Pombiliti 105 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pombiliti 105 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 105 mg cipaglukosidasy alfa. Po rekonstituci jedna injekční lahvička (viz bod 6.6) obsahuje koncentrovaný roztok cipaglukosidasy alfa* 15 mg na ml. * Lidská kyselá α-glukosidasa s bis-fosforylovanými N-glykany (bis‐M6P) se vyrábí technologií rekombinantní DNA na ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO). Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 10,5 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát) Bílý až slabě nažloutlý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Pombiliti (cipaglukosidasa alfa) je dlouhodobá enzymová substituční terapie v kombinaci se stabilizátorem enzymů miglustatem k léčbě dospělých s pozdní formou Pompeho nemoci (deficitu kyselé α-glukosidázy [GAA]). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být prováděna lékařem se zkušenostmi s léčbou pacientů s Pompeho nemocí nebo jinými dědičnými metabolickými nebo nervosvalovými onemocněními. Cipaglukosidasa alfa se musí používat v kombinaci s miglustatem 65 mg ve formě tvrdých tobolek. Z tohoto důvodu je třeba si před použitím cipaglukosidasy alfa přečíst souhrn údajů o přípravku pro miglustat 65 mg tvrdé tobolky ohledně počtu tobolek (podle tělesné hmotnosti), doby podávání a doby, po kterou má být pacient nalačno.

Dávkování Doporučená dávka cipaglukosidasy alfa je 20 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny. Infuze přípravku Pombiliti má být zahájena za 1 hodinu po užití tobolek miglustatu. V případě zpoždění infuze nesmí být infuze zahájena později než za 3 hodiny po užití miglustatu. Obrázek 1. Časová osa dávky

* Infuzi cipaglukosidasy alfa je třeba zahájit za 1 hodinu po užití tobolek miglustatu. V případě zpoždění infuze nesmí být infuze zahájena později než za 3 hodiny po užití miglustatu.

Odpověď pacienta na léčbu musí být rutinně posuzována na základě komplexního hodnocení všech klinických projevů onemocnění. V případě nedostatečné odpovědi nebo netolerovatelných bezpečnostních rizik je třeba zvážit vysazení cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem, viz bod 4.4. Oba léčivé přípravky se buď musí podávat dále, nebo musí být oba vysazeny. Převedení pacientů z jiné enzymové substituční terapie (ERT) Pokud pacient přechází z jiné ERT na cipaglukosidasu alfa v kombinaci s miglustatem, léčba cipaglukosidasou alfa s miglustatem může být zahájena v době následující naplánované dávky (tj. přibližně za 2 týdny po posledním podání ERT). Pacientům, kteří přešli z jiné ERT na léčbu cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem, je třeba doporučit, aby pokračovali v premedikaci používané při předchozí léčbě ERT, aby se minimalizovaly reakce související s infuzí (IAR; infusion-associated reactions). V závislosti na snášenlivosti může být premedikace upravena (viz bod 4.4). Vynechaná dávka Pokud infuze cipaglukosidasy alfa nemůže být zahájena do 3 hodin po perorálním podání miglustatu, léčbu cipaglukosidasou alfa a miglustatem je třeba přeplánovat na dobu nejdříve za 24 hodin po užití miglustatu. Pokud dojde k vynechání cipaglukosidasy alfa i miglustatu, léčba má proběhnout co nejdříve. Zvláštní populace Starší pacienti Zkušenosti s podáváním cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem u pacientů starších 65 let jsou omezené. U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin a jater Bezpečnost a účinnost léčby cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater. Při podávání jednou za dva týdny se neočekává, že 3

zvýšená plazmatická expozice miglustatu v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin nebo jater významně ovlivní expozici cipaglukosidasy alfa, a nepředpokládá se, že by klinicky významným způsobem ovlivnila účinnost a bezpečnost cipaglukosidasy alfa. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost cipaglukosidasy alfa u pacientů s poruchou funkce jater nebyla hodnocena a u těchto pacientů nelze doporučit žádný specifický dávkovací režim. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost léčby cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Cipaglukosidasy alfa se podává intravenózní infuzí. Infuze dávky 20 mg/kg se obvykle podává v průběhu 4 hodin, pokud je tolerována. Infuze má být podávána s postupným zvyšováním rychlosti. Doporučuje se zahájit infuzi cipaglukosidasy alfa při počáteční rychlosti 1 mg/kg/h. Rychlost infuze lze postupně zvyšovat přibližně každých 30 minut o 2 mg/kg/h, pokud se neprojeví žádné známky IAR, až do dosažení maximální rychlosti infuze 7 mg/kg/h. Rychlost infuze se musí řídit zkušenostmi u pacienta během předchozí infuze. Rychlost infuze může být snížena nebo dočasně zastavena v případě mírných až středně závažných IAR. V případě těžkých alergických a anafylaktických reakcí a závažných nebo těžkých IAR je nutné podávání okamžitě ukončit a zahájit vhodnou léčbu (viz body 4.3 a 4.4). Podávání infuze v domácím prostředí Podávání infuze cipaglukosidasy alfa v domácím prostředí lze zvážit u pacientů, kteří infuze dobře tolerují a nemají v anamnéze středně těžké nebo těžké IAR po dobu několika měsíců. Rozhodnutí k podávání infuzí pacientovi v domácím prostředí má být provedeno po vyhodnocení a doporučení ošetřujícím lékařem. Při hodnocení způsobilosti pacienta k podávání infuze v domácím prostředí je třeba vzít v úvahu přidružená onemocnění pacienta a jeho schopnost dodržovat požadavky na podávání infuze v domácím prostředí. Je třeba zvážit následující kritéria:

