Prevymis 240 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREVYMIS 240 mg potahované tablety PREVYMIS 480 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

PREVYMIS 240 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 240 mg letermoviru. PREVYMIS 480 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 480 mg letermoviru.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna 240mg potahovaná tableta obsahuje 4 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Jedna 480mg potahovaná tableta obsahuje 6,4 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) PREVYMIS 240 mg potahované tablety

Žlutá, oválná tableta o rozměrech 16,5 mm x 8,5 mm, na jedné straně s vyraženým „591“ a na druhé s firemním logem. PREVYMIS 480 mg potahované tablety

Růžová, oválná, bikonvexní tableta o rozměrech 21,2 mm x 10,3 mm, na jedné straně s vyraženým „595“ a na druhé s firemním logem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi reaktivace a rozvoje onemocnění způsobeného cytomegalovirem (CMV) u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 15 kg, kteří jsou CMV séropozitivní příjemci [R+] podstupující alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi rozvoje onemocnění způsobeného CMV u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, kteří jsou CMV séronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-].

Je nutno věnovat pozornost oficiálním pokynům ke správnému používání antivirotik.

Dávkování a způsob podání

Podávání letermoviru musí zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo po transplantaci ledviny. Dávkování Letermovir je k dispozici rovněž jako granule v sáčku (20 mg a 120 mg) a jako koncentrát pro infuzní roztok (240 mg a 480 mg). Letermovir ve formě tablet, granulí v sáčku a koncentrátu pro infuzní roztok lze zaměňovat podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg může být při přechodu mezi perorálními a intravenózními formami nezbytná úprava dávky. Ohledně informací k dávkování letermoviru viz souhrn údajů o přípravku pro letermovir ve formě koncentrátu pro infuzní roztok. HSCT Letermovir se má nasadit po provedení HSCT. Letermovir lze nasadit v den transplantace, a ne později než 28. den po HSCT. Letermovir lze nasadit před přihojením štěpu nebo po něm. Profylaxe letermovirem má pokračovat po dobu 100 dní po HSCT. U některých pacientů s vysokým rizikem pozdní reaktivace CMV může být přínosná dlouhodobá profylaxe letermovirem trvající déle než 100 dní po HSCT (viz bod 5.1). Bezpečnost a účinnost podávání letermoviru po dobu více než 200 dní nebyly studovány v klinických hodnoceních.

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně, kterou lze podávat buď jako jednu 480mg tabletu, nebo jako dvě 240mg tablety. Ohledně informací o dávkování u pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro letermovir ve formě granulí v sáčku. Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.

Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.

Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 15 kg až méně než 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Doporučená dávka letermoviru je 240 mg jednou denně, kterou lze podávat jako jednu 240mg tabletu (viz také bod 5.2).

Ohledně informací o dávkování u pediatrických pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro letermovir ve formě granulí v sáčku. Úprava dávky u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 15 kg až méně než 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 120 mg jednou denně (viz také body 4.5 a 5.2). Ohledně informací o dávkování u pacientů, u kterých

je vyžadována dávka 120 mg, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro letermovir ve formě granulí v sáčku.

Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 120 mg jednou denně. Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 240 mg jednou denně. Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Transplantace ledviny Léčba letermovirem se má zahájit v den transplantace a nejpozději 7 dní po transplantaci ledviny, přičemž má trvat 200 dní po transplantaci.

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří jsou příjemci transplantované ledviny

Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně, kterou lze podávat buď jako jednu 480mg tabletu, nebo jako dvě 240mg tablety. Ohledně informací o dávkování u pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro letermovir ve formě granulí v sáčku. Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří jsou příjemci transplantované ledviny Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.

Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.

Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru. Vynechaná dávka Pacienty je nutno poučit, že pokud dávku letermoviru vynechají, mají ji užít, jakmile si vzpomenou. Pokud si nevzpomenou do okamžiku, kdy nastal čas na další dávku, mají vynechanou dávku přeskočit a pokračovat v obvyklému schématu. Pacienti nemají další dávku zdvojnásobovat ani nemají užívat větší dávku, než je dávka předepsaná.

Zvláštní populace Starší pacienti Na základě věku není úprava dávkování letermoviru nutná (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater Při lehké (třída A dle Childa a Pugha) až středně těžké (třída B dle Childa a Pugha) poruše funkce jater není úprava dávky letermoviru nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2). Kombinovaná porucha funkce jater a ledvin U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky letermoviru. U pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří jsou na dialýze, nebo bez ní, nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování. Účinnost a bezpečnost nebyly u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu stanoveny. Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost letermoviru u HSCT pacientů s tělesnou hmotností nižší než 5 kg nebo u pacientů po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Doporučení ohledně dávkování pro pacienty po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebylo možné podpořit farmakokinetickou/farmakodynamickou extrapolací. Způsob podání Perorální podání. Tabletu je nutno spolknout v celku, přičemž ji lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tableta se nemá dělit, drtit ani žvýkat, protože tyto metody podávání nebyly zkoumány.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s pimozidem (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5). Pokud se letermovir kombinuje s cyklosporinem:

Současné podávání dabigatranu, atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu nebo pitavastatinu je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování CMV DNA u příjemců HSCT V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byly bezpečnost a účinnost letermoviru prokázány u pacientů s HSCT, u nichž byl před zahájením profylaxe výsledek testu na CMV DNA negativní. CMV DNA byla sledována každý týden do 14. týdne po transplantaci a poté do 24. týdne každé 2 týdny. V případech klinicky významné hladiny CMV DNA v krvi nebo onemocnění způsobeného CMV byla profylaxe letermovirem ukončena a byla zahájena standardní preemptivní léčba (PET, pre-emptive therapy) nebo léčba onemocnění. U pacientů, u kterých byla zahájena profylaxe letermovirem a výchozí test na CMV DNA byl následně pozitivní, bylo možno v profylaxi pokračovat, pokud nebyla splněna kritéria pro preemptivní léčbu (viz bod 5.1). Riziko nežádoucích účinků nebo snížené terapeutické účinnosti v důsledku lékových interakcí

Současné podávání letermoviru a určitých léčivých přípravků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k: možným klinicky významným nežádoucím účinkům vyplývajícím z vyšší expozice současně podávaným léčivým přípravkům nebo letermoviru. významnému poklesu plazmatických koncentrací souběžně podávaného léčivého přípravku, což

může vést ke snížené terapeutické účinnosti souběžně podávaného léčivého přípravku. Ohledně kroků, kterými se těmto známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím zabrání, včetně doporučení ohledně dávkování, viz tabulka 1 (viz body 4.3 a 4.5).

5. Lékové interakce

Letermovir se s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A a mají úzká terapeutická okna (např. alfentanil, fentanyl a chinidin), má používat opatrně, protože současné podávání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím substrátů CYP3A. Doporučuje se pečlivé monitorování a/nebo úprava dávky současně podávaných substrátů CYP3A (viz bod 4.5).

Během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru i po změně cesty podávání letermoviru se obecně doporučuje častější monitorování hladin cyklosporinu, takrolimu a sirolimu (viz bod 4.5). Letermovir je středně silným induktorem enzymů a transportérů. Indukce může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím některých metabolizovaných a transportovaných léčivých přípravků (viz bod 4.5). Proto se v případě vorikonazolu doporučuje terapeutické monitorování hladin léčiva (TDM). Současnému podávání dabigatranu je nutno se kvůli riziku snížení účinnosti dabigatranu vyhnout. Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OATP1B1/3, jako jsou mnohé statiny (viz bod 4.5 a tabulka 1). Pomocné látky

Přípravek PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Obecné informace o rozdílech v expozici mezi různými režimy podávání letermoviru:

Odhadovaná plazmatická expozice letermoviru se liší v závislosti na zvoleném dávkovacím režimu (viz tabulka v bodě 5.2.). Proto budou klinické důsledky lékových interakcí letermoviru záviset na tom, jaký režim podávání letermoviru se použije a zda se letermovir kombinuje s cyklosporinem či nikoli.
Kombinace cyklosporinu a letermoviru může v porovnání s letermovirem samotným vést k výraznějším nebo dalším účinkům na souběžně podávané léčivé přípravky (viz tabulka 1).

Vliv jiných léčivých přípravků na letermovir Eliminačními cestami letermoviru in vivo jsou exkrece do žluči a glukuronidace. Relativní význam těchto cest není známý. Obě eliminační cesty zahrnují aktivní vychytávání do hepatocytů prostřednictvím transportérů OATP1B1/3 jaterní buňky. Po vstupu do buněk je letermovir glukuronidován prostřednictvím UGT1A1 a 3. Rovněž se zdá, že letermovir v játrech a ve střevě podstupuje eflux zprostředkovaný P-gp a BCRP (viz bod 5.2). Induktory enzymů metabolizujících léčiva nebo transportérů Současné podávání letermoviru (s cyklosporinem nebo bez něj ) se silnými a středně silnými induktory transportérů (např. P-gp) a/nebo enzymů (např. UGT) není doporučeno, protože může dojít k subterapeutickým expozicím letermoviru (viz tabulka 1).

Příklady silných induktorů zahrnují rifampicin, fenytoin, karbamazepin, , rifabutin a fenobarbital.
Příklady středně silných induktorů zahrnují thioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz a etravirin.

6. Současné podávání rifampicinu vedlo k počátečnímu zvýšení plazmatických koncentrací letermoviru

(z důvodu inhibice OATP1B1/3 a/nebo P-gp), které není klinicky relevantní, následovanému klinicky relevantním poklesem plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu indukce P-gp/UGT) za pokračujícího podávání rifampicinu (viz tabulka 1). Další vliv jiných přípravků na letermovir relevantní při kombinaci s cyklosporinem Inhibitory OATP1B1 nebo 3 Současné podávání letermoviru s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů OATP1B1/3 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím letermoviru. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (silný inhibitor OATP1B1/3), doporučená dávka letermoviru je 240 mg jednou denně u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg (viz tabulka 1 a body 4.2 a 5.2). Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, dávka má být snížena (viz body 4.2 a 5.2). Pokud se k letermoviru kombinovanému s cyklosporinem přidávají jiné inhibitory OATP1B1/3, doporučuje se opatrnost.

