Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg imipenemu ve formě monohydrátu imipenemu, 500 mg cilastatinu ve formě sodné soli cilastatinu a 250 mg relebaktamu ve formě monohydrátu relebaktamu. Pomocná látka se známým účinkem Celkové množství sodíku v jedné injekční lahvičce je 37,5 mg (1,6 mmol). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok. Bílý až světle žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Recarbrio je indikován u dospělých a pediatrických pacientů od narození k:

léčbě nozokomiální pneumonie (HAP), včetně ventilátorové pneumonie (VAP) (viz body 4.4 a 5.1).

léčbě bakteriemie, která se vyskytuje ve spojení s HAP nebo VAP nebo u které existuje podezření na souvislost s nimi. léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními organismy s omezenými terapeutickými možnostmi (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Je nutno dbát doporučených postupů pro správné používání antibakteriálních látek.

Dávkování a způsob podání

Doporučuje se, aby přípravek Recarbrio byl použit k léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními organismy u pacientů s omezenými terapeutickými možnostmi pouze po poradě s lékařem s odpovídajícími zkušenostmi s léčbou infekčních onemocnění. Dávkování Tabulka 1 ukazuje doporučenou intravenózní dávku u dospělých pacientů s clearance kreatininu (CrCl) ≥ 90 ml/min a tabulka 2 ukazuje doporučenou intravenózní dávku u pediatrických pacientů (od narození do < 18 let) s normální funkcí ledvin (viz body 4.4 a 5.1).

Tabulka 1: Doporučené dávky u dospělých pacientů s CrCl ≥ 90 ml/min*,† Dávka přípravku Recarbrio (imipenem/cilastatin/ relebaktam)

Typ infekce Nozokomiální pneumonie,

včetně ventilátorové

500 mg/500 mg/250 mg

†, ‡

pneumonie

Infekce vyvolané aerobními gramnegativními organismy u pacientů s omezenými

500 mg/500 mg/250 mg

†

Frekvence

Každých 6 hodin

Každých 6 hodin

Trvání infuze (minuty)

Trvání

léčby

7 až 14 dní

Trvání v souladu s místem infekce§

terapeutickými možnostmi

*Vypočteno pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce.

†

U pacientů s HAP nebo VAP s CrCl ˃ 250 ml/min a u pacientů s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI) nebo komplikovanými infekcemi močových cest ( cUTI), včetně pyelonefritidy s CrCl ˃ 150 ml/min, nemusí být doporučená dávka dostatečná (viz bod 4.4). ‡ Zahrnuje bakteriemii v souvislosti s HAP nebo VAP, nebo pokud se předpokládá že s nimi souvisí. § Např. u cIAI a cUTI je doporučené trvání léčby 5 až 10 dní; léčba může trvat až 14 dní. Tabulka 2: Doporučené dávky u pediatrických pacientů s normální funkcí ledvin*

Tělesná hmotnost

≥30 kg

Věk

Dávka přípravku Recarbrio (imipenem/cilastatin/relebaktam)

Frekvence

Trvání infuze (minuty)

<18 let

500 mg/500 mg/250 mg

Každých 6 hodin

37,5 mg/kg (15 mg/kg imipenemu, 15 mg/kg cilastatinu a 7,5 mg/kg relebaktamu)

Každých 6 hodin

37,5 mg/kg (15 mg/kg imipenemu, 15 mg/kg cilastatinu a 7,5 mg/kg relebaktamu)

Každých 8 hodin

≥3 měsíce až 2 kg až <30 kg

<18 let Od narození do <3 měsíce

*Měřeno odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) vypočtenou podle bedside Schwartzova vzorce.

Doporučená délka léčby u pediatrických pacientů s HAP/VAP je stejná jako u dospělých. U léčby infekcí způsobených aerobními gramnegativními organismy u pediatrických pacientů s omezenými terapeutickými možnostmi má být délka léčby stanovena dle uvážení předepisujícího lékaře. Viz bod 5.1.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

Dospělí pacienti s CrCl nižší než 90 ml/min vyžadují snížení dávky imipenemu/cilastatinu/relebaktamu tak, jak je uvedeno v tabulce 3. U pacientů s proměnlivou funkcí ledvin je nutno monitorovat CrCl.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s eGFR nižší než 90 ml/min/1,73 m2 vyžadují snížení dávky imipenemu/cilastatinu/relebaktamu tak, jak je uvedeno v tabulce 3. Imipenem/cilastatin/relebaktam se nedoporučuje u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg a poruchou funkce ledvin.

Tabulka 3: Doporučené intravenózní dávky u dospělých pacientů s CrCl < 90 ml/min a u pediatrických pacientů (s tělesnou hmotností alespoň 30 kg) s eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 Odhadovaná funkce ledvin (CrCl [ml/min]* nebo eGFR [ml/min/1,73 m2]†)

Doporučená dávka přípravku Recarbrio (imipenem/cilastatin/relebaktam) (mg) ‡

Nižší než 90 až vyšší než nebo rovna 60 Nižší než 60 až vyšší než nebo rovna 30 Nižší než 30 až vyšší než nebo rovna 15 Onemocnění ledvin v terminálním stádiu

400/400/200 300/300/150 200/200/100 200/200/100

(ESRD) na hemodialýze§

*CrCl vypočtena pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce pro dospělé pacienty. † eGFR vypočtena pomocí bedside Schwartzova vzorce pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností ≥ 30 kg. ‡ Podává se intravenózně. Pro dobu trvání infuze a frekvenci dávkování viz tabulky 1 a 2. § Podávání se musí načasovat na dobu po hemodialýze . Imipenem, cilastatin a relebaktam jsou během dialýzy odstraňovány z krevního oběhu. Přípravek Recarbrio je dodáván v jedné injekční lahvičce ve fixní kombinaci dávek; během přípravy se dávka každé složky upraví stejně (viz bod 6.6).