• Pacient nesmí mít žádné probíhající souběžné onemocnění, které by podle názoru lékaře mohlo ovlivnit pacientovu schopnost tolerovat infuzi.
• Pacientův zdravotní stav je považován za stabilní. Před zahájením podávání infuze v domácím prostředí musí být provedeno komplexní hodnocení.
• Pacient musel několik měsíců dostávat infuze cipaglukosidasy alfa pod dohledem lékaře s odbornými zkušenostmi s léčbou pacientů s Pompeho nemocí, a to v nemocnici nebo v jiném vhodném zařízení ambulantní péče. Dokumentace o dobře tolerovaných infuzích je předpokladem pro zahájení podávání infuzí v domácím prostředí.
• Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat postupy pro podávání infuzí v domácím prostředí.
• Zdravotnickému pracovníkovi musí být k dispozici infrastruktura, zdroje a postupy pro podávání infuzí v domácím prostředí, včetně zaškolení. Zdravotnický pracovník má být vždy k dispozici během podávání infuze v domácím prostředí a po určenou dobu po infuzi, v závislosti na pacientově toleranci před zahájením infuze v domácím prostředí. Pokud se u pacienta během podávání infuze v domácím prostředí vyskytnou nežádoucí reakce, je třeba infuzi okamžitě zastavit a zahájit vhodnou léčbu (viz bod 4.4). Následné infuze možná budou muset být provedeny v nemocnici nebo ve vhodném zařízení ambulantní péče, dokud takovéto nežádoucí reakce nevymizí. Dávka a rychlost infuze se nesmí měnit bez konzultace s odpovědným lékařem. Rekonstituovaný přípravek před naředěním vypadá jako čirý až opalizující, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Kontraindikace

Život ohrožující hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, pokud se opětovné nasazení nezdařilo (viz body 4.4 a 4.8). Kontraindikace pro miglustat. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Anafylaktická reakce a reakce související s infuzí (IAR; infusion-associated reactions) U některých pacientů se během infuze a po infuzi cipaglukosidasy alfa vyskytla závažná anafylaktická reakce a IAR, viz bod 4.8. Premedikace perorálními antihistaminiky, antipyretiky a/nebo kortikosteroidy může být podána ke zvládnutí známek a příznaků souvisejících s IAR, které se vyskytly při předchozí léčbě ERT. Pro zvládání závažných IAR je třeba zvážit snížení rychlosti infuze, dočasné přerušení infuze, symptomatickou léčbu perorálními antihistaminiky nebo antipyretiky a vhodná resuscitační opatření. Mírné až středně těžké a přechodné IAR mohou být adekvátně zvládnuty snížením rychlosti infuze nebo přerušením infuze; farmakologická léčba nebo přerušení léčby cipaglukosidasou alfa nemusí být nutné. Pokud dojde k anafylaktické nebo těžké alergické reakci, infuze musí být okamžitě pozastavena a musí být zahájena vhodná léčba. Je třeba dodržovat aktuální lékařské standardy pro neodkladnou léčbu anafylaktických reakcí a musí být k dispozici kardiopulmonální resuscitační zařízení. Je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy opakovaného podávání cipaglukosidasy alfa po anafylaktické nebo těžké alergické reakci, v případě rozhodnutí o opětovném podávání léčivého přípravku musí být k dispozici vhodná resuscitační opatření. Pokud se u pacienta objeví anafylaktická nebo těžká alergická reakce v domácím prostředí a pokud pacient pokračuje v léčbě, musí další infuze proběhnout v klinickém prostředí, které má vybavení pro řešení takovýchto emergentních zdravotních situací. Riziko akutního kardiorespiračního selhání u náchylných pacientů U pacientů se základním akutním respiračním onemocněním nebo zhoršenou srdeční a/nebo respirační funkcí existuje riziko závažné exacerbace jejich srdeční nebo respirační poruchy během podávání infuzí . Během podávání infuze cipaglukosidasy alfa musí být okamžitě k dispozici vhodná opatření pro lékařskou podporu a monitorování. Reakce související s imunokomplexem U jiných ERT byly u pacientů s vysokým titrem IgG protilátek hlášeny reakce související s imunokomplexem, včetně těžkých kožních reakcí a nefrotického syndromu. Nelze vyloučit potenciální skupinový účinek. Během podávání cipaglukosidasy alfa s miglustatem je nutné u pacientů sledovat klinické známky a příznaky systémových reakcí souvisejících s imunokomplexem. Pokud se objeví reakce související s imunokomplexem, je třeba zvážit ukončení podávání cipaglukosidasy alfa a má se zahájit vhodná léčba. Po reakci související s imunokomplexem je u každého pacienta nutné individuálně znovu zvážit rizika a přínosy opakovaného podání cipaglukosidasy alfa.

5. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 10,5 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,52 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí související s používáním cipaglukosidasy alfa nebo cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem. Vzhledem k tomu, že cipaglukosidasa alfa je rekombinantní lidský protein, jsou u ní nepravděpodobné interakce s jinými léčivými přípravky zprostředkované cytochromem P450 nebo P-gP. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u žen Ženy v plodném věku musí používat spolehlivou antikoncepci během léčby cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem a po dobu 4 týdnů po jejím ukončení (viz bod 5.3). Léčivý přípravek se nedoporučuje u žen v plodném věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci. Těhotenství Klinické údaje o podávání cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech s cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem a se samotným miglustatem prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem se v těhotenství nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se cipaglukosidasa alfa a miglustat vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly sekreci miglustatu a vylučování cipaglukosidasy alfa do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání léčby cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích cipaglukosidasy alfa samotné nebo v kombinaci s miglustatem na fertilitu. U potkaních samců nebyl pozorován žádný účinek na spermatogenezi po podání cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem nebo cipaglukosidasy alfa samotné (viz bod 5.3). U potkaních samic bylo zjištěno zvýšení preimplantačních ztrát s cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem a se samotným miglustatem (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cipaglukosidasa alfa má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože jako nežádoucí účinky byly hlášeny závrať, hypotenze a ospalost. Při řízení nebo používání jakýchkoli nástrojů nebo strojů po podání cipaglukosidasy alfa je nutná opatrnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky připisovanými pouze cipaglukosidase alfa byly závrať (2,6 %), zrudnutí (2,0 %), somnolence (2,0 %), hrudní diskomfort (1,3 %), kašel (1,3 %), otok v místě infuze (1,3 %) a bolest (1,3 %). Hlášenými závažnými nežádoucími účinky připisovanými pouze cipaglukosidase alfa byly faryngeální edém (0,7 %), presynkopa (0,7 %), pyrexie (0,7 %), třesavka (4,0 %), dyspnoe (0,7 %) a sípot (0,7 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků K posouzení nežádoucích reakcí byly použity informace od subjektů léčených cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem ze souhrnné analýzy bezpečnosti na základě 3 klinických hodnocení. Celková průměrná doba trvání expozice byla 28,0 měsíců. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA v tabulce 1. Odpovídající kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1: Souhrn nežádoucích účinků u pacientů léčených cipaglukosidasou alfa Třída orgánových systémů (SOC) Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému

Frekvence

Nežádoucí účinek (preferovaný termín)

Časté Méně časté Velmi časté Časté

Anafylaktická reakce‡1 Hypersenzitivita Bolest hlavy Závrať*, tremor, somnolence*, dysgeuzie, parestezie Porucha rovnováhy, pocit pálení*, migréna4, presynkopa* Tachykardie6 Zrudnutí*, hypotenze Bledost Dyspnoe, kašel* Astma, orofaryngeální diskomfort*, faryngeální edém*, sípot* Průjem, nauzea, bolest břicha7, flatulence, břišní distenze, zvracení Dyspepsie*, bolest jícnu*, jícnový spazmus, orální diskomfort*, bolest úst, otok jazyka* Kopřivka3, vyrážka2, pruritus, hyperhidróza Kožní diskolorace, kožní edém*

Méně časté Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté Časté Méně časté Časté Méně časté

Gastrointestinální poruchy

Časté Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Méně časté

Třída orgánových systémů (SOC) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Frekvence

Nežádoucí účinek (preferovaný termín)

Časté

Svalové spazmy, myalgie, artralgie, svalová slabost Bolest v boku, svalová únava, muskuloskeletální ztuhlost Únava, pyrexie, třesavka, hrudní diskomfort*, otok v místě infuze*, bolest*, periferní otok Astenie, bolest obličeje, bolest v místě infuze*, malátnost*, nekardiální bolest na hrudi, otok obličeje* Krevní tlak zvýšený5 Tělesná teplota kolísající*, počet lymfocytů snížený Abraze kůže*

Méně časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Méně časté

Vyšetření

Časté Méně časté

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Méně časté

* Hlášeno pouze s cipaglukosidasou alfa. ‡ Viz níže „Reakce související s infuzí“. 1 Anafylaxe, anafylaktická reakce a anafylaktoidní reakce jsou seskupeny pod termín anafylaktická reakce. 2 Vyrážka, erytematózní vyrážka a makulózní vyrážka jsou seskupeny pod termín vyrážka. 3

Kopřivka, kopřivkový výsev a mechanická kopřivka jsou seskupeny pod termín kopřivka.

