacientů byly ženy, 69,4 % pacientů byli běloši, 27,7 % Asijci 2,9 % černoši. Většina pacientů (77 %) měla při zařazení metastazující onemocnění. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0-1 (98,3 %) nebo 2 (1 %). Nejčastější mutací byla mutace M918T (62,5 %). Studie splnila svůj primární cílový parametr, kterým bylo zlepšení PFS v populaci ITT. Výsledky účinnosti v populaci ITT jsou shrnuty v tabulce 12 a na obrázku 2.

Tabulka 12 LIBRETTO-531: Souhrn údajů týkajících se účinnosti (hodnocení BICR, populace ITT) Selperkatinib Kontrola (kabozantinib nebo vandetanib) Přežití bez progrese n = 193 n = 98 Medián [měsíce] (95% CI) NE (NE, NE) 16,76 (12,22; 25,10) Poměr rizik (95% CI) 0,280 (0,165; 0,475) Stratifikovaný log rank test, p-hodnota <0,0001 30měsíční PFS (%) (95% CI) 76,4 (66,5; 83,8) 24,8 (6,9; 48,3) Přežití bez selhání léčby (treatment n = 193 n=98 failure-free survival)* Medián [měsíce] (95% CI) NE (NE, NE) 13,93 (11,27; 25,10) Poměr rizik (95% CI) 0,254 (0,153; 0,423) Stratifikovaný log rank test, p-hodnota <0,0001 30měsíční TFFS (%) (95% CI) 75,8 (65,9; 83,2) 25,3 (7,2; 48,8) Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 69,4 (62,4; 75,8) 38,8 (29,1; 49,2) Kompletní odpověď n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Částečná odpověď n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)# Medián [měsíce] (95% CI) NE (NE, NE) 16,56 (10,41; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi 79,1 (66,9; 87,2) NE (NE, NE) ≥ 24 měsíců (95% CI) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Přežití bez selhání léčby je definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu: dokumentované radiografické progrese onemocnění podle RECIST 1.1 nebo nepřijatelné toxicity vedoucí k ukončení léčby podle hodnocení zkoušejícího, nebo úmrtí z jakékoli příčiny. # Medián trvání následného sledování byl 11,14 měsíce (25.; 75. percentil: 5,62; 16,62) v rameni se selperkatinibem a 12,81 měsíce (25.; 75. percentil: 6,34; 15,51) v kontrolním rameni Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 22. květen 2023. Obrázek 2. LIBRETTO-531: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (hodnocení BICR, populace ITT)

Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 22. květen 2023. 25

V době primární analýzy PFS bylo pozorováno napříč oběma rameny studie celkem 18 OS událostí. V populaci ITT byl OS HR 0,374 ([95% CI: 0,147; 0,949]). Míra cenzorování byla 95,9 % v rameni se selperkatinibem a 89,8 % v kontrolním rameni. Porovnání snášenlivosti bylo hodnoceno u 242 pacientů (rameno se selperkatinibem, n=161; kontrolní rameno, n=81). V rameni se selperkatinibem byl statisticky významně nižší podíl doby léčby, kdy pacienti hlásili „vysoký stupeň zátěže nežádoucími účinky“ (8 %) než v kontrolním rameni (24 %) (95% CI: -23 %, -10 %, p <0,0001), dle hodnocení pomocí „Functional Assessment of Cancer Therapy“ položky GP5 odpověď 3 „Docela dost“ nebo 4 „Velmi hodně“. Při pozdější analýze OS s ukončením sběru dat 11. března 2024 bylo pozorováno 26 událostí napříč oběma rameny a HR byl 0,275 (95% CI: 0,124, 0,608). PFS HR pro tuto analýzu byl 0,202 (95% CI: 0,128; 0,320) a ORR pro selperkatinib byla 82,4 % ve srovnání s 43,9 % pro kontrolní rameno. LIBRETTO-001 Z 324 pacientů s MTC s mutací RET zařazených do studie LIBRETTO-001 bylo 143 neléčených kabozantinibem a vandetanibem. Z tohoto počtu nebylo 116 dosud léčeno žádnou systémovou léčbou a 27 dříve dostávalo jinou systémovou léčbu. Medián věku pacientů neléčených kabozantinibem a vandetanibem byl 57 let (rozmezí 15 až 87 let). Dva pacienti (1,4 %) byli ve věku <18 let, 58,0 % pacientů byli muži. Celkem 86,7 % pacientů byli běloši, 5,6 % byli Asijci, 1,4 % byli černoši. Většina pacientů (97,9 %) měla při zařazení do studie metastazující onemocnění. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0–1 (95,9 %) nebo 2 (4,2 %). Nejčastější mutací byla M918T (60,1 %), následovaná extracelulárními mutacemi cysteinu (23,8 %). Výsledky účinnosti u pacientů s MTC s mutací RET neléčených kabozantinibem a vandetanibem jsou shrnuty v tabulce 13. Tabulka 13 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 143

n Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 82,5 (75,3; 88,4) Kompletní odpověď n (%) 34 (23,8) Částečná odpověď n (%) 84 (58,7) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián, 95% CI NE (51,3; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 91,4 (84,6; 95,3) ≥ 24 měsíců (95% CI) 84,1 (75,9; 89,7) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 39,4 měsíce (25.; 75. percentil: 32,3; 45,4) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023. Dříve léčený medulární karcinom štítné žlázy s mutací RET Z pacientů s MTC s mutací RET, kteří byli zařazeni do studie LIBRETTO-001, bylo 152 dříve léčeno kabozantinibem a/nebo vandetanibem a bylo považováno za vhodné z hlediska hodnocení účinnosti. Medián věku byl 58 let (rozmezí od 17 let do 90 let);1 pacient (0,7 %) byl ve věku <18 let, 63,8 % pacientů byli muži. Celkem 90,1 % pacientů byli běloši, 1,3 % Asijci a 1,3 % byli černoši. Pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0-1 (92,7 %) nebo 2 (7,2 %). Celkem 98,0 % pacientů mělo metastazující onemocnění. Nejčastější mutací byla M918T (65,1 %) následovaná extracelulárními mutacemi cysteinu (15,8 %). Celkem 100 % (n = 152) pacientů obdrželo předchozí systémovou léčbu, medián počtu předchozích režimů systémové léčby byl 2 a 27,6 % (n = 42) obdrželo 3 či více předchozích režimů systémové léčby. Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným MTC s mutací RET jsou shrnuty v tabulce 14. 26

Tabulka 14 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 152

n Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 77,6 (70,2; 84,0) Kompletní odpověď n (%) 19 (12,5) Částečná odpověď n (%) 99 (65,1) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián (95% CI) 45,3 (33,6; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 83,0 (74,6; 88,8) ≥ 24 měsíců (95% CI) 66,4 (56,3; 74,7) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 38,3 měsíce (25., 75. percentil: 23,0; 46,1) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023. Jiné solidní nádory s pozitivitou RET fúze Účinnost byla hodnocena u 75 pacientů s RET fúze pozitivními nádory jinými než NSCLC a karcinom štítné žlázy, které vykazovaly progresi onemocnění v průběhu nebo po předchozí systémové léčbě a které neměly žádné další uspokojivé možnosti léčby. Medián věku byl 59 let (rozmezí 21 až 92 let); ženy tvořily 50,7 %; bělochů bylo 60,0 %, Asijců 34,7 % a černochů 4,0 %; Výkonnostní stav ECOG byl 0-1 (90,6 %) nebo 2 (9,3 %) a 96,0 % pacientů mělo metastazující onemocnění. Šedesát devět pacientů (92,0 %) bylo léčeno předchozí systémovou léčbou s mediánem 2 předchozích systémových terapií (rozmezí 0 až 9) a 36,0 % obdrželo 3 nebo více předchozích systémových terapií. Žádný pacient nebyl dříve léčen selektivním inhibitorem RET. Nejčastějšími nádory byly nádory tlustého střeva (29,3 %) pankreatu (24,0 %), slinných žláz (6,7 %), sarkom (6,7 %) a cholangiokarcinom (6,7 %). Nejčastějšími fúzními partnery byly NCOA4 (38,7 %), CCDC6 (20,0 %) a KIF5B (8,0 %). Výsledky účinnosti u solidních nádorů s pozitivitou RET fúze jiných než NSCLC a karcinom štítné žlázy jsou shrnuty v tabulce 15 a tabulce 16. Tabulka 15 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC n

Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI)

46,7 (35,1; 58,6)

Kompletní odpověď n (%)

4 (5,3)

Částečná odpověď n (%)

31 (41,3)

Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián (95% CI)

24,54 (11,2; 49,1)

Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥6 měsíců (95% CI)

82,0 (64,2; 91,5)

≥12 měsíců (95% CI)

68,6 (49,3; 81,8)

≥24 měsíců (95% CI)

52,5 (32,6; 69,0)

≥36 měsíců (95% CI) 43,3 (24,0; 61,1) *Medián trvání následného sledování byl 32,23 měsíce (25., 75. percentil: 13,3; 50,8) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 14. únor 2025. 27

Tabulka 16 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi podle typu nádoru

Typ nádoru

Pacienti (n = 75)

n (%)

95% CI

DOR rozmezí (měsíce)

ORR (hodnocení IRC)

kolorekta

10 (45,5)

24,4; 67,8

4,63; 36,14+

pankreatu

9 (50,0)

26,0; 74,0

2,50; 52,14

slinných žláz

3 (60,0)

14,7; 94,7

5,72; 37,19

cholangiokarcinom

2 (40,0)

5,3; 85,3

7,36; 14,82

sarkom

2 (40,0)

5,3; 85,3

3,71; 56,51+

kožní karcinom

1 (33,3)

0,8; 90,6

27,14

primární neznámý

1 (33,3)

0,8; 90,6

9,23

prsu

PR, CR

15,8; 100,0

2,30+; 17,28

xantogranulom

NE, NE a

0,0; 84,2

karcinoid

2,5; 100,0

49,08

vaječníků

2,5; 100,0

28,55+

plicní karcinosarkom

0,0; 97,5

rektální neuroendokrinní

0,0; 97,5

tenkého střeva

2,5; 100,0

24,54

neuroendokrinní

2,5; 100,0

23,13

malobuněčný karcinom plic

0,0; 97,5

gastroezofageální junkce

0,0; 97,5

pankreatu, neuroendokrinní

2,5; 100,0

17,51+

žaludku

0,0; 97,5

pacientů mělo 14 pacientů medulární karcinom štítné žlázy (MTC) s mutací RET, 1 pacient měl MTC s pozitivitou RET fúze, 15 pacientů mělo karcinom štítné žlázy s fúzí RET, 3 pacienti měli jiné solidní nádory s RET fúzí a 3 pacienti měli jiné solidní nádory s mutací RET. Ze 14 pacientů s MTC s mutací RET bylo 11 pacientů mladších 18 let, z nichž 5 bylo mladších 12 let. U všech 14 pacientů činila podle IRC míra objektivní odpovědi 57,1 % (95% CI: 28,9; 82,3). Kompletní odpověď byla potvrzena u 5 pacientů a částečná odpověď u 3 pacientů. Medián doby trvání odpovědi (měsíce) nebylo u těchto 14 pacientů možno určit (95% CI: 24,9; NE). Podíl pacientů (%) s dobou trvání odpovědi ≥24 měsíců činil 100 % (95% CI: 100; 100) a s dobou trvání odpovědi ≥30 měsíců byl 83,3 % (95% CI: 27,3; 97,5). Z 15 pacientů s karcinomem štítné žlázy s RET fúzí bylo 13 pacientů mladších 18 let, z nichž 3 byli mladší 12 let. Z 15 pacientů bylo 7 dříve léčeno radioaktivním jódem. U všech 15 pacientů činila míra objektivní odpovědi podle IRC 53,3 % (95% CI: 26,6; 78,7). Kompletní odpověď byla potvrzena u 4 pacientů a částečná odpověď u 4 pacientů. Medián doby trvání odpovědi (měsíce) nebylo u těchto 15 pacientů možno určit (95% CI: NE; NE). Podíl pacientů (%) s dobou trvání odpovědi ≥42 měsíců činil 100 % (95% CI: 100; 100). Ze 3 pacientů s jinými solidními nádory s RET fúzí byli všichni pacienti mladší 18 let, z nichž 1 byl mladší 12 let. U 2 ze 3 pacientů byla potvrzena částečná odpověď. Ze 3 pacientů s jinými solidními nádory s mutací RET byli všichni pacienti mladší 18 let, z nichž 2 byli mladší 12 let. U žádného z těchto 3 pacientů s jinými solidními nádory s mutací RET nebyla zaznamenána odpověď na léčbu selperkatinibem. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se selperkatinibem u pacientů ve věku 6 měsíců a mladších se solidními nádory (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Účinky potravy V porovnání s AUC a Cmax selperkatinibu podaného nalačno došlo po perorálním podání jedné 160mg dávky zdravým subjektům spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku k nárůstu AUC selperkatinibu o 9 % a poklesu Cmax o 14 %. Tyto změny nebyly považovány za klinicky relevantní. Selperkatinib lze proto užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Průměrný (CV%) zdánlivý distribuční objem selperkatinibu (Vss/F) odhadovaný na základě populační FK analýzy je po perorálním podání selperkatinibu u dospělých pacientů 203,1 litrů (69 %). Selperkatinib se in vitro z 96 % váže na lidské plazmatické proteiny a vazba nezávisí na koncentraci. Poměr koncentrace v krvi ku koncentraci v plazmě je 0,7. Biotransformace Selperkatinib je metabolizován zejména CYP3A4. Po perorálním podání jedné radioaktivně značené [14C] 160mg dávky selperkatinibu zdravým subjektům představoval nezměněný selperkatinib 86 % měřených radioaktivních komponent v plazmě. Eliminace Po perorálním podání selperkatinibu u dospělých pacientů je průměrná (CV %) zdánlivá clearance (Cl/F) selperkatinibu 5,5 l/h (45 %) a poločas 26,5 hodin. Po perorálním podání jedné radioaktivně značené [14C] 160mg dávky selperkatinibu zdravým subjektům bylo 69 % (14 % nezměněno) podané radioaktivní látky zachyceno ve stolici a 24 % (11,5 % nezměněno) v moči. Zvláštní populace Věk, pohlaví a tělesná hmotnost Věk (rozmezí: 2 let až 92 let) ani pohlaví neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku přípravku Retsevmo. Hodnoty Vss/F a CL/F selperkatinibu se zvyšují se zvyšující se tělesnou hmotností (v rozmezí 9,6 kg až 179 kg). Pacienti ve věku od 12 let a starší s tělesnou hmotností <50 kg mají léčbu přípravkem Retsevmo zahájit dávkou 120 mg dvakrát denně a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 50 kg mají léčbu přípravkem Retsevmo zahájit dávkou 160 mg dvakrát denně. Pediatričtí pacienti ve věku od 2 do méně než 12 let mají zahájit léčbu přípravkem Retsevmo v dávce stanovené podle tělesného povrchu (viz tabulka 1). Přípravek Retsevmo se nedoporučuje u pediatrických pacientů s tělesným povrchem menším než 0,45 m². Porucha funkce jater AUC0-∞ selperkatinibu se zvýšila o 7 % u subjektů s lehkou poruchou a o 32 % u subjektů se středně těžkou poruchou dle Childa a Pugha. Expozice selperkatinibu (AUC) tedy byla u subjektů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B dle Childa a Pugha) srovnatelná s expozicí u zdravých subjektů při podání dávky 160 mg. AUC0-∞ selperkatinibu se zvýšila o 77 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). O bezpečnosti selperkatinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je dostupné pouze omezené množství klinických údajů. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se proto doporučuje modifikace dávky (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin V klinické farmakologické studii používající selperkatinib v jednorázové dávce 160 mg se expozice (AUC) u subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nezměnila. Pacienti s terminálním stadiem onemocnění ledvin (eGFR <15 ml/min) a dialyzovaní pacienti nebyli studováni.