Příklady inhibitorů OATP1B1 zahrnují gemfibrozil, erythromycin, klarithromycin a několik inhibitorů proteázy (atazanavir, simeprevir). Inhibitory P-gp/BCRP Výsledky získané in vitro ukazují, že letermovir je substrátem P-gp/BCRP. Změny plazmatických koncentrací letermoviru v důsledku inhibice P-gp/BCRP itrakonazolem nebyly klinicky relevantní. Vliv letermoviru na jiné léčivé přípravky

Léčivé přípravky eliminované zejména metabolizací nebo ovlivňované aktivním transportem Letermovir je in vivo obecným induktorem enzymů a transportérů. Pokud není určitý enzym nebo

transportér rovněž inhibován (viz dále), lze očekávat indukci. Proto může letermovir potenciálně vyvolat sníženou plazmatickou expozici a případně sníženou účinnost současně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně eliminovány metabolizací nebo aktivním transportem. Rozsah indukčního účinku závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává s cyklosporinem. Plný indukční účinek lze očekávat po 10 až 14 dnech léčby letermovirem. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního dotčeného léčivého přípravku rovněž ovlivní dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatické koncentrace. In vitro je letermovir v koncentracích, které jsou relevantní in vivo, inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 a OAT3. Jsou k dispozici studie in vivo, které vedle vlivu na CYP2C19 hodnotí čistý vliv na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3. Čistý vliv in vivo na další uvedené enzymy a transportéry není znám. Podrobné informace jsou uvedeny níže. Není známo, zda letermovir může mít vliv na expozici piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B a mikafunginu. Potenciální interakce mezi letermovirem a těmito léčivými přípravky nebyly studovány. Existuje teoretické riziko snížené expozice v důsledku indukce, nicméně rozsah tohoto účinku, a tedy jeho klinická relevance, nejsou v současnosti známy.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A Letermovir je in vivo středně silným inhibitorem CYP3A. Současné podávání letermoviru s perorálním midazolamem (substrát CYP3A) vede ke 2- až 3násobnému zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu. Současné podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantním zvýšením plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů CYP3A (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Příklady takových léčivých přípravků zahrnují některá imunosupresiva (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus), inhibitory HMG-CoA reduktázy a amiodaron (viz tabulka 1). Pimozid a námelové alkaloidy jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

7. Rozsah inhibičního účinku na CYP3A závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává cyklosporin.

V důsledku časově závislé inhibice a současné indukce může být čistého enzymového inhibičního účinku dosaženo až po 10 - 14 dnech. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního

dotčeného léčivého přípravku bude rovněž mít vliv na dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatickou koncentraci. Po ukončení léčby trvá 10 až 14 dní, než inhibiční účinek vymizí. Monitorování, pokud se provádí, se doporučuje během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru (viz bod 4.4) i po změně cesty podávání letermoviru.

Léčivé přípravky transportované OATP1B1/3 Letermovir je inhibitorem transportérů OATP1B1/3. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů OATP1B1/3.

Příklady takových léčivých přípravků zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktázy, fexofenadin, repaglinid a glyburid (viz tabulka 1). Tento vliv je výraznější po intravenózním podání letermoviru než po perorálním podání, pokud porovnáváme režimy podávání letermoviru bez cyklosporinu. Závažnost inhibice OATP1B1/3 pro současně podávané léčivé přípravky je pravděpodobně větší, pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (což je silný inhibitor OATP1B1/3). To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby substrátem OATP1B1/3. Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C9 a/nebo CYP2C19 Současné podávání letermoviru s vorikonazolem (substrát CYP2C19) vede k významně sníženým plazmatickým koncentracím vorikonazolu, což ukazuje, že letermovir je induktorem CYP2C19. CYP2C9 je pravděpodobně rovněž indukován. Letermovir má potenciál snížit expozici substrátům CYP2C9 a/nebo CYP2C19, což potenciálně vede k subterapeutickým hladinám.
Příklady takových léčivých přípravků zahrnují warfarin, vorikonazol, diazepam, lansopraz ol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (viz tabulka 1).

Předpokládá se, že tento vliv bude méně výrazný u perorálně podávaného letermoviru bez cyklosporinu, než u intravenózně podávaného letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu, nebo perorálně podávaného letermoviru s cyklosporinem. To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby přípravkem, který je substrátem CYP2C9 nebo CYP2C19. Viz také obecné informace o indukci uvedené výše, které se týkají časového průběhu interakce. Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C8 Letermovir in vitro inhibuje CYP2C8, ale na základě svého indukčního potenciálu může CYP2C8 rovněž indukovat. In vivo je čistý efekt neznámý.

Příkladem léčivých přípravků, které jsou eliminovány hlavně CYP2C8, je repaglinid (viz tabulka 1). Současné podávání repaglinidu a letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu se nedoporučuje. Léčivé přípravky transportované P-gp ve střevě Letermovir je induktorem intestinálního P-gp. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu poklesu plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků, které jsou ve střevě významně transportovány pomocí P-gp, jako je dabigatran a sofosbuvir. Léčivé přípravky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 nebo transportované BCRP nebo OATP2B1 Letermovir je in vivo obecným induktorem, ale bylo rovněž pozorováno, že in vitro inhibuje CYP2B6, UGT1A1, BCRP a OATP2B1. Čistý vliv in vivo není znám. Proto se plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů, mohou při současném podávání s letermovirem zvýšit nebo snížit. Lze doporučit další sledování; viz souhrny údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.
Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP2B6, zahrnují bupropion.
Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány UGT1A1, jsou raltegravir a dolutegravir.
Příklady léčivých přípravků, které jsou transportovány BCRP, zahrnují rosuvastatin a sulfasalazin.
Příkladem léčivého přípravku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.

8. Léčivé přípravky transportované renálním transportérem OAT3

Údaje in vitro ukazují, že letermovir je inhibitorem OAT3; proto může letermovir být inhibitorem OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3 mohou být zvýšeny.

Příklady léčivých přípravků transportovaných OAT3 zahrnují ciprofloxacin, tenofovir, imipenem a cilastatin. Obecné informace

Pokud se kvůli léčbě letermovirem upraví dávky současně podávaných léčivých přípravků, po dokončení léčby letermovirem se mají dávky opět upravit. Úprava dávkování může být rovněž potřebná při změně cesty podání nebo změně imunosupresiva. Tabulka 1 uvádí přehled prokázaných nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí . Popsané lékové interakce jsou založeny na studiích provedených u dospělých s letermovirem nebo jde o predikované lékové interakce, které se u letermoviru mohou objevit (viz body 4.3, 4.4, 5.1 a 5.2).

Tabulka 1: interakce a dávkovací doporučení pro jiné léčivé přípravky. Mějte prosím na paměti, že tabulka není vyčerpávající, ale poskytuje příklady klinicky relevantních interakcí. Viz také obecný text o lékových interakcích výše. Studie interakcí byly provedeny u dospělých s perorálním letermovirem bez cyklosporinu, pokud není specifikováno jinak. Mějte prosím na paměti, že interakční potenciál a klinické důsledky se mohou měnit v závislosti na tom, zda se letermovir podává perorálně nebo intravenózně a zda se současně podává cyklosporin. Při změně cesty podávání nebo změně

imunosupresiva je nutno zrevidovat doporučení týkající se současného podávání. Současně podávané léčivo

Antibiotika nafcillin

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku)

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Interakce nebyla studována.

Nafcillin může snižovat plazmatické koncentrace letermoviru. Současné podávání letermoviru a nafcillinu není doporučeno.

Očekává se: ↓ letermovir (indukce P-gp/UGT)

9. Současně podávané léčivo

Antimykotika flukonazol (400 mg jednorázová dávka)/letermovir (480 mg jednorázová dávka)

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku)

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Úprava dávkování není nutná.

↔ flukonazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99)

↔ letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Interakce v ustáleném stavu nebyla studována. Očekává se:

↔ flukonazol ↔ letermovir itrakonazol (200 mg jednou

denně p.o.)/letermovir (480 mg jednou denně p.o.)

Úprava dávkování není nutná.

↔ itrakonazol AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92)

↔ letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39)

posakonazol‡ (300 mg jednorázová dávka)/ letermovir (480 mg denně)

↔ posakonazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29)

Úprava dávkování není nutná.

vorikonazol‡ (200 mg dvakrát denně)/ letermovir (480 mg denně)

↓ vorikonazol

Pokud je současné podávání nezbytné, doporučuje se monitorování

AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71)

terapeutických hladin vorikonazolu, a to první 2 týdny po nasazení nebo vysazení

(indukce CYP2C9/19)

letermoviru, i po změně cesty podávání letermoviru nebo imunosupresiva.

Antimykobakteriální látky rifabutin Interakce nebyla studována.

Očekává se: ↓ letermovir (indukce P-gp/UGT)

10. Rifabutin může snižovat plazmatické koncentrace letermoviru.

Současné podávání letermoviru a rifabutinu není doporučeno.

Současně podávané léčivo

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku)

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

rifampicin (600 mg jednorázová dávka p.o.)/ letermovir (480 mg jednorázová dávka p.o.)

↔ letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (inhibice OATP1B1/3 a/nebo P-gp)

(600 mg jednorázová dávka intravenózně)/ letermovir (480 mg jednorázová dávka p.o.)

↔ letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0.93) (inhibice OATP1B1/3 a/nebo P-gp)

(600 mg jednou denně p.o.)/ letermovir (480 mg jednou denně p.o.)

↓ letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19)

Vícenásobné dávky rifampicinu snižují plazmatické koncentrace letermoviru. Současné podávání letermoviru a rifampicinu není doporučeno.

(Součet inhibice OATP1B1/3 a/nebo P-gp a indukce Pgp/UGT) (600 mg jednou denně p.o. (24 hodin po rifampicinu))§/ letermovir (480 mg jednou denně p.o.)

↓ letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (indukce P-gp/UGT)

Antipsychotika thioridazin

Interakce nebyla studována.

Thioridazin může snižovat plazmatické

Očekává se: ↓ letermovir

koncentrace letermoviru. Současné podávání letermoviru a thioridazinu není doporučeno.

(indukce P-gp/UGT)

Antagonisté endotelinových receptorů Interakce nebyla studována.

bosentan

Bosentan může snižovat plazmatické koncentrace letermoviru.

Očekává se: ↓ letermovir

Současné podávání letermoviru a bosentanu není doporučeno.