Dospělým pacientům s CrCl nižší než 15 ml/min a pediatrickým pacientům (s tělesnou hmotností alespoň 30 kg) s eGFR nižší než 15 ml/min/1,73 m2 nemá být imipenem/cilastatin/relebaktam podán, pokud není do 48 hodin zahájena hemodialýza. O použití imipenemu/cilastatinu/relebaktamu u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu nejsou dostačující informace . Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Starší populace U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost imipenemu/cilastatinu/relebaktamu u dětí s tělesnou hmotností nižší než 30 kg s poruchou funkce ledvin, u dětí s tělesnou hmotností nižší než 2 kg, nebo u předčasně narozených dětí (méně než 37. gestační týden věku) nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Intravenózní infuze. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jakoukoli jinou antibakteriální látku ze skupiny karbapenemů.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakýkoli jiný typ antibakteriální látky ze skupiny beta-laktamů (např. peniciliny, cefalosporiny nebo monobaktamy) (viz bod 4.4).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených betalaktamy byly hlášeny závažné a příležitostně fatální hypersenzitivní (anafylaktické) reakce (viz body 4.3 a 4.8). 4

Výskyt těchto reakcí je pravděpodobnější u jedinců s polyvalentní alergií v anamnéze. Před zahájením léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem je nutno pečlivě prošetřit předchozí hypersenzitivní reakce na karbapenemy, peniciliny, cefalosporiny, jiné betalaktamy a další alergeny. Pokud se alergická reakce na imipenem/cilastatin/relebaktam objeví, musí se léčba ihned ukončit.

Závažné anafylaktické reakce vyžadují urgentní léčbu. Funkce jater

Během léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem má být pečlivě sledována funkce jater kvůli riziku hepatální toxicity (jako je zvýšení hladin aminotransferáz, jaterní selhání a fulminantní hepatitida) (viz bod 4.8).

Použití u pacientů s onemocněním jater: u pacientů s již existujícími onemocněními jater má být během léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem monitorována funkce jater. Není nutná úprava dávky (viz bod 4.2). Centrální nervový systém (CNS)

Během léčby imipenemem/cilastatinem, byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako jsou záchvaty, stavy zmatenosti a myoklonická aktivita, zvláště při překročení doporučených dávek imipenemu. Tyto reakce byly nejčastěji hlášeny u pacientů s onemocněními CNS (např. mozkovými lézemi nebo záchvaty křečí v anamnéze) a/nebo zhoršenou funkcí ledvin. Zvláštní pozornost je třeba věnovat neurologickým příznakům nebo křečím u dětí se známými rizikovými faktory pro záchvaty, nebo léčených současně přípravky, které snižují práh pro záchvaty křečí. Zvýšený potenciál k záchvatům křečí v důsledku interakce s kyselinou valproovou Současné podávání imipenemu/cilastatinu/relebaktamu a kyseliny valproové/heminatrium-valproátu se nedoporučuje. U pacientů, jejichž záchvaty křečí jsou dobře kontrolovány kyselinou valproovou nebo heminatrium-valproátem, je k léčbě infekcí nutno zvážit jiné antibakteriální látky, než jsou karbapenemy. Pokud je podávání tohoto přípravku nezbytné, je nutno zvážit doplňkovou antikonvulzní terapii (viz bod 4.5).

Průjem související s bakterií Clostridioides difficile (CDAD) U imipenemu/cilastatinu/relebaktamu byl hlášen průjem související s bakterií Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea - CDAD). Závažnost CDAD se může pohybovat mezi lehkým průjmem a fatální kolitidou. O CDAD se musí uvažovat u všech pacientů, kteří během podávání imipenemu/cilastatinu/relebaktamu nebo po něm mají průjem (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že byl hlášen výskyt CDAD i po více než 2 měsících po podání antibakteriálních látek, je nutná pečlivá anamnéza. Pokud je podezření na CDAD nebo byla tato diagnóza potvrzena, je nutno zvážit ukončení léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem a podávání specifické léčby proti C. difficile. Léčivé přípravky inhibující peristaltiku se nesmějí podávat. Pacienti s CrCl ≥ 150 ml/min

Jak bylo zjištěno při farmakokineticko-farmakodynamické analýze, dávka imipenemu/cilastatinu/relebaktamu doporučená pro pacienty s CrCl ≥ 90 ml/min nemusí být dostatečná pro léčbu pacientů s HAP nebo VAP a s CrCl > 250 ml/min nebo pacientů s cIAI nebo cUTI a CrCl > 150 ml/min. U těchto pacientů má být zváženo použití jiné léčby.

5. Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Pro doporučené použití imipenemu/cilastatinu/relebaktamu u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu nejsou k dispozici dostatečné informace.

Omezení klinických údajů Z klinických studií byli vyloučeni pacienti, kteří byli imunokompromitovaní, včetně těch s neutropenií.

Nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie V jedné studii nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie, mělo 6,2 % (33/535) pacientů na začátku bakteriemii. Pacienti s omezenými terapeutickými možnostmi Použití imipenemu/cilastatinu/relebaktamu k léčbě pacientů s infekcemi vyvolanými aerobními gramnegativními organismy, kteří mají omezené terapeutické možnosti, je založeno na zkušenostech s imipenemem/cilastatinem, farmakokineticko-farmakodynamické analýze imipenemu/cilastatinu/relebaktamu a na omezených údajích z randomizované klinické studie, ve které bylo 21 hodnotitelných pacientů léčeno imipenemem/cilastatinem/relebaktamem a 10 hodnotitelných pacientů bylo léčeno kolistinem a imipenemem/cilastatinem na infekce vyvolané organismy necitlivými na imipenem. Omezení spektra antibakteriální aktivity Imipenem není účinný proti meticilin rezistentním bakteriím Staphylococcus aureus (MRSA) a Staphylococcus epidermidis (MRSE) ani proti Enterococcus faecium. Pokud je známo nebo existuje

podezření, že tyto patogeny přispívají k infekčnímu procesu, je nutno použít jiné nebo další antibakteriální látky.

