Raxone 150 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Raxone 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje idebenonum 150 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 46 mg laktózy (ve formě monohydrátu) a 0,23 mg oranžové žluti (E110). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Oranžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 10 mm s vyraženou číslicí 150 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Raxone je indikován k léčbě poruch zraku u dospívajících a dospělých pacientů s Leberovou hereditární optickou neuropatií (LHON) (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s LHON. Dávkování Doporučená dávka idebenonu je 900 mg/den (300 mg třikrát denně). Údaje o nepřetržitém užívání idebenonu po dobu až 24 měsíců jsou k dispozici jako součást kontrolované otevřené klinické studie Natural History (viz bod 5.1). Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není v rámci léčby LHON nutná úprava dávkování. Porucha funkce jater nebo ledvin Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin byli hodnoceni. Nelze však poskytnout žádná konkrétní doporučení týkající se dávkování. Při léčbě pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin se 2

doporučuje postupovat s opatrností, protože kvůli nežádoucím příhodám bylo nutné léčbu dočasně přerušit nebo i trvale ukončit (viz bod 4.4). Při absenci dostatečných klinických údajů je třeba u pacientů s poruchou funkce ledvin postupovat s opatrností. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Raxone u pacientů mladších 12 let, kteří trpí LHON, dosud nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze stanovit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Potahované tablety přípravku Raxone se polykají celé a zapíjejí se vodou. Tablety se nemají drtit nebo žvýkat. Přípravek Raxone má být podáván s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost idebenonu. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledování Pacienti mají být pravidelně sledováni v rámci místní klinické praxe. Porucha funkce jater nebo ledvin Při předepisování přípravku Raxone u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin je třeba postupovat s opatrností. U pacientů s poruchou funkce jater byly hlášeny nežádoucí příhody, kvůli nimž bylo nutné léčbu dočasně přerušit nebo i trvale ukončit. Chromaturie Metabolity idebenonu jsou barevné a mohou způsobit chromaturii, tj. - červenohnědé zbarvení moči. Tento účinek je neškodný, není spojován s hematurií a nevyžaduje úpravu dávkování ani přerušení léčby. Je nutné postupovat s opatrností a zajistit, aby chromaturie nevedla k přehlížení změn v barvě moči z jiných důvodů (např. kvůli poruše funkce ledvin nebo krve). Laktóza Přípravek Raxone obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Oranžová žluť Přípravek Raxone obsahuje oranžovou žluť (E110), která může vyvolat alergickou reakci. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Z údajů ze studií in vitro vyplývá, že idebenon a jeho metabolit QS10 v koncentracích, jež jsou z klinického hlediska relevantní, nemají vliv na systémovou inhibici izoforem cytochromu P450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Dále nebyla zaznamenána indukce CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Idebenon je mírný inhibitor CYP3A4 in vivo. Data ze studie lékových interakcí u 32 zdravých dobrovolníků naznačují, že první den perorálního podání 300 mg idebenonu 3krát denně nedošlo ke změnám metabolismu midazolamu, jež je substrátem CYP3A4, při souběžném podání obou léčivých přípravků. Po opakovaném podávání se zvýšily hodnoty Cmax a AUC pro midazolam o 28 % a 34 % v daném pořadí, když byl midazolam podáván v kombinaci se 300 mg idebenonu 3krát denně. Proto podávání substrátů CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, jako je alfentanil, astemizol, terfenadin, cisaprid, cyklosporin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus nebo námelové alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin) pacientům užívajícím idebenon vyžaduje opatrnost. Idebenon může inhibovat P-glykoprotein (P-gp) s možným zvýšením expozice např. dabigatranetexilátu, digoxinu nebo aliskirenu. Tyto léčivé přípravky mají být pacientům užívajícím idebenon podávány s opatrností. Idebenon není substrátem pro P-gp in vitro. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Bezpečnost použití idebenonu u těhotných žen nebyla stanovena. Ze studií na zvířatech nevyplývá přímý nebo nepřímý škodlivý účinek s ohledem na reprodukční toxicitu. Idebenon má být podáván těhotným ženám nebo ženám ve fertilním věku s pravděpodobným otěhotněním pouze v případě, že přínos terapeutického účinku převažuje nad jakýmikoliv možnými riziky. Kojení Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování idebenonu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Raxone. Fertilita Údaje o vlivu expozice idebenonu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Raxone nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí reakce na idebenon patří lehký až středně těžký průjem (obvykle nevyžaduje přerušení léčby), nazofaryngitida, kašel a bolest zad. Tabulkový seznam nežádoucích účinků V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci klinických studií u pacientů s LHON nebo v jiných indikacích hlášené po uvedení na trh. Seskupení podle frekvence jsou definována následovně: velmi časté (≥ 1 z 10), časté (≥ 1 ze 100 až < 1 z 10), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových soustav Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě podání

