Rekovelle 36 mcg/1,08 ml
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
REKOVELLE 12 mikrogramů/0,36 ml injekční roztok v předplněném peru REKOVELLE 36 mikrogramů /1,08 ml injekční roztok v předplněném peru REKOVELLE 72 mikrogramů /2,16 ml injekční roztok v předplněném peru
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
REKOVELLE 12 mikrogramů/0,36 ml injekční roztok Jedno vícedávkové předplněné pero s 0,36 ml roztoku obsahuje follitropinum delta* 12 mikrogramů. REKOVELLE 36 mikrogramů /1,08 ml injekční roztok Jedno vícedávkové předplněné pero s 1,08 ml roztoku obsahuje follitropinum delta* 36 mikrogramů. REKOVELLE 72 mikrogramů /2,16 ml injekční roztok Jedno vícedávkové předplněné pero s 2,16 ml roztoku obsahuje follitropinum delta* 72 mikrogramů. Jeden ml roztoku obsahuje 33,3 mikrogramů follitropinum delta* * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (FSH) produkovaný v lidské buňce (PER.C6) prostřednictvím rekombinantní DNA technologií. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněném peru (injekce). Čistý a bezbarvý roztok s pH 6,0 – 7,0.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Řízená stimulace ovarií pro vývoj většího počtu folikulů u žen podstupujících techniky asistované reprodukce (ART), například in vitro fertilizaci (IVF) nebo cyklus intracytoplazmatické injekce spermie (ICSI). 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem REKOVELLE má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě problémů fertility. Dávkování Dávkování přípravku REKOVELLE je u každé pacientky individuální a sleduje cíl dosáhnout ovariální odpovědi při příznivém profilu bezpečnost/účinnost, to znamená dosáhnout dostatečný počet oocytů a snížit zásahy, aby se zabránilo ovariálnímu hyperstimulačnímu syndromu (OHSS). REKOVELLE se dávkuje v mikrogramech (viz bod 5.1). Režim dávkování je specifický pro REKOVELLE a dávka v mikrogramech není použitelná pro jiné gonadotropiny. Pro první léčebný režim platí že, individuální denní dávka pro první léčebný cyklus se určí na základě sérové koncentrace anti-Müllerian hormonu dané ženy a její tělesné hmotnosti. Dávka se má opírat o stanovení AMH z poslední doby (tj. během posledních 12 měsíců) provedené měřením diagnostickými 2
For Internal Use - Internal
testy: ELECSYS AMH Plus immunoassay od společnosti Roche (tj. test používáný při vývoji v klinických studiích), nebo alternativně ACCESS AMH Advanced od společnosti Beckman Coulter nebo LUMIPULSE G AMH od společnosti Fujirebio (viz bod 4.4). Individuální denní dávku je nutno dodržet po celé období stimulace. U žen s AMH <15 pmol/l je denní dávka 12 mikrogramů nezávisle na její tělesné hmotnosti. U žen s AMH ≥15 pmol/l se denní dávka snižuje podle rostoucí koncentrace AMH od 0,19 do 0,10 mikrogramů/kg (tabulka 1). Dávku je třeba zaokrouhlit na nejbližších 0,33 mikrogramů, aby odpovídala dávkovací stupnici na injekčním peru. Maximální denní dávka pro první léčebný cyklus je 12 mikrogramů. Pro výpočet dávky přípravku REKOVELLE je třeba stanovit tělesnou hmotnost vážením bez bot a svrchního oblečení bezprostředně před zahájením stimulace. Tabulka 1 Režim dávkování AMH (pmol/l)
<15 15-16
19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39
≥40
Fixní denní dávka REKOVELLE
0,18
0,17
0,16
0,10
0,19
µg
0,15
0,14
0,13
0,12
0,11
µg/kg
Koncentrace AMH se má vyjadřovat v pmol/l a je třeba ji zaokrouhlit na nejbližší celé číslo. Pokud je koncentrace AMH v ng/ml, je třeba před použitím provést konverzi (převod) na pmol/l, a sice vynásobením 7,14 (ng/ml x 7,14 = pmol/l). µg: mikrogramy Ženy s potenciálně vysokou ovariální odpovědí (pacientky s AMH >35 pmol/l) nebyly zařazeny do studie v protokolu využívajícím down-regulaci agonistou GnRH. Doba zahájení léčby přípravkem REKOVELLE závisí na typu protokolu.