Inhibiční spektrum relebaktamu zahrnuje beta-laktamázy třídy A (jako jsou beta-laktamázy s rozšířeným spektrem (ESBL; extended-spectrum beta-lactamase) a karbapenemázy produkované bakterií Klebsiella pneumoniae (KPC; Klebsiella pneumoniae carbapenemase)) a beta-laktamázy

třídy C, včetně pseudomonádami indukované cefalosporinázy (PDC; Pseudomonas-derived cephalosporinase). Relebaktam neinhibuje karbapenemázy třídy D, jako je oxacilináza-48 (OXA-48; Oxacillinase-48), ani metalo-beta-laktamázy třídy B jako je New Delhi metalo-beta-laktamáza (NDM; New Delhi metallo-beta-lactamase) a VIM metalo-beta-laktamáza (VIM; Verona integron-encoded metallo-beta-lactamase) (viz bod 5.1). Necitlivé organismy

Použití imipenemu/cilastatinu/relebaktamu může vést k přerůstání necitlivých organismů, což může vyžadovat přerušení léčby nebo jiná odpovídající opatření. Antiglobulinový test (Coombsův test) sérokonverze Během léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem se může vyvinout pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test (viz bod 4.8). Pomocné látky se známým účinkem Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje celkem 37,5 mg sodíku v jedné injekční lahvičce (1,6 mmol), což odpovídá 1,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. To je nutno vzít v úvahu při podávání přípravku Recarbrio pacientům na dietě s kontrolovaným obsahem sodíku.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ganciklovir

U pacientů, kteří současně s imipenemem/cilastatinem, dostávali ganciklovir, byly hlášeny generalizované záchvaty. Ganciklovir se nemá používat současně s imipenemem/cilastatinem/relebaktamem, ledaže by potenciální přínosy převážily nad riziky. Kyselina valproová Kazuistiky uvedené v literatuře ukázaly, že současné podávání karbapenemů, včetně imipenemu/cilastatinu, pacientům léčeným kyselinou valproovou nebo heminatrium-valproátem vede ke snížení koncentrací kyseliny valproové. Koncentrace kyseliny valproové mohou v důsledku této interakce poklesnout pod terapeutické rozmezí, čímž se zvýší riziko výskytu náhlých záchvatů. I když mechanismus této interakce není znám, údaje ze studií in vitro a na zvířatech naznačují, že karbapenemy mohou inhibovat hydrolýzu glukuronidového metabolitu kyseliny valproové (VPA-g) zpět na kyselinu valproovou, a tím snížit sérové koncentrace kyseliny valproové. Současné užívání imipenemu/cilastatinu/relebaktamu a kyseliny valproové/heminatrium-valproátu se nedoporučuje (viz bod 4.4). Perorální antikoagulancia

Současné podávání antibakteriálních látek s warfarinem může zesilovat jeho antikoagulační účinky. Během současného podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií a krátce po něm se doporučuje adekvátně monitorovat INR. Klinické studie lékových interakcí

Klinická studie lékových interakcí prokázala, že expozice imipenemu a relebaktamu se nezvyšují klinicky významnou měrou, pokud se imipenem/cilastatin/relebaktam podává současně s prototypovým inhibitorem OAT probenecidem, což ukazuje na nepřítomnost klinicky významných lékových interakcí zprostředkovaných OAT. Současné podávání imipenemu/cilastatinu a probenecidu zvyšuje plazmatickou hladinu a poločas cilastatinu, i když ne v klinicky významném rozsahu. Proto je možné tento přípravek podávat současně s inhibitory OAT. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Odpovídající a dobře kontrolované studie používání imipenemu, cilastatinu nebo relebaktamu u těhotných žen neexistují.

Studie imipenemu/cilastatinu na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u opic (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Studie relebaktamu na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Přípravek Recarbrio se v těhotenství má používat pouze pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod. Kojení Imipenem a cilastatin se v malých množstvích vylučují do mateřského mléka. Není známo, zda se relebaktam vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly exkreci relebaktamu do mléka u potkanů (více údajů viz bod 5.3).

Nelze vyloučit riziko pro kojeného novorozence/kojené dítě. Musí být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Recarbrio, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Fertilita K dispozici nejsou dostupné žádné údaje získané u lidí ohledně potenciálního účinku imipenemu/cilastatinu nebo relebaktamu na fertilitu mužů nebo žen. Studie na zvířatech na škodlivé účinky imipenemu/cilastatinu nebo relebaktamu na fertilitu neukazují (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Recarbrio má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby imipenemem/cilastatinem, byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako jsou záchvaty, stavy zmatenosti a myoklonická aktivita, zvláště při překročení doporučených dávek imipenemu (viz bod 4.4). Proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná opatrnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem (≥ 2 %) u dospělých pacientů léčených imipenem/cilastatinem plus relebaktamem ve sdružených klinických studiích fáze 2 pro komplikované intraabdominální infekce (cIAI) a komplikované infekce močových cest (cUTI), včetně pyelonefritidy, (n=431) byl průjem. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky (≥ 2 %) u pacientů léčených přípravkem Recarbrio ve studii fáze 3 pro HAP nebo VAP (n=266) byly průjem, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během klinických studií fáze 2 (imipenem/cilastatin plus relebaktam zahrnujících 431 pacientů) a v klinických studiích fáze 3 (Recarbrio zahrnujících 266 pacientů) a v klinických studiích s imipenemem/cilastatinem nebo v rámci zkušenosti po uvedení na trh s imipenemem/cilastatinem (viz tabulka 4).

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence. Kategorie frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4: Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Třída orgánových

Časté

Vzácné

Méně časté

Velmi vzácné

systémů Pseudomembranózní kolitida*

Infekce a infestace

Gastroenteritida*

Kandidóza* Pancytopenie* Neutropenie* Poruchy krve a lymfatického systému

Eozinofilie*

Hemolytická anémie*

Leukopenie*

Agranulocytóza* Útlum kostní dřeně*

Trombocytopenie* Trombocytóza* Poruchy imunitního systému

Anafylaktické reakce*

Není známo

Třída orgánových

Časté

Vzácné

Méně časté

Velmi vzácné

Není známo

systémů Záchvaty křečí*

Poruchy nervového systému

Halucinace*

Encefalopatie*

Stavy zmatenosti*

Parestezie*

Myoklonická aktivita*

Fokální tremor* Zkreslení chuti*

Zhoršení myasthenie gravis*

Agitovanost* Dyskineze*

Bolest hlavy*

Závrať* Somnolence* Vertigo*

Poruchy ucha a labyrintu

Ztráta sluchu* Tinitus* Cyanóza* Tachykardie*

Srdeční poruchy

Palpitace* Cévní poruchy

Tromboflebitida*

Hypotenze*

Zrudnutí* Dyspnoe*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Hyperventilace* Faryngeální bolest* Hemoragická kolitida*