Preferovaný název

Frekvence

Nazofaryngitida Bronchitida Agranulocytóza, anemie, leukocytopenie, trombocytopenie, neutropenie Zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina triacylglycerolů v krvi Záchvaty, delirium, halucinace, agitovanost, dyskineze, hyperkineze, poriománie, závrať, bolest hlavy, neklid, stupor Kašel

Velmi časté Není známo Není známo

Průjem Nauzea, zvracení, anorexie, dyspepsie Zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, hepatitida Vyrážka, svědění

Časté Není známo

Bolest zad Bolest končetin

Časté Není známo

Azotemie, chromaturie

Není známo

Malátnost

Není známo

Není známo

Není známo Velmi časté

Není známo

Není známo

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V rámci studií RHODOS, LEROS a PAROS nebyl hlášen žádný případ předávkování. V klinických studiích byly podávány dávky až 2 250 mg/den s bezpečnostním profilem, který se shodoval s bezpečnostním profilem uvedeným v bodě 4.8. Proti idebenonu neexistuje žádné specifické antidotum. V případě potřeby má být zajištěna podpůrná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná psychostimulancia a nootropika; ATC kód: N06BX13

Mechanismus účinku Idebenon, benzochinon s krátkým řetězcem, je antioxidant, který v experimentálních podmínkách deficience komplexu I umožňuje přenos elektronů přímo do komplexu III mitochondriálního elektronového transportního řetězce, a tím obchází komplex I a obnovuje tvorbu buněčné energie (ATP). Podobně u LHON idebenon přenáší elektrony přímo do komplexu III mitochondriálního elektronového transportního řetězce, a tím obchází komplex I, který je postižen všemi třemi primárními mutacemi mitochondriální DNA zodpovědnými za LHON, a obnovuje tvorbu ATP v buňce. Na základě tohoto biochemického působení může u pacientů s LHON idebenon reaktivovat živé, avšak neaktivní retinální gangliové buňky (RGC). V závislosti na době, která uplynula od výskytu příznaků, a na podílu poškozených retinálních gangliových buněk může idebenon vést k obnovení zraku u pacientů se ztrátou zraku. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická bezpečnost a účinnost idebenonu u pacientů s LHON byly zkoumány v jedné dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (RHODOS). Dlouhodobá účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v otevřené studii po schválení přípravku (LEROS). Dlouhodobá bezpečnost byla hodnocena v neintervenční poregistrační studii bezpečnosti (PAROS). Do studie RHODOS bylo zařazeno celkem 85 pacientů s LHON ve věku od 14 do 66 let s kteroukoli ze 3 primárních mutací mtDNA (G11778A, G3460A nebo T14484C) a dobou trvání onemocnění nejvýše 5 let. Pacienti užívali buď přípravek Raxone 900 mg/den nebo placebo po dobu 24 týdnů (6 měsíců). Přípravek Raxone byl podáván s jídlem ve třech dávkách po 300 mg denně. Primární cílový ukazatel „nejlepší obnova zrakové ostrosti“ byl definován jako výsledek u jednoho oka s nejlepším zlepšením zrakové ostrosti podle tabulek ETDRS od zahájení studie do 24. týdne. Hlavní sekundární cílový ukazatel „změna nejlepší zrakové ostrosti“ byl měřen jako rozdíl mezi nejlepší zrakovou ostrostí buď na pravé, nebo na levé oko ve 24. týdnu studie ve srovnání s hodnotami na počátku studie (tabulka 1). Tabulka 1: RHODOS: Nejlepší zlepšení zrakové ostrosti a změna hodnoty nejlepší zrakové ostrosti od zahájení studie do 24. týdne Cílový ukazatel (ITT) Primární cílový ukazatel: Nejlepší zlepšení zrakové ostrosti (průměrná hodnota ± SE; 95 % CI) Hlavní sekundární cílový ukazatel: Změna nejlepší zrakové ostrosti (průměrná hodnota ± SE; 95 % CI)