- v protokolu používajícím antagonistu hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) má být léčba přípravkem REKOVELLE zahájena 2. nebo 3. den po začátku menstruačního krvácení;
- v protokolu používajícím down-regulaci agonistou GnRH má být léčba přípravkem REKOVELLE zahájena přibližně 2 týdny po zahájení léčby agonistou. Léčba má pokračovat až do dosažení dostatečného vývoje folikulů (≥3 folikuly velikosti ≥17 mm), k čemuž dojde v průměru do devátého nebo desátého dne léčby (rozpětí: 5 až 20 dnů). Při desenzibilizaci hypofýzy způsobené agonistou GnRH může být k dosažení adekvátní folikulární odpovědi nutná delší doba stimulace, a tedy vyšší celková dávka přípravku REKOVELLE. K indukci konečného dozrání folikulů se podá jediná injekce 250 mikrogramů rekombinantního choriového gonadotropinu (hCG) nebo 5 000 IU hCG. U pacientek s nadměrným vývojem folikulů (≥25 folikulů velikostí ≥12 mm) je třeba léčbu přípravkem REKOVELLE zastavit a další spuštění konečného dozrání folikulů pomocí hCG již nemá být prováděno. V následujících cyklech má být denní dávka přípravku REKOVELLE zachována nebo upravena podle ovariální odpovědi pacientky v předchozím cyklu. Pokud pacientka v předchozím cyklu dosáhla dostatečné ovariální odpovědi, aniž by došlo k rozvoji OHSS, má být použita stejná denní dávka. V případě nedostatečné ovariální odpovědi v předchozím cyklu má být denní dávka v následujícím cyklu zvýšena o 25 % nebo o 50 %, podle rozsahu pozorované odpovědi. V případě nadměrné odpovědi ovarií v předchozím cyklu má být v následujícím cyklu provedeno snížení o 20 % nebo o 33 %, opět podle rozsahu pozorované odpovědi. U pacientek, u nichž se rozvinul OHSS nebo byly jeho rozvojem v předchozím cyklu ohroženy, má být denní dávka v následujícím cyklu o 33 % nižší než dávka použitá v cyklu, v němž k rozvoji OHSS došlo nebo se jeho riziko projevilo. Maximální denní dávka je 24 mikrogramů. Starší pacientky Použití přípravku REKOVELLE u starších pacientek není relevantní.