Migréna a migréna s aurou jsou seskupeny pod termín migréna.

Hypertenze a krevní tlak zvýšený jsou seskupeny pod termín krevní tlak zvýšený.

6. Tachykardie a sinusová tachykardie jsou seskupeny pod termín tachykardie.

Bolest břicha, bolest v horní části břicha a bolest v dolní části břicha jsou seskupeny pod termín bolest břicha.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce související s infuzí (IAR) Ve studii fáze 3 byly během podávání infuze cipaglukosidasy alfa nebo během 2 hodin po dokončení této infuze hlášeny následující IAR: břišní distenze, třesavka, pyrexie, závrať, dysgeuzie, dyspnoe, pruritus, vyrážka a zrudnutí. U 0,7 % pacientů se během klinického hodnocení fáze 3 s podáváním cipaglukosidasy alfa a miglustatu vyskytl závažný nežádoucí účinek - anafylaktická reakce (charakterizovaná generalizovaným pruritem, dyspnoí a hypotenzí). Kvůli IAR (anafylaktické reakci a třesavce) ukončilo léčbu 1,3 % pacientů, kterým byla podávána cipaglukosidasa alfa a miglustat. Většina IAR byla mírná nebo středně těžká a byla přechodné povahy. Imunogenita V klinickém hodnocení fáze 3 se u subjektů bez předchozí léčby ERT, které byly léčeny cipaglukosidasou alfa, zvýšilo procento subjektů s pozitivními specifickými protilátkami proti rhGAA a detekovatelnými titry z 0 % ve výchozím stavu na 87,5 % při poslední návštěvě ve studii; procento subjektů s předchozí léčbou ERT s pozitivními specifickými protilátkami proti rhGAA a detekovatelnými titry zůstalo stabilní u subjektů léčených cipaglukosidasou alfa (z 83,1 % ve výchozím stavu na 74,1 % při poslední návštěvě ve studii). Většina subjektů s předchozí léčbou ERT a bez předchozí léčby ERT, kterým byla podávána cipaglukosidasa alfa, měla po léčbě pozitivní výsledky na neutralizační protilátky (Nabs). Incidence výskytu neutralizačních protilátek schopných inhibovat enzymové aktivity byla podobná u subjektů léčených buď cipaglukosidasou alfa, nebo alglukosidasou alfa.

Subjekty, u nichž se po léčbě vyskytly IAR, byly testovány na protilátky IgE (imunoglobulin E) anti.rhGAA po výskytu IAR; nebyla zjištěna žádná jasná tendence výskytu IAR s incidencí IgE antirhGAA nebo s celkovými protilátkami anti-rhGAA. Celkově nebyla zjištěna žádná zjevná souvislost mezi imunogenitou a bezpečností, farmakokinetikou nebo farmakodynamickými účinky. U pacientů však mají být sledovány známky a příznaky systémových reakcí souvisejících s imunokomplexem, viz bod 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyly studovány dávky cipaglukosidasy alfa překračující 20 mg/kg tělesné hmotnosti a nebyly zaznamenány žádné zkušenosti s předávkováním, aby bylo možné informovat o léčbě při předávkování. Informace o zvládání nežádoucích reakcí jsou uvedeny v bodech 4.4 a 4.8. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy. ATC kód: A16AB23 Mechanismus účinku Pompeho nemoc je způsobena deficitem kyselé alfa-glukosidasa (GAA), která rozkládá glykogen na glukózu v lysozomu. Cipaglukosidasa alfa má nahradit chybějící nebo narušený endogenní enzym. Cipaglukosidasa alfa je stabilizována miglustatem minimalizujícím pokles aktivity enzymu v krvi během infuze tohoto hydrolytického enzymu specifického pro glykogen obohaceného o bis-M6P N-glykany pro vazbu na vysoce afinitní, na kationtu nezávislý receptor pro manóza-6-fosfát (CI-MPR). Po navázání dojde k internalizaci v lysozomu, kde probíhají procesy proteolytického štěpení a uvolnění z N-glykanu, které jsou oba potřebné k získání co nejzralejší a aktivní formy enzymu GAA. Cipaglukosidasa alfa poté enzymaticky působí při štěpení glykogenu, omezení intramuskulárního glykogenu a zmírňování poškození tkáně. Klinická účinnost a bezpečnost Bylo provedeno 52týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované, mezinárodní, multicentrické klinické hodnocení fáze 3 u dospělých subjektů (≥ 18 let) s diagnózou Pompeho nemoci. Subjekty byly randomizovány v poměru 2 : 1 k podávání 20 mg/kg cipaglukosidasy alfa v kombinaci se 195 mg nebo 260 mg miglustatu podle tělesné hmotnosti subjektu, nebo 20 mg/kg alglukosidasy alfa v kombinaci s placebem jednou za dva týdny po dobu 52 týdnů. Populace pro hodnocení účinnosti zahrnovala celkem 122 subjektů, z nichž 95 subjektů v minulosti podstupovalo enzymovou substituční terapii (ERT) s alglukosidasou alfa (s předchozí léčbou ERT) a 27 subjektů nikdy nepodstoupilo ERT (bez předchozí léčby ERT). Demografické údaje, výchozí vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze (6MWD; 6-Minute Walk Distance) a procento predikované hodnoty usilovné vitální kapacity (FVC) vsedě byly obecně podobné ve 2 léčebných ramenech (viz Tabulka 2). Více než dvě třetiny (67 %) subjektů s předchozí