Raxone (n=53) Placebo (n=29) logMAR* –0,135 ± 0,041 logMAR -0,071 ± 0,053 logMAR –0,064; 3 písmena (–0,184; 0,055) p=0,291 logMAR -0,035 ± 0,046 logMAR 0,085 ± 0,060 logMAR -0,120; 6 písmen (-0,255; 0,014) p=0,078

Analýzy na základě smíšeného modelu opakovaných měření U jednoho pacienta v placebo skupině byla na počátku studie zaznamenána trvalá spontánní obnova zraku. Po vyřazení tohoto pacienta bylo dosaženo podobných výsledků jako v ITT populaci. Podle očekávání byl rozdíl ve skupině léčené idebenonem oproti skupině léčené placebem výraznější. * logMAR – logaritmus minimálního úhlu rozlišení

Předběžná analýza v rámci studie RHODOS stanovila podíl pacientů s počáteční zrakovou ostrostí ≤0,5 logMAR na jednom oku, u kterých došlo ke zhoršení zrakové ostrosti, na ≥ 1,0 logMAR. V této malé podskupině pacientů (n=8) došlo u 0 ze 6 pacientů ve skupině léčené idebenonem ke zhoršení na ≥ 1,0 logMAR, zatímco v placebo skupině došlo k tomuto zhoršení u 2 ze 2 pacientů. V observační navazující studii při jedné návštěvě v rámci studie RHODOS bylo hodnocení zrakové ostrosti u 58 pacientů provedeno v průměru za 131 týdnů od ukončení léčby, z čehož vyplývá, že účinek přípravku Raxone může přetrvávat.

