Polivy 140 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Polivy 30 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Polivy 140 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Polivy 30 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Jedna injekční lahvička prášku pro koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 30 mg polatuzumabu vedotinu. Po rekonstituci jeden ml obsahuje 20 mg polatuzumabu vedotinu. Polivy 140 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Jedna injekční lahvička prášku pro koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 140 mg polatuzumabu vedotinu. Po rekonstituci jeden ml obsahuje 20 mg polatuzumabu vedotinu. Konjugát protilátky-léčiva polatuzumab vedotin se skládá z antimitotika monomethylauristatinu E (MMAE) kovalentně konjugovaného s monoklonální protilátkou proti antigenu CD79b (rekombinantní humanizovaný imunoglobulin G1 [IgG1], produkovaný v ovariálních buňkách samic čínského křečíka technologií rekombinantní DNA). Pomocné látky se známým účinkem Jedna 30mg injekční lahvička přípravku Polivy obsahuje 1,8 mg polysorbátu 20. Jedna 140mg injekční lahvička přípravku Polivy obsahuje 8,4 mg polysorbátu 20. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až našedlý lyofilizovaný koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Polivy je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CHP) indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL). Přípravek Polivy je v kombinaci s bendamustinem a rituximabem indikován k léčbě dospělých s relabujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), pro které není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Polivy musí být podáván výhradně pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onkologických onemocnění.

Dávkování Difuzní velkobuněčný B-lymfom Dosud neléčení pacienti Doporučená dávka přípravku Polivy je 1,8 mg/kg. Podává se intravenózní infuzí každých 21 dnů v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CHP) po dobu 6 cyklů. Přípravek Polivy, rituximab, cyklofosfamid a doxorubicin lze podávat v libovolném pořadí ve dnu 1 po podání prednisonu. Prednison se podává ve dnech 1–5 každého cyklu. V cyklech 7 a 8 se podává samotný rituximab. Viz souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro chemoterapeutika podávaná v kombinaci s přípravkem Polivy pacientům s dosud neléčeným DLBCL. Pacienti s relabujícím nebo refrakterním lymfomem Doporučená dávka přípravku Polivy je 1,8 mg/kg, podává se intravenózní infuzí každých 21 dnů v kombinaci s bendamustinem a rituximabem po dobu 6 cyklů. Přípravek Polivy, bendamustin a rituximab lze podávat v libovolném pořadí v den 1 každého cyklu. Při podání s přípravkem Polivy je doporučená dávka bendamustinu 90 mg/m2/den v den 1 a den 2 každého cyklu a doporučená dávka rituximabu je 375 mg/m2 v den 1 každého cyklu. Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem u pacientů léčených přípravkem Polivy 1,8 mg/kg v celkové dávce > 240 mg je doporučeno nepřekračovat dávku 240 mg/cyklus. Dosud neléčení pacienti a pacienti s relabujícím nebo refrakterním lymfomem Před podáním přípravku Polivy má být pacientům bez předchozí premedikace podána premedikace ve formě antihistaminika a antipyretika. Opožděné nebo vynechané dávky Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Polivy, má být podána co nejdříve a plán podávání má být upraven tak, aby byl mezi jednotlivými dávkami zachován 21denní odstup. Úpravy dávkování V případě reakce související s infuzí má být infuze přípravku Polivy zpomalena nebo přerušena. V případě život ohrožující reakce má být přípravek Polivy okamžitě a trvale vysazen. Pro pacienty s dosud neléčeným DLBCL a pro pacienty s relabujícím nebo refrakterním lymfomem platí různé možné úpravy dávkování přípravku Polivy. Úprava dávkování ke zvládnutí periferní neuropatie (bod 4.4) viz tabulka 1 níže.

Tabulka 1 Úpravy dávkování přípravku Polivy ke zvládnutí periferní neuropatie (PN) Indikace

Dosud neléčený DLBCL

Závažnost PN v den 1 jakéhokoli cyklu Stupeň 2a

Stupeň 3a

R/R DLBCL

a

Stupeň 4 Stupeň 2–3

Stupeň 4 R-CHP lze i nadále podávat.

Úprava dávkování

Senzorická neuropatie:

Snižte dávku přípravku Polivy na 1,4 mg/kg.

V případě perzistence nebo rekurence stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu snižte dávku přípravku Polivy na 1,0 mg/kg.

V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu po již provedeném snížení dávky na 1,0 mg/kg přípravek Polivy vysaďte. Motorická neuropatie:

Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1.

V dalším cyklu pokračujte v podávání přípravku Polivy v dávce 1,4 mg/kg.

V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu po již provedeném snížení dávky na 1,4 mg/kg přípravek Polivy vysaďte, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1. Pokračujte v podávání přípravku Polivy v dávce 1,0 mg/kg.

V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu po již provedeném snížení dávky na 1,0 mg/kg přípravek Polivy vysaďte. Při souběžné senzorické a motorické neuropatii se řiďte nejpřísnějším doporučením restrikce uvedeným výše. Senzorická neuropatie:

Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 2.

Snižte dávku přípravku Polivy na 1,4 mg/kg.

