Procysbi 75 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdá tobolka Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 25 mg merkaptaminu (ve formě merkaptaminditartarátu) PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdá tobolka Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 75 mg merkaptaminu (ve formě merkaptaminditartarátu) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Enterosolventní tvrdá tobolka. PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdá tobolka Světle modré tvrdé tobolky velikosti 3 (15,9 x 5,8 mm) s bílým potiskem „25 mg“ se světle modrým víčkem s bílým potiskem loga společnosti „PRO“. PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdá tobolka Světle modré tvrdé tobolky velikosti 0 (21,7 x 7,6 mm) s bílým potiskem „75 mg“ s tmavě modrým víčkem s bílým potiskem loga společnosti „PRO“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek PROCYSBI je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájena včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem PROCYSBI se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy. Aby se dosáhlo maximálního přínosu léčby, musí být léčba merkaptaminem zahájena ihned po potvrzení diagnózy (tj. zvýšený obsah cystinu v leukocytech). Dávkování Koncentraci cystinu v leukocytech lze stanovit pomocí řady různých technik, jako jsou například specifické subpopulace leukocytů (např. test granulocytů) nebo směsnou leukocytární reakcí; každý z těchto testů má přitom odlišné cílové hodnoty. Při rozhodování o diagnóze a dávkování přípravku PROCYSBI u pacientů s cystinózou se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými 2
pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí. Cílem léčby je například udržet obsah cystinu v leukocytech < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce) 30 min po podání. U pacientů, kteří užívají stabilní dávku přípravku PROCYSBI a nemají snadný přístup k příslušnému zařízení pro měření obsahu cystinu v leukocytech, má být cílem léčby udržení koncentrace merkaptaminu v plazmě > 0,1 mg/l 30 minut po podání dávky. Načasování měření: Přípravek PROCYSBI se má podávat každých 12 hodin. Stanovení obsahu cystinu v leukocytech a/nebo merkaptaminu v plazmě se musí provést 12,5 hodiny po podání večerní dávky v předchozí den, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky. Převedení pacientů z tvrdých tobolek merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním Pacienty s cystinózou, kteří užívají merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním, lze převést na stejnou celkovou denní dávku přípravku PROCYSBI, jako byla jejich předchozí celková dávka merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním. Celková denní dávka má být rozdělena na dvě části a podávána každých 12 hodin. Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). U pacientů, kteří se převádějí z merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním na přípravek PROCYSBI, je třeba změřit jejich hladinu cystinu za 2 týdny a poté každé 3 měsíce, aby se stanovila optimální dávka, jak je popsáno výše. Nově diagnostikovaní dospělí pacienti U nově diagnostikovaných dospělých pacientů se má začít podáváním 1/6 až 1/4 cílové udržovací dávky přípravku PROCYSBI. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m2/den ve dvou rozdělených dávkách podávaných každých 12 hodin (viz tabulka 1 níže). Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená snášenlivost a hladina cystinu v leukocytech zůstává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). Cílové hodnoty uvedené v souhrnu údajů o přípravku byly získány pomocí směsné leukocytární reakce. Je třeba mít na paměti, že léčebné cíle deplece hladiny cystinu jsou specifické pro daný test a že různé testy mají specifické léčebné cíle. Z toho důvodu se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí Nově diagnostikovaná pediatrická populace Cílové udržovací dávce 1,3 g/m2/den se lze přiblížit pomocí následující tabulky, která bere v úvahu plochu tělesného povrchu i tělesnou hmotnost. Tabulka 1: Doporučená dávka
Doporučená dávka v mg Každých 12 hodin* 0–5 200 5–10 300 11–15 400 16–20 500 21–25 600 26–30 700 31–40 800 41–50 900 > 50 1 000 *Pro dosažení cílové koncentrace cystinu v leukocytech může být nutné podání vyšší dávky. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje. Hmotnost v kilogramech
Vynechání dávky Pokud je vynechána dávka přípravku, mělá být podána co nejdříve. Pokud do příští dávky zbývají čtyři hodiny nebo méně, nemá se chybějící dávka podávat a má se obnovit pravidelný dávkovací režim. Dávka se nemá zdvojnásobovat. 3
Zvláštní populace Pacienti se špatnou snášenlivostí Pro pacienty s horší snášenlivostí je léčba i nadále významným přínosem, pokud se jejich hladiny cystinu v leukocytech nacházejí pod hodnotou 2 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). K dosažení této hladiny lze dávku merkaptaminu zvýšit až na maximum 1,95 g/m2/den. Dávka 1,95 g/m2/den merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byla spojena se zvýšeným výskytem odstoupení od léčby v důsledku nesnášenlivosti a zvýšeného výskytu nežádoucích účinků. Je-li merkaptamin na počátku léčby špatně snášen kvůli příznakům v gastrointestinálním traktu nebo přechodným kožním vyrážkám, měla by se léčba dočasně zastavit a poté znovu zahájit s nižší dávkou, která se postupně zvýší na náležitou dávku (viz bod 4.4). Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů hůře snášeny (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje bedlivější monitorování hladin cystinu v leukocytech. Pacienti s poruchou funkce ledvin Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány. Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány. Způsob podání Perorální podání. Tento léčivý přípravek lze aplikovat formou spolknutí celé tobolky, smícháním obsahu tobolky (kuličky s enterosolventním potahem) s pokrmem nebo podáním pomocí sondy. Tobolky (ani jejich obsah) se nemají drtit ani žvýkat. Podávání s jídlem Merkaptamin-ditartarát lze podávat s kyselou ovocnou šťávou nebo vodou. Merkaptamin-ditartarát se nemá podávat s jídlem s vysokým obsahem tuku nebo proteinů nebo se zmraženými potravinami, jako je zmrzlina. Pacienti se mají snažit důsledně vyhýbat konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před podáním přípravku PROCYSBI a 1 hodinu poté. Pokud během tohoto období není možné dodržet lačnění, je přípustné požít během 1 hodiny před podáním a po podání přípravku PROCYSBI pouze malé množství (∼ 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidy). Je důležité podávat přípravek PROCYSBI ve vztahu k příjmu potravy po celou dobu konzistentním a reprodukovatelným způsobem (viz bod 5.2). U pediatrických pacientů s rizikem vdechnutí, kteří jsou ve věku 6 let nebo mladší, je vhodné tvrdé tobolky otevřít a jejich obsah rozmíchat s jídlem nebo pitím podle níže pokynů uvedených v bodě 6.6. Návod pro zacházení s přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jakoukoli formu merkaptaminu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na penicilamin. Kojení.