6. Post-hoc analýza reakce na léčbu byla provedena v rámci studie RHODOS hodnotící podíly pacientů

s klinicky relevantní obnovou zrakové ostrosti na alespoň jednom oku od počátku studie, která je definována jako i) zlepšení zrakové ostrosti z neschopnosti přečíst jediné písmeno z tabulky ETDRS na schopnost přečíst alespoň pět písmen na schématu z tabulky ETDRS, nebo ii) zlepšení zrakové ostrosti o alespoň 10 písmen podle tabulky ETDRS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 včetně podpůrných údajů získaných od 62 pacientů s LHON, kteří přípravek Raxone užívali v rámci programu rozšířené dostupnosti, a od 94 neléčených pacientů v rámci průzkumu zaznamenaných případů. Tabulka 2: Podíl pacientů s klinicky relevantním zlepšením zrakové ostrosti po 6 měsících od počátku studie RHODOS Raxone RHODOS (ITT) RHODOS placebo (n=29) (n=53) Pacienti, kteří reagovali 16 (30,2 %) 3 (10,3 %) na léčbu (n, %) Program rozšířené Program rozšířené Průzkum zaznamenaných dostupnosti a průzkum dostupnosti – Raxone případů – neléčení (n=94) zaznamenaných případů (n=62) Pacienti, kteří reagovali 19 (30,6 %) 18 (19,1 %) na léčbu (n, %) Ve skupině EAP v rámci programu rozšířené dostupnosti se podíl pacientů, kteří reagovali na léčbu, zvyšoval s délkou trvání léčby, a to z 19 ze 62 pacientů (30,6 %) 6 měsíců od zahájení léčby na 17 z 47 pacientů (36,2 %) 12 měsíců od zahájení léčby. Ve studii LEROS; do této otevřené studie bylo zařazeno 199 pacientů s LHON. Více než polovina z nich (112 [56,6 %]) měla mutaci G11778A, 34 pacientů (17,2 %) mělo mutaci T14484C a 35 pacientů (17,7 %) mělo mutaci G3460A. Průměrný věk ve výchozím stavu byl 34,2 roku. Pacienti dostávali přípravek Raxone v dávce 900 mg/den po dobu 24 měsíců. Přípravek Raxone byl podáván ve 3 dávkách po 300 mg denně, vždy s jídlem. Primární cílový parametr ve studii LEROS byl podíl očí, u kterých bylo ve 12. měsíci dosaženo klinicky relevantního přínosu (Clinically Relevant Benefit [CRB]) (tj. u kterých došlo buď ke klinicky relevantnímu obnovení (Clinically Relevant Recovery [CRR]) zrakové ostrosti (VA) od počátku studie nebo klinicky relevantní stabilizaci (Clinically Relevant Stabilization [CRS]) u takových pacientů, u kterých byla zahájena léčba přípravkem Raxone ≤ 1 rok po nástupu příznaků v porovnání s očima u pacientů z externí kontrolní skupiny ve studii Natural History (NH). CRB byl zjištěn u 42,3 % očí u pacientů ve studii LEROS oproti 20,7 % očí u pacientů ve studii NH. Klinicky to představuje relevantní 104% relativní zlepšení v porovnání se spontánním CRB, ke kterému může dojít u očí v kontrolní skupině NH. Odhadovaný rozdíl mezi léčenými a kontrolními skupinami byl statisticky významný (p-hodnota 0,0020) ve prospěch přípravku Raxone představující poměr šancí (OR) 2,286 (limity 95% intervalu spolehlivosti 1,352, 3,884). Jeden ze sekundárních cílových parametrů ve studii LEROS byl podíl očí s CRB u pacientů léčených přípravkem Raxone > 1 rok po nástupu příznaků, s CRR VA od počátku studie nebo s CRS, u kterých VA lepší než 1,0 logMAR na počátku studie byla zachována ve 12. měsíci v porovnání s externí kontrolní skupinou NH. CRB byl zjištěn u 50,3 % očí u pacientů ve studii LEROS a u 38,6 % očí u pacientů ve studii NH. Rozdíl mezi těmito dvěma skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Raxone; představoval p-hodnotu 0,0087 a OR [95% CI] 1,925 [1,179, 3,173]. Celkem 198 pacientů bylo léčeno přípravkem Raxone a bylo zahrnuto do bezpečnostní populace. Průměrné trvání léčby u bezpečnostní populace bylo 589,17 dne (rozsah: 1–806 dnů), což byl ekvivalent celkové expozice 319,39 pacientoroků. Celkem 154 (77,8 %) pacientů bylo léčeno po > 12 měsíců. Celkem 149 (75,3 %) pacientů bylo léčeno po dobu > 18 měsíců; po dobu > 24 měsíců to bylo 106 (53,5 %). Celkem 154 (77,8 %) pacientů hlásilo nežádoucí účinky vzniklé při léčbě. Hlášené nežádoucí účinky (AE) byly převážně lehké nebo středně závažné; 13 (6,6 %) pacientů léčených přípravkem Raxone hlásilo závažné AE. Čtyřicet devět (24,7 %) pacientů hlásilo AE