(indukce P-gp/UGT)

Antivirotika aciklovir‡ (400 mg jednorázová dávka)/ letermovir (480 mg denně)

↔ aciklovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93)

Úprava dávkování není nutná.

Současně podávané léčivo

valaciklovir

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku) Interakce nebyla studována. Očekává se: ↔ valaciklovir

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Úprava dávkování není nutná.

Rostlinné přípravky třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Interakce nebyla studována.

Třezalka tečkovaná může snižovat

Očekává se: ↓ letermovir

plazmatické koncentrace letermoviru. Současné podávání letermoviru a třezalky

tečkované je kontraindikováno. (indukce P-gp/UGT)

Přípravky k léčbě infekce HIV efavirenz

Interakce nebyla studována.

Efavirenz může snižovat plazmatické

Očekává se: ↓ letermovir

koncentrace letermoviru. Současné podávání letermoviru a efavirenzu není doporučeno.

(indukce P-gp/UGT)

↑ nebo ↓ efavirenz (inhibice nebo indukce CYP2B6) etravirin, nevirapin, ritonavir, lopinavir

Interakce nebyla studována.

Očekává se: ↓ letermovir

Tato antivirotika mohou snižovat plazmatické koncentrace letermoviru. Současné podávání letermoviru s těmito antivirotiky není doporučeno.

(indukce P-gp/UGT)

Inhibitory HMG-CoA reduktázy ↑ atorvastatin atorvastatin‡ (20 mg jednorázová AUC 3,29 (2,84; 3,82) dávka)/ letermovir Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (480 mg denně) (inhibice CYP3A, OATP1B1/3)

Je nutno pečlivě monitorovat se statiny související nežádoucí účinky, jako je myopatie. Dávka atorvastatinu nemá při současném podávání s letermovirem přesáhnout 20 mg denně#. I když to nebylo studováno, pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, předpokládá se, že míra zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu bude vyšší než při současném podávání s letermovirem samotným. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, užívání atorvastatinu je kontraindikováno.

simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin

Interakce nebyla studována.

Očekává se: ↑ inhibitory HMG-CoA reduktázy (inhibice CYP3A, OATP1B1/3)

Letermovir může podstatně zvyšovat plazmatické koncentrace těchto statinů. Současné podávání se samotným letermovirem se nedoporučuje. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, podávání těchto statinů je kontraindikováno.

Současně podávané léčivo

fluvastatin, pravastatin

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku) Interakce nebyla studována. Očekává se: ↑ inhibitory HMG-CoA reduktázy (inhibice OATP1B1/3 a/nebo BCRP)

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace statinů. Pokud se letermovir podává současně s těmito statiny, může být nutné snížit dávku statinu#. Je nutno pečlivě monitorovat se statiny související nežádoucí účinky, jako je myopatie. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, pravastatin se

nedoporučuje, zatímco u fluvastatinu může být nezbytné snížení dávky#. Je nutno pečlivě monitorovat nežádoucí účinky statinů, jako je myopatie. Imunosupresiva cyklosporin (50 mg jednorázová dávka)/ letermovir (240 mg denně)

cyklosporin (200 mg jednorázová dávka)/ letermovir (240 mg denně)

↑ cyklosporin

Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je nutno dávku letermoviru snížit na 240 mg jednou denně u dospělých (viz body 4.2 a 5.1) a u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg (viz bod 4.2). Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým

AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (inhibice CYP3A)

↑ letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65)

pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, dávka má být snížena (viz bod 4.2).

(inhibice OATP1B1/3)

Během léčby letermovirem, při změně cesty jeho podávání a při jeho vysazení je nutné časté monitorování koncentrací cyklosporinu v plné krvi, přičemž dávku cyklosporinu je nutno odpovídajícím způsobem upravit#. mofetil-mykofenolát (1 g jednorázová dávka)/ letermovir (480 mg denně)

↔ kyselina mykofenolová AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12)

↔ letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1,34)

Úprava dávkování není nutná.

Současně podávané léčivo

sirolimus‡ (2 mg jednorázová dávka)/ letermovir (480 mg denně)

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku) ↑ sirolimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (inhibice CYP3A)

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Během léčby letermovirem, při změně cesty jeho podávání a při jeho vysazení je nutné časté monitorování koncentrace sirolimu v plné krvi, přičemž dávku sirolimu je nutno odpovídajícím způsobem upravit #.

Interakce nebyla studována. Očekává se: ↔ letermovir

Při zahájení nebo ukončení současného podávání cyklosporinu s letermovirem se doporučuje časté monitorování koncentrace sirolimu. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, přečtěte si ohledně

specifických dávkovacích doporučení při podávání sirolimu s cyklosporinem také souhrn údajů o přípravku s obsahem sirolimu.

Při současném podávání letermoviru s cyklosporinem může být míra zvýšení takrolimus (5 mg jednorázová dávka)/ letermovir (480 mg denně)

AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (inhibice CYP3A)

koncentrace sirolimu vyšší než při podávání samotného letermoviru. Během léčby letermovirem, při změně cesty jeho podávání a při jeho vysazení je nutné časté monitorování koncentrací takrolimu v plné krvi, přičemž dávku

↔ letermovir

způsobem upravit#.

↑ takrolimus

takrolimu je nutno odpovídajícím takrolimus (5 mg jednorázová dávka)/ letermovir (80 mg dvakrát denně)

AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1,00)

Perorální kontraceptiva ethinylestradiol (EE) ↔ EE (0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52) levonorgestrel Cmax 0,89 (0,83; 0,96) (LNG)‡ (0,15 mg) ↔ LNG jednorázová dávka/ AUC 1,36 (1,30; 1,43) letermovir (480 mg Cmax 0,95 (0,86; 1,04) denně) další systémově riziko ↓ kontracepční steroidy

působící perorální kontracepční steroidy

Úprava dávkování není nutná.

Letermovir může snižovat plazmatické koncentrace jiných kontracepčních steroidů, čímž ovlivní jejich účinnost. K zajištění odpovídajícího antikoncepčního účinku perorálního

kontraceptiva je nutno volit přípravky obsahující EE a LNG.

Současně podávané léčivo

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku)

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Interakce nebyla studována. Očekává se: ↑ nebo ↓ repaglinid (indukce CYP2C8, inhibice CYP2C8 a OATP1B)

Letermovir může zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace repaglinidu.

Antidiabetika repaglinid

(Čistý vliv není znám). Současné podávání se nedoporučuje. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, předpokládá se, že plazmatické koncentrace repaglinidu se v důsledku další inhibice OATP1B cyklosporinem zvýší. Současné podávání se nedoporučuje#.

glyburid

Interakce nebyla studována.

Očekává se: ↑ glyburid (inhibice OATP1B1/3, inhibice CYP3A, indukce CYP2C9)

Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace glyburidu. V prvních dvou týdnech po nasazení nebo vysazení letermoviru i po změně cesty podávání letermoviru se doporučuje časté monitorování koncentrace glukózy. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, ohledně specifických dávkovacích doporučení si přečtěte také souhrn údajů o přípravku s obsahem glyburidu.

Antiepileptika (viz také obecný text) karbamazepin, Interakce nebyla studována. fenobarbital Očekává se:

fenytoin

Karbamazepin nebo fenobarbital mohou

snižovat plazmatické koncentrace

↓ letermovir

letermoviru.

(indukce P-gp/UGT)

Současné podávání letermoviru a karbamazepinu nebo fenobarbitalu není

Interakce nebyla studována. Očekává se:

doporučeno. Fenytoin může snižovat plazmatické koncentrace letermoviru.

↓ letermovir Letermovir může snižovat plazmatické koncentrace fenytoinu.

(indukce P-gp/UGT)

Současné podávání letermoviru a fenytoinu není doporučeno.

↓ fenytoin (indukce CYP2C9/19)

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku) Perorální antikoagulancia warfarin Interakce nebyla studována.

Současně podávané léčivo

Očekává se: ↓ warfarin

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Letermovir může snižovat plazmatické koncentrace warfarinu. Pokud se letermovir podává současně s warfarinem, je nutno často kontrolovat INR - mezinárodní normalizovaný poměr#. V prvních dvou týdnech po nasazení nebo vysazení letermoviru i po změně cesty podávání letermoviru nebo

(indukce CYP2C9)

imunosupresiva se doporučuje monitorování. dabigatran

Interakce nebyla studována.

Očekává se: ↓ dabigatran (indukce intestinálního P-gp)

Letermovir může snižovat plazmatické koncentrace dabigatranu a může snižovat

účinnost dabigatranu. Kvůli riziku snížené účinnosti dabigatranu je nutno se vyhnout současnému podávání dabigatranu. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, užívání dabigatranu je kontraindikováno.

Sedativa midazolam (1 mg jednorázová dávka intravenózně)/ letermovir (240 mg jednou denně p.o.) midazolam (2 mg jednorázová dávka p.o.) / letermovir (240 mg jednou denně p.o.)

Během současného podávání letermoviru s midazolamem je nutno provádět pečlivé klinické monitorování útlumu dechu a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu#. Zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu

↑ midazolam Intravenózně: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) p.o.: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92)

může být větší, pokud se perorální midazolam podává s letermovirem v klinické dávce, než v hodnocené dávce.

(inhibice CYP3A)

Současně podávané léčivo

Opioidní agonisté Příklady: alfentanil, fentanyl

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku)

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Interakce nebyla studována. Očekává se: ↑ opioidy metabolizované CYP3A

Během současného podávání se doporučuje časté monitorování nežádoucích účinků souvisejících s těmito léčivými přípravky. Může být potřeba upravit dávku opioidů metabolizovaných

(inhibice CYP3A)

CYP3A# (viz bod 4.4). Monitorování se doporučuje také při změně cesty podávání. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, může být vzestup plazmatických koncentrací opioidů metabolizovaných CYP3A větší. Při současném podávání letermoviru v kombinaci s cyklosporinem a alfentanilem nebo fentanylem je nutno provádět pečlivé klinické monitorování

útlumu dechu a/nebo prodloužené sedace. Viz příslušné souhrny údajů o přípravku (viz bod 4.4).

Antiarytmické léčivé přípravky amiodaron Interakce nebyla studována. Očekává se: ↑ amiodaron (primárně inhibice CYP3A a inhibice nebo indukce CYP2C8)

chinidin

Interakce nebyla studována.

Očekává se: ↑ chinidin

Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace amiodaronu.