léčbou ERT dostávaly léčbu ERT více než 5 let před zařazením do klinického hodnocení fáze 3 (průměr 7,4 let). Tabulka 2: Demografické údaje a výchozí charakteristiky subjektů

Výchozí charakteristiky Věk při poskytnutí informovaného souhlasu (roky), průměr (SD) Mužské pohlaví, n % Tělesná hmotnost (kg), průměr (SD) S předchozí léčbou ERT, n (%) Věk při první dávce ERT (roky), průměr (SD) 6MWD (m), průměr (SD) % FVC vsedě, průměr (SD)

Cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem n = 85

Alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem n = 37

47,6 (13,3) 36 (42,4) 72,8 (14,7) 65 (76,5)

45,4 (13,4) 19 (51,4) 79,4 (25,0) 30 (81,1)

40,8 (12,7) 357,9 (111,8) 70,7 (19,6)

38,7 (15,1) 351,0 (121,3) 69,7 (21,5)

6MWD: vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze; ERT: enzymová substituční terapie; FVC: procento predikované hodnoty usilovné vitální kapacity vsedě; SD: směrodatná odchylka

Klíčové cílové parametry účinnosti zahrnovaly hodnocení 6MWD (primární cílový parametr) a procento predikované FVC vsedě. Klíčové farmakodynamické cílové parametry zahrnovaly kreatinkinázu (CK) v séru a glukózové tetrasacharidy v moči (Hex-4). Motorická funkce Vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze (6MWD) po 52 týdnech U všech subjektů (s předchozí léčbou ERT a bez předchozí léčby ERT) léčených cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem došlo k prodloužení vzdálenosti, kterou ušly, v průměru o 20,0 metrů oproti výchozí hodnotě ve srovnání se subjekty léčenými alglukosidasou alfa a placebem, u nichž to bylo v průměru o 8,3 metrů, což znamená účinek léčby cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem 11,7 metrů (95% CI [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tabulka 3). Subjekty s předchozí léčbou ERT, které byly léčeny cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem (n = 65), vykazovaly průměrné zlepšení ušlé vzdálenosti o 15,8 metrů oproti výchozí hodnotě ve srovnání s průměrnou hodnotou 0,9 metru u alglukosidasy alfa v kombinaci s placebem (n = 30), což naznačuje účinek léčby cipaglukosidasou alfa s miglustatem 14,9 metrů (95% CI [1,2; 28,6]). Subjekty bez předchozí léčby ERT, které byly léčeny cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem (n = 20), vykazovaly průměrné zlepšení ušlé vzdálenosti o 28,5 metrů oproti výchozí hodnotě ve srovnání s 52,7 metru pro alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem (n = 7), což naznačuje účinek léčby cipaglukosidasou alfa/miglustatem -24,2 metrů (95% CI [-60,0; 11,7]).

Tabulka 3: Souhrn 6MWD u všech subjektů po 52 týdnech 6MWD (metry) Výchozí hodnota n průměr (SD) medián Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu n průměr (SD) (95% CI) Změna do 52. týdne rozdíl průměrů (SE) (95% CI) 2stranná hodnota p

Cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem

Alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem

n = 85 357,9 (111,8) 359,5

n = 37 351,0 (121,3) 365,5

n = 85 20,0 (3,5) (13,1; 26,9)

n = 37 8,3 (5,3) (-2,2; 18,8) 11,7 (6,4) (-1,0; 24,4) p = 0,07*

CI: interval spolehlivosti; Diff.: rozdíl; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba Hlášené údaje vycházející z analýzy smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM; mixed model for repeated measures) se skutečnými časovými body hodnocení (populace ITT-OBS) s vyloučením odlehlých hodnot v populaci ITT. * U primárního cílového parametru nebylo dosaženo superiority.