For Internal Use - Internal
Porucha funkce ledvin a jater Nebyly provedeny klinické studie, které by specificky hodnotily bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku přípravku REKOVELLE. Existují pouze omezené údaje, které nenaznačují potřebu odlišného dávkovacího režimu přípravku REKOVELLE u této skupiny pacientek (viz bod 4.4). Syndrom polycystických ovarií s anovulačními poruchami Pacientky se syndromem polycystických ovarií s anovulací nebyly hodnoceny. Pacientky se syndromem polycystických ovarií s ovulací byly zařazeny do klinických studií (viz bod 5.1). Pediatrická populace Použití přípravku REKOVELLE u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání REKOVELLE je určen k subkutánnímu podání, nejlépe do břišní stěny. První injekce má být podána pod osobním dohledem lékaře. Pacientku je nutno poučit o způsobu použití injekčního pera REKOVELLE a podání injekcí. Samostatné podávání má být prováděno pouze pacientkami, které jsou dostatečně motivované, adekvátně zaškolené a mohou se obrátit s žádostí o radu na odborníka. Pokyny pro podání pomocí předplněného pera jsou uvedeny v samostatné části „Návod k použití”. 4.3
Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nádory hypotalamu nebo hypofýzy zvětšení ovaria nebo ovariální cysty, které nejsou podmíněny syndromem polycystických ovarií gynekologické krvácení neobjasněné etiologie (viz bod 4.4) karcinom ovaria, dělohy nebo prsu (viz bod 4.4)
Je nepravděpodobné, že v následujících situacích bude dosaženo příznivého výsledku, a REKOVELLE proto nesmí být podáván:
primární selhání ovarií
malformace pohlavních orgánů neslučitelné s těhotenstvím
fibroidní nádory dělohy neslučitelné s těhotenstvím 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. REKOVELLE obsahuje silnou gonadotropní látku, která může způsobit mírné až závažné nežádoucí účinky, a má jej podávat pouze lékař, který je řádně obeznámen s problematikou infertility a její léčbou. Terapie gonadotropiny vyžaduje, aby jí lékaři a pomocní zdravotničtí pracovníci věnovali dostatek času a vyžaduje také dostupnost odpovídajících zařízení pro monitorování. Bezpečné a účinné použití přípravku REKOVELLE vyžaduje monitorování odpovědi ovarií ultrasonografií, buď samotnou, anebo v kombinaci s pravidelným měřením sérových koncentrací estradiolu. Dávka přípravku REKOVELLE je u každé pacientky různá, tj. individuální, aby bylo dosaženo odpovědi ovarií, která se vyznačuje příznivým profilem bezpečnost/účinnost. Odpověď na podání FSH se může vyznačovat jistým stupněm variability mezi pacientkami, kdy některé pacientky reagují na FSH nedostatečně a jiné nadměrně. Před zahájením léčení je třeba odpovídajícím postupem zhodnotit infertilitu páru a také možné kontraindikace těhotenství. Pacientky je třeba vyšetřit zejména se zaměřením na hypotyreózu a hyperprolaktinemii, a je třeba provést odpovídající specifickou léčbu.
For Internal Use - Internal
Nedoporučuje se použití výsledků získaných jinými testy, než použitím imunoanalýzy ELECSYS AMH Plus od společnosti Roche, ACCESS AMH Advanced od společnosti Beckman Coulter nebo LUMIPULSE G AMH od společnosti Fujirebio pro stanovení dávky REKOVELLE, protože v současné době není standardizace dostupných AMH testů. U pacientek léčených stimulací růstu folikulů může dojít k zvětšení ovaria a pacientky mohou být ohroženy vývojem OHSS. K minimalizaci incidence těchto příhod je důležité dodržení dávky přípravku REKOVELLE a režimu podávání včetně pečlivého monitorování terapie. Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) Jistá míra zvětšení ovarií je očekávaným účinkem řízené stimulace ovarií. Tento účinek je častěji pozorován u pacientek se syndromem polycystických ovarií a zpravidla ustupuje bez léčby. Na rozdíl od nekomplikovaného zvětšení ovarií je OHSS stav resp. onemocnění, které se může projevit v různých stupních rostoucí závažnosti. Zahrnuje výrazné zvětšení ovaria, vysoké koncentrace pohlavních steroidů v séru a zvýšení prostupnosti cév, které se může projevit nahromaděním tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. Je důležité zdůraznit přínos pečlivého a častého monitorování vývoje folikulů s cílem snížit riziko rozvoje OHSS. V případech OHSS je možno pozorovat následující příznaky: bolest břicha, diskomfort a distenzi břicha, závažné zvětšení ovarií, nárůst tělesné hmotnosti, dušnost, oligurii a gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může zjistit hypovolemii, hemokoncentraci, poruchy koncentrace elektrolytů, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotky, hydrothorax nebo syndrom akutní dechové tísně (ARDS). Velmi vzácně může být závažný OHSS komplikován torzí ovaria nebo tromboembolickými příhodami jako jsou plicní embolie, ischemická cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu. Excesivní odpověď ovarií na léčbu gonadotropiny vede vzácně k OHSS, s výjimkou situace, kdy je k vyvolání konečného dozrání folikulů podán hCG. Tento syndrom může být také závažnější a trvat déle, pokud dojde k těhotenství. V případech ovariální hyperstimulace je proto rozumné hCG nepodat a doporučit pacientce, aby se nejméně 4 dny vyvarovala pohlavního styku nebo aby po tuto dobu používala bariérové metody antikoncepce. OHSS se může rozvíjet rychle (během 24 hodin) až do několika dnů a může vyústit v závažnou zdravotní příhodu. Časný OHSS se může objevit do 9 dnů po spuštění konečného zrání folikulů. Pozdní OHSS se může vyvinout jako důsledek hormonálních změn v průběhu těhotenství 10 nebo více dní po spuštění konečného zrání folikulů.Vzhledem k riziku rozvoje OHSS mají být pacientky sledovány nejméně dva týdny po podání hCG. Tromboembolické události Ženy s nedávno prodělaným nebo probíhajícím tromboembolickým onemocněním nebo ženy s obecně uznávanými rizikovými faktory tromboembolických příhod, například v osobní nebo rodinné anamnéze, ženy s výraznou nadváhou (index tělesné hmotnosti >30 kg/m2) nebo s trombofilií mohou mít v průběhu léčby gonadotropiny nebo po této léčbě zvýšené riziko žilních nebo tepenných tromboembolických příhod. Léčení gonadotropiny může také zvýšit riziko dalšího zhoršení nebo výskytu těchto příhod. U těchto žen je nutné zvážit přínosy podání gonadotropinů a porovnat je s jejich riziky. Je však třeba uvést, že zvýšené riziko tromboembolických příhod může doprovázet samotné těhotenství a také OHSS. Torze ovaria V rámci cyklů ART byl popsán výskyt torze ovaria. Může být spojen s dalšími rizikovými faktory, jako jsou OHSS, těhotenství, předchozí operace břišní dutiny, anamnéza prodělané torze ovaria, dřívější nebo stávající výskyt ovariálních cyst a polycystických ovarií. Poškození ovaria v důsledku sníženého přívodu krve je možno omezit a snížit časně stanovenou diagnózou a okamžitou detorzí. Vícečetné těhotenství Vícečetné těhotenství je spojeno s rizikem nepříznivých příhod u matky a v perinatálním období. U pacientek podstupujících postupy ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem přenesených embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky, i když ve vzácných případech může dojít
5. For Internal Use - Internal