Během současného podávání se doporučuje časté monitorování nežádoucích účinků souvisejících s amiodaronem. Pokud se amiodaron podává současně s letermovirem, je nutno provádět pravidelné monitorování koncentrací amiodaronu#. Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace chinidinu.

Při podávání letermoviru s chinidinem je nutno provádět pečlivé klinické monitorování. Viz příslušný souhrn údajů o přípravku#.

(inhibice CYP3A)

Kardiovaskulární léčivé přípravky digoxin‡ ↔ digoxin AUC 0,88 (0,80; 0,96) (0,5 mg jednorázová Cmax 0,75 (0,63; 0,89) dávka)/ letermovir (240 mg dvakrát denně) (indukce P-gp)

Úprava dávkování není nutná.

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax (pravděpodobný mechanismus účinku) Inhibitory protonové pumpy omeprazol Interakce nebyla studována. Očekává se:

Současně podávané léčivo

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

Letermovir může snižovat plazmatické koncentrace substrátů CYP2C19.

↓omeprazol Může být potřeba klinické monitorování (indukce CYP2C19)

a úprava dávky.

Interakce nebyla studována. Očekává se: ↔ letermovir pantoprazol

Interakce nebyla studována. Očekává se:

Letermovir může snižovat plazmatické koncentrace substrátů CYP2C19.

↓ pantoprazol Může být potřeba klinické monitorování (pravděpodobně v důsledku indukce CYP2C19)

a úprava dávky.

Interakce nebyla studována. Očekává se:

↔ letermovir Psychostimulancia modafinil

Interakce nebyla studována.

Modafinil může snižovat plazmatické koncentrace letermoviru.

Očekává se: ↓ letermovir

Současné podávání letermoviru a modafinilu není doporučeno.

(indukce P-gp/UGT) * Tato tabulka neposkytuje úplný výčet. †

↓ =snížení, ↑ =zvýšení ↔ =bez klinicky relevantní změny ‡ Jednostranná interakční studie hodnotící vliv letermoviru na současně podávaný léčivý přípravek. § Tato data ukazují efekt rifampicinu na letermovir 24 hodin po závěrečné dávce rifampicinu. # Viz příslušný souhrn údajů o přípravku. Pediatrická populace Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání letermoviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání letermoviru se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci,

nedoporučuje.

Kojení Není známo, zda se letermovir vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování letermoviru do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání letermoviru. Fertilita U potkanů nedošlo k žádným účinkům na samičí fertilitu. Ireverzibilní testikulární toxicita a poruchy fertility byly pozorovány u potkaních samců, nikoli však u myších či opičích samců (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letermovir může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby letermovirem byla u některých pacientů hlášena únava a vertigo, což může mít vliv na pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Hodnocení bezpečnosti letermoviru bylo založeno na třech klinických hodnoceních fáze 3. HSCT V hodnocení P001 dostávalo 565 dospělých příjemců HSCT po dobu 14 týdnů po transplantaci letermovir nebo placebo a po dobu 24 týdnů po transplantaci bylo sledováno z hlediska bezpečnosti (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u nejméně 1 % subjektů ve skupině léčené letermovirem a s frekvencí vyšší než u placeba byly: nauzea (7,2 %), průjem (2,4 %) a zvracení (1,9 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které vedly k vysazení letermoviru, byly: nauzea (1,6 %), zvracení (0,8 %) a bolest břicha (0,5 %). Ve studii P040 dostávalo 218 dospělých příjemců HSCT letermovir nebo placebo od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT a bylo sledováno z hlediska bezpečnosti do 48. týdne po HSCT (viz bod 5.1). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem letermoviru charakterizovaným ve studii P001. Transplantace ledviny Ve studii P002 dostávalo 292 dospělých příjemců transplantované ledviny letermovir do 28. týdne (~200 dní) po transplantaci (viz bod 5.1). Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny u dospělých pacientů užívajících letermovir v klinických hodnoceních. Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 2: nežádoucí účinky zjištěné u letermoviru Nežádoucí účinky Frekvence Poruchy imunitního systému Méně časté hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy snížení chuti k jídlu Méně časté Poruchy nervového systému Méně časté dysguezie, bolest hlavy Poruchy ucha a labyrintu vertigo Méně časté Gastrointestinální poruchy nauzea, průjem, zvracení Časté bolest břicha Méně časté

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně svalové spasmy

Méně časté Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté

zvýšení kreatininu v krvi únava, periferní edém

Pediatrická populace

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním letermovirem u člověka nejsou žádné zkušenosti. Během klinických hodnocení fáze 1 dostávalo 86 zdravých dospělých subjektů dávky letermoviru pohybující se v rozmezí od 720 mg/den do 1 440 mg/den po dobu až 14 dní. Profil nežádoucích účinků byl podobný profilu při klinické dávce 480 mg/den. Na předávkování letermovirem není žádné specifické antidotum.

Při předávkování se doporučuje pacienta sledovat na nežádoucí účinky a nasadit příslušnou symptomatickou léčbu. Není známo, zda by dialýza vedla k významnému odstraňování letermoviru ze systémového oběhu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX18 Mechanismus účinku Letermovir inhibuje cytomegalovirový komplex DNA terminázy, který je potřebný ke štěpení a sbalení nově vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se zráním virionu. Antivirová aktivita Medián EC50 letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultury infekce byl 2,1 nM (rozmezí = 0,7 nM až 6,1 nM, n=74). Virová rezistence V buněčné kultuře CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky cytomegalovirové DNA terminázy. V buněčné kultuře byly potvrzeny mutanty CMV se sníženou citlivostí na letermovir. Hodnoty EC50 pro rekombinantní mutanty CMV exprimující substituce v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) byly 1,6- až < 10násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky relevantní. Hodnoty EC50 u rekombinantních mutantů CMV exprimujících pUL51 substituci A95V nebo pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly 10- až 9 300násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce byly pozorovány u pacientů, u kterých došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe (viz níže). V klinických hodnoceních V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba po dobu až 84 dní u 131 dospělých příjemců HSCT byla provedena analýza sekvence DNA vybraných oblastí genu UL56 (aminokyseliny 231 až 369), a to na vzorcích získaných od 12 subjektů léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden subjekt (který dostával 60 mg/den) měl genotypovou variantu (GV) rezistentní na letermovir (V236M). V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 dospělých subjektů v populaci FAS léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. U dvou subjektů byla zjištěna GV rezistentní na letermovir, u obou se substitucí v pUL56. Jeden subjekt měl substituci V236M a další subjekt měl substituci E237G. U jednoho dalšího subjektu, který měl při zařazení detekovatelnou DNA CMV (a proto nebyl v populaci FAS), byly po ukončení používání letermoviru detekovány substituce v pUL56, a to C325W a R369T. V klinickém hodnocení fáze 3 (P040) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 32 dospělých subjektů (bez ohledu na léčebnou skupinu), u kterých došlo k selhání profylaxe nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

V klinickém hodnocení fáze 3 (P002) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 52 dospělých subjektů léčených letermovirem, které prodělaly CMV onemocnění nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %. V klinickém hodnocení fáze 2b (P030) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 10 pediatrických subjektů léčených letermovirem při návštěvě k vyšetření infekce CMV. U 2 subjektů byly detekovány celkem 2 substituce spojené s rezistencí na letermovir, obě nalezeny v pUL56. Jeden subjekt měl substituci R369S a druhý subjekt

měl substituci C325W. Zkřížená rezistence Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná. Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči inhibitorům CMV DNA polymerázy (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Skupina rekombinantních kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir, foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene se substitucí E237G v pUL56, která je spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem. Elektrofyziologie srdce V randomizovaném, jednodávkovém, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg p.o.) kontrolovaném zkříženém důkladném hodnocení QT provedeném ve 4 obdobích u 38 zdravých dospělých subjektů byly hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir v dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími ve srovnání s letermovirem v dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+] P001: Profylaxe do 14. týdne (~100 dní) po HSCT K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P001) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] podstupujících alogenní HSCT. Subjekty byly randomizovány (2:1) do skupiny léčené buď letermovirem v dávce 480 mg jednou denně, upravené na 240 mg, pokud se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště a rizika (vysoké vs. nízké) reaktivace CMV v době vstupu do studie. Letermovir byl nasazen po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a byl dále podáván až do 14. týdne po HSCT. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo intravenózně; dávka letermoviru byla stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po HSCT s ohledem na primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím následným sledováním do 48. týdne po HSCT. CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po HSCT a poté každé dva týdny do 24. týdne po HSCT, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly sledovány do 48. týdne po HSCT. Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir (včetně 99 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku intravenózně) a 192 dostalo placebo (včetně 48 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku intravenózně). Medián doby do nasazení letermoviru byl 9 dní po transplantaci. Třicet sedm procent (37 %) subjektů mělo při vstupu do studie štěp přihojen (engraftment). Medián věku byl 54 let 22

(rozmezí: 18 až 78 let); 56 (15,0 %) subjektů bylo ve věku 65 let nebo starší: 58 % byli muži; 82 % byli běloši; 10 % byli Asijci; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Při vstupu do studie dostávalo 50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo takrolimus. Nejčastějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie (38 %), myeloblastický syndrom (15 %) a lymfom (13 %). Dvanáct procent (12 %) subjektů bylo při vstupu pozitivních na CMV DNA.

Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex (HLA) (sourozenec) s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících tří lokusů HLA-genu: HLA-A, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli (GraftVersus-Host Disease - GVHD) stupně 2 nebo vyššího vyžadující systémové podávání kortikosteroidů. Primární cílový parametr účinnosti Primární cílový parametr účinnosti pro klinicky významnou infekci CMV byl ve studii P001 definován jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, který vyžadoval preemptivní léčbu CMV, nebo výskyt onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup Non-Completer=Failure NC=F, kdy subjekty, které ze studie vystoupily před 24. týdnem po HSCT nebo u kterých ve 24. týdnu po HSCT chyběl výsledek, byly počítány jako selhání. V analýze primárního cílového parametru vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je uvedeno v tabulce 3. Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný (jednostranná phodnota < 0,0001).

