Qarziba 4,5 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Qarziba 4,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje dinutuximabum beta 4,5 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje dinutuximabum beta 20 mg ve 4,5 ml. Dinutuximabum beta je myší/lidská chimerická monoklonální protilátka třídy IgG1, která je produkována v savčí buněčné linii pomocí technologie rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Bezbarvý až lehce nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Qarziba je indikován k léčbě vysoce rizikového neuroblastomu u pacientů ve věku od 12 měsíců, kterým byla předtím podávána indukční chemoterapie, na kterou alespoň částečně reagovali, po níž následovala myeloablativní terapie a transplantace kmenových buněk, jakož i u pacientů s anamnézou relabujícího nebo refrakterního neuroblastomu, ať už s přetrvávajícím onemocněním, nebo bez něj. Před léčbou relabujícího neuroblastomu je nutné na základě jiných vhodných opatření stabilizovat aktivně progredující onemocnění. U pacientů s anamnézou relabujícího/refrakterního onemocnění a u pacientů, u nichž se po léčbě první linie nedostavila úplná reakce, je nutné přípravek Qarziba kombinovat s interleukinem-2 (IL-2). 4.2

Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Qarziba je omezeno pouze na zdravotnická zařízení a musí probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s onkologickou léčbou. Musí jej podávat zdravotnický pracovník připravený na zvládnutí závažných alergických reakcí, včetně anafylaktické reakce, v zařízení, ve kterém jsou okamžitě dostupné veškeré resuscitační služby. Dávkování Léčba přípravkem Qarziba sestává z 5 po sobě následujících cyklů, z nichž každý trvá 35 dní. Jednotlivé dávky se stanovují na základě plochy povrchu těla a mají činit celkem 100 mg/m2 na jeden cyklus.

Jsou možné dva způsoby podání:

kontinuální infuze po dobu prvních 10 dní každého cyklu (celkem 240 hodin) v denní dávce 10 mg/m2,

nebo pět infuzí po 20 mg/m2 podávaných po dobu 8 hodin prvních 5 dnů každého cyklu. Kombinuje-li se IL-2 s přípravkem Qarziba, je třeba ho podávat ve formě subkutánní injekce 6×106 IU/m2/den ve dvou sériích 5 po sobě následujících dní, tj. v celkové dávce 60×106 IU/m2 na jeden cyklus. První 5denní cyklus je třeba zahájit 7 dní před první infuzí dinutuximabu beta a druhý 5denní cyklus má začít zároveň s infuzí dinutuximabu beta (1. až 5. den každého cyklu podávání dinutuximabu beta). Před zahájením jednotlivých léčebných cyklů je nutné vyhodnotit následující klinické parametry, přičemž s léčbou je nutné počkat do doby, než je dosaženo uvedených hodnot:

pulzní oxymetrie > 94 % při pokojové teplotě,

přiměřená funkce kostní dřeně: celkový počet neutrofilů ≥ 500/µl, počet trombocytů ≥ 20 000/µl, hodnota hemoglobinu > 8,0 g/dl,

přiměřená funkce jater: alaninaminotransferáza (ALT) / aspartátaminotransferáza (AST) < 5násobek horní hranice normálních hodnot,

přiměřená funkce ledvin: clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GRF) > 60 ml/min/1,73 m2. Úprava dávkování dinutuximabu beta Na základě posouzení závažnosti nežádoucích účinků dinutuximabu beta lékařem může být pacientovi snížena dávka o 50 % nebo dočasně přerušena infuze. Následně se kvůli podání celé dávky přípravku buď prodlouží doba podávání infuze, nebo se zvýší rychlost infuze až na 3 ml/h (při kontinuální infuzi), pokud to pacient toleruje. Doporučená úprava dávkování dinutuximabu beta Závažnost Nežádoucí účinek jakýkoli

1–2. stupeň

hypersenzitivní reakce

např. hypotenze

dilatace pupil s pomalým pupilárním reflexem +/- fotofobie

jakýkoli

≥ 3, stupeň

Úprava léčby Snižte rychlost podávání infuze na 50 %. Po ustoupení nežádoucího účinku pokračujte v podávání infuze původní rychlostí. Přerušte infuzi a zajistěte podpůrná opatření. Po ustoupení nežádoucího účinku pokračujte v podávání infuze původní rychlostí. Přerušte infuzi. Po ustoupení nežádoucího účinku pokračujte v podávání infuze 50% rychlostí. Přerušte infuzi a zajistěte podpůrná opatření. Pokud dojde k ustoupení nebo zlepšení nežádoucího účinku na 1–2. stupeň, pokračujte v infuzi 50% rychlostí. Po ustoupení nežádoucího účinku pokračujte v podávání infuze původní rychlostí.

opakující se

hypersenzitivní reakce

např. bronchospazmus, angioedém

syndrom kapilárního úniku

centrální neurotoxicita

Přerušte infuzi. Dojde-li k ustoupení nežádoucího účinku, pokračujte v infuzi následující den. Okamžitě přerušte infuzi a započněte s vhodnou léčbou (viz bod 4.4). Pokračujte v léčbě v následujících cyklech. Přerušte infuzi a zajistěte podpůrná opatření. Pokud dojde k ustoupení nebo zlepšení nežádoucího účinku na 1–2. stupeň, pokračujte v infuzi 50% rychlostí. Ihned přerušte infuzi, vylučte další ovlivňující faktory a zajistěte odpovídající léčbu. O obnovení léčby jsou k dispozici jen omezené údaje a nelze poskytnout žádná doporučení.