Plicní funkce Procento predikované FVC vsedě po 52 týdnech Všechny subjekty (s předchozí léčbou ERT a bez předchozí léčby ERT) léčené cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem vykázaly průměrnou hodnotu změny FVC oproti výchozímu stavu o -1,4 % ve srovnání se změnou u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem o -3,7 %, což naznačuje léčebný účinek cipaglukosidasy alfa s miglustatem 2,3 % (95% CI [0,2; 4,4]) (Tabulka 4). Subjekty s předchozí léčbou ERT léčené cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem (n = 65) vykázaly průměrnou změnu hodnoty FVC oproti výchozímu stavu o -0,2 % ve srovnání se subjekty léčenými alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem (n = 30) o -3,8 %, což naznačuje léčebný účinek cipaglukosidasy alfa s miglustatem 3,6 % (95% CI [1,3; 5,9]). Subjekty bez předchozí léčby ERT léčené cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem (n = 20) vykázaly průměrnou změnu hodnoty FVC oproti výchozímu stavu o -5,2 % ve srovnání se subjekty léčenými alglukosidasou alfa s placebem (n = 7) o -2,4 %, což naznačuje podobnou míru poklesu o -2,8% rozdíl s 95% CI (-7,8; 2,3). Tabulka 4: Souhrn procenta predikované FVC u všech subjektů po 52 týdnech Procento predikované FVC vsedě Výchozí hodnota n průměr (SD) medián Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu n průměr (SD) (95% CI)

Cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem

Alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem

n = 85 70,7 (19,6) 70,0

n = 37 69,7 (21,5) 71,0

n = 85 -1,4 (0,6) (-2,5; -0,3)

n = 37 -3,7 (0,9) (-5,4; -2,0)

Změna do 52. týdne rozdíl průměrů (SE) (95% CI)

2,3 (1,1) (0,2; 4,4)

CI: interval spolehlivosti; Diff.: rozdíl; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba Hlášené údaje vycházející z analýzy smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM; mixed model for repeated measures) se skutečnými časovými body hodnocení (populace ITT-OBS) s vyloučením odlehlých hodnot v populaci ITT.

Sekundární cílové parametry Pozorované účinky u sekundárních cílových parametrů podporovaly závěry učiněné na základě 6MWD a predikované FVC vsedě. Subjekty léčené cipaglukosidasou alfa 20 mg/kg v kombinaci se stabilizátorem enzymů miglustatem jednou za dva týdny vykazovaly průměrný pokles CK o -22,4 % ve srovnání s průměrným zvýšením o +15,6 % u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem, a průměrný pokles Hex-4 o -31,5 % ve srovnání s průměrným zvýšením o +11,0 % u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem po 52 týdnech. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s cipaglukosidasou alfa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě glykogenózy typu II (Pompeho nemoc) (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Cipaglukosidasa alfa byla hodnocena s miglustatem a bez miglustatu u 11 ambulantních subjektů s pozdní formou Pompeho nemoci, které podstoupily předchozí léčbu ERT. Maximálních koncentrací dosahovala přibližně na konci 4hodinové doby podávání i.v. infuze a klesala bifázickým způsobem do 24 hodin od zahájení infuze. Tabulka 5: Farmakokinetický souhrn při klinické dávce

FK parametr Cmax (μg/ml) AUC0-∞ (μg*h/ml)

Cipaglukosidasa alfa 20 mg/kg v kombinaci s miglustatem 260 mg 345 (18,5) 1 812 (20,8)

Cipaglukosidasa alfa 20 mg/kg 325 (13,5) 1 410 (15,9)

AUC0‐∞ = plocha pod křivkou od času 0 do nekonečna; Cmax = maximální pozorovaná koncentrace v plazmě

Distribuce Neočekává se vazba cipaglukosidasy alfa na plazmatické proteiny. Průměrná hodnota distribučního objemu cipaglukosidasa alfa se pohybovala v rozmezí od 2,0 do 4,7 l. Distribuční poločas se zvýšil o 48 % po použití cipaglukosidasa alfa s miglustatem. Plazmatická clearance se odpovídajícím způsobem snížila o 27 %. Po podání jednorázové dávky miglustatu 260 mg v kombinaci s cipaglukosidasou alfa 20 mg/kg nalačno u dospělých s Pompeho nemocí v klinickém hodnocení fáze 1/2 se částečná AUCtmax‐24h (doba od maximální koncentrace na konci infuze do 24 hodin po zahájení infuze) pro celkový protein GAA zvýšila o 44 % oproti samotné cipaglukosidasa alfa 20 mg/kg. Cipaglukosidasa alfa neprostupuje přes hematoencefalickou bariéru.

