Protopic 0,1 %

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Protopic 0,03% mast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 g přípravku Protopic 0,03% mast obsahuje tacrolimusum 0,3 mg jako tacrolimusum monohydricum (0,03%). Pomocná látka se známým účinkem Butylhydroxytoluen (E321) 15 mikrogramů/g masti. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Mast Bílá až lehce nažloutlá mast.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Protopic 0,03% mast je indikována k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let. Léčba vzplanutí Dospělí a dospívající (16 let a starší) Léčba středně těžkých až těžkých atopických dermatitid u dospělých, kteří adekvátně nereagují na konvenční léčbu, jako jsou lokální kortikosteroidy, nebo kteří tuto léčbu netolerují. Děti (2 roky a starší) Léčba středně těžkých až těžkých atopických dermatitid u dětí, které adekvátně nereagovaly na konvenční léčbu, jako jsou lokální kortikosteroidy. Udržovací léčba Léčba středně těžkých až těžkých atopických dermatitid k prevenci vzplanutí a k prodloužení období bez vzplanutí u pacientů s vysokou frekvencí exacerbací (tj. 4krát ročně nebo více), kteří reagovali nejpozději do 6 týdnů na léčbu takrolimem v masti dvakrát denně (léze vymizí zcela, téměř nebo jsou ovlivněny mírně). 4.2

Dávkování a způsob podání

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Léčba přípravkem Protopic by měla být zahájena při prvním výskytu známek a příznaků. Každá postižená oblast kůže se léčí přípravkem Protopic, dokud léze nevymizí zcela, téměř nebo nejsou mírně ovlivněny. Poté se u pacientů považuje za vhodné přejít na udržovací léčbu (viz níže). Při prvních známkách recidivy (vzplanutí) příznaků choroby by měla být léčba znovu zahájena. Dospělí a dospívající (16 let a starší) Léčba by měla být zahájena přípravkem Protopic 0,1% dvakrát denně a měla by pokračovat až do vymizení lézí. Jestliže se příznaky opět objeví, měla by se léčba mastí Protopic 0,1% dvakrát denně začít znovu. Pokud to klinický stav dovolí, je vhodné zkusit snížení frekvence nanášení masti nebo použít nižší sílu Protopic 0,03% mast. Zlepšení lze obvykle pozorovat v průběhu prvního týdne léčby. Pokud se známky zlepšení neobjeví po dvou týdnech léčby, je třeba uvažovat o jiném způsobu terapie. Starší osoby Nebyly provedeny žádné specifické studie se staršími lidmi. Klinická zkušenost u této populace pacientů nicméně neprokázala nutnost jakékoli úpravy dávky. Pediatrická populace Děti (2 roky a starší) by měly používat nižší sílu Protopic 0,03% mast. Léčba má být zahájena dávkováním dvakrát denně po dobu až tří týdnů. Poté by měla být mast nanášena jednou denně až do vymizení léze (viz bod 4.4). Mast Protopic se nemá používat u dětí ve věku do 2 let, dokud nebudou k dispozici další údaje. Udržovací léčba Pro udržovací léčbu jsou vhodní pacienti, kteří na podávání takrolimu v masti dvakrát denně reagují nejpozději do 6 týdnů (léze vymizí zcela, téměř nebo jsou ovlivněny mírně). Dospělí a dospívající (16 let a starší) Dospělí pacienti by měli užívat Protopic 0,1% mast. Mast Protopic by se měla nanášet jednou za den dvakrát týdně (např. v pondělí a ve čtvrtek) na oblasti obvykle postižené atopickou dermatitidou, aby se zabránilo vzplanutí. Mezi jednotlivými aplikacemi by měly zůstat 2 až 3 dny bez léčby mastí Protopic. Vzhledem k tomu, že údaje o bezpečnosti udržovací léčby delší než 12 měsíců nejsou k dispozici, měl by ošetřující lékař po 12 měsících léčby posoudit stav pacienta a rozhodnout, zda v udržovací terapii pokračovat. Pokud se znovu objeví známky vzplanutí, je třeba opět zahájit léčbu dvakrát denně (viz bod Léčba vzplanutí výše). Starší osoby Nebyly provedeny žádné specifické studie se staršími lidmi (viz bod Léčba vzplanutí výše). Pediatrická populace Děti (2 roky a starší) by měly používat nižší sílu Protopic 0,03% mast. Mast Protopic by se měla nanášet jednou za den dvakrát týdně (např. v pondělí a ve čtvrtek) na oblasti obvykle postižené atopickou dermatitidou, aby se zabránilo vzplanutí. Mezi jednotlivými aplikacemi by měly zůstat 2 až 3 dny bez léčby mastí Protopic. Posouzení stavu u dětí po 12 měsících léčby by mělo zahrnovat přerušení léčby umožňující zvážit, zda je třeba dále pokračovat v tomto léčebném režimu, a zhodnotit průběh choroby. Mast Protopic se nemá používat u dětí ve věku do 2 let, dokud nebudou k dispozici další údaje.