k dvojčetnému těhotenství i po přenesení jediného embrya. Pacientky mají být o možném riziku vícečetného těhotenství poučeny před zahájením léčby. Nedokončená těhotenství Incidence nedokončených těhotenství cestou potratu nebo přerušení těhotenství je u pacientek podstupujících v rámci ART řízenou stimulací ovarií vyšší než u v případě přirozeného početí. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů jsou ohroženy vznikem mimoděložního těhotenství, ať už jde o těhotenství vzniklé spontánním početím nebo v rámci léčby poruch fertility. Uvádí se, že prevalence mimoděložního těhotenství je po ART vyšší než v obecné populaci. Nádory reprodukčního systému Byla publikována sdělení o výskytu nádorů reprodukčního systému, jak benigních tak maligních, u žen, které podstoupily větší počet léčebných režimů v rámci léčení infertility. Není známo, zda léčba gonadotropiny zvyšuje nebo nezvyšuje riziko vzniku těchto nádorů u infertilních žen. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být lehce vyšší než po spontánním početí. Předpokládá se, že je to podmíněno rozdíly v parentálních charakteristikách (např. věk matky, vlastnosti spermatu) a vícečetným těhotenstvím. Jiná onemocnění Před zahájením léčby přípravkem REKOVELLE má být rovněž vyšetřena přítomnost onemocnění, která jsou kontraindikací těhotenství. Porucha funkce ledvin a jater REKOVELLE nebyl testován u pacientek se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater. Obsah sodíku REKOVELLE obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Obsah polysorbátu 20 REKOVELLE obsahuje 0,005 mg polysorbátu 20 v 1 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
S přípravkem REKOVELLE nebyly provedeny žádné studie interakcí. Klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky v průběhu léčby s přípravkem REKOVELLE nebyly hlášeny, ani se neočekávají. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství REKOVELLE není indikován v průběhu těhotenství. Nebyl hlášen žádný teratogenní účinek po řízené stimulaci ovarií při klinickém použití gonadotropinů. Nejsou k dispozici žádné údaje o nechtěné expozici přípravku REKOVELLE u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu dávek REKOVELLE vyšších, než je doporučená maximální dávka u lidí (viz bod 5.3). Kojení REKOVELLE není indikován v období kojení. Fertilita
6. For Internal Use - Internal
REKOVELLE je indikován k léčbě infertility (viz bod 4.1). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
REKOVELLE nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí profilu bezpečnosti Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu léčby přípravkem REKOVELLE jsou OHHS, bolest hlavy, bolest v oblasti pánve, nauzea, a únava. Frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků se může snižovat v průběhu opakovaných léčebných cyklů, což bylo pozorováno v klinických studiích. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Níže uvedená tabulka (tabulka 2) ukazuje nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických studiích u pacientek léčených přípravkem REKOVELLE s použitím režimu dávkování založeného na algoritmu. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 2 Nežádoucí účinky v pivotních klinických studiích Systémová orgánová třída Časté Méně časté (≥1/100 až <1/10) (≥1/1 000 až <1/100) (SOC) Psychiatrické poruchy Změny nálady Poruchy nervového systému
Bolest hlavy
Somnolence Závrať
Gastrointestinální poruchy
Nauzea
Průjem Zvracení Zácpa Abdominální diskomforta
Poruchy reprodukčního systému OHSS a prsu Bolest v oblasti pánveb Celkové poruchy a lokální reakce v místě podání
Vaginální krvácení Diskomfort prsůc
Únava