Léčbu dinutuximabem beta je třeba zcela ukončit, pokud dojde k těmto projevům toxicity:

• anafylaktická reakce 3. nebo 4. stupně,
• dlouhodobá periferní motorická neuropatie 2. stupně,
• periferní neuropatie 3. stupně,
• oční toxicita 3. stupně,
• hyponatremie 4. stupně (< 120 meq/l) i přes řádné podávání tekutin,
• opakující se syndrom kapilárního úniku nebo jeho 4. stupeň (vyžadující umělou ventilaci).
• závažná centrální neurotoxicita, která zahrnuje 3. nebo 4. stupeň s výrazným prolongovaným neurologickým deficitem bez jakékoli zjistitelné příčiny, recidivující neurotoxicitu 1.-3. stupně a trvalý neurologický deficit.
• všechny stupně syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie a transverzální myelitidy Porucha funkce ledvin a jater Údaje o pacientech s poruchou funkce ledvin a jater nejsou k dispozici (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Qarziba u dětí mladších 12 měsíců nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Qarziba je určen k podávání ve formě intravenózní infuze. Roztok je nutné podávat pomocí periferního nebo centrálního žilního katétru. Další společně podávané intravenózní přípravky je nutné podávat samostatně pomocí jiného žilního katétru (viz bod 6.6). U kontinuální infuze se roztok podává rychlostí 2 ml za hodinu (48 ml za den) pomocí infuzní pumpy. U 8hodinových infuzí podávaných denně se roztok aplikuje rychlost cca 13 ml za hodinu. Před zahájením jednotlivých infuzí je nutné zvážit podání premedikace (viz bod 4.4). Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní reakce štěpu proti hostiteli 3. nebo 4. stupně nebo rozsáhlá chronická reakce. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Bolest Neuropatická bolest se obvykle vyskytuje na začátku léčby. Před jednotlivými infuzemi dinutuximabu beta je nutné pacientovi podat premedikaci ve formě analgetik, včetně intravenózně podávaných opioidů. K léčbě bolesti se doporučuje trojí terapie, včetně neopioidních analgetik (podle doporučení Světové zdravotnické organizace), gabapentinu a opioidů. Individuální dávky se mohou významně lišit. Neopioidní analgetika Při léčbě je nutné trvale aplikovat neopioidní analgetika, např. paracetamol nebo ibuprofen. Gabapentin Pacient má předem dostat dávku 10 mg/kg/den, a to 3 dny před zahájením infuze dinutuximabu beta. Perorálně podávaná denní dávka gabapentinu se zvýší na 2 × 10 mg/kg/den další den a na 3 × 10 mg/kg/den jeden den před podáním infuze dinutuximabu beta a v dalších dnech. Maximální jednotlivá dávka gabapentinu je 300 mg. Toto dávkovací schéma je třeba zachovat tak dlouho, jak pacient potřebuje. Perorální podávání gabapentinu se po ukončení podávání intravenózní infuze morfinu postupně ukončí, nejpozději po ukončení podávání infuze dinutuximabu beta. Opioidy Léčba opiáty se při podávání dinutuximabu beta považuje za standardní postup. První den infuze a cyklu je obvykle nutné podat vyšší dávku než další dny a cykly.

Před zahájením kontinuální intravenózní infuze morfinu je nutné 2 hodiny před podáním infuze dinutuximabu beta zahájit bolusovou infuzi morfinu rychlostí 0,02 až 0,05 mg/kg/h. Poté se doporučuje současně s infuzí dinutuximabu beta podávat morfin rychlostí 0,03 mg/kg/h. Při infuzích dinutuximabu beta podávaných denně je nutné pokračovat v infuzích morfinu menší rychlostí (např. 0,01 mg/kg/h.) po dobu 4 hodin po ukončení infuze dinutuximabu beta. Při kontinuální infuzi je v závislosti na reakci pacienta na bolest možné ukončit léčbu morfinem po dobu následujících 5 dnů postupným snižováním dávky (např. na 0,02 mg/kg/h., 0,01 mg/kg/h., 0,005 mg/kg/h.). Je-li zapotřebí kontinuální infuze morfinu po delší dobu než 5 dnů, podávání morfinu se ukončuje postupným snižováním dávky o 20 % denně, které je zahájeno po posledním dnu podávání infuze dinutuximabu beta.