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.2). 4
Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Pokud se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, má se proto v jeho používání pokračovat. Je-li zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu (viz bod 4.6). Intaktní tobolky přípravku PROCYSBI se vzhledem k riziku vdechnutí nemají podávat dětem mladším přibližně 6 let (viz bod 4.2). Dermatologické U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním nebo jiných solí merkaptaminu byly hlášeny závažné kožní léze, které reagovaly na snížení dávky merkaptaminu. Lékaři mají rutinně monitorovat stav kůže a kostí pacientů užívajících merkaptamin. Objeví-li se abnormality kůže nebo kostí, má se dávka merkaptaminu snížit nebo se má jeho podávání přerušit. Léčbu lze za bedlivého dohledu znovu zahájit nižší dávkou a poté dávku pomalu titrovat na příslušnou léčebnou dávku (viz bod 4.2). Pokud se u pacienta rozvine závažná kožní vyrážka, např. erythema multiforme bullosum nebo toxická epidermální nekrolýza, nesmí být merkaptamin znovu podáván (viz bod 4.8). Gastrointestinální U pacientů užívajících merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním byla hlášena gastrointestinální ulcerace a krvácení. Lékaři mají sledovat možné známky ulcerace a krvácení a mají informovat pacienty nebo jejich opatrovníky o známkách a příznacích závažné gastrointestinální toxicity a krocích, které je třeba provést, pokud se objeví. S užíváním merkaptaminu byly spojeny gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, anorexii a bolest břicha. U pacientů s cystickou fibrózou užívajících vysoké dávky pankreatických enzymů ve formě tablet s enterosolventním potahem z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1), jedné z pomocných látek přípravku PROCYSBI, byly poprvé popsány striktury v ileocekální oblasti a tlustém střevu (fibrotizující kolonopatie). Jako preventivní opatření se mají lékařsky vyšetřit neobvyklé abdominální symptomy nebo změny abdominálních příznaků, aby se vyloučila možnost fibrotizující kolonopatie. Centrální nervový systém (CNS) S užíváním merkaptaminu byly spojeny příznaky postihující CNS, jako jsou epileptické záchvaty, letargie, somnolence, deprese a encefalopatie. Pokud se u pacienta rozvinou příznaky postihující CNS, má být pečlivě vyšetřen a podle potřeby se má upravit dávka. Pacienti nemají provádět potenciálně nebezpečné činnosti, dokud nebudou známy účinky merkaptaminu na duševní výkon (viz bod 4.7). Leukopenie a abnormální funkce jater Merkaptamin byl příležitostně spojován s reverzibilní leukopenií a abnormální funkcí jater. Proto se má sledovat krevní obraz a funkce jater. Benigní intrakraniální hypertenze Byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) a/nebo edém papily spojené s léčbou merkaptamin-ditartarátem, které ustoupily při přidání diuretické léčby (zkušenosti po uvedení přípravku na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním). Lékaři mají pacienty poučit, aby hlásili jakékoli z následujících příznaků: bolest hlavy, tinitus, závratě, nauzea, diplopie, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybu oka. Aby byl
5. tento stav identifikován včas, je třeba provádět pravidelné oční vyšetření, a pokud se objeví, je nutné
včas zahájit léčbu, aby se zabránilo ztrátě zraku. Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nelze vyloučit, že merkaptamin je klinicky významným induktorem enzymů CYP, inhibitorem P-gp a BCRP na úrovni střev a inhibitorem transportérů jaterního vychytávání (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1). Souběžné podávání se substitucí elektrolyty a minerály Merkaptamin lze podávat spolu se substitucí elektrolyty (kromě bikarbonátu) a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. Bikarbonát se má podávat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po přípravku PROCYSBI, aby se zabránilo možnému dřívějšímu uvolnění merkaptaminu. U některých pacientů byl používán souběžně indometacin a merkaptamin. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba. Souběžné podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu a přípravku PROCYSBI in vivo neukázalo žádný vliv na expozici merkaptamin-ditartarátu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají být informovány o riziku teratogenity a má se jim doporučit používat během léčby adekvátní antikoncepční metody. Před zahájením léčby se má potvrdit negativní výsledek těhotenského testu. Těhotenství Údaje o podávání merkaptaminu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vliv neléčené cystinózy na těhotenství rovněž není znám. Merkaptamin se proto nemá v těhotenství používat, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.4). Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit. Kojení Není známo, zda se merkaptamin vylučuje do lidského mateřského mléka. Avšak vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících samic a jejich novorozenců (viz bod 5.3) je u žen užívajících přípravek PROCYSBI kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Ve studiích na zvířatech byly pozorovány účinky na fertilitu (viz bod 5.3). U pacientů s cystinózou byla hlášena azoospermie.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Merkaptamin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Merkaptamin může způsobovat ospalost. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku na každého jednotlivce. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu U lékové formy merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním lze očekávat nežádoucí účinky u přibližně 35 % pacientů. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné léčbu dočasně přerušit a poté lék postupně opět nasazovat. Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích u zdravých dobrovolníků byly velmi časté gastrointestinální příznaky (16 %). Vyskytovaly se především jako jednotlivé epizody, které byly co do závažnosti lehké či středně těžké. Co se týče gastrointestinálních poruch (průjem a bolest břicha), profil nežádoucích účinků u zdravých subjektů byl podobný profilu nežádoucích účinků u pacientů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Frekvence nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: Tabulka 2: Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Poruchy krve a lymfatického systému