Bolest břicha* Průjem†* Gastrointestinální poruchy

Pálení žáhy* Zabarvení zubů

Nauzea†*

a/nebo jazyka*

Zvracení†*

Glositida* Hypertrofie papil na jazyku*

Zvýšená salivace*

Poruchy jater a

žlučových cest

Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy†*

Selhání jater*

Zvýšení hladiny

Hepatitida*

Fulminantní hepatitida*

aspartátaminotransferázy†* Toxická epidermální nekrolýza* Angioedém*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka (např. exantematózní)*

Kopřivka*

Stevensův-Johnsonův syndrom*

Pruritus* Erythema multiforme*

Hyperhidróza*

Změny struktury kůže*

Exfoliativní dermatitida* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Polyartralgie* Bolest hrudní páteře*

Žloutenka*

Třída orgánových

Časté

Vzácné

Méně časté

Velmi vzácné

Není známo

systémů Akutní selhání ledvin* Oligurie/anurie*

Zvýšení hladiny

Poruchy ledvin a močových cest

kreatininu v séru*

Polyurie*

Změna barvy moči (neškodná a nemá být zaměňována s hematurií)* Poruchy Pruritus vulvy*

reprodukčního systému a prsu

Horečka*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Hrudní diskomfort*

Bolest a indurace v místě injekce*

Astenie/slabost*

Pozitivní Coombsův test*

Prodloužení protrombinového

času* Vyšetření

Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v séru*

Snížení množství hemoglobinu*

Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi*

Zvýšení hladiny bilirubinu v séru*

Zvýšení hladiny dusíku močoviny v krvi* *hlášeno u imipenemu/cilastatinu v klinických studiích nebo po uvedení přípravku s imipenem/cilastatinem na trh. †hlášeno u imipenemu/cilastatinu plus relebaktamu ve studiích fáze 2 (n=431) a ve studiích fáze 3 (n=266)

Pediatrická populace

Bezpečnost imipenemu/cilastatinu/relebaktamu byla hodnocena v jedné klinické studii fáze 2/3 u pediatrických účastníků od narození do méně než 18 let (viz bod 5.1). Do ramene s imipenemem/cilastatinem/relebaktamem bylo zařazeno a léčeno 85 účastníků, z nichž bylo 10 dospívajících, 31 dětí ve věku 6 až méně než 12 let, 21 ve věku od 2 do méně než 6 let, 15 ve věku od 3 měsíců do méně než 2 let a 8 ve věku od narození (donošených dětí) do méně než 3 měsíců. Na základě těchto údajů byly nežádoucí reakce obecně srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování je třeba přípravek Recarbrio vysadit, léčit podle symptomů a zahájit obecnou podpůrnou léčbu. Imipenem, cilastatin a relebaktam lze odstranit hemodialýzou. Ohledně použití hemodialýzy při léčbě předávkování nejsou k dispozici žádné klinické informace.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód: J01DH56 Mechanismus účinku Baktericidní aktivita imipenemu je důsledkem inhibice proteinů vážících penicilin (penicillin binding proteins - PBPs), což vede k inhibici syntézy peptidoglykanové buněčné stěny. Cilastatin omezuje renální metabolizaci imipenemu a nemá žádnou antibakteriální aktivitu. Relebaktam je non-beta-laktamový inhibitor beta-laktamáz Amblerovy třídy A a třídy C, včetně karbapenemázy třídy A bakterie Klebsiella pneumoniae (KPC) a beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (ESBLs), a beta-laktamáz třídy C (AmpC-type) včetně cefalosporinázy získané z pseudomonád (Pseudomonas-Derived Cephalosporinase - PDC). Relebaktam neinhibuje enzymy třídy B (metalo-beta-laktamázy) ani karbapenemázy třídy D. Relebaktam nemá antibakteriální aktivitu. Rezistence Mechanismy rezistence u gramnegativních bakterií, o nichž je známo, že ovlivňují imipenem/relebaktam, zahrnují vytváření metalo-beta-laktamáz nebo oxacilináz s karbapenemázovou aktivitou. Exprese jistých alel beta-laktamázy třídy A nazývané guyanská beta-laktamáza s rozšířeným spektrem (Guiana extended-spectrum beta-lactamase - GES) a nadměrná exprese PDC spojené se ztrátou vstupního porinu pro imipenem OprD mohou přinášet rezistenci na imipenem/relebaktam u P. aeruginosa. Exprese efluxních pump u bakterie P. aeruginosa nemá vliv na aktivitu ani imipenemu, ani relebaktamu. Mechanismus bakteriální rezistence, který by mohl snížit antibakteriální aktivitu imipenemu/relebaktamu u Enterobacterales, zahrnuje mutace porinu ovlivňující permeabilitu vnější membrány. Antibakteriální aktivita v kombinaci s dalšími antibakteriálními látkami Studie in vitro neprokázaly antagonismus mezi imipenemem/relebaktamem a amikacinem, azithromycinem, aztreonamem, kolistinem, gentamicinem, levofloxacinem, linezolidem, tigecyklinem, tobramycinem ani vankomycinem. Hranice testování citlivosti

Interpretační kritéria MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro testování citlivosti pro imipenemrelebaktam byla stanovena Evropským výborem pro testování citlivosti na antimikrobiální látky (EUCAST) a jsou uvedena zde: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Bylo prokázáno, že nejlepším korelátem účinnosti je doba, po kterou plazmatické koncentrace nevázaného imipenemu přesahují minimální inhibiční koncentraci imipenemu/relebaktamu (% fT > MIC). Indexem, který nejlépe predikuje aktivitu relebaktamu, byl stanoven poměr 24hodinové AUC nevázaného relebaktamu v plazmě k minimální inhibiční koncentraci imipenemu/relebaktamu (fAUC / MIC).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

Účinnost byla prokázána v klinických studiích proti patogenům uvedeným pro každou indikaci, které byly citlivé na imipenem a relebaktam in vitro:

Nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie Gramnegativní mikroorganismy Escherichia coli

Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Studie in vitro naznačují, že následující patogeny mohou být citlivé na imipenem a relebaktam při absenci získaného mechanismu rezistence. Gramnegativní aerobní mikroorganismy Acinetobacter calcoaceticus baumannii komplex