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Způsob podání Mast Protopic je třeba nanášet v tenké vrstvě na postižené nebo obvykle postižené oblasti kůže. Mast Protopic může být aplikována na kterékoli části těla včetně obličeje, krku a oblasti flexur, ne však na sliznice. Mast Protopic by neměla být aplikována v okluzi, protože tato metoda podání nebyla na pacientech studována (viz bod 4.4). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na makrolidy obecně nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vystavení kůže slunečnímu světlu má být sníženo na minimum. Během používání masti Protopic se mají pacienti vyhnout používání ultrafialového (UV) světla v soláriu a léčbě pomocí UVB anebo UVA v kombinaci s psoraleny (PUVA) (viz bod 5.3). Lékaři mají seznámit pacienty s vhodnými metodami ochrany proti slunečnímu záření, jako jsou například minimalizace času stráveného na slunci, používání vhodných prostředků ochraňujících před slunečním zářením a chránění kůže vhodným oblečením. Mast Protopic nemá být aplikována na léze, které jsou považovány za potenciálně maligní nebo premaligní. Jakoukoli nově vzniklou změnu stávajícího obrazu ekzému v léčené oblasti má zkontrolovat lékař. Používání masti obsahující takrolimus se nedoporučuje u pacientů s defektem kožní bariéry, jako je např. Nethertonův syndrom, lamelární ichtyóza, generalizovaná erytrodermie, gangrenózní pyodermie nebo kožní projevy reakce štěpu proti hostiteli. Tyto kožní choroby mohou zvyšovat systémovou absorpci takrolimu. Během postmarketingového sledování byly u těchto stavů hlášeny případy zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Protopic nemá být podáván pacientům s vrozeným nebo získaným imunitním deficitem nebo pacientům podstupujícím léčbu způsobující imunosupresi. S opatrností je třeba postupovat, pokud je Protopic aplikován dlouhodobě na velké plochy kůže, zvláště u dětí (viz bod 4.2). Pacienti, zvláště pediatričtí, mají být během léčby přípravkem Protopic pravidelně monitorováni z hlediska reakce na léčbu a nutnosti pokračování v léčbě. Po 12 měsících má být do vyhodnocení u pediatrických pacientů zahrnuto přerušení léčby přípravkem Protopic (viz bod 4.2). Účinek léčby mastí Protopic na vyvíjející se imunitní systém dětí mladších 2 let nebyl dosud stanoven (viz bod 4.1). Protopic obsahuje léčivou látku takrolimus, inhibitor kalcineurinu. Dlouhodobá systémová expozice intenzivní imunosupresi po systémovém podávání kalcineurinových inhibitorů byla u transplantovaných pacientů spojena se zvýšeným rizikem rozvoje lymfomů a kožních malignit. U pacientů s atopickou dermatitidou léčených přípravkem Protopic nebyly nalezeny významné systémové hladiny takrolimu a role lokální imunosuprese není známa. Na základě výsledků dlouhodobých studií a zkušeností nebyla potvrzena spojitost mezi léčbou mastí Protopic a rozvojem malignit, definitivní závěry však nelze stanovit. Doporučuje se používat mast obsahující takrolimus v nejnižší síle a nejnižší frekvenci po co nejkratší nezbytnou dobu podle posouzení lékaře v rámci vyhodnocení klinického stavu (viz bod 4.2). V klinických studiích byla méně často (0,8 %) hlášena lymfadenopatie. Většina těchto případů byla ve vztahu k infekcím (kůže, respirační trakt, zuby) a vymizela po vhodné antibiotické léčbě. Lymfadenopatie přítomná na počátku terapie má být vyšetřena a sledována. Pokud by lymfadenopatie přetrvávala, je třeba zjistit její etiologii. Pokud není etiologie lymfadenopatie jasná, anebo při akutní infekční mononukleóze, je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Protopic. Pacienty, u nichž se během léčby rozvine lymfadenopatie, je třeba sledovat, aby se ověřilo, že lymfadenopatie vymizela. Pacienti s atopickou dermatitidou jsou predisponováni k povrchovým kožním infekcím. Účinnost a bezpečnost masti Protopic při léčbě klinicky infikované atopické dermatitidy nebyla hodnocena. Před zahájením léčby mastí Protopic by měla být klinická infekce na místech předpokládaného ošetření vyléčena. Léčba mastí Protopic je spojena se zvýšeným rizikem folikulitidy a herpetických virových 4

eDoc-000594289 - Version 12. 0

infekcí (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [herpes labialis], Kaposiho varicelliformní erupce) (viz bod 4.8). Pokud pacient trpí takovouto infekcí, je třeba zhodnotit poměr rizik a přínosů léčby přípravkem Protopic. Emoliencia by neměla být nanášena na ošetřovanou plochu do 2 hodin po aplikaci masti Protopic. Současné používání jiných lokálních preparátů nebylo hodnoceno. Nejsou rovněž žádné zkušenosti se současným užíváním systémových steroidů a imunosupresivních látek. Je třeba dbát opatrnosti, aby se mast nedostala do kontaktu se sliznicemi a s očima. Pokud se náhodně dostane do těchto oblastí, je třeba ji důkladně otřít a/nebo vypláchnout vodou. Používání masti Protopic pod překrytými plochami nebylo u pacientů studováno. Okluzivní obvazy se nedoporučují. Jako u všech lokálních léčivých přípravků měli by si pacienti po aplikaci umýt ruce, pokud postižené oblasti nejsou na rukou. Takrolimus je do značné míry metabolizován v játrech, a ačkoliv je po lokální léčbě jeho koncentrace v krvi nízká, měla by být mast používána u pacientů s jaterním selháním opatrně (viz bod 5.2). Upozornění týkající se pomocných látek Mast Protopic obsahuje pomocnou látku butylhydroxytoluen (E321), který může způsobit místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Formální studie interakcí lokálních léčiv s mastí obsahující takrolimus nebyly provedeny. Takrolimus není v lidské kůži metabolizován. Nemá tedy žádný potenciál k perkutánním interakcím, které by mohly ovlivnit metabolismus takrolimu. Systémově dostupný takrolimus je metabolizován pomocí jaterního cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Po lokální aplikaci masti obsahující takrolimus je systémová expozice nízká (< 1,0 ng/ml) a je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna současným podáváním látek, o nichž je známo, že jsou inhibitory CYP3A4. Nicméně možnost interakcí nemůže být vyloučena, a proto by mělo být současné systémové podávání látek, o nichž je známo, že jsou inhibitory CYP3A4 (např. erythromycinu, itrakonazolu, ketokonazolu a diltiazemu) prováděno opatrně u pacientů s rozsáhlým a/nebo s erytrodermickým onemocněním. Pediatrická populace Byla provedena studie interakcí s protein-konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis sérotypu C na dětech ve věku 2–11 let. Nebyl pozorován žádný vliv na okamžitou odpověď na vakcinaci, na vytvoření imunitní paměti či na humorální a buňkami zprostředkovanou imunitu (viz bod 5.1). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

5. eDoc-000594289 - Version 12. 0

Kojení U lidí se ukázalo, že po systémovém podávání se takrolimus vylučuje do mateřského mléka. I když klinické údaje svědčí o tom, že systémová expozice po aplikaci takrolimu v masti je nízká, kojení v průběhu léčby mastí Protopic se nedoporučuje. Fertilita O fertilitě nejsou k dispozici žádné údaje. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mast Protopic nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

V klinických studiích přibližně 50 % pacientů vykazovalo nějaký druh nežádoucího účinku podráždění kůže v místě aplikace. Pocity pálení a pruritus byly velmi časté, obvykle mírné až středně závažné, a obvykle vymizely v průběhu jednoho týdne po zahájení léčby. Erytém byl častým nežádoucím účinkem podráždění kůže. Často byl pozorován také pocit tepla, bolest, parestézie a vyrážka v místě aplikace. Intolerance alkoholu (zčervenání obličeje anebo podráždění kůže po požití alkoholického nápoje) byla častá. U pacientů může být zvýšené riziko folikulitidy, akné a herpetických virových infekcí. Nežádoucí reakce s možným vztahem k léčbě jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů. Jejich frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů

Velmi časté ≥ 1/10

Infekce a infestace

Méně časté ≥ 1/1 000, < 1/100

Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Herpetická infekce oka*

Akné*

Rosacea (růžovka)*, lentigo* Edém v místě aplikace*

Lokální infekce kůže bez ohledu na specifickou etiologii, mimo jiné: eczema herpeticum, folikulitida, herpes simplex, herpetická virová infekce, Kaposiho varicelliformní erupce* Intolerance alkoholu (zčervenání obličeje nebo podráždění kůže po požití alkoholického nápoje) Parestézie a dysestézie (hyperestézie, pocit pálení)

Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté ≥ 1/100, < 1/10

Pruritus Pálení v místě aplikace, pruritus v místě aplikace

Pocit tepla v místě aplikace, erytém v místě aplikace, bolest v místě aplikace, podráždění v místě aplikace, parestézie v místě aplikace, vyrážka v místě aplikace