Frekvence: nežádoucí účinek Méně časté: leukopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté: anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: anorexie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: nervozita, halucinace
Poruchy nervového systému
Gastrointestinální poruchy
Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest
Časté: bolest hlavy, encefalopatie Méně časté: somnolence, konvulze Velmi časté: zvracení, nauzea, průjem Časté: bolesti břicha, zápach dechu, dyspepsie, gastroenteritida Méně časté: gastrointestinální vředy Časté: abnormální pach kůže, vyrážka Méně časté: změny zbarvení vlasů, kožní strie, fragilita kůže (moluskuloidní pseudotumor na loktech) Méně časté: hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní fraktura, skolióza Méně časté: nefrotický syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: letargie, pyrexie
Vyšetření
Časté: abnormální hodnoty funkčních jaterních testů
Časté: astenie
Popis vybraných nežádoucích účinků Zkušenosti z klinických studií s přípravkem PROCYSBI V klinických studiích srovnávajících přípravek PROCYSBI s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním se u jedné třetiny pacientů projevily velmi časté gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, bolest břicha). Rovněž byly pozorovány časté poruchy nervového systému (bolesti hlavy, somnolence a letargie) a časté celkové poruchy (astenie). Zkušenosti po uvedení na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním Při užívání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byly hlášeny benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) s edémem papily, kožní léze, moluskoidní pseudotumory, kožní strie, fragilita kůže, hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genua valga, osteopenie, kompresivní fraktura a skolióza (viz bod 4.4). Byly hlášeny dva případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po přerušení léčby. Histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulonefritidu renálního alotransplantátu v jednom případě a hypersenzitivní intersticiální nefritidu ve druhém případě. U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptaminhydrochlorid nebo merkaptamin nebo merkaptamin-ditartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1,95 g/m2/den, bylo popsáno několik případů podobných Ehlersovu-Danlosovu syndromu na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genua valga, bolest dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V několika případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní cerebrální ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky merkaptaminu s okamžitým uvolňováním k ústupu kožních lézí na loktech (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii. Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován respirační a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, aminokyseliny a jejich deriváty, ATC kód: A16AA04. Merkaptamin je nejjednodušší stabilní aminothiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteinu. Merkaptamin se v lysozomech účastní reakce vzájemné přeměny mezi thiolem a disulfidem, která přeměňuje cystin na cystein a smíšený disulfid cystein-merkaptamin, přičemž obě tyto látky mohou opustit lysozom u pacientů s cystinózou.
Normální jedinci a heterozygoti pro cystinózu mají hladiny cystinu v leukocytech < 0,2 a obvykle nižší než 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Jedinci s cystinózou mají hladinu cystinu v bílých krvinkách zvýšenou nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu. U těchto pacientů je obsah cystinu v leukocytech monitorován, aby se stanovila dostatečná dávka, přičemž se jeho hladina měří 30 minut po podání dávky při léčbě přípravkem PROCYSBI. V pivotní randomizované zkřížené studii FK a FD fáze 3 (jednalo se také o vůbec první randomizovanou studii s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním) bylo prokázáno, že v ustáleném stavu se u pacientů užívajících přípravek PROCYSBI každých 12 hodin (Q12H) udržela srovnatelná deplece hladiny cystinu v leukocytech jako při podávání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním každých 6 hodin (Q6H). Bylo randomizováno 43 pacientů: 27 dětí (ve věku 6 až 12 let), 15 dospívajících (ve věku 12 až 21 let) a 1 dospělý s cystinózou a s nativní funkcí ledvin vyjádřenou jako odhad rychlosti glomerulární filtrace (GFR) (korigované na plochu tělesného povrchu) > 30 ml/minutu/1,73 m2. Z těchto 43 pacientů 2 sourozenci ze studie odstoupili na konci prvního období překřížení kvůli dříve plánované operaci 1 z nich. Čtyřicet jedna (41) pacientů protokol dokončilo. Dva (2) pacienti byli vyloučeni z analýzy dle protokolu, protože se jejich hladina cystinu v leukocytech zvýšila nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu během období léčby merkaptaminem s okamžitým uvolňováním. Třicet devět (39) pacientů bylo zahrnuto do závěrečné analýzy účinnosti dle protokolu. Tabulka 3: Srovnání hladiny cystinu v leukocytech po podání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním a přípravku PROCYSBI Populace dle protokolu (n=39) Merkaptamin-ditartarát PROCYSBI s okamžitým uvolňováním Hladina cystinu v leukocytech (průměrná hodnota získaná metodou nejmenších čtverců (LS) ± směrodatná 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05 odchylka (SE)) v nmol hemicystinu/mg proteinu* Léčebný účinek (průměrná hodnota LS ± SE; 95% CI; 0,08 ± 0,03; 0,01 až 0,15; <0,0001 hodnota p) Populace všech hodnotitelných pacientů (ITT) (n=41) Merkaptamin-ditartarát PROCYSBI s okamžitým uvolňováním Hladina cystinu v leukocytech (průměrná hodnota LS ± SE) v nmol 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14 hemicystinu/mg proteinu* Léčebný účinek (průměrná hodnota LS ± SE; 95% CI; -0,21 ± 0,14; -0,48 až 0,06; <0,001 hodnota p) *Měřeno pomocí směsné lymfocytární reakce Čtyřicet ze čtyřiceti jedna (40/41) pacientů, kteří dokončili pivotní studii fáze 3, bylo zařazeno do prospektivní studie s přípravkem PROCYSBI, která zůstala otevřená tak dlouho, dokud jim nemohl být přípravek PROCYSBI předepsán jejich ošetřujícím lékařem. V této studii byla hladinu cystinu v leukocytech, měřená pomocí směsné leukocytární reakce, vždy v průměru pod optimální kontrolou a dosahovala < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se u studované populace v průběhu času nezměnila.