Citrobacter spp. (včetně C. freundii a C. koseri) Enterobacter spp. (včetně E. asburiae a E. cloacae) Escherichia coli Klebsiella spp. (včetně K. aerogenes, K. oxytoca a K. pneumoniae) Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Gramnegativní anaerobní mikroorganismy Bacteroides spp. (včetně B. fragilis)

Fusobacterium spp. (včetně F. nucleatum a F. necrophorum) Prevotella spp. (včetně P. melaninogenica, P. bivia a P. buccae)

Grampozitivní aerobní mikroorganismy Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin) Skupina viridujících streptokoků (včetně S. anginosus a S. constellatus)

Studie in vitro ukazují, že následující druhy nejsou citlivé na imipenem a relebaktam: Gramnegativní aerobní mikroorganismy

Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia

Pediatrická populace

Přípravek Recarbrio byl hodnocen v otevřené, randomizované, aktivně kontrolované klinické studii fáze 2/3 u 115 pediatrických účastníků od narození (donošených dětí) do méně než 18 let s HAP/VAP (n=6), cUTI (n=55) nebo cIAI (n=54), která zahrnovala celkem 85 pacientů léčených imipenemem/cilastatinem/relebaktamem a 28 pacientů léčených aktivní kontrolou. Minimální délka antibiotické léčby byla 5 dnů pro cIAI a cUTI nebo 7 dnů pro HAP/VAP, až do maximální délky 14 dnů. Účastníkům s cUTI nebo cIAI v rameni s imipenemem/cilastatinem/relebaktamem bylo povoleno přejít na následnou (step-down) volitelnou perorální léčbu po alespoň 3 dnech intravenózní léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem. Primárním cílem bylo posoudit bezpečnost a snášenlivost a všechny statistické analýzy byly deskriptivní. Účinnost v pediatrické populaci je stanovena na základě dosažení podobných systémových expozic jako u dospělých.

Při časném sledování (EFU; early follow-up), 7 až 14 dní po ukončení léčby, dosáhlo příznivé klinické odpovědi (vyléčení nebo trvale vyléčení) 70,6 % (60/85) pediatrických účastníků v rameni s imipenemem/cilastatinem/relebaktamem, ve srovnání se 75 % (21/28) ve srovnávacím rameni (v modifikované populaci podle původního léčebného záměru (modified ITT; modified Intention-ToTreat). Příznivé klinické odpovědi při pozdní kontrole (LFU, late follow-up) dosáhlo 69,4 % (59/85)

účastníků a při kontrole 7 až 14 dní po návštěvě EFU 75,0 % (21/28) účastníků. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry imipenemu, cilastatinu a relebaktamu v rovnovážném stavu u zdravých dospělých s normální funkcí ledvin (CrCl 90 ml/min nebo vyšší) po opakovaných 30minutových intravenózních infuzích 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu + 250 mg relebaktamu podávaných

každých 6 hodin jsou shrnuty v tabulce 5. Farmakokinetické parametry imipenemu a relebaktamu v ustáleném stavu u pacientů s cIAI nebo cUTI a HAP nebo VAP s normální funkcí ledvin (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) po opakovaných 30minutových intravenózních infuzích 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu + 250 mg relebaktamu podávaných každých 6 hodin jsou shrnuty v tabulkách 6, resp. 7. Při jednorázovém a opakovaném podání v důsledku minimální akumulace byly farmakokinetické parametry podobné. Hodnoty Cmax a AUC imipenemu, cilastatinu a relebaktamu se zvyšují úměrně dávce. Eliminační poločasy (t½) imipenemu, cilastatinu a relebaktamu jsou na dávce nezávislé.

Tabulka 5: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty (geometrický variační koeficient v %) plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu, cilastatinu a relebaktamu po opakovaných intravenózních 30minutových infuzích 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu/250 mg relebaktamu každých 6 hodin u zdravých dospělých Imipenem (n=6)

Cilastatin (n=6)

Relebaktam (n=6)

AUC0 – 6 h (μM-h)

138,0 (17,8)

98,0 (17,0)

81,6 (17,8)

Cmax (μM)

106,0 (26,8)

96,4 (21,8)

48,3 (24,9)

Cl (l/h)

12,0 (17,8)

14,2 (17,0)

8,8 (17,8)

t½ (h)*

1,1 (±0,1)

1,0 (±0,1)

1,7 (±0,2)

*Aritmetická průměrná hodnota (standardní odchylka) hlášená pro t½ AUC0 – 6 h = plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase od 0 do 6 hodin; Cmax = maximální koncentrace; Cl = plazmatická clearance; t½= eliminační poločas

Tabulka 6: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty (geometrický variační koeficient v %) plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu a relebaktamu založené na modelu

populační farmakokinetiky po opakovaných intravenózních 30minutových infuzích přípravku Recarbrio (500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu/250 mg relebaktamu) každých 6 hodin u dospělých pacientů s cIAI nebo cUTI s CrCl 90 ml/min nebo vyšší Imipenem

Relebaktam

AUC0 – 24 h (μM-h)

500,0 (56,3)

390,5 (44,5)

Cmax (μM)

88,9 (62,1)

58,5 (44,9)

Cl (l/h)

13,4 (56,3)

7,4 (44,5)

t½ (h)*

1,0 (±0,5)

1,2 (±0,7)

*Aritmetická průměrná hodnota (standardní odchylka) hlášená pro t½ AUC0 – 24 h = plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase od 0 do 24 hodin; Cmax = maximální koncentrace; Cl = plazmatická clearance; t½= eliminační poločas

Tabulka 7: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty (geometrický variační koeficient v %) plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu a relebaktamu založené na modelu

populační farmakokinetiky po opakovaných intravenózních 30minutových infuzích přípravku Recarbrio (500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu/250 mg relebaktamu) každých 6 hodin u dospělých pacientů s HAP nebo VAP a s CrCl 90 ml/min nebo vyšší Imipenem

Relebaktam

AUC0 - 24h (µM-h)

812,2 (59,4)

655,2 (47,9)

Cmax (µM)

159,1 (62,3)

87,6 (43,8)

Cl (l/h)

8,2 (59,4)

4,4 (47,9)

AUC0 - 24h= plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase od 0 do 24 hodin; Cmax=maximální koncentrace; Cl=plazmatická clearance

Distribuce Vazba imipenemu a cilastatinu na proteiny lidské plazmy je přibližně 20% resp. 40%. Vazba relebaktamu na proteiny lidské plazmy je přibližně 22% a je nezávislá na koncentraci.