Eliminace Cipaglukosidasa alfa je eliminována především v játrech proteolytickou hydrolýzou. Průměrný poločas terminální eliminace cipaglukosidasa alfa se pohyboval v rozmezí od 1,6 do 2,6 hodiny. Zvláštní populace Pohlaví, starší osoby a rasová/etnická příslušnost Podle sdružené populační farmakokinetické analýzy nemělo pohlaví, věk (18 až 74 let) a rasový/etnický původ klinicky významný vliv na expozici cipaglukosidasa alfa v kombinaci s miglustatem. Z celkového počtu pacientů léčených cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem v klinických hodnoceních u pozdní formy Pompeho nemoci bylo 17 (11 %) pacientů ve věku 65 až 74 let a žádnému pacientovi nebylo 75 let a více. Porucha funkce jater Farmakokinetika cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater. Porucha funkce ledvin U subjektů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné studie s léčbou cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem. Neočekává se, že by eliminace cipaglukosidasa alfa byla ovlivněna poruchou funkce ledvin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje pro cipaglukosidasou alfa získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po jednorázovém a po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Reprodukční a vývojová toxikologie V segmentu I studie u samců potkanů nebyl pozorován žádný účinek léčby cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem ani samotnou cipaglukosidasou alfa na spermatogenezi. V segmentu I studie fertility a raného embryonálního vývoje u potkanů byly pozorovány preimplantační ztráty u komponenty fertility samic ve studii jak u samotného miglustatu, tak i ve skupině s kombinovanou léčbou, a byl pokládán za související s miglustatem. U kombinované léčby byly hranice při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) 27násobek u cipaglukosidasy alfa a 4násobek u miglustatu na základě plazmatické expozice AUC. V segmentu II studie embryofetálního vývoje nebyly pozorovány žádné nežádoucí nálezy u březích potkanů nebo jejich potomků, které by bylo možno přímo připisovat cipaglukosidase alfa nebo miglustatu. Ve studii embryofetálního vývoje u králíků byly patrné účinky na matku včetně snížení příjmu potravy a snížení přírůstků tělesné hmotnosti u skupiny s kombinovanou léčbou i u samotného miglustatu. Kombinace cipaglukosidasy alfa s miglustatem (ale nikoli cipaglukosidasa alfa bez miglustatu) vedla u králíků k nárůstu kardiovaskulárních malformací (atretický plicní kmen, defekt komorového septa a rozšířený aortální oblouk) při expozici 16násobku, respektive 3násobku dávky MRHD u cipaglukosidasy alfa, respektive miglustatu na základě jednorázové dávky, nebo 112násobku, respektive 21násobku na základě kumulativního dávkování. Nelze však vyloučit, že embryofetální nežádoucí účinky pozorované u králíků se mohly vyskytnout po jednorázové expozici kombinaci. Hodnotu bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL) nebylo možno u skupiny s kombinovanou léčbou stanovit, protože byla testována jen jedna kombinovaná dávka.

V segmentu III studie prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u matek ani postnatální vývojové vady, které by bylo možno přímo připisovat cipaglukosidase alfa nebo miglustatu. Vyšetření mléka potkanů ze skupiny s kombinovanou léčbou prokázalo sekreci miglustatu a vylučování cipaglukosidasy alfa do potkaního mléka. Za 2,5 hodiny po podání dávky byl poměr expozice cipaglukosidasa alfa v potkaním mléce k plazmě 0,038. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Mannitol (E 421) Polysorbát 80 (E 433) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřený obal 3 roky Rekonstituovaný léčivý přípravek Po rekonstituci byla chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita prokázána po dobu 24 hodin při 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě k naředění, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření a před naředěním jsou v odpovědnosti uživatele, a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, . Naředěný léčivý přípravek Po naředění po rekonstituci byla chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita pro koncentraci od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml prokázána po dobu 24 hodin při 2 °C až 8 °C, a následně po dobu 6 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C), aby bylo možné podat infuzi. Použití aseptických technik Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti uživatele, a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C a následně 6 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C), aby bylo možné podat infuzi. Rekonstituovaný přípravek v injekční lahvičce i naředěný roztok cipaglukosidasy alfa v infuzním vaku chraňte před mrazem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

105 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok v 20ml injekční lahvičce z neutrálního borosilikátového čirého skla typu I uzavřené 20mm chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s tmavě šedým plastovým uzávěrem. Balení obsahující 1, 10 a 25 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava před infuzí Použijte aseptickou techniku. Každá injekční lahvička přípravku Pombiliti je pouze k jednorázovému použití. Výpočet dávky Určete počet injekčních lahviček přípravku Pombiliti, které mají být rekonstituovány, na základě tělesné hmotnosti pacienta. 1. Tělesná hmotnost pacienta (kg) x dávka (mg/kg) = dávka pro pacienta (mg). 2. Dávka pro pacienta (v mg) vydělená číslem 105 (mg v jedné injekční lahvičce) = počet injekčních lahviček k rekonstituci.  Pokud je po výpočtu počet injekčních lahviček vyjádřený desetinným číslem, zaokrouhlujte nahoru na další celé číslo. Příklad: u 65 kg pacienta s dávkou 20 mg/kg:  Dávka pro pacienta (mg): 65 kg x 20 mg/kg = celková dávka 1 300 mg.  Počet injekčních lahviček k rekonstituci: 1 300 děleno 105 mg v jedné injekční lahvičce = 12,38 injekčních lahviček a zaokrouhleno na 13 injekčních lahviček.  Odeberte 7,0 ml z každé z prvních 12 injekčních lahviček; 0,38 injekční lahvička x 7,0 ml = 2,66 ml zaokrouhleno na 2,7 ml ze 13. injekční lahvičky. Vybavení potřebné k rekonstituci a naředění    

injekční lahvičky přípravku Pombiliti 105 mg. Sterilní voda pro injekci při pokojové teplotě 20 °C až 25 °C. Injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) při pokojové teplotě 20 °C až 25 °C. Poznámka: Velikost vaku zvolte podle tělesné hmotnosti pacienta. Jehla o průměru 18G nebo menší.