Pediatrická populace Expozice selperkatinibu u pediatrických pacientů ve věku od 2 let jsou srovnatelné s expozicemi pozorovanými u dospělých pacientů léčených doporučenými dávkami. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Za účelem charakterizace toxicity byly u juvenilních a dospívajících/dospělých potkanů a dospívajících/ dospělých miniprasat provedeny studie s opakovaným podáním. Cílovými orgány pro toxicitu, které byly společné pro potkany i miniprasata, byly hematopoetický systém, lymfoidní tkáně, jazyk, pankreas, gastrointestinální trakt, epifyzární růstová ploténka a samčí reprodukční tkáně. Obecně byly toxicity v těchto orgánech reverzibilní s výjimkou testikulární toxicity u dospívajících/dospělých a juvenilních zvířat a změn na růstových ploténkách juvenilních potkanů. Reverzibilní toxicita byla ve vaječnících pozorovaná pouze u miniprasat. Při vysokých dávkách způsobovala gastrointestinální toxicita u miniprasat onemocnění při takových expozicích, které byly obecně nižší než expozice stanovené u člověka při doporučené dávce. V jedné studii u miniprasat bylo u samic prokázáno mírné, reverzibilní prodloužení QTc o přibližně 12 % v porovnání s kontrolami a o 7 % v porovnání s hodnotami před podáním dávky. Mezi cílové orgány toxicity pozorované pouze u potkanů patřily řezáky, játra, vagina, plíce, Brunnerova žláza a mineralizace ve více tkáních spojená s hyperfosfatemií. Tyto toxicity vyskytující se v těchto orgánech pouze u potkanů byly reverzibilní. Juvenilní toxicita Expozice selperkatinibu přibližně 0,5 - 2krát vyšší než expozice u dospělých lidí způsobila mortalitu u potkanů mladších 21 dnů. Srovnatelná expozice byla tolerována potkany ve věku 21 dní a staršími. Juvenilní a dospívající/dospělí potkani a dospívající/dospělá miniprasata s otevřenými růstovými ploténkami, kterým byl podáván selperkatinib, vykazovali mikroskopické změny charakteru hypertrofie, hyperplazie a dysplazie chrupavky růstové ploténky (fýzy). U juvenilních potkanů byla dysplazie růstových plotének nevratná a byla spojena se zkrácením délky stehenní kosti a snížením minerální density kostí. Kosterní změny byly pozorovány při hladinách expozice ekvivalentních těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů užívajících doporučenou dávku 160 mg dvakrát denně. Juvenilní samci potkanů, kterým byl podáván selperkatinib a kterým bylo umožněno dosáhnout reprodukčního věku po ukončení podávání, vykazovali při páření s neléčenými samicemi potkanů sníženou reprodukční výkonnost. Snížená fertilita a indexy kopulace, zvýšené pre- a postimplantační ztráty a snížený počet životaschopných embryí byly pozorovány při expozici přibližně 3,4krát vyšší, než je účinná expozice u dospělých. Genotoxicita V terapeutických dávkách není selperkatinib genotoxický. In vivo analýza mikrojadérek u potkanů ukázala, že selperkatinib byl pozitivní při koncentracích> 7krát Cmax při dávce u člověka 160 mg dvakrát denně. V in vitro analýze mikrojadérek v lidských lymfocytech z periferní krve byla pozorována nejednoznačná odpověď při koncentraci přibližně 485krát vyšší než Cmax při dávce u člověka. Mutageneze Selperkatinib nezpůsoboval mutace v bakteriálním testu mutagenity. Kancerogeneze Ve 2leté studii kancerogenity selperkatinibu u potkanů byly u některých samic pozorovány vaginální nádory při expozici plazmatickým hladinám podobným hladinám pozorovaným u dospělých pacientů léčených dávkou 160 mg dvakrát denně. V reprodukčním traktu samic potkanů nebyly pozorovány žádné preneoplastické změny. Klinický význam těchto nálezů není znám. Selperkatinib nebyl v této studii u samců potkanů kancerogenní.

Selperkatinib nebyl v 6měsíční studii u samců a samic myší kancerogenní. Embryotoxicita / teratogenita Na základě údajů získaných v reprodukčních studiích na zvířatech a svému mechanismu účinku může selperkatinib poškodit plod, pokud by byl podáván těhotné ženě. Podávání selperkatinibu březím samicím potkana v průběhu organogeneze při maternálních expozicích přibližně odpovídajících expozicím pozorovaným u člověka při doporučené dávce 160 mg dvakrát denně vyvolalo embryoletalitu a malformace. Reprodukční toxicita Výsledky studií provedených u potkanů a miniprasat naznačují, že selperkatinib může narušit fertilitu u samců i u samic. Ve studiích fertility u samců potkanů byla pozorována na dávce závislá deplece zárodečných buněk a retence spermatid při subklinických hladinách expozice založených na AUC (0,2násobek klinické expozice při doporučené dávce u člověka). Tyto účinky byly spojeny se sníženou hmotností orgánu, sníženou pohyblivostí spermií a zvýšeným počtem abnormálních spermií při hladinách expozice založených na AUC odpovídající přibližně dvojnásobku klinické expozice při doporučené dávce u člověka. Mikroskopické nálezy ve studii fertility u samců potkanů byly konzistentní s účinky ve studiích opakovaného podání u potkanů a miniprasat, v nichž byla nereverzibilní testikulární degenerace závislá na dávce spojena se sníženým počtem spermií v luminální tekutině nadvarlete při subklinických hladinách expozice založených na AUC (0,1- až 0,4násobek klinické expozice při doporučené dávce u člověka). Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u samic potkanů bylo pozorováno snížení počtu estrálních cyklů společně s embryoletalitou při hladinách expozice založených na AUC přibližně stejných, jako je klinická expozice při doporučené dávce u člověka. Ve studiích s opakovaným podáním u potkanů byla pozorována reverzibilní vaginální tvorba hlenu s rohovatěním jednotlivých buněk a změnou estrálních cyklů při klinicky relevantních hladinách expozice založených na AUC. U miniprasat bylo pozorováno zmenšení žlutého tělíska a/nebo cysty ze žlutého tělíska při subklinických hladinách expozice založených na AUC (0,07- až 0,3násobek klinické expozice při doporučené dávce u člověka). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý Tobolka Retsevmo 40 mg tvrdé tobolky želatina oxid titaničitý (E 171) černý oxid železitý (E 172) Retsevmo 80 mg tvrdé tobolky želatina oxid titaničitý (E 171) brilantní modř FCF (E 133) 32

Složení černého inkoustu tobolky šelak ethanol 96 % (V/V) isopropylalkohol butanol propylenglykol čištěná voda koncentrovaný roztok amoniaku hydroxid draselný černý oxid železitý 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Plastová lahvička Balení obsahuje jednu lahvičku z HDPE s plastovým šroubovacím uzávěrem. Retsevmo 40 mg tvrdé tobolky Retsevmo 40 mg tvrdé tobolky je dodáván v lahvičce z HDPE obsahující 60 tobolek. Retsevmo 80 mg tvrdé tobolky Retsevmo 80 mg tvrdé tobolky je dodáván v lahvičce z HDPE obsahující 60 tobolek nebo v lahvičce z HDPE obsahující 120 tobolek. Blistrové balení Retsevmo 40 mg tvrdé tobolky Blistry z PCTFE/PVC zatavené hliníkovou fólií v blistrové kartě, v baleních po 14, 42, 56, nebo 168 tvrdých tobolkách. Retsevmo 80 mg tvrdé tobolky Blistry z PCTFE/PVC zatavené hliníkovou fólií v blistrové kartě, v baleních po 14, 28, 56, nebo 112 tvrdých tobolkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1527/001 EU/1/20/1527/002 EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005 EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007 EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. února 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 12. prosince 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Retsevmo 40 mg potahované tablety Retsevmo 80 mg potahované tablety Retsevmo 120 mg potahované tablety Retsevmo 160 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Retsevmo 40 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg selperkatinibu. Retsevmo 80 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg selperkatinibu. Retsevmo 120 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 120 mg selperkatinibu. Retsevmo 160 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg selperkatinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Retsevmo 40 mg potahované tablety Světle šedá, kulatá tableta s vyraženým „5340“ na jedné straně a vyraženým „Ret 40“ na straně druhé. Průměr tablety je přibližně 6 mm. Retsevmo 80 mg potahované tablety Tmavě červenofialová, kulatá tableta s vyraženým „6082“ na jedné straně a vyraženým „Ret 80“ na straně druhé. Průměr tablety je přibližně 7,3 mm. Retsevmo 120 mg potahované tablety Světle fialová, kulatá tableta s vyraženým „6120“ na jedné straně a vyraženým „Ret 120“ na straně druhé. Průměr tablety je přibližně 8,75 mm. Retsevmo 160 mg potahované tablety Světle růžová, kulatá tableta s vyraženým „5562“ na jedné straně a vyraženým „Ret 160“ na straně druhé. Průměr tablety je přibližně 9,75 mm.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Retsevmo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých s:

Přípravek Retsevmo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších s:

pokročilým medulárním karcinomem štítné žlázy (medullary thyroid cancer, MTC) s mutací RET. Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2.

Dávkování a způsob podání

Je třeba, aby léčbu přípravkem Retsevmo zahájili a dohlíželi na ni lékaři se zkušenostmi s protinádorovou léčbou. Výběr pacientů Před zahájením léčby přípravkem Retsevmo je přítomnost mutace (MTC) nebo fúze genu RET (všechny ostatní typy nádorů) vyhodnotit IVD testem s označením CE pro odpovídající zamýšlený účel. Pokud není IVD test s označením CE dostupný, k vyhodnocení by měl být použit jiný alternativní validovaný test. Dávkování Doporučená dávka přípravku Retsevmo pro pacienty ve věku 12 let a starší odvozená od tělesné hmotnosti je:

u méně než 50 kg: 120 mg dvakrát denně.

u 50 kg a více: 160 mg dvakrát denně.

Pacienty je třeba poučit, že pokud vyzvrací nebo vynechají dávku přípravku, mají další dávku užít v plánovanou dobu a nemají užívat dávku navíc. Léčba má pokračovat do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pokud je selperkatinib podáván současně se silným inhibitorem CYP3A, je třeba snížit aktuální dávku selperkatinibu o 50 %. Pokud je podávání inhibitoru CYP3A ukončeno, je třeba dávku selperkatinibu zvýšit (po 3–5 poločasech inhibitoru) na dávku, která byla podávána před zahájením léčby inhibitorem. Úpravy dávky Zvládání některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení podávání přípravku a/nebo snížení dávky. Modifikace dávky přípravku Retsevmo jsou shrnuty v tabulce 2 a tabulce 3. Tabulka 2 Doporučené modifikace dávky přípravku Retsevmo na základě tělesné hmotnosti a BSA v případě nežádoucích účinků Dospělí a dospívající <50 kg

Pediatričtí Pediatričtí Pediatričtí Pediatričtí pacienti ve pacienti ve pacienti ve pacienti ve Dospělí a věku od 2 věku od 2 věku od 2 věku od 2 Úprava dospívající do <12 let s do <12 let s do <12 let s do <12 let s dávky ≥ 50 kg BSA ≥ 1,53 BSA 1,09 BSA 0,66 BSA 0,45 m² až 1,52 m² až 1,08 m² až 0,65 m² 160 mg 120 mg 160 mg 120 mg 80 mg 40 mg Úvodní perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně dávka dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát třikrát denně denně denně denně denně denně 120 mg 80 mg 120 mg 80 mg 40 mg 40 mg První perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně snížení dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát dávky denně denně denně denně denně denně 80 mg 40 mg 80 mg 40 mg 40 mg 40 mg Druhé perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně perorálně snížení dvakrát dvakrát dvakrát dvakrát jednou jednou dávky denně denně denně denně denně denně 40 mg Neuplatňuje 40 mg 40 mg Trvale Trvale Třetí perorálně se perorálně perorálně ukončit ukončit snížení dvakrát dvakrát jednou dávky* denně denně denně *U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat tři po sobě jdoucí snížení dávky, podávání selperkatinibu trvale ukončete. Úpravy dávky u pediatrických pacientů v případě nežádoucích účinků mají být stanoveny na základě aktuální dávky a postupného přístupu ke změnám dávkových úrovní, jak je popsáno pro dospělé u níže uvedených nežádoucích účinků (tabulka 3), není-li uvedeno jinak.