7. považované zkoušejícím za související s léčbou. U dvaceti sedmi (13,6 %) pacientů došlo k závažným

nežádoucím příhodám a deset (5,1 %) mělo AE, které vedly k trvalému ukončení léčby hodnoceným přípravkem. U pacientů s LHON zařazených do studie LEROS nevznikly žádné bezpečnostní obavy. PAROS byla poregistrační neintervenční studie bezpečnosti, jejímž cílem bylo shromáždit dlouhodobé údaje o bezpečnosti a účinnosti v běžných klinických podmínkách u pacientů, kterým byl přípravek Raxone předepsán k léčbě LHON. Studie probíhala ve 26 centrech v 6 evropských zemích (Francie, Itálie, Německo, Nizozemsko, Rakousko a Řecko). V dlouhodobé studii bezpečnosti PAROS bylo přípravkem Raxone léčeno celkem 224 pacientů s LHON s mediánem věku 32,2 let na počátku studie. Všichni byli zařazeni do souboru pro analýzu bezpečnosti. Více než polovina pacientů (52,2 %) měla mutaci G11778A, 17,9 % jich mělo mutaci T14484C, 14,3 % mutaci G3460A a 12,1 % jiné mutace. Doba léčby těchto pacientů je uvedena v tabulce 3 níže. Tabulka 3: Doba léčby (soubor pro analýzu bezpečnosti) Pacienti, kteří již v minulosti Doba léčby Pacienti bez předchozí léčby idebenonem podstoupili léčbu idebenonem n

Všichni pacienti 224

1. den

39 (100,0 %)

185 (100,0 %)

224 (100,0 %)

≥ 6 měsíců

35 (89,7 %)

173 (93,5 %)

208 (92,9 %)

≥ 12 měsíců

30 (76,9 %)

156 (84,3 %)

186 (83,0 %)

≥ 18 měsíců

20 (51,3 %)

118 (63,8 %)

138 (61,6 %)

≥ 24 měsíců

14 (35,9 %)

93 (50,3 %)

107 (47,8 %)

≥ 30 měsíců

8 (20,5 %)

68 (36,8 %)

76 (33,9 %)

≥ 36 měsíců 8 (20,5 %) 54 (29,2 %) Průměrná doba expozice je 765,4 dne (směrodatná odchylka 432,6 dne).

62 (27,7 %)

Dlouhodobý bezpečnostní profil přípravku Raxone při léčbě pacientů s LHON byl hodnocen při užívání přípravku v podmínkách běžné klinické péče. Celkem 130 pacientů (58,0 % souboru pro analýzu bezpečnosti) nahlásilo 382 nežádoucích příhod během léčby (TEAE). Jedenáct pacientů (4,9 %) nahlásilo nějakou závažnou nežádoucí příhodu. Padesát pacientů (22,3 %) nahlásilo celkem 82 nežádoucích příhod během léčby, které byly zkoušejícím považovány za související s léčivem. U třiceti čtyř pacientů (15,2 %) bylo zaznamenáno celkem 39 nežádoucích příhod, které vedly k přerušení léčby přípravkem Raxone. U dvaceti pěti pacientů (11,2 %) se vyskytlo celkem 31 závažných nežádoucích příhod během léčby. Ve studii došlo k jednomu úmrtí, a to u 81letého pacienta, který zemřel na karcinom prostaty v terminálním stádiu, což zkoušející vyhodnotil jako nesouvisející s přípravkem Raxone. Při dlouhodobé léčbě přípravkem Raxone ve studii PAROS za podmínek běžné klinické péče nebyly u pacientů s LHON zjištěny žádné nové skutečnosti, které by vyvolávaly obavy ohledně bezpečnosti pacientů. Bezpečnostní profil přípravku Raxone pozorovaný ve studii PAROS byl podobný profilu z předchozí otevřené studie (studie LEROS). Pediatrická populace V klinických studiích Friedreichovy ataxie užívalo idebenon v dávce ≥ 900 mg/den po dobu až 42 měsíců 32 pacientů ve věku 8 až 11 let a 91 pacientů ve věku 12 až 17 let. Ve studii RHODOS a v rámci programu rozšířené dostupnosti u pacientů s LHON užívali idebenon v dávce 900 mg/den po dobu až 33 měsíců celkem 3 pacienti ve věku 9 až 11 let a 27 pacientů ve věku