Po postupném ukončení intravenózního podávání morfinu v případě silné neuropatické bolesti lze na žádost pacienta podávat perorálně morfin-sulfát (0,2 až 0,4 mg/kg každých 4 až 6 hodin). Při mírnější neuropatické bolesti lze perorálně podávat tramadol. Hypersenzitivní reakce Přes podávání premedikace může dojít k závažným reakcím na infuzi, včetně syndromu z uvolnění cytokinů, anafylaktické a hypersenzitivní reakce. Výskyt závažné reakce na podávání infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů) vyžaduje okamžité ukončení léčby dinutuximabem beta a může si vyžádat naléhavé ošetření.

5. Syndrom z uvolnění cytokinů se často vyskytuje do několika minut nebo hodin po zahájení podávání

první infuze a je charakterizován systémovými příznaky, jako je horečka, hypotenze a kopřivka. Anafylaktické reakce se mohou vyskytnout už po několika minutách po zahájení podávání první infuze dinutuximabu beta a často jsou doprovázeny bronchospazmem a kopřivka. Premedikace Přibližně 20 minut před zahájením podávání jednotlivých infuzí dinutuximabu beta je nutné pomocí intravenózní injekce podat premedikaci ve formě antihistaminik (např. difenhydramin). V průběhu infuze dinutuximabu beta se doporučuje podávání antihistaminik opakovat podle potřeby každých 4 až 6 hodin. Je nutné pečlivě sledovat, zda se u pacienta nevyskytnou anafylaktické nebo alergické reakce, zejména při prvním a druhém léčebném cyklu. Léčba hypersenzitivních reakcí Při podávání dinutuximabu beta je nutné mít u lůžka pacienta okamžitě k dispozici intravenózně podávaná antihistaminika, epinefrin (adrenalin) a prednisolon, aby bylo možné reagovat na život ohrožující alergické reakce. Doporučuje se, aby léčba těchto reakcí zahrnovala léčbu prednisolonem, který se podává ve formě intravenózního bolusu, a epinefrinem, jenž se aplikuje ve formě intravenózního bolusu podávaného podle potřeby každých 3 až 5 minut v závislosti na klinické odpovědi. V případě bronchiální a/nebo plicní hypersenzitivní reakce se doporučuje zahájit inhalaci epinefrinu (adrenalinu), která se v závislosti na klinické odpovědi opakuje každé 2 hodiny. Syndrom kapilárního úniku Syndrom kapilárního úniku je charakterizován ztrátou vaskulárního tonu a únikem plazmatických proteinů a tekutiny do extravazálního prostoru. Tento syndrom se objevuje obvykle do několika hodin po zahájení léčby, zatímco klinické příznaky (tj. hypotenze, tachykardie) jsou obvykle hlášeny po 2 až 12 hodinách. Je nutné pozorně sledovat oběhovou a respirační funkci pacienta. Neurologické zrakové poruchy Vzhledem k tomu, že se dinutuximab beta váže na buňky optického nervu, může docházet k výskytu zrakových poruch. V případě, že dojde k problémům s akomodací, které je možné řešit brýlemi, není nutné dávku nijak upravovat, pokud se tyto problémy považují za snesitelné. U pacientů, u nichž se vyskytne oční toxicita 3. stupně (tj. částečná ztráta zraku podle škály toxicity), je nutné léčbu přerušit. V případě výskytu jakýchkoli problémů se zrakem je nutné pacienta okamžitě poslat k oftalmologovi. Periferní neuropatie Při podávání přípravku Qarziba byly hlášeny ojedinělé případy periferní neuropatie. Je nutné posoudit případy motorické a senzorické neuropatie trvající déle než 4 dny a vyloučit nezánětlivé příčiny, jako např. progresi onemocnění, infekce, metabolické syndromy a souběžné podávání dalších léčivých přípravků. U pacientů, u nichž se vyskytne jakákoli objektivní dlouhodobá slabost, kterou lze připsat podávání dinutuximabu beta, je nutné léčbu zcela ukončit. U pacientů se středně těžkou neuropatií (2. stupně) (motorickou neuropatií se senzorickou složkou nebo bez ní) je nutné léčbu přerušit a pokračovat v ní až po ustoupení neurologických příznaků. Centrální neurotoxicita Po léčbě přípravkem Qarziba byla zaznamenána centrální neurotoxicita. Pokud se vyskytne centrální neurotoxicita, infuze má být okamžitě přerušena a pacient má být léčen symptomaticky, přičemž je třeba vyloučit další ovlivňující faktory, jako je aktivní infekce, metastatické šíření neuroblastomu do CNS a souběžně podávané neurotoxické léky. Léčba dinutuximabem beta má být trvale ukončena po výskytu závažné neurotoxicity, která zahrnuje centrální neurotoxicitu 3. nebo 4. stupně s výrazným prolongovaným neurologickým deficitem bez