Tabulka 3 Doporučené modifikace dávky v případě nežádoucích účinků Nežádoucí účinek

Modifikace dávky

Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST)

Stupeň 3 nebo stupeň 4

Hypersenzitivita

Všechny stupně

Pozastavte podávání, dokud se toxicita nezmírní na výchozí hodnotu (viz body 4.4 a 4.8). Začněte znovu podávat v dávce snížené o dvě úrovně.
Pokud je selperkatinib následně snášen bez rekurence zvýšení ALT nebo AST alespoň 2 týdny, dávkování zvyšte o jednu úroveň dávky.
Pokud je selperkatinib následně snášen bez rekurence alespoň 4 týdny, zvyšte na dávku podávanou před nástupem zvýšení AST nebo ALT stupně 3 nebo 4.
Pokud se zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo 4 objeví znovu i přes modifikace dávky, podávání selperkatinibu trvale ukončete.
Pozastavte podávání, dokud toxicita neodezní a začněte podávat kortikosteroidy v dávce 1 mg/kg (viz body 4.4 a 4.8). Následně znovu obnovte podávání selperkatinibu v dávce 40 mg dvakrát denně při pokračování v léčbě steroidy. V případě opětovného výskytu hypersenzitivity podávání selperkatinibu ukončete.
Pokud je po minimálně 7 dní selperkatinib dobře snášen bez opětovného výskytu hypersenzitivity, postupně zvyšujte dávku selperkatinibu o 1 úroveň dávky za týden, dokud není dosaženo dávky podávané před vznikem hypersenzitivity. Dávku steroidů začněte snižovat poté, kdy byl selperkatinib snášen alespoň sedm dní po dosažení finální dávky.

Prodloužení QT intervalu

Stupeň 3

Stupeň 4

Hypertenze

Stupeň 3

Stupeň 4

Krvácení

Stupeň 3

Stupeň 4 Intersticiální plicní proces (IPP)/pneumonitida

Jiné nežádoucí účinky

Stupeň 2

Stupeň 3 nebo stupeň 4 Stupeň 3 nebo stupeň 4

Pozastavte podávání dávky při QTcF intervalech >500 ms do doby, než se QTcF interval navrátí na <470 ms (nebo ≤440 ms u pacientů mladších 12 let) nebo na výchozí hodnotu (viz bod 4.4).
Léčbu selperkatinibem znovu zahajte na nejbližší nižší úrovni dávky.
Pokud po dvou sníženích dávky přetrvává nekontrolované prodloužení QT intervalu nebo pokud má pacient známky či příznaky závažné arytmie, podávání selperkatinibu trvale ukončete.
Je třeba, aby byl krevní tlak pacienta před zahájením léčby pod kontrolou.
V případě vzniku klinicky významné hypertenze je třeba podávání selperkatinibu dočasně pozastavit, dokud nebude kontrolovaná antihypertenzní léčbou. Pokud je klinicky indikováno, je třeba opět zahájit podávání na nejbližší nižší úrovni dávky (viz body 4.4 a 4.8).
Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat, podávání selperkatinibu je třeba trvale ukončit.
Podávání selperkatinibu je třeba pozastavit do odeznění do výchozího stavu. Podávání obnovte se sníženou dávkou.
Pokud se po úpravě dávky znovu objeví příhody stupně 3, podávání selperkatinibu trvale ukončete.
Podávání selperkatinibu trvale ukončete.
Přerušte podávání selperkatinibu do vyřešení.
Začněte znovu podávat ve snížené dávce.
U rekurentní IPP/pneumonitidy léčbu selperkatinibem ukončete.
Ukončete léčbu selperkatinibem.
Podávání selperkatinibu je třeba pozastavit do odeznění do výchozího stavu. Podávání obnovte se sníženou dávkou.
Pokud se po úpravě dávky znovu objeví příhody stupně 4, podávání selperkatinibu trvale ukončete.

Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky na základě věku (viz bod 5.2). Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v nežádoucích účincích vznikajících při léčbě nebo v účinnosti selperkatinibu. U pacientů ve věku ≥ 75 let nejsou dostupné dostatečné údaje. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje od pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin nebo od pacientů na dialýze (bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je důležité pečlivé sledování. U pacientů, kteří mají lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchu funkce jater, není nutní žádná úprava dávky. Dospělým pacientům, kteří mají těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchu funkce jater, má být podávána dávka 80 mg selperkatinibu dvakrát denně (bod 5.2). Použití selperkatinibu nebylo hodnoceno u pacientů s poruchou funkce jater mladších 18 let. Léčba u pacientů mladších 18 let s těžkou poruchou funkce jater má být zahájena s opatrností a úprava dávkování má být založena na klinickém úsudku a individuální snášenlivosti pacientem. U pediatrických pacientů mladších 12 let s těžkou poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka uvedena v tabulce 4. Tabulka 4: Doporučená dávka pro pediatrické pacienty mladší 12 let s těžkou poruchou funkce jater Tělesný povrch (BSA) 0,45 až 0,65 m2 0,66 až 1,08 m2 1,09 až 1,52 m2 ≥1,53 m2

Doporučená úvodní dávka 40 mg jednou denně 40 mg dvakrát denně 40 mg dvakrát denně 80 mg dvakrát denně

Pediatrická populace Přípravek Retsevmo se nemá používat u dětí do 2 let, protože nejsou k dispozici žádné údaje. Přípravek Retsevmo je určen k použití u pacientů ve věku 2 let a starších k léčbě MTC s mutací RET a karcinomu štítné žlázy s pozitivitou RET fúze a solidními nádory s pozitivitou RET fúze (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů ve věku 12 let a starších je třeba dávku odvodit od jejich tělesné hmotnosti (viz bod 4.2). U pacientů od 2 do 12 let je třeba dávku stanovit na základě jejich tělesného povrchu (viz bod 4.2). Na základě výsledků z preklinické studie (viz bod 5.3) mají být u dospívajících pacientů sledovány otevřené růstové ploténky. Na základě posouzení závažnosti jakýchkoli abnormalit růstové ploténky a individuálního zhodnocení rizik a přínosů má být zváženo přerušení léčby nebo její ukončení. Způsob podání Přípravek Retsevmo je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají polykat celé (pacienti je nemají před spolknutím drtit, žvýkat ani dělit) a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. V případě potíží s polykáním celých větších tablet, mohou pacienti zvážit užití odpovídajícího počtu menších tablet, aby dosáhli potřebné dávky. Pacienti mají dávky užívat každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud je přípravek Retsevmo užíván současně s inhibitorem protonové pumpy, musí se užívat s jídlem (viz bod 4.5). Přípravek Retsevmo je třeba podávat 2 hodiny před nebo 10 hodin po antagonistech H2 receptoru (viz bod 4.5). 40

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost u různých typů nádorů Přínos selperkatinibu byl prokázán v jednoramenných studiích zahrnujících relativně malý vzorek pacientů s nádory vykazujícími genové fúze RET. Příznivé účinky selperkatinibu byly prokázány na základě míry objektivní odpovědi a délky trvání odpovědi na léčbu u omezeného počtu typů nádorů. Účinek se může kvantitativně lišit v závislosti na typu nádoru a také na dalších změnách genomu (viz bod 5.1). Z těchto důvodů má být selperkatinib používán pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které by byl stanoven klinický přínos, nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány (tj. žádné uspokojivé možnosti léčby). Intersticiální plicní procesy (IPP)/pneumonitida U pacientů léčených selperkatinibem byly hlášeny závažné, život ohrožující nebo fatální případy IPP/pneumonitidy (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány plicní symptomy svědčící pro intersticiální plicní proces/pneumonitidu. U pacientů, u kterých se objeví akutní nebo zhoršené respirační symptomy, které mohou naznačovat IPP (např. dyspnoe, kašel a horečka), má být podávání selperkatinibu přerušeno, pacienti mají být neprodleně vyšetřeni kvůli IPP a má u nich být zahájena vhodná léčba. Na základě závažnosti IPP/pneumonitidy má být dávkování selperkatinibu přerušeno, dávka snížena nebo trvale vysazena (viz bod 4.2). Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)/ aspartátaminotransferázy (AST) U pacientů užívajících selperkatinib byla pozorována zvýšení ALT stupně ≥ 3 a zvýšení AST stupně ≥ 3 (viz bod 4.8). ALT a AST je třeba sledovat před zahájením léčby selperkatinibem, jednou za 2 týdny v průběhu prvních 3 měsíců léčby, jednou za měsíc v průběhu dalších 3 měsíců léčby a dle klinické indikace. Na základě míry zvýšení hladiny ALT nebo AST může být nutné upravit dávku selperkatinibu (viz bod 4.2). Hypertenze U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypertenze (viz bod 4.8). Krevní tlak pacienta musí být kontrolovaný před zahájením léčby selperkatinibem, sledovaný v průběhu léčby selperkatinibem a léčený dle potřeby pomocí standardní antihypertenzní léčby. Na základě míry zvýšení krevního tlaku může být nutné upravit dávku selperkatinibu (viz bod 4.2). Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat antihypertenzní léčbou, je třeba podávání selperkatinibu trvale ukončit. Prodloužení QT intervalu U pacientů užívajících selperkatinib bylo hlášeno prodloužení QT intervalu (viz bod 5.1). Selperkatinib je třeba používat s opatrností u pacientů s vrozeným či získaným syndromem dlouhého QT intervalu nebo jinými klinickými stavy predisponujícími k arytmiím. Před zahájením léčby selperkatinibem je třeba, aby pacienti měli QTcF interval ≤ 470 ms (≤440 ms u pacientů mladších 12 let) a ionty v séru v normálním rozmezí hodnot. U všech pacientů je třeba elektrokardiogram a ionty v séru kontrolovat po 1 týdnu léčby selperkatinibem, alespoň jednou za měsíc v průběhu prvních 6 měsíců léčby a jinak dle klinické indikace, s úpravou frekvence dle rizikových faktorů, mezi něž patří průjem, zvracení nebo nauzea. Před zahájením a v průběhu léčby selperkatinibem je třeba provádět korekce hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie. U pacientů vyžadujících léčbu současně podávanými léčivy, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, je nutné častěji monitorovat QT interval pomocí EKG. Může být třeba přerušit podávání selperkatinibu nebo upravit dávku (viz bod 4.2). 41

Hypotyreóza U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypotyreóza (viz bod 4.8). U všech pacientů se doporučuje vstupní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy . Pacienti s již existující hypotyreózou mají být před zahájením léčby selperkatinibem léčeni podle standardních léčebných postupů. U všech pacientů má být během léčby selperkatinibem pečlivě sledována přítomnost známek a příznaků dysfunkce štítné žlázy. Během léčby selperkatinibem má být pravidelně sledována funkce štítné žlázy. Pacienti, u kterých se rozvine dysfunkce štítné žlázy, mají být léčeni standardními léčebnými postupy, avšak pacienti mohou mít nedostatečnou odpověď na substituci levothyroxinem (T4), protože selperkatinib může inhibovat konverzi levothyroxinu na trijodthyronin (T3) a může být zapotřebí suplementace liothyroninem (viz bod 4.5). Silné induktory CYP3A4 Je třeba vyvarovat se současného podávání silných induktorů CYP3A4 kvůli riziku snížené účinnosti selperkatinibu (viz bod 4.5). Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen a u mužů Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat vysoce spolehlivou metodu antikoncepce. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat spolehlivou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). Fertilita Na základě neklinických poznatků týkajících se bezpečnosti může při léčbě přípravkem Retsevmo dojít k narušení fertility u mužů i u žen (viz body 4.6 a 5.3). Muži i ženy mají před zahájením léčby vyhledat poradenství ohledně zachování fertility. Hypersenzitivita U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypersenzitivita, přičemž většina příhod byla pozorována u pacientů s NSCLC, kteří byli předtím léčeni anti-PD-1/PD-L1 imunoterapií (viz bod 4.8). Mezi známky a příznaky hypersenzitivity patřila horečka, vyrážka a artralgie nebo myalgie současně s poklesem počtu trombocytů nebo zvýšením aminotransferáz. Pokud se objeví hypersenzitivita, pozastavte podávání selperkatinibu a zahajte léčbu kortikosteroidy. Na základě stupně hypersenzitivních reakcí může být nutné upravit dávku selperkatinibu (viz bod 4.2). Steroidy mají být podávány, dokud pacient nedosáhne cílové dávky. Potom má být dávka steroidů postupně snižována. V případě znovu se objevující hypersenzitivity užívání selperkatinibu trvale ukončete. Krvácení U pacientů užívajících selperkatinib byly hlášeny případy závažného krvácení, včetně fatálních příhod (viz bod 4.8). U pacientů s život ohrožujícím nebo rekurentním těžkým krvácením podávání selperkatinibu trvale ukončete (viz bod 4.2). Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome, TLS) U pacientů léčených selperkatinibem byly pozorovány případy TLS. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a léčeni dle klinické indikace a má se zvážit vhodná profylaxe včetně hydratace.