Distribuční objem imipenemu, cilastatinu a relebaktamu v rovnovážném stavu u subjektů po opakovaných dávkách infundovaných po dobu 30 minut každých 6 hodin je 24,3 l; 13,8 l; resp. 19,0 l. Penetrace do tekutiny plicní epiteliální výstelky (ELF) vyjádřená jako poměr celkové expozice v ELF k plazmatické koncentraci volného léčiva byla 55% u imipenemu a 54% u relebaktamu. Biotransformace Imipenem, pokud se podává samotný, se metabolizuje v ledvinách dehydropeptidázou-I, což vede k nízkým hladinám imipenemu (v průměru 15-20 % dávky) zjištěným v lidské moči. Cilastatin, inhibitor tohoto enzymu, účinně brání renálnímu metabolismu, takže pokud se imipenem a cilastatin podávají současně, dosáhne se odpovídajících hladin imipenemu (přibližně 70 % dávky) v moči, což umožní antibakteriální aktivitu. Cilastatin se eliminuje hlavně močí jako nezměněné mateřské léčivo (přibližně 70-80 % dávky), přičemž 10 % dávky se zachytí jako N-acetylovaný metabolit, který má inhibiční aktivitu proti dehydropeptidáze-I srovnatelnou s mateřským léčivem. Relebaktam se odstraňuje primárně renální exkrecí jako nezměněné mateřské léčivo (více než 90 % dávky) a je minimálně metabolizován. Nezměněný relebaktam byla jediná s léčivem související složka detekovaná v lidské plazmě. Eliminace Imipenem, cilastatin a relebaktam se vylučují hlavně ledvinami. Po opakovaném podání 500 mg imipenemu, 500 mg cilastatinu a 250 mg relebaktamu zdravým

mužským subjektům bylo zjištěno přibližně 63 % podané dávky imipenemu a 77 % podané dávky cilastatinu v nezměněné formě v moči. Renální exkrece imipenemu a cilastatinu zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci. Více než 90 % podané dávky relebaktamu se močí vyloučilo nezměněno. Průměrná hodnota renální clearance relebaktamu je 135 ml/min, což je blízko plazmatické clearance (148 ml/min), což ukazuje na téměř úplnou eliminaci relebaktamu renální cestou. Renální clearance nenavázaného relebaktamu je větší než rychlost glomerulární filtrace, což naznačuje, že vedle glomerulární filtrace se renální eliminace účastní i aktivní tubulární sekrece, která přispívá přibližně 30 % z celkové clearance.

Linearita/nelinearita Farmakokinetika relebaktamu je lineární v dávkovém rozmezí 25 až 1 150 mg studovaném při jednorázovém intravenózním podání a dávkovém rozmezí 50 až 625 mg studovaném při opakovaném intravenózním podání každých 6 hodin po dobu až 7 dní. Po opakovaných 30minutových intravenózních infuzích relebaktamu (50 až 625 mg) podávaných současně s 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu každých 6 hodin po dobu až 7 dní zdravým mužům s normální funkcí ledvin byla pozorována minimální akumulace imipenemu, cilastatinu nebo relebaktamu.

Enzymy metabolizující léčiva Studie hodnotící potenciál imipenemu nebo cilastatinu interagovat s enzymy CYP450 nebyly provedeny. Relebaktam in vitro v klinicky relevantních koncentracích v mikrozomech z lidských jater neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Relebaktam in vitro v lidských hepatocytech nevykazoval žádný potenciál k indukci CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Není proto pravděpodobné, že by relebaktam na cestách zprostředkovaných CYP vyvolával klinické lékové interakce. Imipenem, cilastatin a relebaktam se eliminují primárně renální exkrecí v nezměněné formě, přičemž metabolizace je méně významnou cestou. Proto není pravděpodobné, že by přípravek Recarbrio byl předmětem lékových interakcí, pokud se podává s inhibitory nebo induktory CYP. Membránové transportéry Relebaktam in vitro v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje následující jaterní a renální transportéry: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ani BSEP. Relebaktam se aktivně secernuje do moči. Není substrátem transportérů OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ani MRP4, ale je substrátem transportérů OAT3, OAT4, MATE1 a MATE2K. Aktivní tubulární sekrece přispívá k celkové clearance relebaktamu pouze z přibližně 30 %, proto se předpokládá, že rozsah lékových interakcí v důsledku inhibice tubulárních transportérů bude mít minimální klinický význam, což bylo potvrzeno klinickou studií lékové interakce mezi probenecidem a přípravkem Recarbrio (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin V klinické farmakokinetické studii a populační farmakokinetické analýze byly u imipenemu, cilastatinu a relebaktamu pozorovány klinicky významné rozdíly v expozici (AUC) v závislosti na rozsahu poruchy funkce ledvin. V klinické studii u dospělých byly v porovnání se zdravými pacienty s normální funkcí ledvin geometrické průměrné hodnoty AUC imipenemu až 1,4krát vyšší při lehké poruše funkce ledvin, 1,5krát vyšší při středně těžké poruše funkce ledvin a 2,5krát vyšší při těžké poruše funkce ledvin. Příslušné geometrické průměrné hodnoty AUC cilastatinu byly vyšší až 1,6krát, 1,9krát, resp. 5,6krát. Geometrické průměrné hodnoty AUC relebaktamu byly v porovnání se zdravými pacienty s normální funkcí ledvin až 1,6krát vyšší při lehké poruše funkce ledvin, 2,2krát vyšší při středně těžké poruše ledvin a 4,9krát vyšší při těžké poruše funkce ledvin. U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) na hemodialýze jsou imipenem, cilastatin a relebaktam hemodialýzou účinně odstraňovány. K udržení systémové expozice podobné jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučuje úprava dávky. Pacienti s onemocněním ledvin v terminálním stádiu na hemodialýze mají přípravek Recarbrio dostávat po hemodialýze (viz bod 4.2). 15

Porucha funkce jater Imipenem, cilastatin a relebaktam se primárně odstraňují ledvinami, proto není pravděpodobné, že by porucha funkce jater měla na expozice přípravku Recarbrio nějaký vliv (viz bod 4.2).