6. jakékoli zjistitelné příčiny, recidivující neurotoxicitu 1.-3. stupně a/nebo trvalý neurologický deficit

a všechny stupně syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie a transverzální myelitidy. Systémové infekce Pacienti mohou mít v důsledku předchozí léčby sníženou imunitu. Jelikož mají často zaveden centrální žilní katétr, jsou ohroženi rozvojem systémové infekce. Před zahájením léčby by se u pacientů neměly vyskytovat žádné příznaky systémové infekce ani žádná diagnostikovaná infekce. Hematologická toxicita Při podávání přípravku Qarziba byl hlášen výskyt hematologické toxicity, např. erytrocytopenie, trombocytopenie nebo neutropenie. Hematologická toxicita 4. stupně, která do doby podávání dalšího cyklu léčby ustoupí alespoň na 2. stupeň nebo na základní hodnoty, nevyžaduje žádnou úpravu dávky. Abnormální laboratorní hodnoty Doporučuje se pravidelně sledovat funkci jater a hodnoty elektrolytů. Atypický hemolyticko-uremický syndrom U pacientů, kterým byl podáván dinutuximab beta, byl hlášen atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS), v některých případech s fatálními následky. Je třeba sledovat známky a příznaky aHUS. Pokud je diagnostikován aHUS, je nutné okamžitě zahájit léčbu a trvale ukončit podávání dinutuximabu beta. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nelze vyloučit riziko nepřímého snížení aktivity CYP v důsledku vyšších hodnot TNF-α a IL-6, a proto ani riziko interakcí s jinými současně užívanými léčivými přípravky. Kortikosteroidy V důsledku imunosupresivní aktivity se nedoporučuje od 2 týdnů před zahájením prvního cyklu léčby až do konce 1 týdne po posledním cyklu léčby dinutuximabem beta podávat kortikosteroidy s výjimkou život ohrožujících stavů. Očkování Vzhledem k tomu, že dinutuximab beta stimuluje imunitní systém a že existuje riziko výskytu vzácných případů neurologické toxicity, je při podávání dinutuximabu beta nutné vyhnout se očkování do 10 týdnů po posledním léčebném cyklu. Intravenózně podávané imunoglobuliny Nedoporučuje se současné intravenózní podávání imunoglobulinů, protože může dojít k interakci s buněčnou toxicitou závislou na dinutuximabu beta. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku těhotným ženám nejsou k dispozici. K dispozici nejsou ani údaje o teratogenním účinku nebo embryotoxicitě u zvířat. Dinutuximab beta (GD2) je exprimován v neuronových tkáních, zejména v průběhu embryofetálního vývoje, a může pronikat přes placentu. Proto může přípravek Qarziba při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Přípravek Qarziba se v těhotenství nemá používat. Kojení Údaje o podávání přípravku kojícím ženám nejsou k dispozici. Není známo, zda se dinutuximab beta vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Qarziba a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky přerušeno.

7. Fertilita

Účinky dinutuximabu beta na lidskou fertilitu nejsou známy. Cílené studie fertility u zvířat nebyly prováděny, ve studiích toxicity u morčat a makaků javánských však nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na reprodukční orgány. Přípravek Qarziba se nemá podávat ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Doporučuje se, aby ženy ve fertilním věku používaly antikoncepci ještě 6 měsíců po ukončení léčby dinutuximabem beta. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dinutuximab beta má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nemají v průběhu léčby dinutuximabem beta obsluhovat stroje nebo řídit. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost dinutuximabu beta byla hodnocena u 791 pacientů s vysokým rizikem relabujícího/refrakterního neuroblastomu, u nichž byl tento přípravek aplikován ve formě kontinuální infuze (212) nebo opakovaných infuzí podávaných denně (416). Jeho podávání bylo kombinováno s aplikací isotretinoinu (13-cis retinové kyseliny) u většiny pacientů a s podáváním IL-2 u 307 pacientů. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla pyrexie (86 %) a bolest (57 %), které se vyskytly navzdory podávání analgetik. Mezi další časté nežádoucí účinky patří hypersenzitivita (74,1 %), zvracení (55 %), průjem (52 %), syndrom kapilárního úniku (36 %), anémie (49 %), neutropenie (46 %), trombocytopenie (42 %) a hypotenze (41 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené během klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence a jsou shrnuty v tabulce níže. Tyto nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence podle databáze MedDRA. Jednotlivé kategorie podle frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé kategorie podle frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle snižující se závažnosti.

8. Třídy orgánových systémů

Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

infekce (včetně pneumonie, kožních infekcí, herpetických infekcí, myelitidy, encefalomyelitidy), infekce spojená se zdravotnickým prostředkem anémie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie

sepse

hypersenzitivita, syndrom z uvolnění cytokinů retence tekutin

anafylaktická reakce

bolest hlavy

periferní neuropatie, epileptické záchvaty, parestezie, závratě, třes

Poruchy oka

mydriáza, pupilotonie, oční otok (otok víček, periorbitální otok)