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Relativní biologická dostupnost je přibližně 125 % v porovnání s merkaptaminem s okamžitým uvolňováním. Příjem potravy snižuje absorpci přípravku PROCYSBI 30 minut před podáním dávky (přibližně 35% pokles expozice) a 30 minut po podání dávky (přibližně 16% pokles expozice při podání intaktních tobolek a 45% pokles při podání otevřených tobolek). Příjem potravy dvě hodiny po podání absorpci přípravku PROCYSBI neovlivnil. Distribuce Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, především na albumin, je přibližně 54 % a je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí. Biotransformace U čtyř pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky; většina merkaptaminu se vylučuje ve formě sulfátu. Údaje získané in vitro naznačují, že je merkaptamin-ditartarát pravděpodobně metabolizován několika enzymy CYP, zahrnujícími CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. CYP2A6 a CYP3A4 se v experimentálních podmínkách neúčastnily metabolismu merkaptaminditartarátu. Eliminace Terminální poločas merkaptamin-ditartarátu je přibližně 4 hodiny. Merkaptamin-ditartarát není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro. In vitro: Merkaptamin-ditartarát je substrátem P-gp a OCT2, avšak není substrátem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Merkaptamin-ditartarát není inhibitorem OAT1, OAT3 a OCT2. Zvláštní populace Farmakokinetika merkaptamin-ditartarátu nebyla studována u zvláštních populací. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V publikovaných studiích genotoxicity s merkaptaminem byla popsána indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií. Specifické studie s merkaptaminem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu. Byla provedena studie reverzních mutací na bakteriích („Amesův test“) s merkaptamin-ditartarátem používaným v přípravku PROCYSBI a merkaptamin-ditartarát neprokázal v tomto testu žádné mutagenní účinky. Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období organogeneze v dávce 100 mg/kg/den. Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m2/den u potkana, což je nepatrně méně než doporučená klinická udržovací dávka merkaptaminu, tj. 1,3 g/m2/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při 10
dávce 375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Při této dávce byl rovněž snížen přírůstek tělesné hmotnosti a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky přípravku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu. Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty. Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání přípravku vede u některých zvířecích druhů k depleci somatostatinu. Důsledek tohoto jevu pro klinické používání přípravku není znám. Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity s enterosolventními tvrdými tobolkami merkaptaminditartarátu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Obsah tobolky mikrokrystalická celulóza kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1 : 1 hypromelóza mastek triethyl-citrát natrium-lauryl-sulfát Tobolka želatina oxid titaničitý (E 171) indigokarmín (E 132) Potiskový inkoust šelak povidon K 17 oxid titaničitý (E 171) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky Doba použitelnosti po otevření: 30 dní. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Po otevření uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Druh obalu a obsah balení
PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdá tobolka 50ml bílá lahvička z HDPE obsahující 60 enterosolventních tvrdých tobolek s jedním vysoušecím válečkem 2 v 1 a jedním válečkem absorbujícím kyslík, s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Lahvička obsahuje dva plastové válečky pro další ochranu před vlhkem a vzduchem. Nechte tyto dva válečky v lahvičce během jejího používání. Po použití lze tyto válečky zlikvidovat společně s lahvičkou. PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdá tobolka 400ml bílá lahvička z HDPE obsahující 250 enterosolventních tvrdých tobolek s vysoušecím válečkem 2 v 1 a dvěma válečky absorbujícími kyslík, s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Lahvička obsahuje tři plastové válečky pro další ochranu před vlhkem a vzduchem. Nechte tyto tři válečky v lahvičce během jejího používání. Po použití lze tyto válečky zlikvidovat společně s lahvičkou. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Zacházení s přípravkem Smíchání s jídlem Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah se jemně zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí merkaptaminu a jídla. Má se sníst celé množství této směsi. Lze jej zapít 250 ml přípustné kyselé tekutiny – ovocnou šťávou (např. pomerančovou šťávou nebo jakoukoli kyselou ovocnou šťávou) nebo vodou. Směs je nutné sníst do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je možné ji uchovávat v chladničce. Podávání sondami Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah se jemně zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí merkaptaminu a měkkého jídla. Směs se poté podá pomocí gastrostomické sondy, nazogastrické sondy nebo gastrostomické či jejunostomické sondy pomocí stříkačky s katétrovým zakončením. Před podáním přípravku PROCYSBI: Uvolněte knoflík G-sondy a připojte vyživovací sondu. Propláchněte knoflík 5 ml vody, aby se vyčistil. Natáhněte směs do stříkačky. Pro použití s vyživovací sondou pro přímé nebo bolusové podání je doporučen maximální objem 60 ml směsi ve stříkačce s katétrovým zakončením. Zasuňte stříkačku obsahující směs přípravku PROCYSBI/jablečného pyré/ovocné marmelády do otvoru ve vyživovací sondě a úplně ji směsí naplňte; mírný tlak na stříkačku a udržování vyživovací sondy ve vodorovné poloze při podávání může zabránit problémům s ucpáním. Aby se těmto problémům předešlo, doporučuje se použít viskózní pokrmy, jako je jablečné pyré nebo ovocná marmeláda, a to rychlostí přibližně 10 ml každých 10 sekund, dokud není stříkačka zcela prázdná. Opakujte výše uvedený krok, dokud není podána celá směs. Po podání přípravku PROCYSBI natáhněte do jiné stříkačky 10 ml ovocné šťávy nebo vody a propláchněte G-sondu tak, aby na její stěně neulpěly žádné zbytky směsi jablečného pyré/ovocné marmelády a granulí. Směs musí být podána do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je nutné ji uchovávat v chladničce. Žádnou směs neuchovávejte. Smíchání s pomerančovou šťávou, s jakoukoli kyselou ovocnou šťávou či s vodou Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vsype do 100 až 150 ml kyselé ovocné šťávy nebo vody. Níže jsou uvedeny možnosti podání dávky:
Možnost 1 – stříkačka: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut a potom směs granulí merkaptaminu a kyselé ovocné šťávy nebo vody natáhněte do dávkovací stříkačky.