Tabulka 3: P001: výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT (přístup NC=F, populace FAS) Letermovir (n=325) n (%) 122 (37,5)

Placebo (n=170) n (%) 103 (60,6)

Klinicky významná infekce CMV 57 (17,5) Hladiny CMV DNA v krvi vyžadující preemptivní léčbu CMV 52 (16,0) 5 (1,5) Onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV Studii nedokončil 56 (17,2) Chybí výsledek 9 (2,8)

71 (41,8) 68 (40,0) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9)

Parametr Primární cílový parametr účinnosti (Podíl subjektů, u kterých nebyla profylaxe ke 24. týdnu úspěšná)

Důvody selhání†

Rozdíl v léčbě upravený podle vrstvy (letermovir-placebo)§ Rozdíl (95% CI) -23,5 (-32,5; -14,6) p-hodnota < 0,0001 † Kategorie selhání se navzájem vylučují a jsou založeny na hierarchii kategorií v uvedeném pořadí. § 95% intervaly spolehlivosti a p-hodnota pro rozdíly v procentech odpovědi na léčbu byly vypočítány pomocí stratifikované Mantelovy-Haenszelovy metody s rozdílem váženým pomocí harmonické průměrné hodnoty velikosti vzorku pro léčebné rameno u každé vrstvy (vysoké nebo nízké riziko). K prohlášení statistické významnosti byla použita jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249. FAS= Celý analyzovaný soubor (Full analysis set); FAS zahrnuje randomizované subjekty, které dostaly nejméně jednu dávku hodnoceného léčiva, přičemž vylučuje subjekty, které měly při vstupu detekovatelnou CMV DNA. Přístup ke zpracování chybějících hodnot: přístup NonCompleter=Failure - NC=F. Při přístupu NC=F bylo selhání definováno jako všechny subjekty s klinicky významnou infekcí CMV nebo které studii předčasně ukončily nebo u kterých při návštěvě ve 24. týdnu po HSCT chyběl výsledek. n=počet subjektů v každé léčebné skupině. n (%)=počet (procento) subjektů v každé podkategorii. Poznámka: podíl subjektů, které měly 1. den detekovatelnou CMV DNA, u kterých se do 24. týdne po HSCT vyvinula klinicky významná CMV infekce, byl ve skupině léčené letermovirem 64,6 % (31/48) v porovnání s 90,9 % (20/22) ve skupině léčené placebem. Odhadovaný rozdíl (95% interval spolehlivosti pro rozdíl) byl -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %), s nominální jednostrannou hodnotou p < 0,0048.

Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po HSCT u subjektů léčených letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD, podávání kortikosteroidů a CMV negativní sérostatus u dárce.

Obrázek 1: P001: Kaplanova-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo do nástupu onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci u příjemců HSCT (populace FAS)

Kumulativní hodnota klinicky významné infekce CMV (%)

Letermovir vs Placebo P-hodnota dvoustranného stratifikovaného log-rank testu <0,0001

41,3 %

Placebo

44,3 %

30 18,9 %

20 Letermovir 6,8 %

Týden 0

Týden 14

Týden 24

Týdny po transplantaci

Počet rizikových osob Letermovir

Placebo

V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými letermovirem a placebem žádný rozdíl.

Účinnost byla ve všech podskupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně podskupin s nízkým a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných imunosupresivních režimech (viz obrázek 2).

Obrázek 2: P001: graf „forest plot“ podílu subjektů, které do 24. týdne po HSCT zahájily preemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV podle

vybraných podskupin (přístup NC=F, populace FAS)

Celkem (N=325, 170) Vrstva rizika Vysoké riziko (n=102, 45) Nízké riziko (n=223, 125)

Zdroj kmenových buněk Periferní krev (n=241, 117)

Kostní dřeň (n=72, 43) Dárcovská neshoda

Shoda příbuzný (n=108, 58) Neshoda příbuzný (n=52, 18) Shoda nepříbuzný (n=122, 70) Neshoda nepříbuzný (n=43, 24)

Haploidentický dárce Ano (n=49, 17) Ne (n=276, 153)

Přípravný režim Myeloablativní (n=154, 85)

Příprava se sníženou intenzitou (n=86, 48) Nemyeloablativní (n=85, 37)

Imunosupresivní režim Cyklosporin A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 Upřednostňuje letermovir

Upřednostňuje placebo

Rozdíl letermovir - placebo (%) a 95% CI NC=F, Non-Completer=Failure . Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako selhání.

P040: Profylaxe od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT Účinnost prodloužení profylaxe letermovirem od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT u pacientů s rizikem pozdní CMV infekce a onemocnění byla hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P040) u dospělých CMV

séropozitivních příjemců [R+] alogenní HSCT. Vhodní jedinci, kteří dokončili profylaxi letermovirem během ~100 dnů po HSCT, byli randomizováni (2:1) k podávání letermoviru nebo placeba od 14. týdne do 28. týdne po HSCT. Subjekty byly monitorovány do 28. týdne po HSCT pro primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím sledováním po ukončení léčby až do 48. týdne po HSCT. Z 218 léčených subjektů dostalo 144 subjektů letermovir a 74 placebo. Medián věku byl 55 let (rozmezí: 20 až 74 let); 62 % byli muži; 79 % byli běloši; 11 % byli Asijci; 2 % byli černoši; a 10 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Nejčastějšími důvody pro transplantaci byly akutní myeloidní leukemie (42 %), akutní lymfocytární leukemie (15 %) a myelodysplastický syndrom (11 %).

Při vstupu do studie měly všechny subjekty rizikové faktory pro pozdní CMV infekci a onemocnění, přičemž 64 % mělo dva nebo více rizikových faktorů. Rizikové faktory zahrnovaly: HLA příbuzný (sourozenec) dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících tří lokusů HLA genu: HLAA, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících čtyř lokusů HLA genu: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; použití štěpů ex vivo zbavených T-buněk; podání antithymocytárního globulinu; 26

podání alemtuzumabu; užívání systémového prednisonu (nebo ekvivalentu) v dávce ≥ 1 mg/kg tělesné

Letermovir prokázal lepší účinnost oproti placebu v analýze primárního cílového parametru, jak ukazuje tabulka 4. Odhadovaný rozdíl mezi léčbami -16,1 % byl statisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnost konzistentně upřednostňovala letermovir napříč podskupinami na základě charakteristik subjektu (věk, pohlaví, rasa) a rizikových faktorů pro pozdní CMV infekci a onemocnění. Tabulka 4: P040: výsledky účinnosti u příjemců HSCT s rizikem pozdní CMV infekce a onemocnění (OF přístup, populace FAS) Letermovir Placebo (~200 dní (~100 dní Parametr letermovir) letermovir) (n=144) (n=74) n (%) n (%) Selhání* 4 (2,8) 14 (18,9) Klinicky významná infekce CMV do 28. týdne† 2 (1,4) 13 (17,6) Zahájení PET na základě dokumentované CMV 1 (0,7) 11 (14,9) viremie Onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV 1 (0,7) 2 (2,7) Ukončení studie s CMV viremií před 28. týdnem 2 (1,4) 1 (1,4) Stratifikovaný rozdíl mezi léčbami (letermovir (~200 dní letermovir)-placebo (~100 dní letermovir))‡ Rozdíl (95% CI) -16,1 (-25,8; -6,5) 0,0005 p-hodnota * Kategorie selhání se navzájem vylučují a jsou založeny na hierarchii kategorií v uvedeném pořadí. †

Klinicky významná CMV infekce byla definována jako onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV (prokázané nebo pravděpodobné) nebo zahájení PET na základě dokumentované CMV viremie a klinického stavu subjektu. ‡

95% Intervaly spolehlivosti a p-hodnota pro rozdíly v procentech odpovědi na léčbu byly vypočítány pomocí stratifikované Mantelovy-Haenszelovy metody s rozdílem váženým pomocí harmonické průměrné hodnoty velikosti vzorku pro léčebné rameno u každé vrstvy (haploidentický dárce ano nebo ne). K prohlášení statistické významnosti byla použita jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249.

Přístup ke zpracování chybějících hodnot: Přístup založený na pozorovaném selhání (OF). V rámci přístupu založeného na OF bylo selhání definováno jako všechny subjekty, u kterých se vyvinula klinicky významná CMV infekce nebo které předčasně ukončily studii s CMV viremií od 14. týdne (~100 dní) do 28. týdne (~200 dní) po HSCT. n=počet subjektů v každé léčebné skupině. n (%)=počet (procento) subjektů v každé podkategorii.

P002: Dospělí CMVséronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-] Pro vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u CMV onemocnění u příjemců transplantované ledviny byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepe ném, aktivním komparátorem kontrolovaném klinickém hodnocení non-inferiority fáze 3 (P002) u dospělých příjemců transplantované ledviny s vysokým rizikem [D+/R-]. Subjekty byly randomizovány (1:1) k podávání buď letermoviru nebo valgancikloviru. Letermovir byl podáván současně s aciklovirem. Valganciklovir byl podáván současně s placebem k acikloviru. Randomizace byla stratifikována podle použití nebo nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce. Užívání letermoviru nebo valgancikloviru bylo zahájeno mezi 0. a 7. dnem po transplantaci ledviny a pokračovalo do 28. týdne (~200 dnů) po transplantaci. Subjekty byly monitorovány do 52. týdne po transplantaci. Mezi 589 léčenými subjekty dostalo 292 subjektů letermovir a 297 dostalo valganciklovir. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 18 až 82 let); 72 % byli muži; 84 % byli běloši; 2 % byli Asijci; 9 % byli černoši; 17 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; a 60 % obdrželo ledvinu od zemřelého dárce. Nejčastějšími primárními důvody k transplantaci byly vrozené cystické onemocnění ledvin (17 %), hypertenze (16 %) a diabetes/diabetická nefropatie (14 %). Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti studie P002 byla incidence onemocnění CMV (onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV nebo syndrom CMV, potvrzené nezávislou posuzovací komisí) do 52. týdne po transplantaci. Byl použit přístup založený na OF, kdy subjekty, které z jakéhokoli

důvodu předčasně ukončily studii nebo jim v daném časovém bodě chyběly údaje, nebyly považovány za selhání. Letermovir prokázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárního cílového parametru, jak ukazuje tabulka 5.