Epifyzeolýza hlavice femuru u dětských pacientů U pediatrických pacientů (ve věku <18 let) léčených selperkatinibem byla hlášena epifyzeolýza hlavice femuru (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány příznaky svědčící o epifyzeolýze hlavice femuru a pacienti mají být léčeni vhodnými lékařskými a chirurgickými postupy. Závažné kožní nežádoucí reakce (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) V souvislosti s léčbou selperkatinibem byl popsán Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), který může být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). Pacienti mají být informováni o známkách závažných kožních nežádoucích reakcí a mají ihned vyhledat lékařskou pomoc u svého lékaře, pokud pozorují jakékoli známky nebo příznaky naznačujících tyto reakce. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, selperkatinib musí být okamžitě vysazen a musí být zvážena alternativní léčba (dle vhodnosti). Pokud u pacienta došlo při použití selperkatinibu k závažné kožní nežádoucí reakci, jako je SJS, léčba selperkatinibem nesmí být u tohoto pacienta nikdy obnovena. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku selperkatinibu Selperkatinib je metabolizován pomocí CYP3A4. Proto mohou léčivé přípravky ovlivňující enzymatickou aktivitu CYP3A4 farmakokinetiku selperkatinibu pozměnit. Selperkatinib je in vitro substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP, breast cancer resistance protein). Nezdá se však, že by tyto transportéry omezovaly absorpci po perorálním užití selperkatinibu, protože jeho biologická dostupnost po perorálním podání je 73 % a při současném podávání s inhibitorem P-gp rifampicinem došlo jen k minimálnímu zvýšení expozice (zvýšení přibližně o 6,5 % a 19 % pro AUC0-24, respektive Cmax selperkatinibu). Přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace selperkatinibu Současné podání jediné 160mg dávky selperkatinibu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, v porovnání s podáním samotného selperkatinibu zvýšilo Cmax selperkatinibu o 30 % a AUC o 130 %. Pokud je nutné současně podávat inhibitory CYP3A neb P-gp, mezi něž patří mimo jiné ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sachinavir, telithromycin, posakonazol a nefazodon, je třeba dávku selperkatinibu redukovat (viz bod 4.2). Přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace selperkatinibu Současné podávání rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, způsobilo v porovnání s podáním samotného selperkatinibu snížení AUC selperkatinibu o 87 % a Cmax o 70 %. Je tedy třeba se vyvarovat současného používání silných induktorů CYP3A4, které mimo jiného zahrnují karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Účinky selperkatinibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (zvýšení plazmatické koncentrace) Senzitivní substráty CYP2C8 Selperkatinib zvýšil Cmax a AUC repaglinidu (substrátu CYP2C8) o přibližně 91 % a 188 % v tomto pořadí. Je proto zapotřebí se vyvarovat jeho současného podávání s citlivými substráty CYP2C8 (jako je např. amodiachin, cerivastatin, enzalutamid, paklitaxel, repaglinid, torasemid, sorafenib, rosiglitazon, buprenorfin, selexipag, dasabuvir a montelukast). 43

Senzitivní substráty CYP3A4 Selperkatinib zvýšil Cmax a AUC midazolamu (substrátu CYP3A4) o přibližně 39 % a 54 % v tomto pořadí. Je proto zapotřebí se vyvarovat jeho současného podávání s citlivými substráty CYP3A4 (jako je např. alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptan, darifenacin, darunavir, ebastin, lomitapid, lovastatin, midazolam, naloxegol, nisoldipin, sachinavir, simvastatin, tipranavir, triazolam, vardenafil). Současné podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími pH žaludku Rozpustnost selperkatinibu závisí na pH, kdy při vyšším pH jeho rozpustnost klesá. Ve farmakokinetice selperkatinibu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly při současném podávání s několika denními dávkami ranitidinu (antagonisty H2 receptoru) podávanými dvě hodiny po dávce selperkatinibu. Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují protonovou pumpu Současné podávání s několika denními dávkami omeprazolu (inhibitor protonové pumpy) snížilo AUC0-INF a Cmax selperkatinibu, pokud byl selperkatinib podáván nalačno. Současné podávání s několika denními dávkami omeprazolu nezpůsobilo žádné významné změny v AUC0-INF a Cmax selperkatinibu, pokud byl přípravek Retsevmo podáván s jídlem. Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty transportérů Selperkatinib inhibuje renální transportér proteinu mnohočetné lékové rezistence a toxinové extruze 1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). Může dojít k in vivo interakcím selperkatinibu s klinicky významnými substráty MATE1, např. kreatininem (viz bod 5.2). Selperkatinib je in vitro inhibitorem P-gp a BCRP. In vivo zvýšil selperkatinib Cmax substrátu P-gp dabigatranu o 43 % a AUC o 38 %. Při užívání senzitivních substrátů P-gp (jako je např. fexofenadin, dabigatran-etexilát, kolchicin, saxagliptin) a zejména těch s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin), je proto zapotřebí postupovat s opatrností (viz bod 5.2). In vivo selperkatinib zvýšil hodnoty Cmax rosuvastatinu, substrátu BCRP, o 71 % a AUC o 80 %. Při současném podávání substrátu BCRP (např. rosuvastatin, prazosin) je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2). Léčivé přípravky, které mohou být méně účinné při podávání se selperkatinibem Selperkatinib může inhibovat dejodázu D2 a tím snížovat konverzi levothyroxinu (T4) na trijodthyronin (T3). Pacienti proto mohou mít nedostatečnou odpověď na substituci levothyroxinem a může být zapotřebí suplementace trijodthyroninem (viz bod 4.4). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých osob. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen a u mužů Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat vysoce spolehlivou metodu antikoncepce. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat spolehlivou metodu antikoncepce. Těhotenství Údaje o podávání selperkatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Nedoporučuje se podávání přípravku Retsevmo v těhotenství a 44

u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. V průběhu těhotenství se má přípravek užívat pouze v případě, že jeho potenciální přínos převáží nad potenciálními riziky pro plod. Kojení Není známo, zda se selperkatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené novorozence/děti. V průběhu léčby přípravkem Retsevmo a po dobu alespoň jednoho týdne po poslední dávce je třeba kojení přerušit. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku selperkatinibu na fertilitu u člověka. Na základě poznatků ze studií na zvířatech může při léčbě přípravkem Retsevmo dojít k narušení fertility u mužů i u žen (viz bod 5.3). Muži i ženy mají před zahájením léčby vyhledat poradenství ohledně zachování fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Následuje souhrn integrované frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených selperkatinibem z otevřené multicentrické klinické studie fáze 1/2 s eskalací dávky (LIBRETTO-001) a ze dvou otevřených multicentrických randomizovaných srovnávacích klinických studií fáze 3 (LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531). Nejčastěji (≥ 1,0 %) se vyskytujícími závažnými nežádoucími účinky jsou pneumonie (5,3 %), krvácení (2,4 %), bolest břicha (2,1 %), snížení hladiny sodíku v krvi (2,0 %), průjem (1,5 %), hypersenzitivita (1,4 %), zvracení (1,3 %), zvýšení hladiny kreatininu v krvi (1,3 %), pyrexie (1,3 %), infekce močových cest (1,3 %), zvýšení hladiny ALT (1,0 %) a zvýšení hladiny AST (1,0 %). K trvalému ukončení užívání přípravku Retsevmo v důsledku nežádoucích příhod vznikajících při léčbě došlo, nezávisle na tom, zda s přípravkem souvisely, u 8,8 % pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky, v jejichž důsledku došlo k trvalému ukončení užívání (u 3 či více pacientů), byly zvýšení ALT (0,7 %), únava (0,5 %), zvýšení AST (0,4 %), zvýšení bilirubinu v krvi (0,3 %), pneumonie (0,3 %), trombocytopenie (0,3 %), krvácení (0,3 %), a hypersenzitivita (0,3 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Integrovaná frekvence a závažnost nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených selperkatinibem ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 jsou uvedeny v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a dle frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Medián doby léčby selperkatinibem byl 30,09 měsíců (studie LIBRETTO-001), 16,7 měsíců (studie LIBRETTO-431) a 14,9 měsíců (studie LIBRETTO-531).

Tabulka 5 Nežádoucí účinky u pacientů užívajících selperkatinib (n=1188) Třídy orgánových systémů MeDRA Infekce a infestace Poruchy imunitního systémuc Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy

Frekvence výskytu všech stupňů

Frekvence výskytu stupně ≥ 3

infekce močových cesta pneumonieb

velmi časté velmi časté

časté časté

hypersenzitivitad

časté

hypotyreóza

velmi časté

snížená chuť k jídlu

velmi časté

méně časté

bolest hlavye závraťf prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramug hypertenzeh

velmi časté velmi časté

časté méně časté

velmi časté

časté

velmi časté

krvácení intersticiální plicní proces/pneumonitidaj chylothorax průjemk sucho v ústechl bolest břicham zácpa nauzea zvracenín stomatitidao chylózní ascitesp

velmi časté

časté

méně časté

časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté časté

méně časté časté méně časté časté méně časté časté časté méně časté méně časté

vyrážkaq

velmi časté

časté

není známo

časté

erektilní dysfunkcet

velmi časté

méně časté

edému únavav pyrexie

velmi časté velmi časté velmi časté

časté časté méně časté

Preferovaný termín MeDRA

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Stevensův-Johnsonův syndromr epifyzeolýza hlavice femurus

Třídy orgánových systémů MeDRA Vyšetřeníw

c d e f g h i

k l

Preferovaný termín MeDRA zvýšení hladiny AST zvýšení hladiny ALT snížení hladiny vápníku snížení počtu lymfocytů snížení počtu leukocytů snížení hladiny albuminu zvýšení hladiny kreatininu snížení hladiny sodíku zvýšení hladiny alkalické fosfatázy snížení počtu trombocytů zvýšení hladiny celkového bilirubinu snížení počtu neutrofilů snížení hladiny hemoglobinu snížení hladiny hořčíku snížení hladiny draslíku

Frekvence výskytu všech stupňů

Frekvence výskytu stupně ≥ 3

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

velmi časté velmi časté časté velmi časté časté časté časté velmi časté

velmi časté

časté

velmi časté

časté

velmi časté

časté

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

časté časté časté časté

Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest, cystitidu, urosepsi, infekci močových cest způsobenou bakterií Escherichia, pyelonefritidu způsobenou bakterií Escherichia, infekci ledvin, přítomnost nitritů v moči, pyelonefritidu, uretritidu, bakteriální infekci močových cest a mykotickou urogenitální infekci. Pneumonie zahrnuje pneumonii, plicní infekci, aspirační pneumonii, empyém, konsolidaci plic, pleurální infekci, bakteriální pneumonii, stafylokokovou pneumonii, atypickou pneumonii, plicní absces, pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii, pneumokokovou pneumonii, pneumonii způsobenou respiračním syncytiálním virem, infekční pleurální výpotek a virovou pneumonii. Hypersenzitivní reakce byly charakterizovány makulopapulózní vyrážkou, kterou často předcházela horečka s artralgiemi/myalgiemi v průběhu prvního cyklu léčby (typicky mezi 7.–21. dnem). Hypersenzitivita zahrnuje lékovou hypersenzitivitu a hypersenzitivitu. Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, bolest vedlejších nosních dutin a tenzní bolest hlavy Závratě zahrnují závrať, vertigo, presynkopu a posturální závrať. Prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu zahrnuje prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu a abnormální QT interval na elektrokardiogramu. Hypertenze zahrnuje hypertenzi a zvýšený krevní tlak. Krvácení zahrnuje epistaxi, hemoptýzu, kontuzi, hematurii, rektální krvácení, vaginální krvácení, cerebrální krvácení, traumatický hematom, přítomnost krve v moči, krvácení do spojivek, ekchymózu, gingivální krvácení, hematochezii, petechii, krevní puchýř, spontánní hematom, hematom břišní stěny, anální krvácení, angina bullosa haemorrhagica, diseminovanou intravaskulární koagulaci, hemoragii oka, žaludeční krvácení, gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení, podkožní krvácení, hemoroidální krvácení, jaterní hematom, intraabdominální krvácení, krvácení v ústech, krvácení z jícnu, pánevní hematom, periorbitální hematom, periorbitální krvácení, faryngeální krvácení, plicní kontuzi, purpuru, retroperitoneální hematom, kožní krvácení, subarachnoidální krvácení, krvácející střevní divertikl, oční hematom, hematemezu, krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, jaterní krvácení, laryngeální krvácení, krvácení z dolní části trávicího traktu, melénu, menoragii, pozitivní okultní krvácení, postprocedurální krvácení, postmenopauzální krvácení, retinální krvácení, sklerální krvácení, subdurální krvácení, traumatický hemotorax, krvácení z nádoru, krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, děložní krvácení, hematom cévy v místě vpichu, hemartros a hematom. Intersticiální plicní proces/pneumonitida zahrnuje intersticiální plicní proces, pneumonitidu, radiační pneumonitidu, restrikční plicní onemocnění, syndrom akutní respirační tísně, alveolitidu, bronchiolitidu, histiocytózu z Langerhansových buněk, plicní radiační poškození, cystické plicní onemocnění, plicní infiltraci a stíny na plicích. Průjem zahrnuje průjem, anální inkontinenci, urgentní defekaci, časté pohyby střev a gastrointestinální hypermotilitu. Sucho v ústech zahrnuje sucho v ústech a suché sliznice.

m n o p q

r s t u

v w

Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, bolest v horní části břicha, břišní diskomfort, bolest v dolní části břicha a gastrointestinální bolest. Zvracení zahrnuje zvracení, říhání a regurgitaci. Stomatitida zahrnuje stomatitidu, ulceraci v ústech, zánět sliznice a puchýře na sliznici dutiny ústní. Chylózní ascites zahrnuje chylózní ascites a ascites chylózní (MedDRA LLTs). Vyrážka zahrnuje vyrážku, makulopapulózní vyrážku, dermatitidu, exfoliaci kůže, makulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, kopřivku, alergickou dermatitidu, exfoliativní vyrážku, papulózní vyrážku, morbiliformní vyrážku, svědivou vyrážku, vezikulární vyrážku, motýlovitý exantém, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, pustulózní vyrážku a kožní reakci. Z údajů po uvedení na trh Epifyzeolýza hlavice femuru byla pozorována často (6,4 %) u pediatrických pacientů (ve věku <18 let) léčených selperkatinibem (n=47). Erektilní dysfunkce byla velmi často pozorována (12,4 %) u mužů léčených selperkatinibem v klinických studiích (n=986) Edém zahrnuje periferní edém, edém obličeje, periorbitální edém, otok obličeje, lokalizovaný edém, periferní otok, generalizovaný edém, edém očních víček, otok oka, lymfedém, edém genitálií, otok skrota, angioedém, edém oka, edém, edém skrota, kožní edém, otok, orbitální edém, otok varlat, vulvovaginální otok, otok očnice, edém penisu, periorbitální otok a otok očního víčka. Únava zahrnuje únavu, astenii a malátnost. Na základě laboratorních vyšetření. Procento je vypočítáno na základě počtu pacientů se vstupním hodnocením, u nichž byla k dispozici výchozí hodnota a alespoň jedna hodnota po začátku studie.

Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů užívajících selperkatinib Zvýšení hladin aminotransferáz (zvýšení hladin AST/ALT) Na základě laboratorních vyšetření byla hlášena zvýšení hladin ALT a AST u 59,4 %, resp. 61 % pacientů. Zvýšení hladin ALT nebo AST stupně ≥ 3 byla hlášena u 14,1 %, resp. 9,5 % pacientů. Medián doby do prvního vzniku byl: zvýšení hladiny AST 4,7 týdnů (rozmezí: 0,7; 227,9), zvýšení hladiny ALT 4,4 týdnů (rozmezí: 0,9; 186,1) ve studii LIBRETTO-001 zvýšení hladiny AST 5,1 týdne (rozmezí: 0,7; 88,1), zvýšení hladiny ALT 5,1 týdne (rozmezí: 0,7; 110,9) ve studii LIBRETTO-431 a zvýšení hladiny AST 6,1 týdne (rozmezí: 0,1; 85,1), zvýšení hladiny ALT 6,1 týdne (rozmezí: 0,1; 85,1) ve studii LIBRETTO-531. U pacientů, u nichž se objeví zvýšení hladin ALT nebo AST stupně 3 nebo 4, se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Prodloužení QT intervalu Z 837 pacientů ve studii LIBRETTO-001, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 8,1 % pacientů po vstupu do studie maximální hodnotu QTcF intervalu >500 ms a u 21,6 % pacientů došlo od začátku studie k maximálnímu prodloužení QTcF intervalu o> 60 ms oproti výchozí hodnotě. Ze 156 pacientů ve studii LIBRETTO-431, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 5,1 % pacientů maximální hodnotu QTcF intervalu po vstupu do studie> 500 ms a u 16,7 % pacientů došlo k maximálnímu prodloužení QTcF intervalu o> 60 ms oproti výchozí hodnotě. Ze 191 pacientů ve studii LIBRETTO-531, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 3,7 % pacientů po vstupu do studie maximální hodnotu QTcF intervalu >500 ms a 17,8 % pacientů mělo maximální zvýšení intervalů QTcF o >60 ms oproti výchozí hodnotě. Ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 nebyly hlášeny žádné případy torsade de pointes, nežádoucí příhody stupně ≥3 nebo klinicky významné arytmie vznikající při léčbě, komorové tachykardie, fibrilace komor nebo flutter komor. Fatální případy náhlé smrti a srdeční zástavy byly hlášeny u pacientů s významnou anamnézou srdečních onemocnění. Ze všech studií dva pacienti (0,2 %) léčbu selperkatinibem ukončili z důvodu prodloužení QT intervalu. Může být třeba přerušit podávání přípravku Retsevmo nebo upravit dávku (viz body 4.2 a 4.4). Hypertenze U 837 pacientů, kterým byl měřen krevní tlak ve studii LIBRETTO-001, byl medián maximálního zvýšení oproti výchozí hodnotě systolického tlaku 32 mmHg (rozmezí: -15; +100). Výsledky měření diastolického krevního tlaku byly podobné, ale zvýšení bylo menšího rozmezí. Ve studii LIBRETTO-001 si pouze 10,3 % pacientů v průběhu léčby uchovalo svůj výchozí stupeň, u 40,7 % pacientů došlo ke zvýšení o 1 stupeň, u 38,5 % o 2 stupně a u 9,8 % o 3 stupně. Nežádoucí příhoda hypertenze vzniklá při léčbě byla hlášena u 44,8 % pacientů, kteří měli hypertenzi v anamnéze (u 48

28,2 % se stupněm 3, 4), a u 41,7 % pacientů, kteří hypertenzi v anamnéze neměli (u 14,1 % se stupněm 3, 4). U 154 pacientů léčených selperkatinibem, kterým byl měřen krevní tlak v klinickém hodnocení LIBRETTO-431, si 23,4 % pacientů léčených selperkatinibem v průběhu léčby udrželo svůj výchozí stupeň; u 49,4 % došlo ke zvýšení o 1 stupeň; u 22,7 % došlo ke zvýšení o 2 stupně a u 3,3 % došlo ke zvýšení o 3 stupně. Ze 192 pacientů léčených selperkatinibem, kterým byl měřen krevní tlak ve studii LIBRETTO-531, si 20,8 % pacientů léčených selperkatinibem během léčby uchovalo svůj výchozí stupeň; u 43,8 % došlo ke zvýšení o 1 stupeň; u 27,6 % došlo ke zvýšení o 2 stupně a u 6,8 % došlo ke zvýšení o 3 stupně. Hypertenze stupně 3 vzniklá při léčbě (definovaná jako maximální systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg) se objevila celkem u 19,8 % pacientů ve studii LIBRETTO-001; u 20,3 % pacientů ve studii LIBRETTO-431 a u 19,2 % pacientů ve studii LIBRETTO-531. Hypertenze stupně 4 vzniklá při léčbě byla hlášena u 0,1 % pacientů ve studii LIBRETTO-001 a u žádného pacienta ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u dvou pacientů (0,2 %) ve studii LIBRETTO-001 a u žádného ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. U pacientů, u nichž se objeví hypertenze, se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat antihypertenzní léčbou, podávání selperkatinibu je třeba trvale ukončit (viz bod 4.4). Hypersenzitivita Mezi známky a příznaky hypersenzitivity patří horečka, vyrážka a artralgie nebo myalgie současně s poklesem počtu trombocytů nebo zvýšením hladin aminotransferáz. Ve studii LIBRETTO-001 dostávalo 24,0 % (201/837) pacientů léčených selperkatinibem předchozí imunoterapii anti-PD-1/PD-L1. Hypersenzitivita se objevila u celkem 5,7 % (48/837) pacientů, kteří dostávali selperkatinib, včetně hypersenzitivity stupně 3 u 1,9 % (16/837) pacientů. Ze 48 pacientů s hypersenzitivitou ve studii LIBRETTO-001 mělo 54,2 % (26/48) NSCLC a dostalo předchozí léčbu imunoterapií anti-PD-1/PD-L1. Hypersenzitivita stupně 3 se vyskytla u 3,5 % (7/201) z těch pacientů, kteří byli předtím léčeni imunoterapií anti-PD-1/PD-L1 ve studii LIBRETTO-001. Ve studii LIBRETTO-001 byl medián doby do nástupu příznaků 1,9 týdne (rozmezí: 0,7 až 203,9 týdnů): 1,7 týdne u pacientů s předchozí imunoterapií anti-PD-1/PD-L1 a 4,4 týdne u pacientů, kteří imunoterapii anti-PD-1/PD-L1 nedostali. Do studie LIBRETTO-431 byli zařazeni pacienti s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC. Hypersenzitivita se vyskytla celkem u 1,9 % (3/158) pacientů užívajících selperkatinib, včetně hypersenzitivity stupně 3 u 0,6 % (1/158) pacientů. V integrované analýze pacientů s NSCLC, kteří užívali selperkatinib a byli dříve léčení anti-PD-1/PD-L1 terapií ve studiích LIBRETTO-001 a LIBRETTO-431 (n = 205), se hypersenzitivita vyskytla u 16,6 % pacientů, včetně hypersenzitivity stupně ≥ 3 u 5,9 % pacientů. Do studie LIBRETTO-531 byli zařazeni pacienti s pokročilým nebo metastazujícím MTC. Hypersenzitivita se vyskytla u 1 pacienta (0,5 % [1/193]) léčeného selperkatinibem. U tohoto 1 pacienta se vyskytla hypersenzitivita 3. stupně. Může být třeba přerušit podávání přípravku Retsevmo nebo upravit dávku. (viz bod 4.2). Krvácení Krvácivé příhody stupně ≥ 3 se objevily u 2,5 % pacientů léčených selperkatinibem ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. Ve studii LIBRETTO-001 se jednalo o 4 (0,5 %) pacienty s fatálními krvácivými příhodami (jednalo se o dva případy cerebrálního krvácení, a o jeden případ krvácení v oblasti tracheostomie a o jednu hemoptýzu). Ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 nebyly u pacientů léčených selperkatinibem hlášeny žádné fatální krvácivé příhody. Medián doby do vzniku byl 34,1 týdnů (rozmezí: 0,1 týdne až 234,6 týdnů) ve studii LIBRETTO-001, 16,8 týdnů (rozmezí: 1,1 až 94,1 týdne) ve studii LIBRETTO-431 a 10,7 týdnů (rozmezí: 1,0 až 124,1 týdne) ve studii LIBRETTO-531. U pacientů s život ohrožujícím nebo rekurentním těžkým krvácením musí být podávání selperkatinibu trvale ukončeno (viz bod 4.2).

Další informace o zvláštních populacích Pediatričtí pacienti Ve studii LIBRETTO-001 byli 3 pacienti ve věku <18 let (rozmezí: 15–17 let) s MTC s mutací RET. Ve studii LIBRETTO-121 bylo 11 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 2–17 let) s MTC s mutací RET, 13 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 6–17 let) s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze a 6 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 5–15 let) se solidními nádory s alterací RET, přičemž 3 pacienti měli solidní nádory s pozitivitou RET fúze. Ve studii LIBRETTO-531 byl 1 pacient ve věku 12 let s MTC s mutací RET. U pacientů ve věku <18 let léčených selperkatinibem byly hlášeny případy epifyzeolýzy hlavice femuru (viz bod 4.4). U dětí do 18 let nebyly zjištěny žádné další specifické bezpečnostní nálezy. Tabulkový přehled nežádoucích účinků ve studii LIBRETTO-121 Frekvence a závažnost nežádoucích účinků hlášených u pacientů ve věku ≤21 let léčených selperkatinibem ve studii LIBRETTO-121 jsou uvedeny v tabulce 6. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a dle frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Medián doby léčby selperkatinibem byl 30,26 měsíců. Tabulka 6 Nežádoucí účinky u pacientů užívajících selperkatinib ve studii LIBRETTO-121 (n=36) Třídy orgánových systémů MeDRA Infekce a infestace Poruchy imunitního systémuc Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy

Frekvence výskytu všech stupňů

Frekvence výskytu stupně ≥ 3

infekce močových cesta pneumonieb

velmi časté časté

časté časté

hypersenzitivitad

velmi časté

časté

hypotyreózae

velmi časté

snížená chuť k jídlu

časté

bolest hlavy

velmi časté

závrať prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramuf krváceníg hypertenze průjemh nauzea bolest břichai zvracení zácpa stomatitida sucho v ústech chylózní ascites

velmi časté

časté

velmi časté časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté časté časté

časté časté časté časté časté

Preferovaný termín MeDRA

Vyšetřenío

Preferovaný termín MeDRA

Frekvence výskytu všech stupňů

Frekvence výskytu stupně ≥ 3

vyrážkaj

velmi časté

muskuloskeletální bolestk epifyzeolýza hlavice femuru

velmi časté časté

časté

erektilní dysfunkcel

velmi časté

časté

pyrexie únavam edémn Zvýšená tělesná hmotnost snížení hladiny vápníku zvýšení hladiny ALT snížení hladiny albuminu zvýšení hladiny AST zvýšení hladiny alkalické fosfatázy snížení počtu leukocytů snížení počtu neutrofilů snížení hladiny hemoglobinu zvýšení hladiny celkového bilirubinu snížení hladiny hořčíku snížení počtu trombocytů snížení počtu lymfocytů snížení hladiny draslíku zvýšení hladiny kreatininu snížení hladiny sodíku

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

velmi časté velmi časté časté časté

velmi časté

velmi časté velmi časté velmi časté

časté časté velmi časté

velmi časté

časté

velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

časté časté velmi časté časté časté

Mezi 36 pacienty ve studii LIBRETTO-121 bylo 31 pacientů mladších 18 let a 5 pacientů bylo ve věku 18 až 21 let. a Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest a cystitidu. b Pneumonie zahrnuje pneumonii a pneumonii způsobenou respiračním syncytiálním virem. c Hypersenzitivní reakce byly charakterizovány makulopapulózní vyrážkou, kterou často předcházela horečka s artralgiemi/myalgiemi v průběhu prvního cyklu léčby (typicky mezi 7.–21. dnem). d Hypersenzitivita zahrnuje lékovou hypersenzitivitu a hypersenzitivitu. e Hypotyreóza zahrnuje hypotyreózu, zvýšenou hladinu tyreotropního hormonu (TSH) v krvi a zvýšenou hladinu tyreoglobulinu. f Prodloužení QT na elektrokardiogramu zahrnuje prodloužení QT na elektrokardiogramu a prodloužený komplex QRS na elektrokardiogramu. g Krvácení zahrnuje epistaxi, hematurii, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, anální krvácení, přítomnost krve v moči, hemoptýzu, menoragii, krvácení v ústech. h Průjem zahrnuje průjem a anální inkontinenci. i Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, bolest v horní části břicha a diskomfort v oblasti břicha. j Vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku a kopřivku. k Muskuloskeletální bolest zahrnuje artralgii, bolest končetin, bolest zad, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest kostí, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskuloskeletální bolest a bolest krku. l Erektilní dysfunkce u mužských pacientů léčených selperkatinibem. Jmenovatel byl upraven z důvodu pohlavně specifické příhody u mužů (n = 19). m Únava zahrnuje únavu, astenii a malátnost. n Edém zahrnuje edém obličeje, periferní edém, periorbitální edém, generalizovaný edém, lokalizovaný edém a otok. o Na základě laboratorních vyšetření. Procento je vypočítáno na základě počtu pacientů se vstupním hodnocením a alespoň jedním hodnocením po začátku studie jako jmenovatelem. #