a Břišní diskomfort zahrnuje bolest/distenzi. b Pánevní bolest zahrnuje pánevní diskomfort a bolest děložních adnex. c Diskomfort prsů zahrnuje bolest prsů, otok prsů, citlivost prsů a/nebo bolest bradavek. Popis vybraných nežádoucích účinků Výskyt OHSS je specifické riziko spojené se stimulací ovarií. Známé gastrointestinální příznaky spojené s OHSS zahrnují bolest břicha, abdominální diskomfort a distenzi břicha, nauzeu, zvracení a průjem. Torze ovaria a tromboembolické příhody jsou známy jako vzácné komplikace léčby stimulací ovarií (viz bod 4.4). Imunogenita z hlediska rozvoje anti-FSH protilátek je potenciální riziko léčby gonadotropiny (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
7. For Internal Use - Internal
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Účinek předávkování není znám, nicméně je zde riziko výskytu OHHS (viz bod 4.4). 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny ATC kód: G03GA10 Mechanismus účinku Nejdůležitějším účinkem vyvolaným parenterálním podáním FSH je vývoj vícenásobného počtu zralých folikulů. Follitropin delta je rekombinantní humánní FSH. Sekvence aminokyselin dvou podjednotek FSH ve follitropinu delta jsou identické se sekvencemi v endogenním humánním FSH. Vzhledem k tomu, že se follitropin delta vyrábí v lidských buňkách PER.C6, profil glykosylace se liší u folitropinu alfa a follitropinu beta. Farmakodynamické účinky Po každodenním podávání dávek přípravku REKOVELLE a folitropinu alfa se stejným obsahem IU, což bylo stanoveno u potkanů metodou in vivo (Steelman-Pohley assay), byla větší ovariální odpověď (tj. estradiol, inhibin B, objem folikulů a počet folikulů) pozorována u zdravých žen , které dostaly follitropin delta, než u pacientek, které dostaly follitropin alfa. Vzhledem k tomu, že biologické stanovení u potkanů nemusí plně odrážet potenci FSH u follitropinu delta u lidí, je follitropin delta dávkován v mikrogramech a ne v IU. Níže uvedené klinické údaje ukazují, že srovnatelné ovariální odpovědi lze dosáhnout u:
- 10 mikrogramů follitropinu delta a 150 IU follitropinu alfa
- 15 mikrogramů follitropinu delta a 225 IU follitropin alfa Údaje z klinických studií ukazují, že denní dávka 10,0 (95% Cl 9,2; 10,8) mikrogramů přípravku REKOVELLE poskytuje, pro většinu pacientek, ovariální odpověď blízkou té, které se dosáhne podáním 150 IU/den follitropinu alfa. V klinické studii fáze 3 (ADAPT-1), která porovnávala počáteční denní dávku 15 mikrogramů follitropinu delta s počáteční denní dávkou 225 IU follitropinu alfa v protokolu s antagonistou GnRH za použití konvenčního dávkovacího režimu, byla pozorována srovnatelná ovariální odpověď, pokud jde o počet odebraných oocytů, vývoj folikulů a hladiny hormonů. Počet získaných oocytů se zvyšuje úměrně dávce přípravku REKOVELLE a sérové koncentraci AMH. Zvyšování tělesné hmotnosti je naopak spojeno se snížením počtu získaných oocytů (toto je klinicky relevantní pouze pro dávky follitropin delta nižší než 12 mikrogramů). Odvozený výsledný režim dávkování REKOVELLE je uveden v bodu 4.2. Klinická účinnost a bezpečnost Studie ESTHER-1 byla randomizovaná kontrolovaná studie se zaslepením hodnotících osob, provedená u 1 326 pacientek léčených IVF/ICSI. Studie porovnávala individualizované režimy dávkování přípravku REKOVELLE , kde byla pro každou pacientku stanovena denní dávka a dodržena jako dávka fixovaná vůči folitropinu alfa (viz bod 4.2), který byl plněn podle tělesné hmotnosti při počáteční dávce 11 mikrogramů (150 IU) po dobu prvních pěti dnů s následnou úpravou dávky od 6. dne stimulace, která byla založena na vývoji folikulů v protokolu antagonisty GnRH. Věk pacientek byl až 40 let, a pacientky měly pravidelné menstruační cykly, o nichž bylo předpokládáno, že byly ovulační. Přenos jediné blastocysty 5. den byl závazný, s výjimkou pacientek věku 38-40 let, u nichž se prováděl přenos