Možnost 2 – hrnek: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut v hrnku nebo jemně protřepávejte po dobu 5 minut v uzavřeném hrníčku (např. v hrníčku s pítkem). Vypijte směs granulí merkaptaminu a kyselé ovocné šťávy nebo vody. Směs je nutné podat (vypít) do 30 minut od přípravy a od doby přípravy do doby podání se může uchovávat v chladničce.
Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/13/861/001 EU/1/13/861/002
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. 9. 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 26. 7. 2018
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
PROCYSBI 75 mg enterosolventní granule PROCYSBI 300 mg enterosolventní granule 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
PROCYSBI 75 mg enterosolventní granule Jeden sáček obsahuje 75 mg merkaptaminu (ve formě merkaptamin-ditartarátu) PROCYSBI 300 mg enterosolventní granule Jeden sáček obsahuje 300 mg merkaptaminu (ve formě merkaptamin-ditartarátu) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Enterosolventní granule. Bílé až téměř bílé granule. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek PROCYSBI je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájena včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem PROCYSBI se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy. Aby se dosáhlo maximálního přínosu léčby, musí být léčba merkaptaminem zahájena ihned po potvrzení diagnózy (tj. zvýšený obsah cystinu v leukocytech). Dávkování Koncentraci cystinu v leukocytech lze stanovit pomocí řady různých technik, jako jsou například specifické subpopulace leukocytů (např. test granulocytů) nebo směsnou leukocytární reakcí; každý z těchto testů má přitom odlišné cílové hodnoty. Při rozhodování o diagnóze a dávkování přípravku PROCYSBI u pacientů s cystinózou se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí. Cílem léčby je například udržet obsah cystinu v leukocytech < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce) 30 min po podání. U pacientů, kteří užívají stabilní dávku přípravku PROCYSBI a nemají snadný přístup k příslušnému zařízení pro měření obsahu cystinu v leukocytech, má být cílem léčby udržení koncentrace merkaptaminu v plazmě > 0,1 mg/l 30 minut po podání dávky. Načasování měření: Přípravek PROCYSBI se má podávat každých 12 hodin. Stanovení obsahu cystinu v leukocytech a/nebo merkaptaminu v plazmě se musí provést 12,5 hodiny po podání večerní dávky v předchozí den, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky.
Převedení pacientů z tvrdých tobolek merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním Pacienty s cystinózou, kteří užívají merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním, lze převést na stejnou celkovou denní dávku přípravku PROCYSBI, jako byla jejich předchozí celková dávka merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním. Celková denní dávka má být rozdělena na dvě části a podávána každých 12 hodin. Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). U pacientů, kteří se převádějí z merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním na přípravek PROCYSBI, je třeba změřit jejich hladinu cystinu za 2 týdny a poté každé 3 měsíce, aby se stanovila optimální dávka, jak je popsáno výše. Nově diagnostikovaní dospělí pacienti U nově diagnostikovaných dospělých pacientů se má začít podáváním 1/6 až 1/4 cílové udržovací dávky přípravku PROCYSBI. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m2/den ve dvou rozdělených dávkách podávaných každých 12 hodin (viz tabulka 1 níže). Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená snášenlivost a hladina cystinu v leukocytech zůstává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). Cílové hodnoty uvedené v souhrnu údajů o přípravku byly získány pomocí směsné leukocytární reakce. Je třeba mít na paměti, že léčebné cíle deplece hladiny cystinu jsou specifické pro daný test a že různé testy mají specifické léčebné cíle. Z toho důvodu se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí Nově diagnostikovaná pediatrická populace Cílové udržovací dávce 1,3 g/m2/den se lze přiblížit pomocí následující tabulky, která bere v úvahu plochu tělesného povrchu i tělesnou hmotnost. Tabulka 1: Doporučená dávka
Doporučená dávka v mg Každých 12 hodin* 0–5 200 5–10 300 11–15 400 16–20 500 21–25 600 26–30 700 31–40 800 41–50 900 > 50 1 000 *Pro dosažení cílové koncentrace cystinu v leukocytech může být nutné podání vyšší dávky. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje. Hmotnost v kilogramech
Aby se dosáhlo cílové udržovací dávky, je možné zvážit použití přípravku PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky. Vynechání dávky Pokud je vynechána dávka přípravku, má být podána co nejdříve. Pokud do příští dávky zbývají čtyři hodiny nebo méně, nemá se chybějící dávka podávat a má se obnovit pravidelný dávkovací režim. Dávka se nemá zdvojnásobovat. Zvláštní populace Pacienti se špatnou snášenlivostí Pro pacienty s horší snášenlivostí je léčba i nadále významným přínosem, pokud se jejich hladiny cystinu v leukocytech nacházejí pod hodnotou 2 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí 15
směsné leukocytární reakce). K dosažení této hladiny lze dávku merkaptaminu zvýšit až na maximum 1,95 g/m2/den. Dávka 1,95 g/m2/den merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byla spojena se zvýšeným výskytem odstoupení od léčby v důsledku nesnášenlivosti a zvýšeného výskytu nežádoucích účinků. Je-li merkaptamin na počátku léčby špatně snášen kvůli příznakům v gastrointestinálním traktu nebo přechodným kožním vyrážkám, má se léčba dočasně zastavit a poté znovu zahájit nižší dávkou, která se postupně zvýší na náležitou dávku (viz bod 4.4). Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů hůře snášeny (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje bedlivější monitorování hladin cystinu v leukocytech. Pacienti s poruchou funkce ledvin Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány. Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány. Způsob podání Perorální podání. Tento léčivý přípravek lze aplikovat po otevření sáčku a smíchání jeho obsahu (kuličky s enterosolventním potahem) s pokrmem či nápojem nebo podáním pomocí sondy. Granule se nemají drtit ani žvýkat, neboť to poškozuje enterosolventní potah. Podávání s jídlem Merkaptamin-ditartarát lze podávat s kyselou ovocnou šťávou nebo vodou. Merkaptamin-ditartarát se nemá podávat s jídlem s vysokým obsahem tuku nebo proteinů nebo se zmraženými potravinami, jako je zmrzlina. Pacienti se mají snažit důsledně vyhýbat konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před podáním přípravku PROCYSBI a 1 hodinu poté. Pokud během tohoto období není možné dodržet lačnění, je přípustné požít během 1 hodiny před podáním a po podání přípravku PROCYSBI pouze malé množství (∼ 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidy). Je důležité podávat přípravek PROCYSBI ve vztahu k příjmu potravy po celou dobu konzistentním a reprodukovatelným způsobem (viz bod 5.2). Návod pro zacházení s přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jakoukoli formu merkaptaminu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na penicilamin. Kojení.