6. eDoc-000594289 - Version 12. 0

Vyšetření

Zvýšená hladina přípravku* (viz bod 4.4)

*Nežádoucí účinky byly hlášeny během postmarketingového sledování Udržovací léčba Ve studii hodnotící udržovací léčbu (podávání dvakrát týdně) u dospělých a dětí se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou byly s frekvencí vyšší než v kontrolní skupině zaznamenány tyto nežádoucí příhody: impetigo v místě aplikace (7,7 % u dětí) a infekce v místě aplikace (6,4 % u dětí a 6,3 % u dospělých). Pediatrická populace Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou podobné jako četnost, typ a závažnost hlášené u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování po lokální aplikaci je nepravděpodobné. Pokud je mast spolknuta, doporučují se obecná podpůrná opatření. Ta mohou zahrnovat monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu. Vzhledem k povaze vehikula masti se nedoporučuje vyvolání zvracení ani výplach žaludku. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

7. eDoc-000594289 - Version 12. 0

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Protopic byla hodnocena u více než 18 500 pacientů léčených mastí s takrolimem v klinických studiích fáze I až fáze III. Výsledky šesti velkých studií jsou zde uvedeny. V 6měsíční multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studii byla podávána 0,1% mast s takrolimem dvakrát denně dospělým se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou a porovnána s topickým kortikosteroidním režimem (0,1% hydrokortison-butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortison-acetát na obličej a krk). Primární cílový parametr byla míra odpovědi ve 3. měsíci definovaná jako podíl pacientů s nejméně 60% zlepšením v mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) mezi počátkem a 3. měsícem. Míra odpovědi u skupiny, která byla léčena 0,1% takrolimem (71,6 %), byla signifikantně vyšší než u skupiny, která byla léčena topickými kortikosteroidy (50,8 %; p < 0,001; tabulka 1). Míra odpovědi v 6. měsíci byla srovnatelná s výsledky ve 3. měsíci. Tabulka 1: Účinnost ve 3. měsíci Topický kortikosteroidní režim§ Takrolimus 0,1% (N = 485) (N = 487) Míra odpovědi ≥ 60% zlepšení v 50,8 % 71,6 % mEASI (primární cílový parametr)§§ Zlepšení ≥ 90% v globálním 28,5 % 47,7 % lékařském hodnocení § Topický kortikosteroidní režim = 0,1% hydrokortison-butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortison-acetát na obličej a krk §§ vyšší hodnoty = větší zlepšení Výskyt a druh většiny nežádoucích příhod byl podobný u obou léčených skupin. Pálení kůže, herpes simplex, intolerance alkoholu (zrudnutí obličeje nebo citlivost kůže po požití alkoholu), brnění kůže, hyperestézie, akné a mykotická dermatitida se objevily častěji u skupiny léčené takrolimem. Během studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních parametrů nebo životních známek u léčených skupin. Ve druhé klinické studii, byly dětí ve věku od 2 do 15 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, které byly léčeny dvakrát denně po dobu 3 týdnů 0,03% mastí s takrolimem, 0,1% mastí s takrolimem, nebo 1% mastí s hydrokortison-acetátem. Primární cílový parametr byla plocha pod křivkou (AUC) u mEASI jako procenta počátku vypočítaného průměrem během léčebného období. Výsledky této multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie ukázaly, že 0,03% a 0,1% masti s takrolimem jsou signifikantně účinnější (p < 0,001 u obou sil) než 1% mast s hydrokortisonacetátem (tabulka 2). Tabulka 2: Účinnost ve 3. týdnu Hydrokortison-acetát 1% (N = 185) Medián mEASI jako 64,0 % střední hodnota AUC procentuálního vyjádření výchozí hodnoty (primární cílový parametr)§ Zlepšení ≥ 90 % v 15,7 % globálním lékařském hodnocení § nižší hodnoty = větší zlepšení

Takrolimus 0,03% (N = 189)

Takrolimus 0,1% (N = 186)

44,8 %

39,8 %

38,5 %

48,4 %

8. eDoc-000594289 - Version 12. 0

Výskyt lokálního pálení kůže byl vyšší u skupiny léčené takrolimem než u skupiny léčené hydrokortisonem. Výskyt pruritu se časem snížil u skupiny léčené takrolimem, ale nikoliv u skupiny léčené hydrokortisonem. Během klinické studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních hodnot nebo životních známek u žádné léčené skupiny. Účelem třetí multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti 0,03% masti s takrolimem aplikované jedenkrát nebo dvakrát denně ve vztahu k aplikaci 1% masti s hydrokortison-acetátem dvakrát denně u dětí se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou. Délka léčby byla až tři týdny. Tabulka 3: Účinnost ve 3. týdnu Hydrokortison-acetát 1% dvakrát denně (N = 207) Procentuální snížení 47,2 % mediánu mEASI (primární cílový parametr)§ 13,6 % Zlepšení  90 % v globálním lékařském hodnocení § vyšší hodnoty = větší zlepšení

Takrolimus 0,03% jedenkrát denně (N = 207)

Takrolimus 0,03% dvakrát denně (N = 210)

70,0 %

78,7 %

27,8 %

36,7 %

Primární cílový parametr byl definován jako procentuální snížení mEASI od počátku až do konce léčby. Statisticky signifikantně větší zlepšení bylo prokázáno po podání 0,03% masti s takrolimem aplikované jedenkrát nebo dvakrát denně ve srovnání s podáním masti s hydrokortison-acetátem dvakrát denně (p < 0,001 pro obě masti). Léčba 0,03% masti s takrolimem dvakrát denně byla účinnější než při aplikaci jedenkrát denně (tabulka 3). Výskyt lokálního pálení kůže byl vyšší u skupin léčených takrolimem než u skupiny léčené hydrokortisonem. Během studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních hodnot nebo životních známek u žádné léčené skupiny. Ve čtvrté studii bylo přibližně 800 pacientů (ve věku ≥ 2 let), kteří dostávali 0,1% mast s takrolimem střídavě nebo kontinuálně v otevřené, dlouhodobé bezpečnostní studii po dobu až 4 let, 300 pacientů, kteří byli léčeni nejméně po dobu 3 let, a 79 pacientů léčených po dobu minimálně 42 měsíců. Na základě změn oproti počáteční hodnotě v EASI skóre a zasažené oblasti povrchu těla způsobil u pacientů bez ohledu na věk zlepšení jejich atopické dermatitidy ve všech následujících časových bodech. Během klinické studie nebyl zjištěn žádný průkaz ztráty účinnosti. Celkový výskyt nežádoucích příhod měl klesající tendenci v průběhu studie u všech pacientů nezávisle na věku. Jako tři nejčastěji se vyskytující nežádoucí příhody byly hlášeny příznaky podobající se chřipce (nachlazení, rýma, chřipka, infekce horních cest dýchacích atd.), pruritus a pálení kůže. V této dlouhodobé studii nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody, které nebyly hlášeny v krátkodobých a/nebo předchozích studiích. Účinnost a bezpečnost masti s takrolimem v udržovací léčbě mírné až těžké atopické dermatitidy byla hodnocena u 524 pacientů ve dvou multicentrických klinických studiích fáze III s podobným designem. Jedna studie probíhala u dospělých pacientů (≥ 16 let) a druhá u pediatrických pacientů (2– 15 let). V obou studiích vstoupili pacienti s aktivní formou choroby do otevřené fáze hodnocení v délce maximálně 6 týdnů, během které byly postižené léze léčeny mastí s takrolimem dvakrát denně, dokud zlepšení nedosáhlo předdefinovaného skóre (IGA [Investigator‘s Global Assessment] ≤ 2, tj. vymizení úplné, vymizení téměř úplné nebo mírná forma onemocnění). Potom pacienti pokračovali dvojitě zaslepenou fází v délce až 12 měsíců, během které byla choroba kontrolována (disease control period – DCP). Pacienti byli randomizováni a dostávali buď mast s takrolimem (0,1% dospělí; 0,03% děti), nebo vehikulum jedenkrát denně dvakrát v týdnu v pondělí a ve čtvrtek. Pokud se objevila exacerbace choroby, pacienti byli léčeni v otevřené fázi mastí s takrolimem dvakrát denně po dobu maximálně 6 týdnů, dokud se IGA skóre nevrátilo na ≤ 2.