8. For Internal Use - Internal
dvou blastocyst, pokud nebyly k dispozici žádné kvalitní blastocysty. Dva tzv. ko-primární výsledné ukazatele byly četnost pokračujících těhotenství a četnost pokračujících implantací v čerstvém cyklu, které byly definovány jako nejméně jeden intrauterinní životaschopný plod 10 až 11 týdnů po přenosu, respektive jako počet intrauterinních životaschopných plodů 10 až 11 týdnů po přenosu dělený počtem přenesených blastocyst. Studie prokázala, že REKOVELLE byl nejméně stejně účinný jako folitropin alfa z hlediska četnosti pokračujících těhotenství a z hlediska četnosti pokračujících implantací, což ukazuje tabulka 3. Tabulka 3 Četnost pokračujících těhotenství a pokračujících implantací v studii ESTHER-1 REKOVELLE Folitropin Rozdíl [95% CI] v individualizovaném alfa dávkovacím režimu Četnost pokračujících těhotenství Četnost pokračujících implantací
(n=665) 30,7 %
(n=661) 31,6 %
-0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]
35,2 %
35,8 %
-0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]
Populace: všechny randomizované a exponované (pacientky)
Vliv režimu dávkování přípravku REKOVELLE založeného na AMH byl hodnocen rovněž pomocí sekundárních výsledných ukazatelů, jako jsou odpověď ovarií a management rizika OHSS. Z celkové zkušební populace, průměrný počet získaných oocytů byl 10,0 ± 5,6 u přípravku REKOVELLE (n = 636) v individualizovaném dávkovacím režimu a 10,4 ± 6,5 u folitropinu alfa (n = 643) v počáteční dávce 150 IU s následnou úpravou dávky. U pacientů s AMH ≥15 pmol/l, byla ovariální odpověď u přípravku REKOVELLE (n = 355) a folitropinu alfa (n = 353), v daném pořadí následující: průměrný počet získaných oocytů 11,6 ± 5,9 a 13,3 ± 6,9, a podíl pacientů s ≥20 oocytů 10,1% (36/355) a 15,6% (55/353). U pacientek s polycystickými ovarii s ovulací, které podstoupily stimulační cyklus s antagonisty GnRH, byla incidence časného/závažného OHSS a/nebo preventivních intervencí pro časný OHSS 7,7 % u přípravku REKOVELLE a 26,7 % u folitropinu alfa. V kontrolované klinické studii hodnotící ovariální odpověď s individuálním dávkováním přípravku REKOVELLE u pacientek s AMH ≤ 35 pmol/l byl průměrný počet oocytů 11,1 ± 5,9 v cyklu s agonisty GnRH (n=202) ve srovnání s 9,6 ± 5,5 v cyklu s antagonisty GnRH (n=204) a průměrná doba trvání stimulace pomocí přípravku REKOVELLE byla 10,4 ± 1,9 dne v cyklu s agonisty GnRH ve srovnání s 8,8 ± 1,8 dne v cyklu s antagonisty GnRH. Bezpečnost – imunogenita Protilátky proti FSH byly měřeny před podáním dávky a po podání dávky u pacientek, které absolvovaly až tři opakované léčebné cykly s přípravkem REKOVELLE (665 pacientek v 1. cyklu v studii ESTHER-1, a také u 252 pacientek v 2. cyklu a 95 pacientek ve 3. cyklu v studii ESTHER-2). Incidence protilátek proti FSH po léčbě přípravkem REKOVELLE byla 1,1 % v 1. cyklu, 0,8 % ve 2. cyklu a 1,1 % ve 3. cyklu. Tyto četnosti byly podobné incidenci již existujících protilátek proti FSH před expozicí REKOVELLE v 1. cyklu, která byla 1,4 %, a byly srovnatelné s incidencemi protilátek proti FSH po léčbě folitropinem alfa. U všech pacientek s protilátkami proti FSH byly tyto titry nedetekovatelné nebo velmi nízké a neměly neutralizační kapacitu. Opakovaná léčba s přípravkem REKOVELLE u pacientek, které již měly protilátky proti FSH nebo měly tyto protilátky indukované předchozí léčbou, nevedlo k zvýšení titru protilátek, nebylo spojeno se sníženou odpovědí ovarií a nezpůsobilo nežádoucí příhody související s imunitou.