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.2). Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Pokud se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, má se proto v jeho používání pokračovat. Je-li zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu (viz bod 4.6).
Dermatologické U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním nebo jiných solí merkaptaminu byly hlášeny závažné kožní léze, které reagovaly na snížení dávky merkaptaminu. Lékaři mají rutinně monitorovat stav kůže a kostí pacientů užívajících merkaptamin. Objeví-li se abnormality kůže nebo kostí, má se dávka merkaptaminu snížit nebo se má jeho podávání přerušit. Léčbu lze za bedlivého dohledu znovu zahájit nižší dávkou a poté dávku pomalu titrovat na příslušnou léčebnou dávku (viz bod 4.2). Pokud se u pacienta rozvine závažná kožní vyrážka, např. erythema multiforme bullosum nebo toxická epidermální nekrolýza, nesmí být merkaptamin znovu podáván (viz bod 4.8). Gastrointestinální U pacientů užívajících merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním byla hlášena gastrointestinální ulcerace a krvácení. Lékaři mají sledovat možné známky ulcerace a krvácení a mají informovat pacienty nebo jejich opatrovníky o známkách a příznacích závažné gastrointestinální toxicity a krocích, které je třeba provést, pokud se objeví. S užíváním merkaptaminu byly spojeny gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, anorexii a bolest břicha. U pacientů s cystickou fibrózou užívajících vysoké dávky pankreatických enzymů ve formě tablet s enterosolventním potahem z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1), jedné z pomocných látek přípravku PROCYSBI, byly poprvé popsány striktury v ileocekální oblasti a tlustém střevu (fibrotizující kolonopatie). Jako preventivní opatření se mají lékařsky vyšetřit neobvyklé abdominální symptomy nebo změny abdominálních příznaků, aby se vyloučila možnost fibrotizující kolonopatie. Centrální nervový systém (CNS) S užíváním merkaptaminu byly spojeny příznaky postihující CNS, jako jsou epileptické záchvaty, letargie, somnolence, deprese a encefalopatie. Pokud se u pacienta rozvinou příznaky postihující CNS, má být pečlivě vyšetřen a podle potřeby se má upravit dávka. Pacienti nemají provádět potenciálně nebezpečné činnosti, dokud nebudou známy účinky merkaptaminu na duševní výkon (viz bod 4.7). Leukopenie a abnormální funkce jater Merkaptamin byl příležitostně spojován s reverzibilní leukopenií a abnormální funkcí jater. Proto se má sledovat krevní obraz a funkce jater. Benigní intrakraniální hypertenze Byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) a/nebo edém papily spojené s léčbou merkaptamin-ditartarátem, které ustoupily při přidání diuretické léčby (zkušenosti po uvedení přípravku na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním). Lékaři mají pacienty poučit, aby hlásili jakékoli z následujících příznaků: bolest hlavy, tinitus, závratě, nauzea, diplopie, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybu oka. Aby byl tento stav identifikován včas, je třeba provádět pravidelné oční vyšetření, a pokud se objeví, je nutné včas zahájit léčbu, aby se zabránilo ztrátě zraku. Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nelze vyloučit, že merkaptamin je klinicky významným induktorem enzymů CYP, inhibitorem P-gp a BCRP na úrovni střev a inhibitorem transportérů jaterního vychytávání (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1). Souběžné podávání se substitucí elektrolyty a minerály Merkaptamin lze podávat spolu se substitucí elektrolyty (kromě bikarbonátu) a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. Bikarbonát se má podávat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po přípravku PROCYSBI, aby se zabránilo možnému dřívějšímu uvolnění merkaptaminu. U některých pacientů byl používán souběžně indometacin a merkaptamin. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba. Souběžné podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu a přípravku PROCYSBI in vivo neukázalo žádný vliv na expozici merkaptamin-ditartarátu. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí být informovány o riziku teratogenity a má se jim doporučit používat během léčby adekvátní antikoncepční metody. Před zahájením léčby se má potvrdit negativní výsledek těhotenského testu. Těhotenství Údaje o podávání merkaptaminu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vliv neléčené cystinózy na těhotenství rovněž není znám. Merkaptamin-ditartarát se proto nemá v těhotenství používat, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.4). Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit. Kojení Není známo, zda se merkaptamin vylučuje do lidského mateřského mléka. Avšak vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících samic a jejich novorozenců (viz bod 5.3) je u žen užívajících přípravek PROCYSBI kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Ve studiích na zvířatech byly pozorovány účinky na fertilitu (viz bod 5.3). U pacientů s cystinózou byla hlášena azoospermie. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Merkaptamin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Merkaptamin může způsobovat ospalost. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku na každého jednotlivce.