9. eDoc-000594289 - Version 12. 0

Primární cílový parametr v obou studiích byl počet exacerbací choroby vyžadujících „podstatnou terapeutickou intervenci“ během DCP, definovanou jako exacerbaci s IGA 3–5 (tj. středně těžké, těžké a velmi těžké onemocnění) v první den vzplanutí, a vyžadujících léčbu v délce více než 7 dnů. Obě studie prokázaly významný přínos z hlediska primárního a hlavních sekundárních cílových parametrů při léčbě takrolimem v masti dvakrát týdně po dobu 12 měsíců ve smíšené populaci pacientů s mírnou až těžkou atopickou dermatitidou. Tyto rozdíly zůstaly statisticky významné i při subanalýze smíšené populace pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (tabulka 4). V těchto studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody, které nebyly hlášeny již dříve. Tabulka 4: Účinnost (dílčí populace se středně těžkým až těžkým onemocněním) Dospělí ≥ 16 let Děti 2–15 let Takrolimus Vehikulum Takrolimus Vehikulum 0,1% dvakrát týdně, 0,03% dvakrát týdně, dvakrát týdně, (N = 73) dvakrát týdně, (N = 75) (N = 80) (N = 78) Medián počtu DE 1,0 (48,8 %) 5,3 (17,8 %) 1,0 (46,2 %) 2,9 (21,3 %) vyžadujících podstatnou intervenci upravený vzhledem k délce rizikového období (% pacientů bez DE vyžadující podstatnou intervenci) Medián doby do 142 dnů 15 dnů 217 dnů 36 dnů první DE vyžadující podstatnou intervenci Medián počtu DE 1,0 (42,5 %) 6,8 (12,3 %) 1,5 (41,0 %) 3,5 (14,7 %) upravený vzhledem k délce rizikového období (% pacientů bez jakýchkoli DE období) Medián doby do 123 dnů 14 dnů 146 dnů 17 dnů první DE Průměrný (SD) 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8) procentuální podíl dnů léčby DE exacerbací DE (disease exacerbation): exacerbace onemocnění P < 0,001 ve prospěch 0,1% masti s takrolimem (dospělí) a 0,03% masti s takrolimem (děti) pro primární a hlavní sekundární cílové parametry Byla provedena sedmiměsíční, dvojitě zaslepená, paralelní, randomizovaná studie na pediatrických pacientech (2–11 let) se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou. V jednom rameni byl pacientům aplikován přípravek Protopic 0,03% mast (n = 121) dvakrát denně po dobu 3 týdnů a pak jedenkrát denně až do vymizení léze. Ve srovnávacím rameni byla pacientům aplikována 1% mast s hydrokortison-acetátem (HA) na hlavu a krk a 0,1% mast s hydrokortison-butyrátem na trup a končetiny (n = 111) dvakrát denně po dobu 2 týdnů a pak HA dvakrát denně na všechny postižené oblasti. V průběhu tohoto období byla u všech pacientů a kontrolních subjektů (n = 44) provedena primární imunizace a přeočkování protein-konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis sérotypu C. Primárním cílovým parametrem této studie byla míra odpovědi na vakcinaci, definovaná jako procentuální podíl pacientů s titrem sérových baktericidních protilátek (SBA) ≥ 8 při návštěvě v týdnu 5. Analýza míry odpovědi v týdnu 5 vykázala ekvivalenci mezi léčenými skupinami

10. eDoc-000594289 - Version 12. 0

(hydrokortison 98,3 %, mast s takrolimem 95,4 %; ve věku 7–11 let: 100 % v obou ramenech). Výsledky v kontrolní skupině byly obdobné. Primární odpověď na vakcinaci nebyla ovlivněna. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Klinické údaje ukázaly, že po lokální aplikaci je koncentrace takrolimu v systémové cirkulaci nízká, a pokud je vůbec měřitelná, pak je přechodná. Absorpce Údaje zjištěné u zdravých lidských subjektů po jednorázové i opakované lokální aplikaci masti obsahující takrolimus ukazují, že systémová expozice takrolimu je malá anebo vůbec žádná. Cílové minimální koncentrace pro systémovou imunosupresi při perorálním podávání takrolimu transplantovaným pacientům jsou 5–20 ng/ml. Většina pacientů s atopickou dermatitidou (dospělých i dětí), kteří byli léčeni jednorázovým anebo opakovaným nanášením masti obsahující takrolimus (0,03–0,1%), a kojenců od 5 měsíců věku léčených mastí s takrolimem (0,03%) měla krevní koncentrace < 1,0 ng/ml. Pokud byly zjištěny hladiny vyšší než 1,0 ng/ml, pak byly přechodné. Čím větší plochy jsou léčeny, tím vyšší je i systémová expozice. Nicméně, jak rozsah, tak rychlost lokální absorpce takrolimu se v průběhu hojení kůže snižuje. Jak u dospělých, tak u dětí, jimž bylo ošetřováno průměrně 50 % povrchu těla, byla systémová expozice (tj. AUC) takrolimu z masti Protopic přibližně 30krát nižší než ta, se kterou se setkáváme po perorálním podávání imunosupresivních dávek u pacientů po transplantaci ledvin a jater. Nejnižší koncentrace takrolimu v krvi, při které lze pozorovat systémové účinky, není známa. U pacientů (dospělých i dětí) léčených mastí obsahující takrolimus po delší období (až do jednoho roku) nebyla prokázána systémová akumulace takrolimu. Distribuce Při použití masti obsahující takrolimus je systémová expozice nízká. Vysoká schopnost takrolimu vázat se na plazmatické bílkoviny (> 98,8 %) není pokládána za klinicky relevantní. Po lokální aplikaci masti s takrolimem, takrolimus selektivně proniká do kůže; jeho difuze do systémové cirkulace je minimální. Biotransformace Metabolizmus takrolimu v lidské kůži není zjistitelný. Systémově dostupný takrolimus je extenzivně metabolizován v játrech za pomoci CYP3A4. Eliminace Bylo prokázáno, že při intravenózním podávání má takrolimus nízkou rychlost clearance. Průměrná celková tělesná clearance je přibližně 2,25 l/hod. Jaterní clearance systémově dostupného takrolimu by mohla být snížena u subjektů s těžkou poruchou funkce jater nebo u subjektů současně užívajících léky, které jsou potentními inhibitory CYP3A4. Po opakované lokální aplikaci masti byl průměrný poločas takrolimu odhadnut na 75 hodin u dospělých a 65 hodin u dětí. Pediatrická populace Farmakokinetika takrolimu po lokální aplikaci je podobná jako farmakokinetika hlášená u dospělých, s minimální systémovou expozicí a bez prokázané akumulace (viz výše). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakované aplikaci a lokální tolerance Opakované místní nanášení masti obsahující takrolimus anebo masťového vehikula potkanům, králíkům a trpasličím prasatům bylo spojeno s mírnými změnami na kůži, jako např. erytémem, edémem a papulami. Dlouhodobá léčba takrolimem vedla u potkanů k systémové toxicitě včetně změn ledvin, pankreatu, očí a nervového systému. Tyto změny byly způsobeny u hlodavců vysokou systémovou expozicí v důsledku velké transdermální absorpce takrolimu. U samiček trpasličích prasat byl o něco nižší přírůstek tělesné hmotnosti jedinou pozorovanou systémovou změnou při vysokých 11