Srdeční poruchy

tachykardie

Cévní poruchy

hypotenze, syndrom kapilárního úniku

oftalmoplegie, papiloedém, porucha akomodace, rozmazané vidění, fotofobie srdeční selhání, dysfunkce levé komory, perikardiální výpotek hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

hypoxie, kašel

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

lymfopenie

Méně časté

Není známo

diseminovaná intravaskulární koagulopatie, eozinofilie sérová nemoc

Atypický hemolytickouremický syndrom

snížená chuť k jídlu, hypoalbuminemie, hyponatremie, hypokalemie, hypofosfatemie, hypomagnezemie, hypokalcemie, dehydratace agitovanost, úzkost

bronchospazmus, dyspnoe, respirační selhání, infiltrace plic, otok plic, pleurální výpotek, tachypnoe, laryngospazmus

9. zvýšený nitrolební tlak, syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie hypovolemický šok, venookluzivní onemocnění

Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

zvracení, průjem, zácpa, stomatitida

pruritus, vyrážka, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

pyrexie, zimnice, bolest*, periferní edém, otok obličeje nárůst tělesné hmotnosti, zvýšená hladina transamináz, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi

nauzea, otok rtů, ascites, abdominální distenze, ileus, suché rty dermatitida (včetně exfoliativní dermatitidy), erytém, suchá kůže, hyperhidróza, petechie, fotosenzitivní reakce svalové spazmy

oligurie, retence moči, hyperfosfaturie, hematurie, proteinurie reakce v místě vpichu injekce

enterokolitida

hepatocelulární poškození

renální selhání

pokles tělesné hmotnosti, snížená hodnota glomerulární filtrace, hypertriglyceridemie, prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, prodloužený protrombinový čas, prodloužený trombinový čas *zahrnuje bolest břicha, bolest končetin, orofaryngeální bolest a bolest zad hlášené u ˃10 % pacientů. Navíc byly hlášeny další typy běžných bolestí, např. artralgie, bolest v místě injekce, muskuloskeletální bolest, bolest kostí, bolest na hrudi a bolest šíje. Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita Mezi nejčastější hypersenzitivní reakce patří hypotenze (42,2 %), kopřivka (7 %) a bronchospazmus (1 %). Syndrom z uvolnění cytokinů byl hlášen u 32 % pacientů. Závažné anafylaktické reakce se vyskytly u 3,5 % pacientů. Bolest Bolest se nejčastěji vyskytuje při první infuzi dinutuximabu beta a v průběhu léčby klesá. Nejčastěji se u pacientů vyskytla bolest břicha, bolest končetin, bolest zad, bolest na hrudi nebo artralgie. Syndrom kapilárního úniku Celkově mělo závažný průběh (3. a 4. stupně) 10 % případů syndromu kapilárního úniku, přičemž jejich frekvence se v průběhu léčby snižovala.

10. Poruchy oka

Mezi poruchy oka patřily potíže s akomodací, které lze upravit pomocí brýlí, a také mydriáza (2 %), periorbitální edém a edém očního víčka (3 %), rozmazané vidění (3 %) nebo fotofobie (3 %), které byly obvykle po ukončení léčby reverzibilní. Byly hlášeny také závažné poruchy oka včetně oftalmoplegie (2 %) a atrofie zrakového nervu. Periferní neuropatie Byly hlášeny motorické a senzorické periferní neuropatie, a to celkem u 9 % pacientů. Většina těchto nežádoucích účinků měla závažnost 1. až 2. stupně a časem ustoupila. Centrální neurotoxicita Byly hlášeny případy centrální neurotoxicity a závažné neurotoxicity, včetně syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie (0,7 %) a křečí (1,7 %). Bezpečnostní profil s IL-2 a bez IL-2 Kombinované použití přípravku Qarziba a IL-2 ve srovnání se samostatnou aplikací tohoto přípravku bez IL-2 zvyšuje riziko výskytu nežádoucích účinků, zejména v případě pyrexie (94 % vs. 80 %), syndromu kapilárního úniku (45 % vs. 20 %), bolesti spojené s podáním dinutuximabu beta (70 % vs. 62 %), hypotenze (44 % vs. 27 %) a periferní neuropatie (9 % vs. 5 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování dinutuximabem beta. V případě předávkování je nutné u pacientů pečlivě sledovat výskyt známek nebo příznaků nežádoucích účinků a v případě potřeby jim poskytnout podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX06 Mechanismus účinku Dinutuximab beta je chimerická monoklonální protilátka třídy IgG1, která se zaměřuje konkrétně na karbohydrátovou doménu disialogangliosidu 2 (GD2), která je v buňkách neuroblastomu nadměrně exprimována. Farmakodynamické účinky Studie in vitro prokázaly, že dinutuximab beta váže buněčné linie neuroblastomu, které exprimují GD2 a indukují jednak komplementem zprostředkovanou cytotoxicitu (complement dependent cytotoxicity CDC), a jednak buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu závislou na protilátkách (antibody dependent cell-mediated cytoxicity – ADCC). Bylo zjištěno, že za přítomnosti lidských efektorových buněk, včetně buněk periferní krve obsahujících jádro a granulocytů od normálních lidských dárců, zprostředkovává dinutuximab beta lýzu buněčných linií lidského neuroblastomu a melanomu, a to v závislosti na podávané dávce. Ve studiích in vivo se navíc prokázalo, že dinutuximab beta by mohl potlačovat metastázy v játrech v syngenním modelu jaterních metastáz u myší. Neurotoxicita spojená s dinutuximabem beta je pravděpodobně výsledkem indukce mechanické alodynie, která může být zprostředkována reaktivitou přípravku s antigenem GD2, jenž se nachází na povrchu periferních nervových vláken a myelinu. 11