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu U lékové formy merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním lze očekávat nežádoucí účinky u přibližně 35 % pacientů. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné léčbu dočasně přerušit a poté lék postupně opět nasazovat. Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích u zdravých dobrovolníků byly velmi časté gastrointestinální příznaky (16 %). Vyskytovaly se především jako jednotlivé epizody, které byly co do závažnosti lehké či středně těžké. Co se týče gastrointestinálních poruch (průjem a bolest břicha), profil nežádoucích účinků u zdravých subjektů byl podobný profilu nežádoucích účinků u pacientů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Frekvence nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: Tabulka 2: Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Poruchy krve a lymfatického systému
Frekvence: nežádoucí účinek Méně časté: leukopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté: anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: anorexie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: nervozita, halucinace
Poruchy nervového systému
Gastrointestinální poruchy
Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest
Časté: bolest hlavy, encefalopatie Méně časté: somnolence, konvulze Velmi časté: zvracení, nauzea, průjem Časté: bolesti břicha, zápach dechu, dyspepsie, gastroenteritida Méně časté: gastrointestinální vředy Časté: abnormální pach kůže, vyrážka Méně časté: změny zbarvení vlasů, kožní strie, fragilita kůže (moluskuloidní pseudotumor na loktech) Méně časté: hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní fraktura, skolióza Méně časté: nefrotický syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: letargie, pyrexie
Vyšetření
Časté: abnormální hodnoty funkčních jaterních testů
Časté: astenie
Popis vybraných nežádoucích účinků Zkušenosti z klinických studií s přípravkem PROCYSBI V klinických studiích srovnávajících přípravek PROCYSBI s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním se u jedné třetiny pacientů projevily velmi časté gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, bolest břicha). Rovněž byly pozorovány časté poruchy nervového systému (bolest hlavy, somnolence a letargie) a časté celkové poruchy (astenie). 19
Zkušenosti po uvedení na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním Při užívání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byly hlášeny benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) s edémem papily, kožní léze, moluskoidní pseudotumory, kožní strie, fragilita kůže, hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genua valga, osteopenie, kompresivní fraktura a skolióza (viz bod 4.4). Byly hlášeny dva případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po přerušení léčby. Histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulonefritidu renálního alotransplantátu v jednom případě a hypersenzitivní intersticiální nefritidu ve druhém případě. U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptaminhydrochlorid nebo merkaptamin nebo merkaptamin-ditartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1,95 g/m2/den, bylo popsáno několik případů podobných Ehlersovu-Danlosovu syndromu na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genua valga, bolest dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V několika případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní cerebrální ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky merkaptaminu s okamžitým uvolňováním k ústupu kožních lézí na loktech (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii. Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován respirační a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; aminokyseliny a jejich deriváty, ATC kód: A16AA04. Merkaptamin je nejjednodušší stabilní aminothiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteinu. Merkaptamin se v lysozomech účastní reakce vzájemné přeměny mezi thiolem a disulfidem, která přeměňuje cystin na cystein a smíšený disulfid cystein-merkaptamin, přičemž obě tyto látky mohou opustit lysozom u pacientů s cystinózou. Normální jedinci a heterozygoti pro cystinózu mají hladiny cystinu v leukocytech < 0,2 a obvykle nižší než 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Jedinci s cystinózou mají hladinu cystinu v leukocytech zvýšenou nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu. U těchto pacientů je obsah cystinu v leukocytech monitorován, aby se stanovila dostatečná dávka, přičemž se jeho hladina měří 30 minut po podání dávky při léčbě přípravkem PROCYSBI.
V pivotní randomizované zkřížené studii FK a FD fáze 3 (jednalo se také o vůbec první randomizovanou studii s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním) bylo prokázáno, že v ustáleném stavu se u pacientů užívajících přípravek PROCYSBI každých 12 hodin (Q12H) udržela srovnatelná deplece hladiny cystinu v leukocytech jako při podávání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním každých 6 hodin (Q6H). Bylo randomizováno 43 pacientů: 27 dětí (ve věku 6 až 12 let), 15 dospívajících (ve věku 12 až 21 let) a 1 dospělý s cystinózou a s nativní funkcí ledvin vyjádřenou jako odhad rychlosti glomerulární filtrace (GFR) (korigované na plochu tělesného povrchu) > 30 ml/minutu/1,73 m2. Z těchto 43 pacientů 2 sourozenci ze studie odstoupili na konci prvního období překřížení kvůli dříve plánované operaci 1 z nich. Čtyřicet jedna (41) pacientů protokol dokončilo. Dva (2) pacienti byli vyloučeni z analýzy dle protokolu, protože se jejich hladina cystinu v leukocytech zvýšila nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu během období léčby merkaptaminem s okamžitým uvolňováním. Třicet devět (39) pacientů bylo zahrnuto do závěrečné analýzy účinnosti dle protokolu. Tabulka 3: Srovnání hladiny cystinu v leukocytech po podání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním a přípravku PROCYSBI Populace dle protokolu (n=39) Merkaptamin-ditartarát PROCYSBI s okamžitým uvolňováním Hladina cystinu v leukocytech (průměrná hodnota získaná metodou nejmenších čtverců (LS) ± směrodatná 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05 odchylka (SE)) v nmol hemicystinu/mg proteinu* Léčebný účinek (průměrná hodnota LS ± SE; 95% CI; 0,08 ± 0,03; 0,01 až 0,15; <0,0001 hodnota p) Populace všech hodnotitelných pacientů (ITT) n=41) Merkaptamin-ditartarát PROCYSBI s okamžitým uvolňováním Hladina cystinu v leukocytech (průměrná hodnota LS ± SE) v nmol 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14 hemicystinu/mg proteinu* Léčebný účinek (průměrná hodnota LS ± SE; 95% CI; -0,21 ± 0,14; -0,48 až 0,06; <0,001 hodnota p) *Měřeno pomocí směsné lymfocytární reakce Čtyřicet ze čtyřiceti jedna (40/41) pacientů, kteří dokončili pivotní studii fáze 3, bylo zařazeno do prospektivní studie s přípravkem PROCYSBI, která zůstala otevřená tak dlouho, dokud jim nemohl být přípravek PROCYSBI předepsán jejich ošetřujícím lékařem. V této studii byla hladinu cystinu v leukocytech, měřená pomocí směsné leukocytární reakce, vždy v průměru pod optimální kontrolou a dosahovala < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se u studované populace v průběhu času nezměnila. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Relativní biologická dostupnost je přibližně 125 % v porovnání s merkaptaminem s okamžitým uvolňováním. Příjem potravy snižuje absorpci přípravku PROCYSBI 30 minut před podáním dávky (přibližně 35% pokles expozice) a 30 minut po podání dávky (přibližně 16% pokles expozice při podání intaktních tobolek a 45% pokles při podání otevřených tobolek). Příjem potravy dvě hodiny po podání absorpci přípravku PROCYSBI neovlivnil. 21