Starší pacienti/pohlaví Ve studii vlivu věku/pohlaví a v populační farmakokinetické analýze nebyly u imipenemu, cilastatinu ani relebaktamu na základě věku nebo pohlaví, s výjimkou vlivu renálních funkcí, žádné klinicky významné rozdíly v expozici (AUC) pozorovány (viz bod 4.2). Rasa

Do klinických studií byl zařazen pouze omezený počet nebělošských pacientů, nicméně žádný velký vliv rasy na farmakokinetiku imipenemu, cilastatinu ani relebaktamu se nepředpokládá. Pediatrická populace Farmakokinetické parametry imipenemu a relebaktamu v ustáleném stavu u pediatrických pacientů (od narození až méně než 18 let) s HAP/VAP, cUTI nebo cIAI po podání doporučených pediatrických dávkovacích režimů jsou shrnuty v tabulce 8.

Populační farmakokinetické analýzy a simulace dosažení cílových expozic u pediatrických pacientů s HAP/VAP, cUTI nebo cIAI ukázaly, že doporučené pediatrické dávkovací režimy p ro pacienty od narození do méně než 18 let s normální funkcí ledvin vedly obecně k podobným systémovým expozicím jako u dospělých s normální funkcí ledvin, kterým byla podána dávka 1,25 g imipenemu/cilastatinu/relebaktamu. Tyto analýzy, včetně předpokladu proporcionálního vlivu poruchy funkce ledvin u dospělých a pediatrických pacientů, rovněž předpovídají, že doporučené úpravy dávek pro pacienty s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s eGFR nižší než 90 ml/min/1,73 m2 vedou k systémovým expozicím podobným jako u dospělých pacientů (viz bod 4.2). Úpravy dávek jsou doporučeny pro pediatrické pacienty od narození do méně než 18 let s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s eGFR nižší než 90 ml/min/1,73 m2 (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici dostatečné informace pro doporučení úpravy dávky u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg a poruchou funkce ledvin. Tabulka 8: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty (geometrický variační koeficient v %) plazmatických farmakokinetických parametrů

Tělesná hmotnost

≥30 kg

Imipenem

Věk

Cmax

t1/2

Cl

AUC0-24h

Cmax

t1/2

Cl

(µM.h)

(µM)

(h)

(l/h/kg)

(µM.h)

(µM)

(h)

(l/h/kg)

1,67

0,235

61,1

1,85

0,156

(n=38)

(38,8)

(23,3)

(26,6)

(25,9)

(45)

(27,2)

(26,3)

(28,7)

a <18 let (n=66) Od narození

<30 kg

AUC0-24h

<18 let

≥3 měsíce <30 kg

Relebaktam

až <3 měsíce

1,37

0,28

57,2

1,57

0,182

(27,4)

(15,1)

(19,6)

(24,2)

(49,9)

(23,2)

(29,2)

(32,8)

1,55

0,201

59,9

2,09

0,119

(21,6)

(13,2)

(20,3)

(20,1)

(44,5)

(21,6)

(39,4)

(35,3)

(n=27) AUC0 - 24h= plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase od 0 do 24 hodin; Cmax = maximální koncentrace; t1/2 = eliminační poločas; Cl = plazmatická clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Imipenem/cilastatin Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na zvířatech prokázaly, že toxicita navozená imipenemem, jako samostatnou složkou, byla omezena na ledviny. Současné podávání cilastatinu s imipenemem v poměru 1:1 u králíků a opic zabránilo nefrotoxickým účinkům imipenemu. Dostupné důkazy naznačují, že cilastatin brání nefrotoxicitě zabráněním vstupu imipenemu do tubulárních buněk. V teratologické studii na březích samicích makaka jávského (Cynomolgus) vedlo podávání imipenemu/sodné soli cilastatinu v dávkách 40/40 mg/kg/den (bolusovou intravenózní injekcí) k mateřské toxicitě včetně emeze, nechutenství, úbytku tělesné hmotnosti, průjmu, abortu a v některých případech k úhynu. Pokud se dávky imipenemu/sodné soli cilastatinu (přibližně 100/100 mg/kg/den nebo přibližně 3násobek doporučené denní intravenózní dávky pro člověka) podávaly březím samicím makaka jávského v intravenózní infuzi rychlostí, která napodobovala klinické použití u lidí, byla mateřská intolerance minimální (občasná emeze), nedošlo k žádnému úhynu matek, nebyly přítomny důkazy teratogenity, ale v porovnání s kontrolními skupinami došlo ke zvýšení ztrát embryí (viz bod 4.6).

Dlouhodobé studie na zvířatech k vyhodnocení karcinogenního potenciálu imipenemu/cilastatinu nebyly provedeny. Relebaktam Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, reprodukční toxicity nebo genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity nebyly s relebaktamem provedeny. Relebaktam podávaný kojícím potkanům intravenózně v dávce 450 mg/kg/den (GD 6 až LD 14) byl vylučován do mléka v koncentraci přibližně 5 % z plazmatické koncentrace u matky. Studie na zvířatech ukazují, že relebaktam podávaný samostatně způsobil renální tubulární degeneraci u opic při expozici AUC 7krát vyšší než expozice AUC u maximální doporučené dávky pro člověka (maximum recommended human dose – MRHD). Renální tubulární degenerace se ukázala jako reverzibilní po vysazení dávek. Není žádný důkaz nefrotoxicity při expozicích AUC menších nebo rovných 3násobku expozice AUC u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Doba použitelnosti

Suchý prášek 30 měsíců.