Činnosti před rekonstitucí  

Injekční lahvičky přípravku Pombiliti vyjměte z chladničky (2 °C až 8 °C) a nechte je vytemperovat na pokojovou teplotu (tj. přibližně 30 minut při 20 °C až 25 °C). Přípravek nepoužívejte, pokud má lyofilizovaný prášek změněnou barvu, nebo pokud je uzávěr poškozený nebo je odstraněno víčko.

Rekonstituce lyofilizovaného prášku

1. Rekonstituujte každou injekční lahvičku pomalým přidáním 7,2 ml sterilní vody pro injekci po kapkách po stěně injekční lahvičky, nikoli přímo na lyofilizovaný prášek. Dbejte na to, aby nedošlo k silnému nárazu sterilní vody pro injekci na lyofilizovaný prášek, a zabraňte pěnění. 2. Každou injekční lahvičku opatrně nakloňte a jemně otáčejte, aby se prášek rozpustil. Neobracejte ji dnem vzhůru, nekružte s ní ani ji neprotřepávejte. Rekonstituce lyofilizovaného prášku obvykle trvá 2 minuty. 3. Proveďte kontrolu rekonstituovaných injekčních lahviček, zda neobsahují částice a nedošlo ke změně barvy. Rekonstituovaný objem je čirý až opalizující, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok, bez cizích částic a prakticky bez částic ve formě bílých až průsvitných částic. Pokud po okamžité kontrole zjistíte přítomnost cizích látek nebo pokud má roztok změněnou barvu, přípravek nepoužívejte. 4. Opakujte výše uvedené kroky pro potřebný počet injekčních lahviček určených k naředění. Naředění a příprava infuzního vaku 1. Vyberte intravenózní (i.v.) vak o dostatečném objemu pro dosažení konečného cílového rozmezí koncentrace od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml pro naředěný roztok cipaglukosidasy alfa pro i.v. infuzi. 2. Odstraňte vzduch z infuzního vaku. Odeberte stejný objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), který bude nahrazen celkovým objemem (ml) rekonstituované cipaglukosidasy alfa. 3. Rekonstituovaný objem umožňuje přesné natažení 7,0 ml (odpovídá 105 mg) z každé injekční lahvičky. Pomocí injekční stříkačky s jehlou o maximálním průměru 18G pomalu natáhněte rekonstituovaný roztok z injekčních lahviček, včetně objemu menšího než 7,0 ml z injekční lahvičky, která bude použita jen částečně, dokud nezískáte příslušnou dávku pro pacienta. Dbejte na to, aby nedocházelo k pěnění v injekční stříkačce. Zlikvidujte veškerý zbývající rekonstituovaný roztok v poslední injekční lahvičce. 4. Pomalu vstříkněte rekonstituovaný roztok cipaglukosidasy alfa přímo do vaku s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Nedávejte jej přímo do vzduchového prostoru, který může zůstat uvnitř infuzního vaku. 5. Infuzní vak opatrně převraťte dnem vzhůru nebo jej masírujte, aby se naředěný roztok promíchal. Neprotřepávejte infuzní vak ani jej nemíchejte příliš agresivně. K přepravě infuzního vaku nepoužívejte potrubní poštu. 6. Kroky zopakujte u zbývajících infuzních vaků, čímž získáte celkový objem (ml) rekonstituované cipaglukosidasy alfa požadovaný pro pacientovu dávku. Infuzní roztok má být podán co nejdříve po naředění při pokojové teplotě, viz bod 4.2. Příprava na podání Pokud není možné zahájit infuzi ihned po naředění, je naředěný roztok stabilní po dobu až 24 hodin v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C. Uchovávání při pokojové teplotě se nedoporučuje, viz doba a podmínky uchovávání a stabilita před podáním přípravku. Chraňte před mrazem a neprotřepávejte. Vak s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) obsahující naředěnou cipaglukosidasou alfa se podává pomocí infuzní pumpy. Před infuzí zkontrolujte, zda se v infuzním vaku nevytvořila pěna, a pokud přípravek pění, nechte pěnu rozptýlit. Zamezte protřepávání a zacházejte s infuzním vakem opatrně, aby nedošlo k pěnění. Použijte intravenózní set s 0,2mikronovým in-line filtrem s nízkou vazbou proteinů. Pokud se i.v. linka v průběhu infuze zablokuje, vyměňte filtr. Jiné léčivé přípravky nesmí být podávány infuzí stejnou i.v. linkou jako naředěný roztok cipaglukosidasy alfa.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Irsko E-mail: info@amicusrx.co.uk

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1714/001 EU/1/22/1714/002 EU/1/22/1714/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. března 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.