Distribuce Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, především na albumin, je přibližně 54 % a je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí. Biotransformace U čtyř pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky; většina merkaptaminu se vylučuje ve formě sulfátu. Údaje získané in vitro naznačují, že je merkaptamin-ditartarát pravděpodobně metabolizován několika enzymy CYP, zahrnujícími CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. CYP2A6 a CYP3A4 se v experimentálních podmínkách neúčastnily metabolismu merkaptaminditartarátu. Eliminace Terminální poločas merkaptamin-ditartarátu je přibližně 4 hodiny. Merkaptamin-ditartarát není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro. In vitro: Merkaptamin-ditartarát je substrátem P-gp a OCT2, avšak není substrátem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Merkaptamin-ditartarát není inhibitorem OAT1, OAT3 a OCT2. Zvláštní populace Farmakokinetika merkaptamin-ditartarátu nebyla studována u zvláštních populací. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V publikovaných studiích genotoxicity s merkaptaminem byla popsána indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií. Specifické studie s merkaptaminem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu. Byla provedena studie reverzních mutací na bakteriích („Amesův test“) s merkaptamin-ditartarátem používaným v přípravku PROCYSBI a merkaptamin-ditartarát neprokázal v tomto testu žádné mutagenní účinky. Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období organogeneze v dávce 100 mg/kg/den. Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m2/den u potkana, což je nepatrně méně než doporučená klinická udržovací dávka merkaptaminu, tj. 1,3 g/m2/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při dávce 375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Při této dávce byl rovněž snížen přírůstek tělesné hmotnosti a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky přípravku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu. Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty. Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání přípravku vede u některých zvířecích druhů k depleci somatostatinu. Důsledek tohoto jevu pro klinické používání přípravku není znám.
Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity s enterosolventními tvrdými tobolkami merkaptaminditartarátu. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
mikrokrystalická celulóza kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1 : 1 hypromelóza mastek triethyl-citrát natrium-lauryl-sulfát 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky Neotevřené sáčky lze uchovávat po jedno období nepřesahující 4 měsíce při teplotě do 25 °C tak, aby byly chráněny před světlem a vlhkostí. Po uplynutí této doby musí být přípravek zlikvidován. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte sáčky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Během doby použitelnosti lze léčivý přípravek uchovávat při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období v délce 4 měsíců (viz bod 6.3). 6.5
Druh obalu a obsah balení
Sáčky z vícevrstvé fólie: polyethylentereftalát, hliník a polyethylen s nízkou hustotou (LDPE). Velikost balení: 120 sáčků. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Zacházení s přípravkem Sáček je určen pouze pro jednorázové použití. Smíchání s jídlem Sáčky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah se jemně zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí merkaptaminu a jídla. Má se sníst celé množství této směsi. Lze jej zapít 250 ml přípustné kyselé tekutiny – ovocnou šťávou (např. pomerančovou šťávou nebo jakoukoli kyselou ovocnou šťávou) nebo vodou. Směs je nutné sníst do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je možné ji uchovávat v chladničce.
Podávání sondami Sáčky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah se jemně zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí merkaptaminu a měkkého jídla. Směs se poté podá pomocí gastrostomické sondy, nazogastrické sondy nebo gastrostomické či jejunostomické sondy pomocí stříkačky s katétrovým zakončením. Před podáním přípravku PROCYSBI: Uvolněte knoflík G-sondy a připojte vyživovací sondu. Propláchněte knoflík 5 ml vody, aby se vyčistil. Natáhněte směs do stříkačky. Pro použití s vyživovací sodnou pro přímé nebo bolusové podání je doporučen maximální objem 60 ml směsi ve stříkačce s katétrovým zakončením. Zasuňte stříkačku obsahující směs přípravku PROCYSBI/jablečného pyré/ovocné marmelády do otvoru ve vyživovací sondě a úplně ji směsí naplňte; mírný tlak na stříkačku a udržování vyživovací sondy ve vodorovné poloze při podávání může zabránit problémům s ucpáním. Aby se těmto problémům předešlo, doporučuje se použít viskózní pokrmy, jako je jablečné pyré nebo ovocná marmeláda, a to rychlostí přibližně 10 ml každých 10 sekund, dokud není stříkačka zcela prázdná. Opakujte výše uvedený krok, dokud není podána celá směs. Po podání přípravku PROCYSBI natáhněte do jiné stříkačky 10 ml ovocné šťávy nebo vody a propláchněte G-sondu tak, aby na její stěně neulpěly žádné zbytky směsi jablečného pyré/ovocné marmelády a granulí. Směs musí být podána do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je možné ji uchovávat v chladničce. Žádnou směs neuchovávejte. Smíchání s pomerančovou šťávou, s jakoukoli kyselou ovocnou šťávou či s vodou Sáčky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vsype do 100 až 150 ml kyselé ovocné šťávy nebo vody. Níže jsou uvedeny možnosti podání dávky:
Možnost 1 – stříkačka: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut a potom směs granulí merkaptaminu a kyselé ovocné šťávy nebo vody natáhněte do dávkovací stříkačky.
Možnost 2 – hrnek: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut v hrnku nebo jemně protřepávejte po dobu 5 minut v uzavřeném hrníčku (např. v hrníčku s pítkem). Vypijte směs granulí merkaptaminu a kyselé ovocné šťávy nebo vody. Směs je nutné podat (vypít) do 30 minut od přípravy a od doby přípravy do doby podání je možné ji uchovávat v chladničce. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/13/861/003 EU/1/13/861/004 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. září 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 26. července 2018 24
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.