Starší pacienti Z pacientů užívajících selperkatinib bylo 24,7 % ve věku ≥65–74 let, 8,6 % ve věku 75–84 let a 1,0 % ve věku ≥85 let ve studii LIBRETTO-001. Ve studii LIBRETTO-431 bylo 26,6 % z pacientů užívajících selperkatinib ve věku ≥65–74 let; 9,5 % ve věku 75–84 let a 1,3 % ve věku ≥85 let. Ve studii LIBRETTO-531 bylo 20,2 % z pacientů užívajících selperkatinib ve věku ≥65–74 let; 5,2 % ve věku 75–84 let a žádný nebyl ve věku ≥ 85 let. Frekvence hlášených závažných nežádoucích příhod byla vyšší u pacientů ve věku ≥65–74 let (58,0 %), 75–84 let (62,5 %) a ≥85 let (100,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (46,7 %) ve studii LIBRETTO-001 a u pacientů ve věku ≥65–74 let (38,1 %), 75–84 let (46,7 %), ≥85 let (50,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (31,3 %) ve studii LIBRETTO-431. Ve studii LIBRETTO-531 byla frekvence hlášených závažných nežádoucích příhod vyšší u pacientů ve věku 75–84 let (50 %) než u pacientů ve věku <65 let (20,8 %) a 65–74 let (17,9 %). Ve studii LIBRETTO-001 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení podávání selperkatinibu vyšší u pacientů ve věku ≥65–74 let (10,1 %), 75–84 let (19,4 %) a ≥ 85 let (37,5 %) než u pacientů ve věku <65 let (7,6 %). Ve studii LIBRETTO-431 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení podávání selperkatinibu vyšší u pacientů ve věku ≥65–74 let (14,3 %), 75– 84 let (20,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (7,1 %). U žádného pacienta ve věku ≥85 let nedošlo k ukončení podávání selperkatinibu kvůli nežádoucím příhodám. Ve studii LIBRETTO-531 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení léčby selperkatinibem vyšší u pacientů ve věku 75–84 let (10 %) a ≥65–74 let (7,7 %) než u pacientů ve věku <65 let (3,5 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky předávkování nebyly stanoveny. V případě podezření na předávkování je třeba poskytnout podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX22 Mechanismus účinku Selperkatinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru RET (rearranged during transfection). Selperkatinib inhiboval nemutovaný (wild-type) RET, několik mutovaných izoforem RET i VEGFR1 a VEGFR3 s hodnotami IC50 v rozmezí od 0,92 nM do 67,8 nM. V dalších enzymatických analýzách selperkatinib ve vyšších koncentracích, kterých ještě bylo možné klinicky dosáhnout, inhiboval také FGFR1, 2 a 3. Ve vazebné analýze při koncentraci selperkatinibu 1 µM byla pozorována významná antagonická vazebná aktivita (> 50 %) pro 5-HT (serotonin) transportér (70,2% antagonista) a α2C adrenoreceptor (51,7% antagonista). Koncentrace 1 µM je přibližně 7krát vyšší než maximální plazmatická koncentrace nevázané látky při účinné dávce selperkatinibu. Některé bodové mutace RET nebo chromozomální přeskupení zahrnující fúze RET s různými partnery bez posunu čtecího rámce (in-frame fúze) mohou způsobit vznik konstitutivně aktivovaných chimerických RET fúzních proteinů, které mohou působit jako onkogenní drivery podporující proliferaci buněk nádorových linií. V in vitro a in vivo nádorových modelech prokázal selperkatinib protinádorovou aktivitu v buňkách nesoucích konstitutivně aktivovaný RET protein vznikající při 52

fúzích genů a mutacích, mezi něž patří CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M a RET M918T. Selperkatinib navíc prokázal protinádorovou aktivitu u myší, jimž byl intrakraniálně implantován nádor od pacienta pozitivní na RET fúzi. Farmakodynamické vlastnosti Srdeční elektrofyziologie V důkladné studii QT intervalu s pozitivní kontrolou 32 zdravých subjektů nebyla pozorována žádná velká změna (tj. změna> 20 ms) v QTcF intervalu při koncentracích selperkatinibu podobných těm, které lze pozorovat při terapeutickém režimu dávkování. Analýza expozice-odpověď naznačila, že vyšší než terapeutické koncentrace mohou způsobit prodloužení QTc intervalu >20 ms. U pacientů užívajících selperkatinib bylo hlášeno prodloužení QT intervalu. U pacientů tedy může být nutné přerušit podávání přípravku nebo upravit dávku (viz body 4.2 a 4.4). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Retsevmo byla hodnocena u dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivitou RET fúze, karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, u ostatních solidních nádorů s pozitivitou RET fúze a u dospělých a dospívajících pacientů s MTC s mutací RET, kteří byli zařazeni do multicentrické, jednoramenné nezaslepené klinické studie fáze 1/2: studie LIBRETTO-001. Účinnost přípravku Retsevmo u NSCLC s pozitivitou RET fúze byla potvrzena ve studii LIBRETTO-431 fáze 3 (viz odstavec NSCLC s pozitivitou RET fúze bez předchozí systémové léčby). Účinnost přípravku Retsevmo u MTC s mutací RET byla potvrzena ve studii fáze 3 LIBRETTO-531 (viz odstavec Medulární karcinom štítné žlázy s mutací RET neléčený vandetanibem a kabozantinibem (MTC)). Studie LIBRETTO-001 mělo dvě části: fázi 1 (eskalace dávky) a fázi 2 (expanze dávky). Primárním cílem fáze 1 bylo stanovit doporučenou dávku selperkatinibu pro fázi 2. Primárním cílem fáze 2 bylo vyhodnotit protinádorovou aktivitu selperkatinibu stanovením míry objektivní odpovědi na léčbu (objective response rate, ORR), která bude hodnocena nezávislým kontrolním výborem. Do studie byli zařazeni pacienti s neměřitelným i měřitelným onemocněním dle kritérií RECIST 1.1, u nichž byla prokázána alterace genu RET v nádoru. Do studie mohli být zařazeni pacienti se stabilními metastázami v centrálním nervovém systému (CNS), zatímco pacienti se symptomatickým primárním nádorem CNS, metastázami, leptomeningeální karcinomatózou nebo kompresí míchy byli z účasti ve studii vyloučeni. Dále byli vyloučeni pacienti, u nichž byla jiná známá primární driver alterace než RET, měli klinicky významné aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo měli v anamnéze infarkt myokardu nebo QTcF interval> 470 ms. Pacienti ve fázi 2 studie užívali přípravek Retsevmo v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Alterace genu RET byla prospektivně stanovena v místních laboratořích pomocí technologie sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS), polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Primární hodnocený parametr účinnosti byl výskyt ORR podle RECIST v1.1, dle hodnocení zaslepené nezávislé kontrolní komise (IRC). Sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). NSCLC s pozitivitou RET fúze bez předchozí systémové léčby LIBRETTO-431 Účinnost přípravku Retsevmo u NSCLC s pozitivitou RET fúze byla potvrzena ve studii LIBRETTO-431, multicentrické, randomizované, otevřené srovnávací studii fáze 3, která porovnávala selperkatinib s léčbou na bázi platiny a pemetrexedem v kombinaci s pembrolizumabem nebo bez něj u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivitou RET fúze. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s histologicky potvrzeným, neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC bez předchozí systémové léčby metastazujícího onemocnění. Do studie byli zařazeni i pacienti, kteří dostávali adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu, pokud byla poslední dávka léčby dokončena nejméně 6 měsíců před randomizací. Pacienti dostávali 160 mg selperkatinibu 53

dvakrát denně (zahajovací dávka), nebo léčbu na bázi platiny a pemetrexed v kombinaci s pembrolizumabem nebo bez něj. Pacienti byli stratifikováni podle geografické oblasti (východní Asie vs. ostatní), výskytu mozkových metastáz hodnoceného zkoušejícím na začátku studie (nepřítomné či neznámé vs. přítomné) a podle toho, zda zkoušející zamýšlel (před randomizací) pacienta léčit pembrolizumabem nebo ne. Primárním hodnoceným parametrem účinnosti bylo PFS podle kritérií RECIST 1.1 hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent central review, BICR). Sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly OS, ORR/ míra kontroly nemoci (Disease Control Rate DOR)/DCR podle BICR, intrakraniální ORR/DOR hodnocené BICR a dobu do zhoršení plicních příznaků hodnocenou pomocí NSCLC- dotazníku pro hodnocení symptomů (Symptom Assessment Questionnaire, SAQ). Z 261 pacientů zařazených a randomizovaných do studie LIBRETTO-431 v rámci populace se záměrem léčit (ITT - Intention to Treat), bylo 212 pacientů stratifikováno podle záměru zkoušejícího (před randomizací) léčit pacienta pembrolizumabem, aby se vytvořila populace ITT-pembrolizumab. V populaci ITT-pembrolizumab dostávalo 129 pacientů selperkatinib, zatímco 83 pacientů dostávalo chemoterapii na bázi platiny s pemetrexedem a s pembrolizumabem. Medián věku pacientů v populaci ITT-pembrolizumab byl 61,5 roku (rozmezí: 31 až 84 let). Z těchto pacientů 53,3 % byly ženy; 41,3 % pacientů byli běloši; 56,3 % byli Asijci, 1 % byli černoši. Nikdy nekouřilo 67,9 % pacientů. V populaci ITT-pembrolizumab mělo 93 % metastazující onemocnění a 20,3 % pacientů mělo při vstupu do studie metastázy v CNS. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0–1 (96,7 %) nebo 2 (3,3 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (44,8 %), následovaný CCDC6 (9,9 %). Studie splnila svůj primární cílový parametr, kterým bylo zlepšení PFS jak v populaci ITT-pembrolizumab, tak v populaci ITT. Primární výsledky účinnosti pro populaci ITT-pembrolizumab u dosud neléčených pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 7 a na obrázku 1. Tabulka 7 LIBRETTO-431: souhrn údajů týkajících se účinnosti (hodnocení BICR, populace ITT-pembrolizumab) Selperkatinib

Kontrola (chemoterapie na bázi platiny s pemetrexedem a pembrolizumab) n = 129 n = 83 24,84 (16,89; NE) 11,17 (8,77; 16,76) 0,465 (0,309; 0,699) 0,0002 54,2 (43,6; 63,6) 31,6 (20,1; 43,7)

Obrázek 1. LIBRETTO-431: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (hodnocení BICR, populace ITT-pembrolizumab)

Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 1. květen 2023 Data OS nebyla v době primární analýzy PFS dostatečně zralá pro hodnocení. V době aktualizace deskriptivní průběžné analýzy OS (43 % předem specifikovaných událostí OS pro finální analýzu, s uzavřením sběru dat 1. května 2024) bylo v populaci ITT pozorováno 75 událostí napříč oběma rameny a poměr rizik (hazard ratio, HR) byl 1,259 ([95% CI: 0,777, 2,040]; p=0,3496). Po 30 měsících bylo odhadované celkové přežití 71 % (95% CI: 63, 78) v rameni se selperkatinibem a 76 % (95% CI: 66, 84) v kontrolním rameni. Celkové přežití může být ovlivněno nerovnováhou v léčbě po progresi. Ze 68 pacientů v kontrolním rameni, kteří měli progresi onemocnění, 50 pacientů (74 %) dostalo při progresi selperkatinib. Ze 71 pacientů v rameni se selperkatinibem, kteří měli progresi onemocnění, 16 (23 %) dostalo chemoterapii a/nebo terapii inhibitory imunitních kontrolních bodů a 44 (62 %) pokračovalo v léčbě selperkatinibem. V populaci ITT-pembrolizumab selperkatinib významně oddálil dobu do zhoršení příznaků NSCLC hlášených pacienty dle měření celkového skóre dotazníku pro posouzení příznaků NSCLC- SAQ (zvýšení o ≥2 body) v porovnání s kontrolní skupinou (HR: 0,34 [95% CI: 0,20; 0,55]; v rameni se selperkatinibem nebylo dosaženo mediánu času do zhoršení oproti 1,9 měsíce [95% CI: 0,7; 6,6]) v kontrolním rameni. Dále selperkatinib významně oddálil dobu do potvrzeného zhoršení tělesných funkcí a udržel celkovou kvalitu života v průběhu času. LIBRETTO-001 Ze 362 pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze zařazených do studie LIBRETTO-001 bylo 69 dosud neléčených. Medián věku byl 63 let (rozmezí 23 let až 92 let). Celkem 62,3 % pacientů byly ženy, 69,6 % pacientů byli běloši, 18,8 % byli Asijci, 5,8 % byli černoši a 69,6 % nikdy nekouřilo. Většina pacientů (98,6 %) měla metastazující onemocnění při zařazení a 23,2 % mělo dle hodnocení zkoušejícího ve výchozím stavu metastázy do CNS. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0-1 (94,2 %) nebo 2 (5,8 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (69,6 %), dále CCDC6 (14,5 %) a poté NCOA4 (1,4 %). Výsledky účinnosti u dosud neléčených pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 69

Již léčený NSCLC s pozitivitou RET fúze Celkem 247 pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii na bázi platiny ve studii LIBRETTO-001. Medián věku byl 61 let (rozmezí 23 let až 81 let). Celkem 56,7 % pacientů byly ženy, 43,7 % pacientů byli běloši, 47,8 % byli Asijci, 4,9 % byli černoši a 66,8 % nikdy nekouřilo. Většina pacientů (98,8 %) měla při zařazení metastazující onemocnění a 31,2 % mělo dle hodnocení zkoušejícího ve výchozím stavu metastázy do CNS. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0-1 (97,1 %) nebo 2 (2,8 %). Nejčastějším fúzním partnerem byl KIF5B (61,9 %), následovaný CCDC6 (21,5 %) a poté NCOA4 (2,0 %). Medián počtu předchozích systémových terapií byl 2 (rozmezí 1–15) a 43,3 % (n = 107/247) pacientů obdrželo 3 nebo více předchozích režimů systémové léčby; předchozí léčba zahrnovala anti PD1/PD L1 léčbu (58,3 %), multikinázový inhibitor (MKI) (31,6 %) a taxany (34,8 %); 41,3 % mělo jinou systémovou léčbu. Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 6. Tabulka 9 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 247

n Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) Kompletní odpověď n (%) Částečná odpověď n (%) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)*

61,5 (55,2; 67,6) 20 (8,1) 132 (53,4)

Medián 95% CI 31,6 (20,4; 42,3) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 6 měsíců (95% CI) 87,0 (80,4; 91,5) ≥ 12 měsíců (95% CI) 73,0 (65,0; 79,5) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 39,52 měsíců (25.; 75. percentil: 24,6; 45,0) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023 Odpověď v CNS u NSCLC s pozitivitou RET fúze ORR v CNS hodnocená pomocí BICR byla ve studii LIBRETTO-431 82,4 % (14/17 95% CI: 56,6; 96,2) u 17 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu léčených selperkatinibem, vs. 58,3 % (7/12 95% CI: 27,7; 84,4) u 12 pacientů v kontrolním rameni populace ITT-embrolizumab. CR byla pozorována u 6/17 (35,3 %) pacientů v rameni se selperkatinibem oproti 2/12 (16,7 %) pacientů v kontrolním rameni. S mediánem doby sledování DOR 9,92 měsíce (95% CI: 56