8. 12 až 17 let. Do studie PAROS bylo zařazeno pouze devět pacientů mladších 14 let a ti dostávali

přípravek Raxone v dávce 900 mg/den. Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Jídlo zvyšuje biologickou dostupnost idebenonu přibližně 5-7krát, proto má být přípravek Raxone vždy podáván s jídlem. Tablety se nesmí drtit ani žvýkat. Po perorálním podání přípravku Raxone se idebenon rychle vstřebává. Při opakovaném podání je maximální koncentrace idebenonu v plazmě dosaženo v průměru za hodinu (střední doba 0,67 hod., rozmezí: 0.33-2.00 hod.). Distribuce Z experimentálních údajů nevyplývá, že by idebenon procházel hematoencefalickou bariérou a že by byl v mozkové tkáni distribuován ve významných koncentracích. Po perorálním podání lze v komorové vodě oka zaznamenat farmakologicky relevantní koncentraci idebenonu. Biotransformace Metabolismus probíhá prostřednictvím oxidativního zkracování vedlejšího řetězce, redukcí chinonového kruhu a konjugací glukuronidů a sulfátů. Idebenon vykazuje vysokou míru metabolismu prvního průchodu vedoucí ke vzniku konjugátů idebenonu (glukuronidů a sulfátů (IDE-C)) a metabolitů fáze I QS10, QS6 a QS4 a jejich odpovídajících metabolitů fáze II (glukuronidů a sulfátů (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Hlavními metabolity v plazmě jsou IDE-C a QS4+QS4-C. Eliminace Vzhledem k vysoké míře prvního průchodu byly plazmatické koncentrace idebenonu obecně měřitelné pouze do 6 hodin od perorálního podání 750 mg přípravku Raxone buď ve formě jedné dávky, nebo po opakovaném podání třikrát denně po dobu 14 dní. Hlavním způsobem eliminace je metabolismus a většina dávky se vylučuje ledvinami ve formě metabolitů. Po jedné dávce nebo opakovaných perorálních dávkách 750 mg přípravku Raxone byly hlavními metabolity idebenonu v moči QS4+QS4-C, které představovaly v průměru mezi 49,3 % a 68,3 % celkové podané dávky. QS6+QS6 představovaly 6,45 % až 9,46 %, zatímco koncentrace QS10+QS10-C a IDE+IDE-C se blížily 1 % nebo byly nižší. Linearita/nelinearita Ve farmakokinetických studiích fáze I bylo zaznamenáno proporcionální zvýšení plazmatické koncentrace idebenonu u dávek od 150 do 1 050 mg. U idebenonu ani jeho metabolitů nebyla zjištěna farmakokinetika závislá na čase. Porucha funkce jater nebo ledvin U této skupiny pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.

9. Pediatrická populace

Vzhledem k tomu, že zkušenosti z klinických studií u dětí s LHON jsou omezeny na pacienty ve věku 14 let a starší, neodhalily farmakokinetické údaje od populací zařazených do farmakokinetických studií zahrnujících dětské pacienty s Friedreichovou ataxií ve věku 8 let a starších žádné významné rozdíly ve farmakokinetice idebenonu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Povidon K 25 Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potahová vrstva tablety Makrogol 3350 Polyvinylalkohol Mastek Oxid titaničitý Oranžová žluť (E110) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

5 let 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílé lahvičky z vysokohustotního polyethylenu s bílým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem opatřeným dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu balení, které obsahují 180 potahovaných tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1020/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. září 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 25. června 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.