eDoc-000594289 - Version 12. 0

koncentracích masti (3%). Ukázalo se, že králíci jsou zvláště citliví na intravenózní podávání takrolimu; pozorovány byly reverzibilní kardiotoxické účinky. Mutagenita In vitro a in vivo testy neukázaly genotoxický potenciál takrolimu. Kancerogenita Studie systémové kancerogenity u myší (18 měsíců) a u potkanů (24 měsíců) neodhalily žádný kancerogenní potenciál takrolimu. V 24 měsíců trvající studii kožní kancerogenity prováděné u myší s 0,1% mastí nebyly pozorovány žádné kožní nádory. V téže studii byl v souvislosti s vysokou systémovou expozicí zjištěn zvýšený výskyt lymfomů. Při studii fotokancerogenity byly holé bílé myši dlouhodobě léčeny mastí obsahující takrolimus a UV zářením. Zvířata ošetřovaná mastí s takrolimem vykazovala statisticky významné zkrácení doby do rozvoje kožního nádoru (skvamocelulárního karcinomu) a zvýšení počtu těchto nádorů. Tento účinek se vyskytoval při vyšších koncentracích 0,3 % a 1 %. Význam pro člověka není v současné době znám. Není jasné, zda tento účinek takrolimu je následkem systémové imunosuprese nebo lokálního účinku. Vzhledem k tomu, že potenciál pro lokální imunosupresi při dlouhodobém používání takrolimu v masti není znám, nelze riziko pro člověka zcela vyloučit. Reprodukční toxicita U potkanů a králíků byla pozorována embryonální a fetální toxicita, avšak pouze při dávkách, které způsobovaly signifikantní toxicitu u březích zvířat. Po vysokých subkutánních dávkách takrolimu byla u samců potkana zjištěna snížená funkce spermií. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Bílá vazelína Tekutý parafin Propylen-karbonát Bílý vosk Tvrdý parafin Butylhydroxytoluen (E321) Tokoferol-alfa 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Laminátová tuba s vnitřní vrstvou z polyetylénu nízké hustoty, s bílým polypropylénovým šroubovacím uzávěrem. Velikost balení: 10 g, 30 g a 60 g.

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dánsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/201/001 EU/1/02/201/002 EU/1/02/201/005 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. února 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 20. listopadu 2006 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

eDoc-000594289 - Version 12. 0

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Protopic 0,1% mast 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 g přípravku Protopic 0,1% mast obsahuje tacrolimusum 1,0 mg jako tacrolimusum monohydricum (0,1%). Pomocná látka se známým účinkem Butylhydroxytoluen (E321) 15 mikrogramů/g masti. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Mast Bílá až lehce nažloutlá mast. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Protopic 0,1% mast je indikována k léčbě dospělých a dospívajících (16 let a starších). Léčba vzplanutí Dospělí a dospívající (16 let a starší) Léčba středně těžkých až těžkých atopických dermatitid u dospělých, kteří adekvátně nereagují na konvenční léčbu, jako jsou lokální kortikosteroidy, nebo kteří tuto léčbu netolerují. Udržovací léčba Léčba středně těžkých až těžkých atopických dermatitid k prevenci vzplanutí a k prodloužení období bez vzplanutí u pacientů s vysokou frekvencí exacerbací (tj. 4krát ročně nebo více), kteří reagovali nejpozději do 6 týdnů na léčbu takrolimem v masti dvakrát denně (léze vymizí zcela, téměř nebo jsou ovlivněny mírně). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Protopic má zahajovat pouze lékař se zkušeností s diagnostikou a léčbou atopické dermatitidy. Přípravek Protopic se vyrábí ve dvou silách, Protopic 0,03% mast a Protopic 0,1% mast. Dávkování Léčba vzplanutí Protopic lze používat ke krátkodobé nebo přerušované dlouhodobé léčbě. Dlouhodobá léčba nemá být kontinuální. Léčba přípravkem Protopic by měla být zahájena při prvním výskytu známek a příznaků. Každá postižená oblast kůže se léčí přípravkem Protopic, dokud léze nevymizí zcela, téměř nebo nejsou mírně ovlivněny. Poté se u pacientů považuje za vhodné přejít na udržovací léčbu (viz níže). Při prvních známkách recidivy (vzplanutí) příznaků choroby by měla být léčba znovu zahájena.