7,66; 18,10) v rameni se selperkatinibem a 12,68 měsíců (95% CI: 2,79; NE) v kontrolním rameni nebylo u selperkatinibu mediánu DOR dosaženo (95% CI: 7,62; NE) v porovnání s 13,4 měsíce (95% CI: 3,45; NE) v kontrolním rameni. U 192 pacientů, u nichž jsou k dispozici výchozí intrakraniální skeny, byl poměr rizik pro dobu do progrese do CNS z konkrétní příčiny, hodnocený BICR, 0,28; 95% CI: 0,12; 0,68 (HR 0,17; 95% CI: 0,04; 0,69 pro 150 pacientů bez výchozích intrakraniálních metastáz a HR 0,61; 95% CI: 0,19; 1,92 pro 42 pacientů s výchozími intrakraniálními metastázami). K první příhodě progrese do CNS došlo u 8 pacientů (6,7 %) v rameni se selperkatinibem v porovnání s 13 pacienty (18,1 %) v kontrolním rameni. ORR u CNS hodnocená IRC byla 84,6 % (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6) u 26 pacientů s měřitelným onemocněním ve studii LIBRETTO-001. CR byla pozorována u 7 (26,9 %) pacientů a PR u 15 (57,5 %) pacientů. Medián CNS DOR byl 9,36 měsíce (95% CI: 7,4; 15,3). Systémovou léčbou dosud neléčený karcinom štítné žlázy s RET fúzí Z pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, kteří dosud nedostávali jinou systémovou terapii než radioaktivní jód a byli zařazeni do studie LIBRETTO 001, mělo 24 pacientů možnost být sledováno po dobu nejméně 6 měsíců a byli považováni za způsobilé k hodnocení účinnosti. Medián věku byl 60,5 roku (rozmezí 20 až 84 let). 58,3 % pacientů byli muži a 75 % pacientů byli běloši. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0-1 (95,8 %) nebo 2 (4,2 %). Celkem 100 % pacientů mělo v anamnéze metastazující onemocnění. Před zařazením do studie dostávalo 22 z 24 pacientů (91,7 %) radioaktivní jód, a bylo proto považováno za radiojod refrakterní. Různé histologie zastoupené u 24 pacientů zahrnovaly: papilární karcinom(n=23) a špatně diferencovaný karcinom (n=1). Nejčastějším fúzním partnerem byl CCDC6 (62,5 %) následovaný NCOA4 (29,2 %). Výsledky účinnosti u systémovou léčbou dosud neléčených pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 10. Tabulka 10 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností

hodnocení IRC

n 24 Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 95,8 (78,9; 99,9) Kompletní odpověď n (%) 5 (20,8) Částečná odpověď n (%) 18 (75,0) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián 95% CI NE (42,8; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 100,0 (100,0; 100,0) ≥ 24 měsíců (95% CI) 94,4 (66,6; 99,2) ≥ 36 měsíců (95% CI) 88,9 (62,4; 97,1) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 54,80 měsíců (25.; 75. percentil: 32,3; 62,5) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 14. únor 2025 Dříve léčený karcinom štítné žlázy s pozitivitou RET fúze Z pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, kteří již byli léčení jinou systémovou léčbou než radioaktivním jódem a byli zařazeni do studie LIBRETTO-001, bylo možné sledovat po dobu alespoň šesti měsíců a považovat za vhodné z hlediska hodnocení účinnosti 41 pacientů. Medián věku byl 58 let (rozmezí od 25 do 88 let). Z toho 43,9 % pacientů byli muži. Celkem 58,5 % pacientů byli běloši, 29,3 % Asijci, 7,3 % černoši. Pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0–1 (92,7 %) nebo 2 (7,3 %). Celkem 100 % pacientů mělo metastazující onemocnění. Medián počtu předchozích systémových terapií, které pacienti obdrželi, byl 3 (rozmezí: 1–7). Nejčastější předchozí léčba zahrnovala radioaktivní jód (73,2 %), MKI (85,4 %). Jinou systémovou léčbu obdrželo 9,8 % pacientů. Populace 41 pacientů zahrnovala různé histologické typy onemocnění: papilární (n = 31),

špatně diferencovaný (n = 5), anaplastický karcinom (n = 4) a karcinom z Hurthleho buněk (n = 1). Nejčastějším fúzním partnerem byl CCDC6 (61,0 %) a NCOA4 (19,5 %). Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 11. Tabulka 11 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 41

n Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 85,4 (70,8; 94,4) Kompletní odpověď n (%) 5 (12,2) Částečná odpověď n (%) 30 (73,2) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián (95% CI) 26,7 (12,1; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥ 12 měsíců (95% CI) 71,7 (52,4; 84,2) ≥ 24 měsíců (95% CI) 50,7 (30,4; 67,8) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Medián trvání následného sledování byl 33,87 měsíců (25., 75. percentil: 12,9; 44,8) Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 13. leden 2023. Medulární karcinom štítné žlázy (MTC) s mutací RET neléčený vandetanibem a kabozantinibem LIBRETTO-531 Účinnost přípravku Retsevmo u MTC s mutací RET byla potvrzena v multicentrické, randomizované, otevřené srovnávací studii fáze 3, která porovnávala selperkatinib s kabozantinibem nebo vandetanibem dle výběru lékaře u pacientů s progredujícím, pokročilým MTC s mutací RET dosud neléčeným inhibitorem kinázy. Vhodní k zařazení do studie byli dospělí nebo dospívající pacienti s histologicky potvrzeným, neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím MTC bez předchozí léčby inhibitorem kinázy. Pacienti dostávali 160 mg selperkatinibu dvakrát denně (počáteční dávka) nebo kabozantinib (140 mg jednou denně), případně vandetanib (300 mg jednou denně) dle výběru lékaře. Pacienti byli stratifikováni podle mutace RET (M918T vs. jiné) a zamýšlené léčby, pokud by byli randomizováni do kontrolního ramene (kabozantinib vs. vandetanib). Primárním hodnoceným paramentem účinnosti bylo PFS dle RECIST 1,1 hodnocené BICR. Klíčové sekundární hodnocené parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez selhání léčby (TFFS, treatment failure-free survival) a komparativní snášenlivost a další sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly OS a ORR/DOR hodnocené BICR. Z 291 pacientů zařazených a randomizovaných ve studii LIBRETTO-531 do populace ITT bylo 193 randomizováno do ramene se selperkatinibem a 98 do kontrolního ramene. Z 98 pacientů randomizovaných do kontrolního ramene bylo 73 stratifikováno k léčbě kabozantinibem a 25 vandetanibem. Medián věku pacientů v populaci ITT byl 55 let (rozmezí: 12 až 84 let). Celkem 37,1 % pacientů byly ženy. 69,4 % pacientů byli běloši, 27,7 % Asijci 2,9 % černoši. Většina pacientů (77 %) měla při zařazení metastazující onemocnění. Výkonnostní stav ECOG byl hlášen jako 0-1 (98,3 %) nebo 2 (1 %). Nejčastější mutací byla mutace M918T (62,5 %). Studie splnila svůj primární cílový parametr, kterým bylo zlepšení PFS v populaci ITT. Výsledky účinnosti v populaci ITT jsou shrnuty v tabulce 12 a na obrázku 2.

Tabulka 12 LIBRETTO-531: Souhrn údajů týkajících se účinnosti (hodnocení BICR, populace ITT) Selperkatinib

Kontrola (kabozantinib nebo vandetanib) n = 193 n = 98 NE (NE, NE) 16,76 (12,22; 25,10) 0,280 (0,165; 0,475) <0,0001 76,4 (66,5; 83,8) 24,8 (6,9; 48,3) n = 193 n=98

Přežití bez progrese Medián [měsíce] (95% CI) Poměr rizik (95% CI) Stratifikovaný log rank test, p-hodnota 30měsíční PFS (%) (95% CI) Přežití bez selhání léčby (treatment failure-free survival)* Medián [měsíce] (95% CI) NE (NE, NE) 13,93 (11,27; 25,10) Poměr rizik (95% CI) 0,254 (0,153; 0,423) Stratifikovaný log rank test, p-hodnota <0,0001 30měsíční TFFS (%) (95% CI) 75,8 (65,9; 83,2) 25,3 (7,2; 48,8) Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI) 69,4 (62,4; 75,8) 38,8 (29,1; 49,2) Kompletní odpověď n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Částečná odpověď n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Trvání léčebné odpovědi (měsíce)# Medián [měsíce] (95% CI) NE (NE, NE) 16,56 (10,41; NE) Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi 79,1 (66,9; 87,2) NE (NE, NE) ≥ 24 měsíců (95% CI) CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, NE = nelze odhadnout, PR = částečná odpověď *Přežití bez selhání léčby je definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu: dokumentované radiografické progrese onemocnění podle RECIST 1.1 nebo nepřijatelné toxicity vedoucí k ukončení léčby podle hodnocení zkoušejícího, nebo úmrtí z jakékoli příčiny. # Medián trvání následného sledování byl 11,14 měsíce (25.; 75. percentil: 5,62; 16,62) v rameni se selperkatinibem a 12,81 měsíce (25.; 75. percentil: 6,34; 15,51) v kontrolním rameni Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 22. květen 2023.

Obrázek 2. LIBRETTO-531: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (hodnocení BICR, populace ITT)

Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 22. květen 2023. V době primární analýzy PFS bylo pozorováno napříč oběma rameny studie celkem 18 OS událostí. V populaci ITT byl OS HR 0,374 ([95% CI: 0,147; 0,949]). Míra cenzorování byla 95,9 % v rameni se selperkatinibem a 89,8 % v kontrolním rameni. Porovnání snášenlivosti bylo hodnoceno u 242 pacientů (rameno se selperkatinibem, n=161; kontrolní rameno, n=81). V rameni se selperkatinibem byl statisticky významně nižší podíl doby léčby, kdy pacienti hlásili „vysoký stupeň zátěže nežádoucími účinky“ (8 %) než v kontrolním rameni (24 %) (95% CI: -23 %, -10 %, p <0,0001), dle hodnocení pomocí „Functional Assessment of Cancer Therapy“ položky GP5 odpověď 3 „Docela dost“ nebo 4 „Velmi hodně“. Při pozdější analýze OS s ukončením sběru dat 11. března 2024 bylo pozorováno 26 událostí napříč oběma rameny a HR byl 0,275 (95% CI: 0,124, 0,608). PFS HR pro tuto analýzu byl 0,202 (95% CI: 0,128; 0,320) a ORR pro selperkatinib byla 82,4 % ve srovnání s 43,9 % pro kontrolní rameno. LIBRETTO-001 Z 324 pacientů s MTC s mutací RET zařazených do studie LIBRETTO-001, bylo 143 neléčených kabozantinibem a vandetanibem. Z tohoto počtu nebylo 116 dosud léčeno žádnou systémovou léčbou a 27 dříve dostávalo jinou systémovou léčbu. Medián věku pacientů neléčených kabozantinibem a vandetanibem byl 57 let (rozmezí 15 až 87 let). Dva pacienti (1,4 %) byli ve věku <18 let, 58,0 % pacientů byli muži. Celkem 86,7 % pacientů byli běloši, 5,6 % byli Asijci, 1,4 % byli černoši. Většina pacientů (97,9 %) měla při zařazení do studie metastazující onemocnění. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0–1 (95,9 %) nebo 2 (4,2 %). Nejčastější mutací byla M918T (60,1 %), následovaná extracelulárními mutacemi cysteinu (23,8 %). Výsledky účinnosti u pacientů s MTC s mutací RET neléčených kabozantinibem a vandetanibem jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC 143

pacientů (92,0 %) bylo léčeno předchozí systémovou léčbou s mediánem 2 předchozích systémových terapií (rozmezí 0 až 9) a 36,0 % obdrželo 3 nebo více předchozích systémových terapií. Žádný pacient nebyl dříve léčen selektivním inhibitorem RET. Nejčastějšími nádory byly nádory tlustého střeva (29,3 %) pankreatu (24,0 %), slinných žláz (6,7 %), sarkom (6,7 %) a cholangiokarcinom (6,7 %). Nejčastějšími fúzními partnery byly NCOA4 (38,7 %), CCDC6 (20,0 %) a KIF5B (8,0 %). Výsledky účinnosti u solidních nádorů s pozitivitou RET fúze jiných než NSCLC a karcinom štítné žlázy jsou shrnuty v tabulce 15 a tabulce 16. Tabulka 15 LIBRETTO-001: Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi Pacienti s hodnotitelnou účinností hodnocení IRC n

Objektivní odpověď (CR + PR) % (95% CI)

46,7 (35,1; 58,6)

Kompletní odpověď n (%)

4 (5,3)

Částečná odpověď n (%)

31 (41,3)

Trvání léčebné odpovědi (měsíce)* Medián (95% CI)

24,54 (11,2; 49,1)

Podíl (%) pacientů s trváním odpovědi ≥6 měsíců (95% CI)

82,0 (64,2; 91,5)

≥12 měsíců (95% CI)

68,6 (49,3; 81,8)

≥24 měsíců (95% CI)

52,5 (32,6; 69,0)

Typ nádoru

Pacienti (n = 75)

ORR (hodnocení IRC) n (%)

95% CI

DOR rozmezí (měsíce)

kolorekta

10 (45,5)

24,4; 67,8

4,63; 36,14+

pankreatu

9 (50,0)

26,0; 74,0

2,50; 52,14

slinných žláz

3 (60,0)

14,7; 94,7

5,72; 37,19

cholangiokarcinom

2 (40,0)

5,3; 85,3

7,36; 14,82

sarkom

2 (40,0)

5,3; 85,3

3,71; 56,51+

kožní karcinom

1 (33,3)

0,8; 90,6

27,14

primární neznámý

1 (33,3)

0,8; 90,6

9,23

prsu

PR, CR

15,8; 100,0

2,30+; 17,28

xantogranulom

NE, NE a

0,0; 84,2

karcinoid

2,5; 100,0

49,08

vaječníků

2,5; 100,0

28,55+

plicní karcinosarkom

0,0; 97,5

rektální neuroendokrinní

0,0; 97,5

Typ nádoru

Pacienti (n = 75)

ORR (hodnocení IRC) n (%)