Klinická účinnost Účinnost dinutuximabu beta byla hodnocena v randomizované kontrolované studii, která srovnávala aplikaci tohoto přípravku spolu s IL-2 a bez IL-2 v rámci léčby první linie u pacientů s vysoce rizikovým neuroblastomem, a ve dvou studiích s jednou skupinou pacientů s relabujícím/refrakterním onemocněním. Relabující nebo refrakterní pacienti V rámci programu, ve kterém byl přípravek podáván z humánních důvodů (na základě principu tzv. compassionate use) (1. studie) dostávalo 54 pacientů dinutuximab beta v dávce 10 mg/m2/den podávaný pomocí kontinuální 10denní intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu současně se subkutánně podávaným IL-2 (6x106 IU/m²/den, který byl podáván 1.–5. den a 8.–12. den), po němž následovalo perorální podání isotretinoinu (160 mg/m2/den po dobu 14 dní v rámci každého cyklu). Stejný léčebný režim byl použit i ve studii II. fáze (2. studie), do níž bylo zařazeno 44 pacientů. Celkem mělo z těchto 98 pacientů 40 primární refrakterní neuroblastom, 49 relabující neuroblastom a dalších 9 pacientů bylo zařazeno po terapii první linie. Jednalo se o 61 chlapců a 37 dívek ve věku od 1 do 26 let (medián 5 let). U všech pacientů byla původně diagnostikována INSS 4. stupně bez amplifikace MYCN (16 % pacientů mělo tumory s amplifikací MYCN a u 14 % tato informace chyběla). Většina pacientů s relabujícím onemocněním byla do studie zařazena po prvním relapsu, přičemž medián doby od diagnózy do prvního relapsu činil přibližně 14 měsíců. Léčba onemocnění před imunoterapií zahrnovala intenzivní chemoterapii, po níž následovala transplantace autologních kmenových buněk, radioterapie a chirurgický zákrok. Při zahrnutí do studie mělo 72 pacientů měřitelnou chorobu a u 26 pacientů nebylo možné onemocnění zjistit. Míra přežití (přežití bez projevu onemocnění, celkové přežití) je uvedena v tabulce č. 1 pro jednotlivé typy onemocnění. Celková míra reakce (kompletní reakce plus částečná reakce) u pacientů s prokázaným onemocněním při zařazení do studie byla 36 % (95% interval spolehlivosti) [25; 48]) a byla příznivější u pacientů s refrakterním onemocněním (41 % [23; 57]), než u pacientů s relabujícím onemocněním (29 % [15; 46]). Tabulka 1: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití u pacientů s relabujícím nebo refrakterním onemocněním 1. studie 2. studie 1. studie 2. studie n = 29 n = 19 n = 15 n = 25 pacienti s relabujícím neuroblastomem

pacienti s refrakterním neuroblastomem

Přežití bez příznaků onemocnění

1 rok

45 %

42 %

58 %

60 %

2 roky

31 %

37 %

29 %

56 %

Celková míra přežití

1 rok

90 %

74 %

93 %

100 %

2 roky

69 %

42 %

70 %

78 %

Pacienti první linie, jimž byly transplantovány autologní kmenové buňky Do 3. studie byli pacienti s vysoce rizikovým neuroblastomem zařazeni po aplikaci indukční chemoterapie, u nichž bylo dosaženo alespoň částečné reakce, a po myeloablativní terapii a transplantaci kmenových buněk. Pacienti s progresivním onemocněním byli ze studie vyloučeni. Dinutuximab beta se podával v dávce 20 mg/m2/den po dobu 5 po sobě následujících dní, která byla aplikována formou 8hodinové intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu, v kombinaci s isotretinoinem a buď spolu se subkutánně podávaným IL-2 ve stejných dávkách jako v předchozích studiích, nebo bez něj. Celkem bylo v rámci studie randomizováno 370 pacientů, kterým byla aplikována léčba. Z těchto pacientů bylo 64 % chlapců a 36 % dívek, přičemž medián věku činil 3 roky (0,6 až 20). 89 % pacientů mělo tumor ve 4. stadiu, přičemž amplifikace MYCN byla hlášena u 44 % případů. Hlavním parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příznaků onemocnění, vedlejším parametrem byla celková míra přežití. Hodnoty přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití jsou uvedeny v tabulkách č. 2 a 3 podle průkazu onemocnění při vstupním vyšetření. U pacientů bez průkazu onemocnění při vstupním vyšetření nevedlo přidání IL-2 k lepším hodnotám přežití bez příznaků onemocnění ani celkové míry přežití. Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u pacientů bez prokázaného onemocnění při vstupním vyšetření (kompletní odpověď na původní léčbu) bez IL-2 s IL-2 n = 104 n = 107 Účinnost 1 rok 2 roky 3 roky 1 rok 2 roky 3 roky Přežití bez příznaků onemocnění Celková míra přežití