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Dospělí a dospívající (16 let a starší) Léčba by měla být zahájena přípravkem Protopic 0,1% dvakrát denně a měla by pokračovat až do vymizení lézí. Jestliže se příznaky opět objeví, měla by se léčba mastí Protopic 0,1% dvakrát denně začít znovu. Pokud to klinický stav dovolí, je vhodné zkusit snížení frekvence nanášení masti nebo použít nižší sílu Protopic 0,03% mast. Zlepšení lze obvykle pozorovat v průběhu prvního týdne léčby. Pokud se známky zlepšení neobjeví po dvou týdnech léčby, je třeba uvažovat o jiném způsobu terapie. Starší osoby Nebyly provedeny žádné specifické studie se staršími lidmi. Klinická zkušenost u této populace pacientů nicméně neprokázala nutnost jakékoli úpravy dávky. Pediatrická populace Děti ve věku od 2 do 16 let by měly používat pouze Protopic 0,03% mast. Mast Protopic se nemá používat u dětí ve věku do 2 let, dokud nebudou k dispozici další údaje. Udržovací léčba Pro udržovací léčbu jsou vhodní pacienti, kteří na podávání takrolimu v masti dvakrát denně reagují nejpozději do 6 týdnů (léze vymizí zcela, téměř nebo jsou ovlivněny mírně). Dospělí a dospívající (16 let a starší) Dospělí pacienti (16 let a starší) by měli užívat Protopic 0,1% mast. Mast Protopic by se měla nanášet jednou za den dvakrát týdně (např. v pondělí a ve čtvrtek) na oblasti obvykle postižené atopickou dermatitidou, aby se zabránilo vzplanutí. Mezi jednotlivými aplikacemi by měly zůstat 2 až 3 dny bez léčby mastí Protopic. Vzhledem k tomu, že údaje o bezpečnosti udržovací léčby delší než 12 měsíců nejsou k dispozici, měl by ošetřující lékař po 12 měsících léčby posoudit stav pacienta a rozhodnout, zda v udržovací terapii pokračovat. Pokud se znovu objeví známky vzplanutí, je třeba opět zahájit léčbu dvakrát denně (viz bod Léčba vzplanutí výše). Starší osoby Nebyly provedeny žádné specifické studie se staršími lidmi (viz bod Léčba vzplanutí výše). Pediatrická populace Děti ve věku od 2 do 16 let by měly používat pouze Protopic 0,03% mast. Mast Protopic se nemá používat u dětí ve věku do 2 let, dokud nebudou k dispozici další údaje. Způsob podání Mast Protopic je třeba nanášet v tenké vrstvě na postižené nebo obvykle postižené oblasti kůže. Mast Protopic může být aplikována na kterékoli části těla včetně obličeje, krku a oblasti flexur, ne však na sliznice. Mast Protopic by neměla být aplikována v okluzi, protože tato metoda podání nebyla na pacientech studována (viz bod 4.4). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na makrolidy obecně nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

eDoc-000594289 - Version 12. 0

ochrany proti slunečnímu záření, jako jsou například minimalizace času stráveného na slunci, používání vhodných prostředků ochraňujících před slunečním zářením a chránění kůže vhodným oblečením. Mast Protopic nemá být aplikována na léze, které jsou považovány za potenciálně maligní nebo premaligní. Jakoukoli nově vzniklou změnu stávajícího obrazu ekzému v léčené oblasti má zkontrolovat lékař. Používání masti obsahující takrolimus se nedoporučuje u pacientů s defektem kožní bariéry, jako je např. Nethertonův syndrom, lamelární ichtyóza, generalizovaná erytrodermie, gangrenózní pyodermie nebo kožní projevy reakce štěpu proti hostiteli. Tyto kožní choroby mohou zvyšovat systémovou absorpci takrolimu. Během postmarketingového sledování byly u těchto stavů hlášeny případy zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Protopic nemá být podáván pacientům s vrozeným nebo získaným imunitním deficitem nebo pacientům podstupujícím léčbu způsobující imunosupresi. S opatrností je třeba postupovat, pokud je Protopic aplikován dlouhodobě na velké plochy kůže, zvláště u dětí (viz bod 4.2). Pacienti, zvláště pediatričtí, mají být během léčby přípravkem Protopic pravidelně monitorováni z hlediska reakce na léčbu a nutnosti pokračování v léčbě. Po 12 měsících má být do vyhodnocení u pediatrických pacientů zahrnuto přerušení léčby přípravkem Protopic (viz bod 4.2). Protopic obsahuje léčivou látku takrolimus, inhibitor kalcineurinu. Dlouhodobá systémová expozice intenzivní imunosupresi po systémovém podávání kalcineurinových inhibitorů byla u transplantovaných pacientů spojena se zvýšeným rizikem rozvoje lymfomů a kožních malignit. U pacientů s atopickou dermatitidou léčených přípravkem Protopic nebyly nalezeny významné systémové hladiny takrolimu a role lokální imunosuprese není známa. Na základě výsledků dlouhodobých studií a zkušeností nebyla potvrzena spojitost mezi léčbou mastí Protopic a rozvojem malignit, definitivní závěry však nelze stanovit. Doporučuje se používat mast obsahující takrolimus v nejnižší síle a nejnižší frekvenci po co nejkratší nezbytnou dobu podle posouzení lékaře v rámci vyhodnocení klinického stavu (viz bod 4.2). V klinických studiích byla méně často (0,8 %) hlášena lymfadenopatie. Většina těchto případů byla ve vztahu k infekcím (kůže, respirační trakt, zuby) a vymizela po vhodné antibiotické léčbě. Lymfadenopatie přítomná na počátku terapie by měla být vyšetřena a sledována. Pokud by lymfadenopatie přetrvávala, je třeba zjistit její etiologii. Pokud není etiologie lymfadenopatie jasná, anebo při akutní infekční mononukleóze, je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Protopic. Pacienty, u nichž se během léčby rozvine lymfadenopatie, je třeba sledovat, aby se ověřilo, že lymfadenopatie vymizela. Pacienti s atopickou dermatitidou jsou predisponováni k povrchovým kožním infekcím. Účinnost a bezpečnost masti Protopic při léčbě klinicky infikované atopické dermatitidy nebyla hodnocena. Před zahájením léčby mastí Protopic by měla být klinická infekce na místech předpokládaného ošetření vyléčena. Léčba mastí Protopic je spojena se zvýšeným rizikem folikulitidy a herpetických virových infekcí (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [herpes labialis], Kaposiho varicelliformní erupce) (viz bod 4.8). Pokud pacient trpí takovouto infekcí, je třeba zhodnotit poměr rizik a přínosů léčby přípravkem Protopic. Emoliencia by neměla být nanášena na ošetřovanou plochu do 2 hodin po aplikaci masti Protopic. Současné používání jiných lokálních preparátů nebylo hodnoceno. Nejsou rovněž žádné zkušenosti se současným užíváním systémových steroidů a imunosupresivních látek. Je třeba dbát opatrnosti, aby se mast nedostala do kontaktu se sliznicemi a s očima. Pokud se náhodně dostane do těchto oblastí, je třeba ji důkladně otřít a/nebo vypláchnout vodou. Používání masti Protopic pod překrytými plochami nebylo u pacientů studováno. Okluzivní obvazy se nedoporučují. Jako u všech lokálních léčivých přípravků měli by si pacienti po aplikaci umýt ruce, pokud postižené oblasti nejsou na rukou. 16

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Takrolimus je do značné míry metabolizován v játrech, a ačkoliv je po lokální léčbě jeho koncentrace v krvi nízká, měla by být mast používána u pacientů s jaterním selháním opatrně (viz bod 5.2). Upozornění týkající se pomocných látek Mast Protopic obsahuje pomocnou látku butylhydroxytoluen (E321), který může způsobit místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání takrolimu v masti těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podávání (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Mast Protopic lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to nezbytně nutné. Kojení U lidí se ukázalo, že po systémovém podávání se takrolimus vylučuje do mateřského mléka. I když klinické údaje svědčí o tom, že systémová expozice po aplikaci takrolimu v masti je nízká, kojení v průběhu léčby mastí Protopic se nedoporučuje. Fertilita O fertilitě nejsou k dispozici žádné údaje. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mast Protopic nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

eDoc-000594289 - Version 12. 0

a vyrážka v místě aplikace. Intolerance alkoholu (zčervenání obličeje anebo podráždění kůže po požití alkoholického nápoje) byla častá. U pacientů může být zvýšené riziko folikulitidy, akné a herpetických virových infekcí. Nežádoucí reakce s možným vztahem k léčbě jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů. Jejich frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů

Velmi časté ≥ 1/10

Infekce a infestace

Méně časté ≥ 1/1 000, < 1/100

Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Herpetická infekce oka*

Akné*

Rosacea (růžovka)*, lentigo* Edém v místě aplikace*

Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté ≥ 1/100, < 1/10

Pruritus Pálení v místě aplikace, pruritus v místě aplikace

Pocit tepla v místě aplikace, erytém v místě aplikace, bolest v místě aplikace, podráždění v místě aplikace, parestézie v místě aplikace, vyrážka v místě aplikace

Vyšetření

Zvýšená hladina přípravku* (viz bod 4.4)

*Nežádoucí účinky byly hlášeny během postmarketingového sledování Udržovací léčba Ve studii hodnotící udržovací léčbu (podávání dvakrát týdně) u dospělých a dětí se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou byly s frekvencí vyšší než v kontrolní skupině zaznamenány tyto nežádoucí příhody: impetigo v místě aplikace (7,7 % u dětí) a infekce v místě aplikace (6,4 % u dětí a 6,3 % u dospělých). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 18

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH01 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Mechanismus účinku takrolimu u atopické dermatitidy není zcela jasný. Klinický význam níže uvedených pozorování u atopické dermatitidy není znám. Vazbou na specifický cytoplazmatický imunofilin (FKBP12) inhibuje takrolimus kalcium-dependentní dráhy transdukce signálu v T buňkách, a tím brání transkripci a syntéze IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a jiných cytokinů, jako například GM-CSF, TNF-α a IFN-γ. In vitro takrolimus snižoval v Langerhansových buňkách izolovaných z normální lidské kůže stimulační aktivitu vůči T buňkám. Bylo rovněž prokázáno, že takrolimus inhibuje uvolňování mediátorů zánětu ze žírných buněk kůže, bazofilů a eozinofilů. U zvířat takrolimus ve formě masti potlačil zánětlivé reakce u modelů experimentální a spontánní dermatitidy, které se podobaly atopické dermatitidě u člověka. Takrolimus ve formě masti nesnižoval u zvířat tloušťku kůže a nevyvolávala atrofii kůže. U pacientů s atopickou dermatitidou bylo zlepšení kožních lézí v průběhu léčby mastí obsahující takrolimus spojeno se sníženou expresí Fc receptorů na Langerhansových buňkách a s redukcí jejich hyperstimulační aktivity vůči T buňkám. U lidí mast obsahující takrolimus neovlivňuje syntézu kolagenu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Protopic byla hodnocena u více než 18 500 pacientů léčených mastí s takrolimem v klinických studiích fáze I až fáze III. Výsledky šesti velkých studií jsou zde uvedeny. V 6měsíční multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studii byla podávána 0,1% mast s takrolimem dvakrát denně dospělým se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou a porovnána s topickým kortikosteroidním režimem (0,1% hydrokortison-butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortison-acetát na obličej a krk). Primární cílový parametr byla míra odpovědi ve 3. měsíci definovaná jako podíl pacientů s nejméně 60% zlepšením v mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) mezi počátkem a 3. měsícem. Míra odpovědi u skupiny, která byla léčena 0,1% takrolimem (71,6 %), byla signifikantně vyšší než u skupiny, která byla léčena topickými kortikosteroidy (50,8 %; p < 0,001; tabulka 1). Míra odpovědi v 6. měsíci byla srovnatelná s výsledky ve 3. měsíci. Tabulka 1: Účinnost ve 3. měsíci Topický kortikosteroidní režim§ Takrolimus 0,1% (N = 485) (N = 487) Míra odpovědi ≥ 60% zlepšení v 50,8 % mEASI (primární cílový parametr)§§ Zlepšení ≥ 90% v globálním 28,5 % lékařském hodnocení

71,6 % 47,7 %

eDoc-000594289 - Version 12. 0

§ Topický kortikosteroidní režim = 0,1% hydrokortison-butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortison-acetát na obličej a krk §§ vyšší hodnoty = větší zlepšení Výskyt a druh většiny nežádoucích příhod byl podobný u obou léčených skupin. Pálení kůže, herpes simplex, intolerance alkoholu (zrudnutí obličeje nebo citlivost kůže po požití alkoholu), brnění kůže, hyperestézie, akné a mykotická dermatitida se objevily častěji u skupiny léčené takrolimem. Během studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních parametrů nebo životních známek u léčených skupin. Ve druhé klinické studii, byly dětí ve věku od 2 do 15 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, které byly léčeny dvakrát denně po dobu 3 týdnů 0,03% mastí s takrolimem, 0,1% mastí s takrolimem, nebo 1% mastí s hydrokortison-acetátem. Primární cílový parametr byla plocha pod křivkou (AUC) u mEASI jako procenta počátku vypočítaného průměrem během léčebného období. Výsledky této multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie ukázaly, že 0,03% a 0,1% masti s takrolimem jsou signifikantně účinnější (p < 0,001 u obou sil) než 1% mast s hydrokortisonacetátem (tabulka 2). Tabulka 2: Účinnost ve 3. týdnu Hydrokortison-acetát 1% (N = 185) Medián mEASI jako 64,0 % střední hodnota AUC procentuálního vyjádření výchozí hodnoty (primární cílový parametr)§ Zlepšení ≥ 90 % v 15,7 % globálním lékařském hodnocení § nižší hodnoty = větší zlepšení

Takrolimus 0,03% (N = 189)

Takrolimus 0,1% (N = 186)

44,8 %

39,8 %

38,5 %

48,4 %

Takrolimus 0,03% jedenkrát denně (N = 207)

Takrolimus 0,03% dvakrát denně (N = 210)