Tabulka 5: P002: výsledky účinnosti u příjemců transplantované ledviny (OF přístup, populace FAS) Letermovir Valganciklovir Parametr (n=289) (n=297) n (%) n (%) 30 (10,4) 35 (11,8) CMV onemocnění* do 52. týdne Stratifikovaný rozdíl v léčbě (letermovirvalganciklovir)† Rozdíl (95% CI) -1,4 (-6,5; 3,8)‡

* Případy onemocnění CMV potvrzené nezávislou posuzovací komisí. † 95% Intervaly spolehlivosti pro rozdíly v léčbě v procentech odpovědi byly vypočítány pomocí stratifikované Mantelovy-Haenszelovy metody s rozdílem váženým pomocí harmonické průměrné hodnoty velikosti vzorku pro léčebné rameno u každé vrstvy (použití/nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce). ‡ Na základě 10% rozpětí non-inferiority je letermovir non-inferiorní ve srovnání s valganciklovirem. Přístup ke zpracování chybějících hodnot: přístup založený na pozorovaném selhání (OF). V rámci přístupu založeného na OF nejsou účastníci, kteří z jakéhokoli důvodu předčasně ukončí studii, považováni za selhání. Poznámka: Subjektům randomizovaným do skupiny letermoviru byl podáván aciklovir k profylaxi infekce herpes simplex virem (HSV) a varicella zoster virem (VZV). Subjektům randomizovaným do skupiny valgancikloviru bylo podáváno placebo k acikloviru. n=počet subjektů v každé léčebné skupině. n (%)=počet (procento) subjektů v každé podkategorii.

Účinnost byla srovnatelná ve všech podskupinách, včetně pohlaví, věku, rasy, regionu a použití/nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce. Pediatrická populace P030: pediatričtí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk K vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u cytomegalovirové infekce nebo

onemocnění u pediatrických příjemců transplantátu byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, otevřeném, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2b (P030) u pediatrických příjemců alogenního HSCT. Hodnocené léčivo bylo nasazeno po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a bylo podáváno do 14. týdne po HSCT. Hodnocené léčivo bylo podáváno buď perorálně nebo

intravenózně; dávka letermoviru byla založena na věku, tělesné hmotnosti a lékové formě. Ze 63 léčených subjektů bylo 8 ve věku 0 až méně než 2 roky, 27 bylo ve věku 2 až méně než 12 let a 28 bylo ve věku 12 až méně než 18 let. Při zahájení dostalo 87 % myeloablativní režim, 67 % dostávalo cyklosporin a 27 % dostávalo takrolimus. Nejčastějšími primárními důvody transplantace byly akutní myeloidní leukémie (18 %) a aplastická anémie (10 %) v celkové populaci a kombinovaná imunodeficience (37,5 %) a familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (25,0 %) u dětí mladších 2 let. Sekundární cílový parametr účinnosti Cílové parametry účinnosti v klinickém hodnocení P030 byly sekundární a zahrnovaly výskyt klinicky významné infekce CMV do 14. týdne po HSCT a do 24. týdne po HSCT. Klinicky významná infekce CMV byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV, nebo zahájení preemptivní léčby CMV na základě doložené virémie CMV a klinickém stavu subjektu. Incidence klinicky významné infekce CMV byla 7,1 % do 14. týdne po HSCT a 10,7 % do 24. týdne po HSCT.

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika letermoviru byla popsána po perorálním a intravenózním podání zdravým dospělým subjektům. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je saturace/autoinhibice OATP1B1/3. Farmakokinetika letermoviru byla také popsána po perorálním a intravenózním podání dospělým příjemcům HSCT (viz tabulka 6) a pediatrickým příjemcům HSCT (viz tabulka 8 a tabulka 9) a po perorálním podání dospělým příjemcům transplantované ledviny (viz tabulka 7). Zdravé dospělé subjekty Při perorálním podávání letermoviru v dávce 480 mg jednou denně byly geometrické průměrné hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu 71 500 ng•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml. Letermovir dosáhl ustáleného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 pro AUC a 1 pro Cmax.

Dospělí příjemci HSCT AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů hodnocení fáze 3 P001 za pomoci populačních farmakokinetických analýz (viz tabulka 6). Rozdíly v expozicích mezi léčebnými režimy nejsou klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných v hodnocení P001.

Tabulka 6: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru u dospělých příjemců HSCT Léčebný režim Medián (90% predikční interval)* 480 mg perorálně, bez cyklosporinu

34 400 (16 900, 73 700)

480 mg intravenózně, bez cyklosporinu

100 000 (65 300, 148 000)

240 mg perorálně, s cyklosporinem

60 800 (28 700, 122 000)

240 mg intravenózně, s cyklosporinem

70 300 (46 200, 106 000)

* Populační post-hoc predikce z populační farmakokinetické analýzy s využitím údajů z hodnocení fáze 3

Dospělí příjemci transplantované ledviny AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů populační farmakokinetické analýzy s použitím údajů klinického hodnocení fáze 3 P002 (viz tabulka 7). Účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii P002. Tabulka 7: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru u dospělých příjemců transplantované ledviny Medián (90% predikční interval)* Léčebný režim 480 mg perorálně, bez cyklosporinu 62 200 (28 900; 145 000) 240 mg perorálně, s cyklosporinem 57 700 (26 900; 135 000)

* Mediány a 90% predikční intervaly jsou založeny na simulacích využívajících populační FK model fáze 3 s interindividuální variabilitou. Poznámka: farmakokinetika (FK) letermoviru nebyla studována po intravenózním podání u příjemců transplantované ledviny; avšak projektovaná AUC po intravenózním podání je podobná modelové predikci AUC po intravenózním podání u příjemců HSCT (viz tabulka 6). Absorpce

U zdravých dospělých subjektů byl letermovir rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo v mediánu (tmax) 1,5 až 3,0 hodiny a k poklesu koncentrace došlo dvoufázově. U dospělých příjemců HSCT byla při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla odhadnuta na přibližně 37 %. U dospělých příjemců transplantované ledviny byla biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 60 % při perorálním podání 480 mg letermoviru jednou denně bez cyklosporinu. Vliv cyklosporinu U dospělých příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta na přibližně 85 %, pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně s cyklosporinem. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg doporučená dávka letermoviru 240 mg jednou denně (viz bod 4.2). Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, dávka má být snížena (viz bod 4.2). Vliv potravy U zdravých dospělých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru ve formě tablet se standardním vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici (AUC) a vedlo k přibližně 30% zvýšení maximálních hladin (Cmax) letermoviru. Letermovir ve formě tablet lze perorálně podávat s jídlem nebo bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních (viz bod 4.2).

U zdravých dospělých subjektů vedlo perorální podání jedné 240mg dávky letermoviru ve formě granulí s kašovitou potravou (pudink nebo jablečné pyré) ke zvýšení celkové expozice (AUC) přibližně o 13 % a 20 % a vedlo k přibližně 25% a 33% zvýšení maximální hladiny (Cmax) letermoviru. Letermovir ve formě granulí lze podávat s kašovitou potravou, jako tomu bylo v pediatrickém hodnocení (viz bod 4.2). Distribuce Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání dospělým příjemcům HSCT průměrná hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu odhaduje na 45,5 litru. Letermovir je in vitro rozsáhle vázán (98,2 %) na proteiny lidské plazmy, a to nezávisle na hodnoceném koncentračním rozmezí (3 mg/l až 100 mg/l). Jistá saturace byla pozorována při nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plazmou 0,56 a není závislý na koncentračním rozmezí (0,1 až 10 mg/l). V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech, přičemž v mozku byly pozorovány koncentrace nízké. Biotransformace

Výrazné vzestupy expozice volnému letermoviru se předpokládají u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Klinická studie u populace s poruchou funkce ledvin AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 31,0 až 56,8 ml/min/1,73m2) o přibližně 115 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 11,9 až 28,1 ml/min/1,73m2) přibližně o 81 % vyšší. Změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním ledvin v konečném stádiu studovány nebyly. Po transplantaci ledviny (P002) Na základě populační farmakokinetické analýzy byla AUC letermoviru přibližně o 12 % vyšší u dospělých subjektů s lehkou (CrCl větší než nebo rovnou 60 až méně než 90 ml/min), o 27 % vyšší u dospělých subjektů se středně těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 30 až méně než 60 ml/min) a o 35 % vyšší u dospělých subjektů s těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 15 až méně než 30 ml/min) poruchou funkce ledvin, ve srovnání s dospělými subjekty s CrCl větší než nebo rovnou 90 ml/min. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.

Tělesná hmotnost Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší. Na základě populační farmakokinetické analýzy u dospělých příjemců transplantované ledviny (P002) se odhaduje, že AUC letermoviru je o 26 % nižší u subjektů s tělesnou hmotností vyšší než 80 kg ve srovnání se subjekty s tělesnou hmotností nižší než nebo rovnou 80 kg. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné. Rasa Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání s bělochy u Asijců o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky významná. Pohlaví Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u dospělých žen ve farmakokinetice letermoviru žádný rozdíl.

Starší osoby Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování. Pediatrická populace AUC letermoviru u pediatrických příjemců HSCT byla odhadnuta pomocí populační farmakokinetické analýzy za využití pozorovaných farmakokinetických údajů z hodnocení P030 (viz tabulka 8 a tabulka 9). Expozice u pediatrických příjemců HSCT ve všech pásmech tělesné hmotnosti jsou v rozmezích expozic dosahovaných při referenčních expozicích u dospělých příjemců HSCT (viz tabulka 6).

Tabulka 8: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru po perorálním podání u pediatrických

příjemců HSCT Medián (90% predikční interval)*

Perorální dávka, s cyklosporinem

Medián (90% predikční interval)*

Tělesná hmotnost

Perorální dávka, bez cyklosporinu

30 kg a více

480 mg

15 kg až méně než 30 kg

240 mg

38 900 (20 200-74 300)

120 mg

51 000 (26 600-98 200)

7,5 kg až méně než 15 kg

120 mg

32 000 (16 700-59 300)

60 mg

41 600 (22 300-81 100)

5 kg až méně než 7,5 kg

80 mg

30 600 (16 200-55 000)

40 mg

39 000 (20 600-72 000)

39 100 (18 700-81 300)

240 mg

49 100 (23 200-104 000)

* Mediány a 90% predikční intervaly jsou založeny na simulacích využívajících populační FK model pro pediatrickou populaci s HSCT s interindividuální variabilitou.