77 % [67; 84]

67 % [57; 75]

62 % [51; 71]

73 % [63; 80]

70 % [60; 77]

66 % [56; 75]

89 % [81; 94]

78 % [68; 85]

71 % [60; 80]

89 % [81; 93]

78 % [68; 85]

72 % [61; 80]

Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u pacientů s prokázaným onemocněním při vstupním vyšetření (bez úplné reakce na původní léčbu) bez IL-2 s IL-2 n = 73 n = 76 Účinnost 1 rok 2 roky 3 roky 1 rok 2 roky 3 roky Přežití bez příznaků onemocnění Celková míra přežití

67 % [55; 76]

58 % [45; 69]

46 % [33; 58]

72 % [60; 81]

62 % [49; 72]

54 % [41; 65]

83 % [72; 90]

73 % [61; 82]

54 % [40; 66]

86 % [75; 92]

71 % [58; 80]

63 % [50; 74]

Imunogenita Ve 3 klinických studiích byl výskyt tvorby protilátek proti léčivu (anti-drug antibodies, ADA) 57,1 % (112/196) u subjektů klasifikovaných jako ADA-pozitivní na základě skutečnosti, že u nich v průběhu léčby proběhla alespoň jedna ADA odpověď. Aktivita neutralizačních protilátek byla zaznamenána u 63,5 % (54/85) ADA-pozitivních subjektů ve 2 studiích. Byl zaznamenán celkový trend snižující se koncentrace dinutuximabu beta se zvyšujícím se titrem ADA (nízký, střední a vysoký). U 16,8 % subjektů (33/196) s vysokým titrem ADA mělo snížení koncentrace dinutuximabu beta vliv na farmakodynamickou odpověď. Na základě dostupných údajů není možné určit kvantitativní souvislost mezi titrem ADA a dopadem na účinnost. Nebyly zaznamenány žádné jasné souvislosti mezi odpovědí ADA a relevantními vybranými událostmi týkajícími se bezpečnosti. Z hlediska účinnosti a bezpečnosti není důvod upravovat nebo ukončovat léčbu na základě naměřených odpovědí ADA. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Qarziba u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u neuroblastomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že z etických důvodů nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Dinutuximab beta byl zkoumán pomocí krátkodobých infuzí (short-term infusions, STI, pětidenní osmihodinové infuze v dávce 20 mg/m2/den) a dlouhodobých infuzí (long-term infusions, LTI, desetidenní kontinuální infuze v dávce 100 mg/m2). Absorpce Dinutuximab beta se podává formou intravenózní infuze. Maximální koncentrace (průměr (+/-SD)) na konci dlouhodobé infuze byla 11,2 (+/-3,3) mg/l. Jiné způsoby podání nebyly zkoumány. Distribuce Odhad populačního průměru (+/-SD) pro centrální distribuční objem byl 2,04 (±1,05) l a pro periferní distribuční objem 2,65 (±1,01) l. Biotransformace Metabolismus dinutuximabu beta nebyl zkoumán. Očekává se, že dinutuximab beta bude jako protein metabolizován na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny pomocí proteolytických enzymů na bázi ubiquitinu. Eliminace Clearance po LTI byla 0,72 (±0,24) l/d/m2. Akumulační poměr při Cmax byl 1,13 (±0,54) po 5 cyklech LTI (průměr (+/-SD)). Zdánlivý terminální poločas eliminace t1/2 byl 8,7 (±2,6) dne (průměr (+/-SD)). Clearance dinutuximabu beta se zvýšila v přítomnosti vysokých titrů protilátek proti léčivu bez ohledu na neutralizační aktivitu. (viz Imunogenita v bodě 5.1). Linearita/nelinearita Variace v dávce při první infuzi ve studii 2 prokázaly dávce úměrný nárůst expozice (AUC∞) až do doporučené dávky 100 mg/m2 na cyklus po dobu 10 dnů.