9. For Internal Use - Internal
Zkušenosti z klinických studií s přípravkem REKOVELLE v dlouhém protokolu s agonisty GnRH jsou omezené. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetický profil folitropinu delta byl hodnocen u zdravých žen a pacientek léčených postupy IVF/ICSI ve formě COS. Po opakovaném každodenním subkutánním podání dosahuje REKOVELLE rovnovážného stavu do 6 až 7 dní, kdy je jeho koncentrace třikrát vyšší než koncentrace po první dávce. Koncentrace cirkulujícího folitropinu delta jsou nepřímo úměrné tělesné hmotnosti, což podporuje postup individuálního dávkování založeného na tělesné hmotnosti. Folitropin delta vede k vyšší expozici než follitropin alfa. Absorpce Po každodenních subkutánních dávkách přípravku REKOVELLE je doba do dosažení maximální koncentrace v séru 10 hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64 %. Distribuce Zdánlivý distribuční objem je 25 l po subkutánním podání a distribuční objem v ustálením stavu po intravenózním podání je 9 l. Uvnitř terapeutického dávkového rozpětí se expozice folitropinu delta zvyšuje přímo úměrně k dávce. Eliminace Po subkutánním podání je zdánlivá clearance folitropinu delta 0,6 l/hod. a clearance po intravenózním podání je 0,3 l/hod. Terminální eliminační poločas po jediné subkutánní dávce je 40 hodin a po větším počtu subkutánních dávek 28 hodin. Zdánlivá clearance pro folitropin delta je nízká tj. 0,6 l/hod po vícenásobném subkutánním podání, což vede k vysoké expozici. Očekává se, že k eliminaci folitropinu delta dochází podobně jako u jiných folitropinů, tj. hlavně ledvinami. Frakce folitropinu delta vyloučená v nezměněné formě v moči byla odhadnuta na 9 %. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a studií lokální tolerance neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Předávkování folitropinu delta se projevilo farmakologickým nebo přehnaným farmakologickým účinkem. Follitropin delta měl nepříznivý účinek na fertilitu a časný embryonální vývoj u samic potkanů, které dostávaly dávky ≥ 0,8 mikrogramů/kg/den, což je více než je doporučená maximální dávka u lidí. Relevance těchto zjištění pro klinické použití REKOVELLE je však omezená. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Fenol Polysorbát 20 Methionin Dekahydrát síranu sodného Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Koncentrovaná kyselina fosforečná (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Voda pro injekci 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
10. For Internal Use - Internal
Doba použitelnosti
3 roky Po prvním použití: 28 dní při teplotě do 25 °C. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek REKOVELLE může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu 3 měsíců (včetně doby po prvním otevření) Přípravek nesmí být uložen zpět do chladničky. Následně se musí zlikvidovat. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
REKOVELLE 12 mikrogramů/0,36 ml injekční roztok 3ml vícedávková zásobní vložka (sklo třídy I) s gumovým pístem (halobutyl polymer) a hliníkovým víčkem s gumovou zátkou. Jedna zásobní vložka obsahuje 0,36 ml roztoku. Velikost balení: 1 předplněné pero a 3 injekční jehly (nerezová ocel). REKOVELLE 36 mikrogramů /1,08 ml injekční roztok 3ml vícedávková zásobní vložka (sklo třídy I) s gumovým pístem (halobutyl polymer) a hliníkovým víčkem s gumovou zátkou. Jedna zásobní vložka obsahuje 1,08 ml roztoku. Velikost balení: 1 předplněné pero a 9 injekčních jehel (nerezová ocel). REKOVELLE 72 mikrogramů /2,16 ml injekční roztok 3ml vícedávková zásobní vložka (sklo třídy I) s gumovým pístem (halobutyl polymer) a hliníkovým víčkem s gumovou zátkou. Jedna zásobní vložka obsahuje 2,16 ml roztoku. Velikost balení: 1 předplněné pero a 15 injekčních jehel (nerezová ocel). 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek se nesmí používat, jestliže obsahuje částice nebo není čirý. Pro použití pera se řiďte návodem k jeho použití. Použité jehly zlikvidujte okamžitě po použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ferring Pharmaceuticals A/S Amager Strandvej 405 2770 Kastrup Dánsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/16/1150/004 EU/1/16/1150/005 EU/1/16/1150/006 11
For Internal Use - Internal
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. prosince 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 16 července 2021 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.