Tabulka 9: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru po intravenózním podání u pediatrických

příjemců HSCT Tělesná hmotnost

Intravenózní dávka, bez cyklosporinu

Medián (90% predikční interval)*

Intravenózní dávka, s cyklosporinem

Medián (90% predikční interval)*

30 kg a více

480 mg

111 000 (55 700-218 000)

240 mg

59 800 (28 400-120 000)

15 kg až méně než 30 kg

120 mg

57 200 (29 700-113 000)

120 mg

61 100 (29 900-121 000)

7,5 kg až méně než 15 kg

60 mg

5 kg až méně než 7,5 kg

40 mg

46 000 (24 300-83 900) 43 400 (24 300-81 000)

60 mg 40 mg

49 200 (25 800-93 800) 45 900 (24 900-82 200)

* Mediány a 90% predikční intervaly jsou založeny na simulacích využívajících populační FK model pro pediatrickou populaci s HSCT s interindividuální variabilitou.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita Ireverzibilní testikulární toxicita byla zaznamenána pouze u potkanů při systémových expozicích (AUC) ≥ 3násobných oproti expozicím u člověka při doporučené humánní dávce. Tato toxicita se vyznačovala degenerací seminiferních tubulů a oligospermií a zbytky buněk v nadvarlatech se sníženou hmotností varlat a nadvarlat. Při expozicích (AUC) podobných expozicím u člověka při doporučené humánní dávce nebyla testikulární toxicita u potkanů pozorována. Testikulární toxicita nebyla pozorována u myší ani opic při nejvyšších testovaných dávkách při expozicích až 4násobných, respektive 2násobných v porovnání s expozicemi u člověka při doporučené humánní dávce. Významnost pro člověka není známa. Karcinogeneze

Mutageneze Letermovir nebyl genotoxický v řadě testů in vitro nebo in vivo, včetně testů mikrobiální mutageneze, chromozomální aberace v ovariálních buňkách křečíka čínského a u testů mikrojádra u myší in vivo. Reprodukce Fertilita Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné účinky letermoviru na samičí fertilitu. U potkaních samců byla při systémových expozicích ≥ 3násobně překračujících AUC u člověka při doporučené humánní dávce pozorována snížená koncentrace spermií, snížená motilita spermií a snížená fertilita (viz Obecná toxicita). U opic, kterým se podával letermovir, nebyly na základě histopatologického vyšetření, měření velikosti varlat, analýzy hormonů v krvi (folikulostimulační hormon, inhibin B a testosteron) a vyšetření spermatu (počty, motilita a morfologie spermií) při systémových expozicích přibližně 2násobných oproti AUC u člověka při doporučené humánní dávce pozorovány žádné důkazy testikulární toxicity. Vývoj U potkanů byla při dávce 250 mg/kg/den (přibližně 11násobek AUC při doporučené humánní dávce) zaznamenána toxicita pro matku (včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti); u potomstva byla pozorována snížená hmotnost plodu s opožděnou osifikací, mírně edematózní plody a zvýšená incidence zkrácené pupečníkové šňůry a variací a malformací obratlů, žeber a pánve. Při dávce 50 mg/kg/den (přibližně 2,5násobek AUC při doporučené humánní dávce) nebyly žádné účinky na matku ani žádné účinky na vývoj zaznamenány. U králíků byla mateřská toxicita (včetně mortality a zmetání) zaznamenána při dávce 225 mg/kg/den (přibližně 2násobek AUC při doporučené humánní dávce); u potomstva byla pozorována zvýšená incidence malformací a variací obratlů a žeber. Ve studii pre- a postnatálního vývoje se letermovir podával perorálně březím potkanům. Ani při nejvyšších testovaných expozicích (2násobek AUC při doporučené humánní dávce) nebyla žádná vývojová toxicita pozorována.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Povidon (E 1201) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva tablety Monohydrát laktózy Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin 34

Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (pouze 480mg tablety) (E 172) Karnaubský vosk (E 903)

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

3 roky

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání . Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Druh obalu a obsah balení

Balení 28 x 1 tableta v polyamid/Al/PVC -Al perforovaných jednodávkových blistrech.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1245/001 EU/1/17/1245/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. ledna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 24. srpna 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje 240 mg letermoviru (12 ml v injekční lahvičce). Jeden ml obsahuje 20 mg letermoviru. PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje 480 mg letermoviru (24 ml v injekční lahvičce). Jeden ml obsahuje 20 mg letermoviru. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg (1 mmol) sodíku v jedné 240mg injekční lahvičce. Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg (2 mmol) sodíku v jedné 480mg injekční lahvičce. Tento léčivý přípravek obsahuje 1 800 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrin) v jedné 240mg injekční lahvičce. Tento léčivý přípravek obsahuje 3 600 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrin) v jedné 480mg injekční lahvičce. Další informace naleznete v bodě 4.2. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) Čirá, bezbarvá tekutina pH mezi 7 a 8

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi reaktivace a rozvoje onemocnění způsobeného cytomegalovirem (CMV) u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 5 kg, kteří jsou CMV séropozitivní příjemci [R+] podstupující alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi rozvoje onemocnění způsobeného CMV u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, kteří jsou CMV séronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-]. Je nutno věnovat pozornost oficiálním pokynům ke správnému používání antivirotik.

Dávkování a způsob podání

Podávání letermoviru musí zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo po transplantaci ledviny. Dávkování Letermovir je k dispozici rovněž pro perorální podání (240mg a 480mg potahované tablety a 20mg a 120mg granule v sáčku). Letermovir ve formě tablet, granulí v sáčku a koncentrátu pro infuzní roztok lze zaměňovat podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg může být při přechodu mezi perorálními a intravenózními formami nezbytná úprava dávky. Ohledně informací k dávkování letermoviru viz souhrn údajů o přípravku pro letermovir ve formě potahovaných tablet nebo ve formě granulí v sáčku. HSCT Letermovir se má nasadit po provedení HSCT. Letermovir lze nasadit v den transplantace, a ne později než 28. den po HSCT. Letermovir lze nasadit před přihojením štěpu nebo po něm. Profylaxe letermovirem má pokračovat po dobu 100 dní po HSCT. U některých pacientů s vysokým rizikem pozdní reaktivace CMV může být přínosná dlouhodobá profylaxe letermovirem trvající déle než 100 dní po HSCT (viz bod 5.1). Bezpečnost a účinnost podávání letermoviru po dobu více než 200 dní nebyly studovány v klinických hodnoceních. Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT

Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně. Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.

Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.

Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností méně než 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Doporučené dávky letermoviru u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg jsou uvedeny v tabulce 1 (viz také bod 5.2). Letermovir má být podáván jednou denně. Úprava dávky u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se intravenózní letermovir podává současně s cyklosporinem, není nutná úprava dávky letermoviru, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.5 a 5.2).

Tabulka 1: doporučená dávka letermoviru ve formě koncentrátu pro infuzní roztok bez cyklosporinu nebo s cyklosporinem u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg

Tělesná hmotnost

Denní intravenózní dávka bez cyklosporinu nebo s ním

15 kg až méně než 30 kg

120 mg

7,5 kg až méně než 15 kg

60 mg

5 kg až méně než 7,5 kg

40 mg

Transplantace ledviny Léčba letermovirem se má zahájit v den transplantace a nejpozději 7 dní po transplantaci ledviny, přičemž má trvat 200 dní po transplantaci.

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří jsou příjemci transplantované ledviny

Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně. Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří jsou příjemci transplantované ledviny Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.
Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky, má se pacientovi podat, jakmile je to možné. Pokud už je čas na další dávku, přeskočte vynechanou dávku a pokračujte v obvyklém schématu. Nezdvojnásobujte následující

dávku, ani nepodávejte vyšší než předepsanou dávku. Zvláštní populace Starší pacienti Na základě věku není úprava dávkování letermoviru nutná (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater Při lehké (třída A dle Childa a Pugha) až středně těžké (třída B dle Childa a Pugha) poruše funkce jater není úprava dávky letermoviru nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2). Kombinovaná porucha funkce jater a ledvin U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou ani s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky letermoviru. U pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří jsou na dialýze, nebo bez ní, nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování. Účinnost a bezpečnost nebyly u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu stanoveny.

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje hydroxypropylbetadex (viz body 4.4 a 5.3). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 50 ml/min), nebo u malých dětí (ve věku méně než 2 roky, kteří dostávají přípravek PREVYMIS, může dojít k nahromadění hydroxypropylbetadexu. Hladiny kreatininu v séru se u těchto pacientů mají pečlivě sledovat. Pediatrická populace

Pokud je to možné, intravenózní podání nemá přesáhnout 4 týdny. Bezpečnost a účinnost letermoviru u HSCT pacientů s tělesnou hmotností nižší než 5 kg nebo u pacientů po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Doporučení ohledně dávkování pro pacienty po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebylo možné podpořit farmakokinetickou/farmakodynamickou extrapolací. Způsob podání Pouze pro intravenózní podání. Letermovir ve formě koncentrátu pro infuzní roztok vyžaduje před podáním ředění (viz bod 6.6). Naředěný roztok letermoviru musí být podáván přes sterilní polyethersulfonového (PES) in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu. Naředěný roztok nepodávejte přes jiný než sterilní PES in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu. Letermovir se má podávat pouze intravenózní infuzí. Po naředění je nutno letermovir podávat intravenózní infuzí přes periferní nebo centrální žilní katetr po dobu přibližně 60 minut. Je nutno podat celý obsah intravenózního vaku.

Kontraindikace

Současné podávání dabigatranu, atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu nebo pitavastatinu je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko nežádoucích účinků nebo snížené terapeutické účinnosti v důsledku lékových interakcí

Současné podávání letermoviru a určitých léčivých přípravků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k:

možným klinicky významným nežádoucím účinkům vyplývajícím z vyšší expozice současně podávaným léčivým přípravkům nebo letermoviru.

významnému poklesu plazmatických koncentrací souběžně podávaného léčivého přípravku, což může vést ke snížené terapeutické účinnosti souběžně podávaného léčivého přípravku.

Ohledně kroků, kterými se těmto známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím zabrání, včetně doporučení ohledně dávkování, viz tabulka 2 (viz body 4.3 a 4.5). Lékové interakce Letermovir se s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A a mají úzká terapeutická okna (např. alfentanil, fentanyl a chinidin), má používat opatrně, protože současné podávání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím substrátů CYP3A. Doporučuje se pečlivé monitorování a/nebo úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A (viz bod 4.5).