Zvláštní populace Věk pacientů se pohyboval od 1 roku do 27 let (medián 6 let). Tělesná hmotnost se pohybovala od 9 do 75 kg (medián 18,5 kg) a plocha povrchu těla od 0,44 do 1,94 m2 (medián 0,75 m2). Na základě údajů od 224 pacientů ze čtyř studií (STI 30 pacientů, LTI 194 pacientů) byl vytvořen dvoukompartmentový populační farmakokinetický model s eliminací prvního řádu z centrálního kompartmentu. Parametry objemu a clearance se zvyšovaly v celém rozsahu s rostoucí velikostí těla. Tělesná hmotnost a titr ADA byly kovariáty pro clearance, zatímco tělesná hmotnost, věk a souběžné podávání IL-2 byly kovariáty pro distribuční objem. Věk Populační farmakokinetické analýzy poukázaly na srovnatelnou expozici dinutuximabu beta u pacientů všech sledovaných věkových kategorií při dávkování 100 mg/m2. Pohlaví Populační farmakokinetická analýza s 89 ženami (40 %) a 135 muži (60 %) neprokázala žádný klinicky významný vliv pohlaví na farmakokinetiku dinutuximabu beta. Rasa Vzhledem k tomu, že v populaci pro farmakokinetickou analýzu převažovali běloši (92,9 %), nebyla rasa formálně zkoumána jako potenciální kovariát farmakokinetiky. Tělesná hmotnost Dávkování na základě plochy povrchu těla zajišťuje konzistentní expozici napříč populacemi. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie. Funkce ledvin nebyla významným kovariátem v populačních farmakokinetických analýzách, které zahrnovaly pacienty s normální funkcí ledvin a lehkou poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie. U osob s ALT > 3 x ULN byla farmakokinetika srovnatelná jako u osob s ALT ≤ 3 x ULN. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita Dinutuximab beta byl podáván mladým morčatům mužského a ženského pohlaví a mladým makakům javánským mužského a ženského pohlaví v opakovaných dávkách převyšujících doporučené klinické dávkování. Mezi významná zjištění patřily změny (pokles) hmotnosti thymu a změny kostní dřeně (atrofie postihující myeloidní a erytroidní prekurzorové buněčné linie). Změny kostní dřeně byly mírné až závažné a po ukončení podávání přípravku ustoupily. U opic nebyl pozorován žádný vliv na kardiovaskulární funkce (EKG, krevní tlak). Další Nebyly provedeny žádné neklinické studie, které by hodnotily potenciální vliv dinutuximabu beta na kancerogenitu, genotoxicitu nebo na vývojovou a reprodukční toxicitu. Ve studiích s morčaty a makaky javánskými, které se zabývaly toxicitou opakovaných dávek, nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky dinutuximabu beta na reprodukční orgány při expozici vyšší, než jsou klinické hodnoty.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

histidin sacharóza polysorbát 20 voda na injekci kyselina chlorovodíková (k nastavení pH) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky Naředěný roztok (infuzní roztok) Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 25 °C (50ml injekční stříkačka) a na dobu 7 dnů při teplotě 37 °C (250ml infuzní vak) po kumulativním uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) po dobu 72 hodin. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodiny při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Čirá injekční lahvička ze skla třídy I (6 ml) s halobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým odtrhávacím uzávěrem, s obsahem minimálního extrahovatelného objemu 4,5 ml koncentrátu pro infuzní roztok. Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Infuzní roztok se musí připravovat za aseptických podmínek. Roztok nesmí být vystaven přímému slunečnímu záření ani teplu. Konkrétní denní dávka přípravku Qarziba pro pacienta se počítá na základě plochy povrchu těla (viz bod 4.2). Přípravek Qarziba se ředí za aseptických podmínek pomocí 0,9% (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného pro infuze s obsahem 1 % humánního albuminu (např. 5 ml 20% humánního albuminu na 100 ml roztoku chloridu sodného) tak, aby byla dosažena konkrétní koncentrace/dávka pro pacienta.

V případě kontinuálních infuzí lze infuzní roztok připravovat každý den nově nebo jednorázově až na 5 dní trvání infuze. Denní dávka činí 10 mg/m2. Obsah roztoku, který má být podán pomocí infuze za jeden den (v rámci léčebného cyklu v délce 10 po sobě následujících dnů), má činit 48 ml, tj. 240 ml na 5denní dávku. S přihlédnutím k mrtvému objemu infuzního systému se doporučuje připravit 50 ml roztoku do 50ml injekční stříkačky nebo 250 ml do infuzního vaku vhodného pro použitou infuzní pumpu, tj. o 2 ml (v případě stříkačky) nebo o 10 ml (v případě infuzního vaku) více. V případě opakovaných 8hodinových infuzí podávaných denně činí denní dávka 20 mg/m2. Vypočtenou dávku je třeba naředit pomocí 100 ml 0,9% (9 mg/ml) chloridu sodného s obsahem 1 % humánního albuminu. Infuzní roztok je nutné podávat pomocí periferního nebo centrálního žilního katétru. Další současně podávané intravenózní přípravky je nutné podávat samostatně pomocí jiného žilního katétru. Před podáním je nutné obsah pohledem zkontrolovat, zda neobsahuje pevné částice. Při infuzi se doporučuje použít 0,22µm in-line filtr. V případě kontinuální infuze lze použít jakýkoli zdravotnický prostředek vhodný k podávání infuzí rychlostí 2 ml za hodinu, tj. injekční pumpy / infuzní dávkovače, elektronické ambulantní infuzní pumpy. Upozorňujeme, že elastomerické pumpy se v kombinaci s in-line filtry nepovažují za vhodné. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Netherlands B.V. Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1191/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. května 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 06.01.2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR} Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.