95% CI

DOR rozmezí (měsíce)

tenkého střeva

2,5; 100,0

24,54

neuroendokrinní

2,5; 100,0

23,13

malobuněčný karcinom plic

0,0; 97,5

gastroezofageální junkce

0,0; 97,5

pankreatu, neuroendokrinní

2,5; 100,0

17,51+

žaludku

0,0; 97,5

+ označuje trvající odpověď. a Jeden pacient s xantogranulomem měl onemocnění, které nemohlo být hodnoceno pomocí IRC, protože kůže byla jediným místem onemocnění. Na základě hodnocení zkoušejícího měl tento pacient CR. CI = interval spolehlivosti (confidence interval), CR = kompletní odpověď (complete response), DOR = délka trvání odpovědi (duration of response), NA = nelze použít, NE = nelze hodnotit, ORR = míra objektivní odpovědi na léčbu (objective response rate), PR = částečná odpověď (partial response), SD = stabilizované onemocnění (stable disease). Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 14. únor 2025. Vzhledem k vzácnému výskytu nádorů s pozitivitou RET fúze byli studováni pacienti s různými typy nádorů s omezenými počty pacientů u některých typů nádorů, což způsobilo nejistotu odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celé populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u konkrétního typu nádoru. Pediatrická populace K 8. listopadu 2024 byla hodnocena účinnost u 36 pacientů ve věku 2 až ≤ 20 let léčených vestudii fáze 1/2 LIBRETTO-121 u pediatrických pacientů s pokročilým solidním nebo primárním nádorem CNS s aktivační alterací RET. Z celkového počtu 36 pacientů bylo 31 pacientů mladších 18 let. Ze 36 pacientů mělo 14 pacientů medulární karcinom štítné žlázy (MTC) s mutací RET, 1 pacient měl MTC s pozitivitou RET fúze, 15 pacientů mělo karcinom štítné žlázy s fúzí RET, 3 pacienti měli jiné solidní nádory s RET fúzí a 3 pacienti měli jiné solidní nádory s mutací RET. Ze 14 pacientů s MTC s mutací RET bylo 11 pacientů mladších 18 let, z nichž 5 bylo mladších 12 let. U všech 14 pacientů činila podle IRC míra objektivní odpovědi 57,1 % (95% interval spolehlivosti 28,9; 82,3). Kompletní odpověď byla potvrzena u 5 pacientů a částečná odpověď u 3 pacientů. Medián doby trvání odpovědi (měsíce) nebylo u těchto 14 pacientů možno určit (95% CI: 24,9; NE). Podíl pacientů (%) s dobou trvání odpovědi ≥24 měsíců činil 100 % (95% CI: 100; 100) a s dobou trvání odpovědi ≥30 měsíců byl 83,3 % (95% CI: 27,3; 97,5). Z 15 pacientů s karcinomem štítné žlázy s RET fúzí bylo 13 pacientů mladších 18 let, z nichž 3 byli mladší 12 let. Z 15 pacientů bylo 7 dříve léčeno radioaktivním jódem. U všech 15 pacientů činila míra objektivní odpovědi podle IRC 53,3 % (95% CI: 26,6; 78,7). Kompletní odpověď byla potvrzena u 4 pacientů a částečná odpověď u 4 pacientů. Medián doby trvání odpovědi (měsíce) nebylo u těchto 15 pacientů možno určit (95% CI: NE; NE). Podíl pacientů (%) s dobou trvání odpovědi ≥42 měsíců činil 100 % (95% CI: 100; 100). Ze 3 pacientů s jinými solidními nádory s RET fúzí byli všichni pacienti mladší 18 let, z nichž 1 byl mladší 12 let. U 2 ze 3 pacientů byla potvrzena částečná odpověď.

Ze 3 pacientů s jinými solidními nádory s mutací RET byli všichni pacienti mladší 18 let, z nichž 2 byli mladší 12 let. U žádného z těchto 3 pacientů s jinými solidními nádory s mutací RET nebyla zaznamenána odpověď na léčbu selperkatinibem. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se selperkatinibem u pacientů ve věku 6 měsíců a mladších se solidními nádory (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika selperkatinibu byla hodnocena u pacientů s lokálně pokročilými nebo metastazujícími solidními nádory, jimž byl selperkatinib podáván v dávce 160 mg dvakrát denně, není-li uvedeno jinak. AUC a Cmax selperkatinibu v ustáleném stavu se zvyšovaly lineárně až nadlineárně úměrně s dávkou v rozmezí dávky od 20 mg jednou denně po 240 mg dvakrát denně. Ustáleného stavu bylo dosaženo po přibližně 7 dnech a medián akumulačního poměru po podání 160 mg dvakrát denně byl 3,4násobný. Průměrná hodnota [variační koeficient (CV%)] Cmax selperkatinibu v ustáleném stavu byla 2 980 (53 %) ng/ml a AUC0–24h selperkatinibu v ustáleném stavu byla 51 600 (58 %) ng*h/ml. Studie in vivo ukázaly, že selperkatinib je slabým inhibitorem P-gp. Studie in vitro ukázaly, že selperkatinib v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Studie in vitro ukázaly, že selperkatinib v klinicky relevantních koncentracích inhibuje MATE1 a BCRP, ale neinhibuje OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP ani MATE2-K. Selperkatinib může zvyšovat sérovou koncentraci kreatininu tím, že snižuje tubulární sekreci kreatininu v ledvinách inhibicí MATE1. Lékové formy selperkatinibu v tvrdých tobolkách a potahovaných tabletách jsou bioekvivalentní. Absorpce Po perorálním podání dávky 160 mg se přípravek Retsevmo rychle vstřebal a Tmax byla přibližně dvě hodiny. Geometrický průměr absolutní biologické dostupnosti selperkatinibu po perorálním podání byl 73,2 % (rozmezí: 60,2–81,5 %). Účinky potravy V porovnání s AUC a Cmax selperkatinibu podaného nalačno došlo po perorálním podání jedné 160mg dávky zdravým subjektům spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku k nárůstu AUC selperkatinibu o 9 % a poklesu Cmax o 14 %. Tyto změny nebyly považovány za klinicky relevantní. Selperkatinib lze proto užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Průměrný (CV%) zdánlivý distribuční objem selperkatinibu (Vss/F) odhadovaný na základě populační FK analýzy je po perorálním podání selperkatinibu u dospělých pacientů 203,1 litrů (69 %). Selperkatinib se in vitro z 96 % váže na lidské plazmatické proteiny a vazba nezávisí na koncentraci. Poměr koncentrace v krvi ku koncentraci v plazmě je 0,7. Biotransformace Selperkatinib je metabolizován zejména CYP3A4. Po perorálním podání jedné radioaktivně značené [14C] 160mg dávky selperkatinibu zdravým subjektům představoval nezměněný selperkatinib 86 % měřených radioaktivních komponent v plazmě.

Eliminace Po perorálním podání selperkatinibu u dospělých pacientů je průměrná hodnota (CV %) zdánlivé clearance (Cl/F) selperkatinibu 5,5 l/h (45 %) a poločas 26,5 hodin. Po perorálním podání jedné radioaktivně značené [14C] 160mg dávky selperkatinibu zdravým subjektům bylo 69 % (14 % nezměněno) podané radioaktivní látky zachyceno ve stolici a 24 % (11,5 % nezměněno) v moči. Zvláštní populace Věk, pohlaví a tělesná hmotnost Věk (rozmezí: 2 let až 92 let) ani pohlaví neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku přípravku Retsevmo. Hodnoty Vss/F a CL/F selperkatinibu se zvyšují se zvyšující se tělesnou hmotností (v rozmezí 9,6 kg až 179 kg). Pacienti ve věku od 12 let a starší s tělesnou hmotností <50 kg mají léčbu přípravkem Retsevmo zahájit dávkou 120 mg dvakrát denně a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 50 kg mají léčbu přípravkem Retsevmo zahájit dávkou 160 mg dvakrát denně. Pediatričtí pacienti ve věku od 2 do méně než 12 let mají zahájit léčbu přípravkem Retsevmo v dávce stanovené podle tělesného povrchu (viz tabulka 1). Přípravek Retsevmo se nedoporučuje u pediatrických pacientů s tělesným povrchem menším než 0,45 m². Porucha funkce jater AUC0-∞ selperkatinibu se zvýšila o 7 % u subjektů s lehkou poruchou a o 32 % u subjektů se středně těžkou poruchou dle Childa a Pugha. Expozice selperkatinibu (AUC) tedy byla u subjektů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B dle Childa a Pugh) srovnatelná s expozicí u zdravých subjektů při podání dávky 160 mg. AUC0-∞ selperkatinibu se zvýšila o 77 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugh). O bezpečnosti selperkatinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je dostupné pouze omezené množství klinických údajů. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se proto doporučuje modifikace dávky (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin V klinické farmakologické studii používající selperkatinib v jednorázové dávce 160 mg se expozice (AUC) u subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nezměnila. Pacienti s terminálním stadiem onemocnění ledvin (eGFR <15 ml/min) a dialyzovaní pacienti nebyli studováni. Pediatrická populace Expozice selperkatinibu u pediatrických pacientů ve věku od 2 let jsou srovnatelné s expozicemi pozorovanými u dospělých pacientů léčených doporučenými dávkami. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

potkanů patřily řezáky, játra, vagina, plíce, Brunnerova žláza a mineralizace ve více tkáních spojená s hyperfosfatemií. Tyto toxicity vyskytující se v těchto orgánech pouze u potkanů byly reverzibilní. Juvenilní toxicita Expozice selperkatinibu přibližně 0,5 - 2krát vyšší než expozice u dospělých lidí způsobila mortalitu u potkanů mladších 21 dnů. Srovnatelná expozice byla tolerována potkany ve věku 21 dní a staršími. Juvenilní a dospívající/dospělí potkani a dospívající/dospělá miniprasata s otevřenými růstovými ploténkami, kterým byl podáván selperkatinib, vykazovali mikroskopické změny charakteru hypertrofie, hyperplazie a dysplazie chrupavky růstové ploténky (fýzy). U juvenilních potkanů byla dysplazie růstových plotének nevratná a byla spojena se zkrácením délky stehenní kosti a snížením minerální density kostí. Kosterní změny byly pozorovány při hladinách expozice ekvivalentních těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů užívajících doporučenou dávku 160 mg dvakrát denně. Juvenilní samci potkanů, kterým byl podáván selperkatinib a kterým bylo umožněno dosáhnout reprodukčního věku po ukončení podávání, vykazovali při páření s neléčenými samicemi potkanů sníženou reprodukční výkonnost. Snížená fertilita a indexy kopulace, zvýšené pre- a postimplantační ztráty a snížený počet životaschopných embryí byly pozorovány při expozici přibližně 3,4krát vyšší, než je účinná expozice u dospělých. Genotoxicita V terapeutických dávkách není selperkatinib genotoxický. In vivo analýza mikrojadérek u potkanů ukázala, že selperkatinib byl pozitivní při koncentracích> 7krát Cmax při dávce u člověka 160 mg dvakrát denně. V in vitro analýze mikrojadérek v lidských lymfocytech z periferní krve byla pozorována nejednoznačná odpověď při koncentraci přibližně 485krát vyšší než Cmax při dávce u člověka. Mutageneze Selperkatinib nezpůsoboval mutace v bakteriálním testu mutagenity. Kancerogeneze Ve 2leté studii kancerogenity selperkatinibu u potkanů byly u některých samic pozorovány vaginální nádory při expozici plazmatickým hladinám podobným hladinám pozorovaným u dospělých pacientů léčených dávkou 160 mg dvakrát denně. V reprodukčním traktu samic potkanů nebyly pozorovány žádné preneoplastické změny. Klinický význam těchto nálezů není znám. Selperkatinib nebyl v této studii u samců potkanů kancerogenní. Selperkatinib nebyl v 6měsíční studii u samců a samic myší kancerogenní. Embryotoxicita / teratogenita Na základě údajů získaných v reprodukčních studiích na zvířatech a svému mechanismu účinku může selperkatinib poškodit plod, pokud by byl podáván těhotné ženě. Podávání selperkatinibu březím samicím potkana v průběhu organogeneze při maternálních expozicích přibližně odpovídajících expozicím pozorovaným u člověka při doporučené dávce 160 mg dvakrát denně vyvolalo embryoletalitu a malformace. Reprodukční toxicita Výsledky studií provedených u potkanů a miniprasat naznačují, že selperkatinib může narušit fertilitu u samců i u samic. Ve studiích fertility u samců potkanů byla pozorována na dávce závislá deplece zárodečných buněk a retence spermatid při subklinických hladinách expozice založených na AUC 66

(0,2násobek klinické expozice při doporučené dávce u člověka). Tyto účinky byly spojeny se sníženou hmotností orgánu, sníženou pohyblivostí spermií a zvýšeným počtem abnormálních spermií při hladinách expozice založených na AUC odpovídající přibližně dvojnásobku klinické expozice při doporučené dávce u člověka. Mikroskopické nálezy ve studii fertility u samců potkanů byly konzistentní s účinky ve studiích opakovaného podání u potkanů a miniprasat, v nichž byla nereverzibilní testikulární degenerace závislá na dávce spojena se sníženým počtem spermií v luminální tekutině nadvarlete při subklinických hladinách expozice založených na AUC (0,1- až 0,4násobek klinické expozice při doporučené dávce u člověka). Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u samic potkanů bylo pozorováno snížení počtu estrálních cyklů společně s embryoletalitou při hladinách expozice založených na AUC přibližně stejných, jako je klinická expozice při doporučené dávce u člověka. Ve studiích s opakovaným podáním u potkanů byla pozorována reverzibilní vaginální tvorba hlenu s rohovatěním jednotlivých buněk a změnou estrálních cyklů při klinicky relevantních hladinách expozice založených na AUC. U miniprasat bylo pozorováno zmenšení žlutého tělíska a/nebo cysty ze žlutého tělíska při subklinických hladinách expozice založených na AUC (0,07- až 0,3násobek klinické expozice při doporučené dávce u člověka). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety mikrokrystalická celulóza mannitol sodná sůl kroskarmelózy hyprolóza natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety Retsevmo 40 mg potahované tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol mastek černý oxid železitý (E 172) Retsevmo 80 mg potahované tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol mastek červený oxid železitý (E 172) černý oxid železitý (E 172) Retsevmo 120 mg potahované tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol mastek černý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172)

Retsevmo 160 mg potahované tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol mastek červený oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Blistry složené z hliníkové fólie tvarovatelné za studena a tvrzené hliníkové krycí fólie Balení obsahuje 30, 56 nebo 60 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1527/012 EU/1/20/1527/013 EU/1/20/1527/014 EU/1/20/1527/015 EU/1/20/1527/016 EU/1/20/1527/017 EU/1/20/1527/018 EU/1/20/1527/019 EU/1/20/1527/020 EU/1/20/1527/021 EU/1/20/1527/022 EU/1/20/1527/023

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. února 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 12. prosince 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Retsevmo.