Po rekonstituci a naředění

Naředěné roztoky se musí použít okamžitě. Časový interval mezi začátkem rekonstituce a koncem intravenózní infuze nemá přesáhnout dvě hodiny. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání . Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Druh obalu a obsah balení

20ml skleněná injekční lahvička s 20mm pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem. Tento léčivý přípravek je dodáván v baleních po 25 injekčních lahvičkách.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Recarbrio je dodáván jako suchý prášek v jednodávkové injekční lahvičce, který se musí před intravenózní infuzí rekonstituovat a dále naředit za použití aseptické techniky, jak je popsáno dále:

Dospělí pacienti K přípravě infuzního roztoku musí být obsah injekční lahvičky přenesen do 100 ml odpovídajícího infuzního roztoku (viz body 6.2 a 6.3): roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Za výjimečných okolností, kdy roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nelze z klinických důvodů použít, lze místo toho použít 5% roztok glukózy. Berte v potaz, že předplněné infuzní vaky

jsou přeplněné a pro získání správné koncentrace je důležité zajistit, aby se v tomto kroku použilo přesně 100 ml rozpouštědla, pokud se podává pouze část obsahu infuzního vaku (např. v případě pediatrického dávkování podle tělesné hmotnosti).

• Odeberte z odpovídajícího infuzního vaku 20 ml (2krát 10 ml) rozpouštědla a obsah injekční lahvičky rekonstituujte s použitím 10 ml rozpouštědla. Rekonstituovaná suspenze se nesmí podat přímou intravenózní infuzí.
• Po rekonstituci injekční lahvičku důkladně protřepejte a vzniklou suspenzi přeneste do zbývajících 80 ml v infuzním vaku.

Do injekční lahvičky přidejte dalších 10 ml infuzního rozpouštědla a důkladně protřepejte, aby se zajistilo, že se přenese celý obsah injekční lahvičky; před podáním infuze opakujte přenos vzniklé suspenze do infuzního roztoku. Výslednou směsí třepejte, dokud nebude čirá.

Dospělí pacienti s poruchou funkce ledvin a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s poruchou funkce ledvin Podává se dávka přípravku Recarbrio snížená podle pacientovy CrCl nebo eGFR, stanovená podle tabulky 9.

Podle pokynů pro dospělé pacienty výše připravte 100 ml infuzního roztoku. Zvolte objem (ml) konečného infuzního roztoku potřebný k podání odpovídající dávky přípravku Recarbrio, jak je uvedeno v tabulce 9.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností 2 kg až méně než 30 kg s normální funkcí ledvin

Připravte 100 ml infuzního roztoku podle výše uvedeného postupu pro dospělé pacienty.

Objem konečného infuzního roztoku (o koncentraci 12,5 mg/ml) k podání se vypočítá podle tělesné hmotnosti pacienta takto: o Objem infuze (ml) = (tělesná hmotnost (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml o Poznámka: Celý objem infuzního vaku (100 ml) nebude potřeba. Přeneste vypočtený objem infuze z připravených 100 ml roztoku do infuzního vaku vhodné velikosti nebo infuzní stříkačky. Objem infuze podávejte po dobu 60 minut infuzí nebo infuzní pumpou.

Tabulka 9: Příprava roztoku přípravku Recarbrio pro intravenózní infuzi u dospělých a pediatrických pacientů (s tělesnou hmotností alespoň 30 kg)

Dávka přípravku Recarbrio (imipenem/cilastatin/relebaktam) (mg)

Objem (ml) roztoku, který se má odebrat a zlikvidovat z připraveného roztoku

500/500/250

N/A

400/400/200

Nižší než 60 až vyšší než nebo rovno 30

300/300/150

Nižší než 30 až vyšší než nebo rovno 15 nebo ESRD na hemodialýze

200/200/100

Odhadovaná funkce ledvin (CrCl [ml/min]* nebo eGFR [ml/min/1,73 m2]†)

Vyšší než nebo rovno 90 Nižší než 90 až vyšší než nebo rovno 60

Objem (ml)

konečného infuzního roztoku potřebný k podání dávky

*CrCl vypočtena pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce pro dospělé pacienty †

eGFR vypočtena pomocí bedside Schwartzova vzorce pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností ≥ 30 kg

Barva rekonstituovaných roztoků přípravku Recarbrio se pohybuje od bezbarvé po žlutou. Barevné variace v tomto rozmezí nemají vliv na účinnost přípravku. V případě, že to roztok a jeho obal umožňují, musí být parenterálně podávané léčivé přípravky před podáním vizuálně zkontrolovány s ohledem na výskyt pevných částic a změnu barvy. Pokud zjistíte změnu barvy nebo viditelné částice, přípravek zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Kompatibilní léčivé přípravky Fyzikální kompatibilita přípravku Recarbrio s vybranými injikovatelnými léčivými přípravky byla hodnocena ve dvou běžně dostupných rozpouštědlech v infuzním setu tvaru Y. Kompatibilní léčivé přípravky s odpovídajícím kompatibilním rozpouštědlem (tj. 5% injekční roztok glukózy nebo 0,9% injekční roztok chloridu sodného) jsou uvedeny níže. Přípravek Recarbrio se nesmí podávat současně stejnou intravenózní linkou (neboli kanylou) s jinými léčivými přípravky, které nejsou na níže uvedeném seznamu, protože nejsou k dispozici žádné údaje o kompatibilitě. Ohledně potvrzení kompatibility současného podávání si přečtěte příslušné informace o současně podávaném léčivém přípravku/současně podávaných léčivých přípravcích. Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků zmíněných níže. Seznam kompatibilních injikovatelných léčivých přípravků k použití s 5% injekčním roztokem glukózy nebo 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného jako rozpouštědly

• dexmedetomidin
• dopamin
• epinefrin
• fentanyl
• heparin
• midazolam 19

• norepinefrin
• fenylefrin Kompatibilní materiály intravenózních vaků a infuzních setů

Přípravek Recarbrio je kompatibilní s následujícími materiály intravenózních vaků a infuzních setů. Žádné jiné materiály infuzních vaků ani infuzních setů, než jsou uvedeny dále, se nesmí používat. Materiály intravenózních vaků Polyvinylchlorid (PVC) a polyolefin (polypropylen a polyethylen) Materiály intravenózních infuzních setů (s kanylami) PVC + Di-(2-ethylhexyl)ftalát (DEHP) a polyethylenem (PE) vyložené PVC

Inkompatibilní léčivé přípravky Přípravek Recarbrio pro infuzní roztok je fyzikálně inkompatibilní s propofolem v 5% roztoku glukózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1420/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. února 2020

Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.