70,0 %

78,7 %

27,8 %

36,7 %

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Tabulka 4: Účinnost (dílčí populace se středně těžkým až těžkým onemocněním) Dospělí ≥ 16 let Děti 2–15 let Takrolimus Vehikulum Takrolimus Vehikulum 0,1% dvakrát týdně, 0,03% dvakrát týdně, dvakrát týdně, (N = 73) dvakrát týdně, (N = 75) (N = 80) (N = 78) Medián počtu DE 1,0 (48,8 %) 5,3 (17,8 %) 1,0 (46,2 %) 2,9 (21,3 %) vyžadujících podstatnou intervenci upravený vzhledem k délce rizikového období (% pacientů bez DE vyžadující podstatnou intervenci) Medián doby do 142 dnů 15 dnů 217 dnů 36 dnů první DE vyžadující podstatnou intervenci Medián počtu DE 1,0 (42,5 %) 6,8 (12,3 %) 1,5 (41,0 %) 3,5 (14,7 %) upravený vzhledem k délce rizikového období (% pacientů bez jakýchkoli DE období) Medián doby do 123 dnů 14 dnů 146 dnů 17 dnů první DE Průměrný (SD) 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8) procentuální podíl dnů léčby DE exacerbací DE (disease exacerbation): exacerbace onemocnění P < 0,001 ve prospěch 0,1% masti s takrolimem (dospělí) a 0,03% masti s takrolimem (děti) pro primární a hlavní sekundární cílové parametry Byla provedena sedmiměsíční, dvojitě zaslepená, paralelní, randomizovaná studie na pediatrických pacientech (2–11 let) se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou. V jednom rameni byl pacientům aplikován přípravek Protopic 0,03% mast (n = 121) dvakrát denně po dobu 3 týdnů a pak jedenkrát denně až do vymizení léze. Ve srovnávacím rameni byla pacientům aplikována 1% mast s hydrokortison-acetátem (HA) na hlavu a krk a 0,1% mast s hydrokortison-butyrátem na trup a končetiny (n = 111) dvakrát denně po dobu 2 týdnů a pak HA dvakrát denně na všechny postižené oblasti. V průběhu tohoto období byla u všech pacientů a kontrolních subjektů (n = 44) provedena primární imunizace a přeočkování protein-konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis sérotypu C. Primárním cílovým parametrem této studie byla míra odpovědi na vakcinaci, definovaná jako procentuální podíl pacientů s titrem sérových baktericidních protilátek (SBA) ≥ 8 při návštěvě v týdnu 5. Analýza míry odpovědi v týdnu 5 vykázala ekvivalenci mezi léčenými skupinami (hydrokortison 98,3 %, mast s takrolimem 95,4 %; ve věku 7–11 let: 100 % v obou ramenech). Výsledky v kontrolní skupině byly obdobné. Primární odpověď na vakcinaci nebyla ovlivněna. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Klinické údaje ukázaly, že po lokální aplikaci je koncentrace takrolimu v systémové cirkulaci nízká, a pokud je vůbec měřitelná, pak je přechodná. 22

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Absorpce Údaje zjištěné u zdravých lidských subjektů po jednorázové i opakované lokální aplikaci masti obsahující takrolimus ukazují, že systémová expozice takrolimu je malá anebo vůbec žádná. Cílové minimální koncentrace pro systémovou imunosupresi při perorálním podávání takrolimu transplantovaným pacientům jsou 5–20 ng/ml. Většina pacientů s atopickou dermatitidou (dospělých i dětí), kteří byli léčeni jednorázovým anebo opakovaným nanášením masti obsahující takrolimus (0,03–0,1%), a kojenců od 5 měsíců věku léčených mastí s takrolimem (0,03%) měla krevní koncentrace < 1,0 ng/ml. Pokud byly zjištěny hladiny vyšší než 1,0 ng/ml, pak byly přechodné. Čím větší plochy jsou léčeny, tím vyšší je i systémová expozice. Nicméně, jak rozsah, tak rychlost lokální absorpce takrolimu se v průběhu hojení kůže snižuje. Jak u dospělých, tak u dětí, jimž bylo ošetřováno průměrně 50 % povrchu těla, byla systémová expozice (tj. AUC) takrolimu z masti Protopic přibližně 30krát nižší než ta, se kterou se setkáváme po perorálním podávání imunosupresivních dávek u pacientů po transplantaci ledvin a jater. Nejnižší koncentrace takrolimu v krvi, při které lze pozorovat systémové účinky, není známa. U pacientů (dospělých i dětí) léčených mastí obsahující takrolimus po delší období (až do jednoho roku) nebyla prokázána systémová akumulace takrolimu. Distribuce Při použití masti obsahující takrolimus je systémová expozice nízká. Vysoká schopnost takrolimu vázat se na plazmatické bílkoviny (> 98,8 %) není pokládána za klinicky relevantní. Po lokální aplikaci masti s takrolimem, takrolimus selektivně proniká do kůže; jeho difuze do systémové cirkulace je minimální. Biotransformace Metabolizmus takrolimu v lidské kůži není zjistitelný. Systémově dostupný takrolimus je extenzivně metabolizován v játrech za pomoci CYP3A4. Eliminace Bylo prokázáno, že při intravenózním podávání má takrolimus nízkou rychlost clearance. Průměrná celková tělesná clearance je přibližně 2,25 l/hod. Jaterní clearance systémově dostupného takrolimu by mohla být snížena u subjektů s těžkou poruchou funkce jater nebo u subjektů současně užívajících léky, které jsou potentními inhibitory CYP3A4. Po opakované lokální aplikaci masti byl průměrný poločas takrolimu odhadnut na 75 hodin u dospělých a 65 hodin u dětí. Pediatrická populace Farmakokinetika takrolimu po lokální aplikaci je podobná jako farmakokinetika hlášená u dospělých, s minimální systémovou expozicí a bez prokázané akumulace (viz výše). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Kancerogenita Studie systémové kancerogenity u myší (18 měsíců) a u potkanů (24 měsíců) neodhalily žádný kancerogenní potenciál takrolimu. V 24 měsíců trvající studii kožní kancerogenity prováděné u myší s 0,1% mastí nebyly pozorovány žádné kožní nádory. V téže studii byl v souvislosti s vysokou systémovou expozicí zjištěn zvýšený výskyt lymfomů. Při studii fotokancerogenity byly holé bílé myši dlouhodobě léčeny mastí obsahující takrolimus a UV zářením. Zvířata ošetřovaná mastí s takrolimem vykazovala statisticky významné zkrácení doby do rozvoje kožního nádoru (skvamocelulárního karcinomu) a zvýšení počtu těchto nádorů. Tento účinek se vyskytoval při vyšších koncentracích 0,3 % a 1 %. Význam pro člověka není v současné době znám. Není jasné, zda tento účinek takrolimu je následkem systémové imunosuprese nebo lokálního účinku. Vzhledem k tomu, že potenciál pro lokální imunosupresi při dlouhodobém používání takrolimu v masti není znám, nelze riziko pro člověka zcela vyloučit. Reprodukční toxicita U potkanů a králíků byla pozorována embryonální a fetální toxicita, avšak pouze při dávkách, které způsobovaly signifikantní toxicitu u březích zvířat. Po vysokých subkutánních dávkách takrolimu byla u samců potkana zjištěna snížená funkce spermií. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Bílá vazelína Tekutý parafin Propylen-karbonát Bílý vosk Tvrdý parafin Butylhydroxytoluen (E321) Tokoferol-alfa 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Laminátová tuba s vnitřní vrstvou z polyetylénu nízké hustoty, s bílým polypropylénovým šroubovacím uzávěrem. Velikost balení: 10 g, 30 g a 60 g. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dánsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/201/003 EU/1/02/201/004 EU/1/02/201/006 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. února 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 20. listopadu 2006 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

eDoc-000594289 - Version 12. 0

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Protopic.