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok může obsahovat malé množství přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Podání naředěného roztoku přípravku PREVYMIS vždy vyžaduje použití sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu, bez ohledu na to, jestli jsou tyto přípravku vlastní částice viditelné v injekční lahvičce nebo naředěném roztoku (viz body 4.2 a 6.6). Pomocné látky Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg (nebo 1 mmol) sodíku v jedné 240mg injekční lahvičce, což odpovídá 1,15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg (nebo 2 mmol) sodíku v jedné 480mg injekční lahvičce, což odpovídá 2,30 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Cyklodextrin

Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 40mg dávce. Tento léčivý přípravek obsahuje 450 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 60mg dávce.

Tento léčivý přípravek obsahuje 900 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 120mg dávce.

Tento léčivý přípravek obsahuje 1 800 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 240mg dávce.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3 600 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 480mg dávce.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Obecné informace o rozdílech v expozici mezi různými režimy podávání letermoviru:

Odhadovaná plazmatická expozice letermoviru se liší v závislosti na zvoleném dávkovacím režimu (viz tabulka v bodě 5.2.). Proto budou klinické důsledky lékových interakcí letermoviru záviset na tom, jaký režim podávání letermoviru se použije a zda se letermovir kombinuje s cyklosporinem či nikoli.
Kombinace cyklosporinu a letermoviru může v porovnání s letermovirem samotným vést k výraznějším nebo dalším účinkům na souběžně podávané léčivé přípravky (viz tabulka 2).

Příklady silných induktorů zahrnují rifampicin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin a fenobarbital.
Příklady středně silných induktorů zahrnují thioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz a etravirin.

Současné podávání rifampicinu vedlo k počátečnímu zvýšení plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu inhibice OATP1B1/3 a/nebo P-gp), které není klinicky relevantní, následovanému klinicky relevantním poklesem plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu indukce P-gp/UGT) za pokračujícího podávání rifampicinu (viz tabulka 2). Další vliv jiných přípravků na letermovir relevantní při kombinaci s cyklosporinem Inhibitory OATP1B1 nebo 3 Současné podávání letermoviru s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů OATP1B1/3 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím letermoviru. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (silný inhibitor OATP1B1/3), doporučená dávka letermoviru je 240 mg jednou denně u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg (viz tabulka 2 a body 4.2 a 5.2). Pokud se intravenózní letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, není nutná úprava dávky (viz tabulka 2 a body 4.2 a 5.2). Pokud se k letermoviru kombinovanému s cyklosporinem přidávají jiné inhibitory OATP1B1/3,

doporučuje se opatrnost.

Příklady inhibitorů OATP1B1 zahrnují gemfibrozil, erythromycin, klarithromycin a několik inhibitorů proteázy (atazanavir, simeprevir).

Inhibitory P-gp/BCRP Výsledky získané in vitro ukazují, že letermovir je substrátem P-gp/BCRP. Změny plazmatických koncentrací letermoviru v důsledku inhibice P-gp/BCRP itrakonazolem nebyly klinicky relevantní. Vliv letermoviru na jiné léčivé přípravky

Léčivé přípravky eliminované zejména metabolizací nebo ovlivňované aktivním transportem Letermovir je in vivo obecným induktorem enzymů a transportérů. Pokud není určitý enzym nebo

studovány. Existuje teoretické riziko snížené expozice v důsledku indukce, nicméně rozsah tohoto účinku, a tedy jeho klinická relevance, nejsou v současnosti známy. Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A Letermovir je in vivo středně silným inhibitorem CYP3A. Současné podávání letermoviru s perorálním midazolamem (substrát CYP3A) vede ke 2- až 3násobnému zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu. Současné podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantním zvýšením plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů CYP3A (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Příklady takových léčivých přípravků zahrnují některá imunosupresiva (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus), inhibitory HMG-CoA reduktázy a amiodaron (viz tabulka 2). Pimozid a námelové alkaloidy jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Rozsah inhibičního účinku na CYP3A závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává cyklosporin. V důsledku časově závislé inhibice a současné indukce může být čistého enzymového inhibičního účinku dosaženo až po 10 - 14 dnech. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního

Léčivé přípravky transportované OATP1B1/3 Letermovir je inhibitorem transportérů OATP1B1/3 . Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů OATP1B1/3.

Příklady takových léčivých přípravků zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktázy, fexofenadin, repaglinid a glyburid (viz tabulka 2). Tento vliv je výraznější po intravenózním podání letermoviru než po perorálním podání, pokud porovnáváme režimy podávání letermoviru bez cyklosporinu. Závažnost inhibice OATP1B1/3 pro současně podávané léčivé přípravky je pravděpodobně větší, pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (což je silný inhibitor OATP1B1/3). To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby substrátem OATP1B1/3.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C9 a/nebo CYP2C19 Současné podávání letermoviru s vorikonazolem (substrát CYP2C19) vede k významně sníženým plazmatickým koncentracím vorikonazolu, což ukazuje, že letermovir je induktorem CYP2C19. CYP2C9 je pravděpodobně rovněž indukován. Letermovir má potenciál snížit expozici substrátům CYP2C9 a/nebo CYP2C19, což potenciálně vede k subterapeutickým hladinám.

Příklady takových léčivých přípravků zahrnují warfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (viz tabulka 2). Předpokládá se, že tento vliv bude méně výrazný u perorálně podávaného letermoviru bez cyklosporinu, než u intravenózně podávaného letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu, nebo perorálně podávaného letermoviru s cyklosporinem. To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby přípravkem, který je substrátem CYP2C9 nebo CYP2C19. Viz také obecné informace o indukci uvedené výše, které se týkají časového průběhu interakce.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C8 Letermovir in vitro inhibuje CYP2C8, ale na základě svého indukčního potenciálu může CYP2C8 rovněž indukovat. In vivo je čistý efekt neznámý.

Příkladem léčivých přípravků, které jsou eliminovány hlavně CYP2C8, je repaglinid (viz tabulka 2). Současné podávání repaglinidu a letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu se

nedoporučuje. Léčivé přípravky transportované P-gp ve střevě Letermovir je induktorem intestinálního P-gp. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu poklesu plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků, které jsou ve střevě významně transportovány pomocí P-gp, jako je dabigatran a sofosbuvir. Léčivé přípravky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 nebo transportované BCRP nebo OATP2B1 Letermovir je in vivo obecným induktorem, ale bylo rovněž pozorováno, že in vitro inhibuje CYP2B6, UGT1A1, BCRP a OATP2B1. Čistý vliv in vivo není znám. Proto se plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů, mohou při současném podávání s letermovirem zvýšit nebo snížit. Lze doporučit další sledování; viz souhrny údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.

Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP2B6, zahrnují bupropion.
Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány UGT1A1, jsou raltegravir a dolutegravir.
Příklady léčivých přípravků, které jsou transportovány BCRP, zahrnují rosuvastatin a sulfasalazin.
Příkladem léčivého přípravku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.

Léčivé přípravky transportované renálním transportérem OAT3 Údaje in vitro ukazují, že letermovir je inhibitorem OAT3; proto může letermovir být inhibitorem OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3 mohou být zvýšeny.

Příklady léčivých přípravků transportovaných OAT3 zahrnují ciprofloxacin, tenofovir, imipenem a cilastatin. Obecné informace

Pokud se kvůli léčbě letermovirem upraví dávky současně podávaných léčivých přípravků, po dokončení léčby letermovirem se mají dávky opět upravit. Úprava dávkování může být rovněž potřebná při změně cesty podání nebo změně imunosupresiva. Tabulka 2 uvádí přehled prokázaných nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí. Popsané lékové interakce jsou založeny na studiích provedených u dospělých s letermovirem nebo jde o predikované lékové interakce, které se u letermoviru mohou objevit (viz body 4.3, 4.4, 5.1 a 5.2).

Tabulka 2: interakce a dávkovací doporučení pro jiné léčivé přípravky. Mějte prosím na paměti, že tabulka není vyčerpávající, ale poskytuje příklady klinicky relevantních interakcí. Viz také obecný text o lékových interakcích výše.

Studie interakcí byly provedeny u dospělých s perorálním letermovirem bez cyklosporinu, pokud není specifikováno jinak. Mějte prosím na paměti, že interakční potenciál a klinické důsledky se mohou měnit v závislosti na tom, zda se letermovir podává perorálně nebo intravenózně a zda se současně

podává cyklosporin. Při změně cesty podávání nebo změně imunosupresiva je nutno zrevidovat doporučení týkající se současného podávání.

Současně podávané léčivo

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

(pravděpodobný mechanismus účinku) Antibiotika nafcillin

Interakce nebyla studována.

Nafcillin může snižovat plazmatické koncentrace letermoviru.

Očekává se: ↓ letermovir

Současné podávání letermoviru a nafcillinu není doporučeno.

(indukce P-gp/UGT)

Antimykotika flukonazol (400 mg jednorázová dávka)/letermovir (480 mg jednorázová dávka)

Úprava dávkování není nutná.

↔ flukonazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99)

↔ letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Interakce v ustáleném stavu nebyla studována. Očekává se:

itrakonazol (200 mg

jednou denně p.o.)/letermovir (480 mg jednou denně p.o.)

↔ flukonazol ↔ letermovir ↔ itrakonazol

Úprava dávkování není nutná.

AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92)

↔ letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39)

posakonazol‡ (300 mg jednorázová dávka)/ letermovir (480 mg denně) vorikonazol‡ (200 mg dvakrát

denně)/ letermovir (480 mg denně)

Úprava dávkování není nutná.

↔ posakonazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29)

↓ vorikonazol

Pokud je současné podávání nezbytné, doporučuje se monitorování

AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71)

terapeutických hladin vorikonazolu, a to první 2 týdny po nasazení nebo vysazení letermoviru, i po změně cesty podávání letermoviru nebo imunosupresiva.

(indukce CYP2C9/19)

Současně podávané léčivo

Vliv na koncentraci † průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) pro AUC, Cmax

Doporučení týkající se současného podávání s letermovirem

(pravděpodobný mechanismus účinku) Antimykobakteriální látky rifabutin Interakce nebyla studována.

Rifabutin může snižovat plazmatické koncentrace letermoviru.

Očekává se: ↓ letermovir

Současné podávání letermoviru a rifabutinu není doporučeno.

(indukce P-gp/UGT) rifampicin (600 mg jednorázová dávka p.o.)/ letermovir (480 mg jednorázová dávka p.o.)