Byla-li již dávka snížena na 1,4 mg/kg, snižte dávku přípravku Polivy na 1,0 mg/kg. Byla-li již dávka snížena na 1,0 mg/kg, přípravek Polivy vysaďte. Motorická neuropatie:

Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1.

V dalším cyklu pokračujte v podávání přípravku Polivy v dávce 1,4 mg/kg.

V případě stupně 2–3 po již provedeném snížení dávky na 1,4 mg/kg přípravek Polivy vysaďte, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1. Pokračujte v podávání přípravku Polivy v dávce 1,0 mg/kg.

V případě stupně 2–3 po již provedeném snížení dávky na 1,0 mg/kg přípravek Polivy vysaďte. Při souběžné senzorické a motorické neuropatii se řiďte nejpřísnějším doporučením restrikce uvedeným výše. Přípravek Polivy vysaďte. Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1. Při zlepšení na stupeň ≤ 1 do dne 14 nebo v den 14 pokračujte v podávání přípravku Polivy v trvale snížené dávce 1,4 mg/kg. Byla-li již dávka snížena na 1,4 mg/kg, přípravek Polivy vysaďte. Nedojde-li ke zlepšení na stupeň ≤ 1 do dne 14 nebo v den 14, přípravek Polivy vysaďte. Přípravek Polivy vysaďte.

Úpravy dávkování ke zvládnutí myelosuprese (bod 4.4) viz tabulka 2 níže. Tabulka 2 Úpravy dávkování přípravku Polivy, chemoterapie a rituximabu ke zvládnutí myelosuprese Indikace Dosud neléčený DLBCL

Závažnost myelosuprese v den 1 jakéhokoli cyklu Neutropenie stupně 3–4

Trombocytopenie stupně 3–4

R/R DLBCL

Neutropenie stupně 3–41

Trombocytopenie stupně 3–41

Úprava dávkování Přerušte podávání všech látek, dokud nedojde k úpravě ANC* na > 1 000/µl. Při úpravě ANC na > 1 000/µl do dne 7 nebo v den 7pokračujte v podávání všech látek bez snížení dávkování. Při úpravě ANC na > 1 000/µl po dni 7:

pokračujte v podávání všech látek; zvažte snížení dávky cyklofosfamidu a/nebo doxorubicinu o 25–50 %,

byla-li již dávka cyklofosfamidu a/nebo doxorubicinu snížena o 25 %, zvažte snížení jedné nebo obou látek na 50 %. Přerušte podávání všech látek, dokud nedojde k úpravě počtu trombocytů na > 75 000/µl. Při úpravě počtu trombocytů na > 75 000/µl do dne 7 nebo v den 7 pokračujte v podávání všech látek bez snížení dávkování. Při úpravě počtu trombocytů na > 75 000/µl po dni 7:

pokračujte v podávání všech látek; zvažte snížení dávky cyklofosfamidu a/nebo doxorubicinu o 25–50 %

byla-li již dávka cyklofosfamidu a/nebo doxorubicinu snížena o 25 %, zvažte snížení jedné nebo obou látek na 50 %. Přerušte podávání všech látek, dokud nedojde k úpravě ANC na > 1 000/µl. Při úpravě ANC na > 1 000/µl do dne 7 nebo v den 7 pokračujte v podávání všech látek bez další úpravy dávkování. Při úpravě ANC na > 1 000/µl po dni 7:

pokračujte v podávání všech látek se snížením dávky bendamustinu z 90 mg/m2 na 70 mg/m2 nebo ze 70 mg/m2 na 50 mg/m2

byla-li již dávka bendamustinu snížena na 50 mg/m2, všechny látky vysaďte. Přerušte podávání všech látek, dokud nedojde k úpravě počtu trombocytů na > 75 000/µl. Při úpravě počtu trombocytů na > 75 000/µl do dne 7 nebo v den 7 pokračujte v podávání všech látek bez další úpravy dávkování. Při úpravě počtu trombocytů na > 75 000/µl po dni 7:

pokračujte v podávání všech látek se snížením dávky bendamustinu z 90 mg/m2 na 70 mg/m2 nebo ze 70 mg/m2 na 50 mg/m2

byla-li již dávka bendamustinu snížena na 50 mg/m2, všechny látky vysaďte.

Dávku bendamustinu nemusí být nutné snižovat, je-li primární příčinou lymfom. *ANC – absolutní počet neutrofilů. 1

5. Úpravy dávkování ke zvládnutí reakcí souvisejících s infuzí (bod 4.4) viz tabulka 3 níže.

Tabulka 3 Úpravy dávkování přípravku Polivy ke zvládnutí reakcí souvisejících s infuzí (IRR) Indikace

Dosud neléčený a R/R DLBCL

Závažnost IRR v den 1 jakéhokoli cyklu IRR stupně 1 až 3

Úprava dávkování

Přerušte podávání infuze přípravku Polivy a podejte podpůrnou léčbu. V případě prvního výskytu sípotu, bronchospasmu nebo generalizované kopřivky stupně 3 natrvalo ukončete podávání přípravku Polivy. V případě rekurentního sípotu nebo kopřivky stupně 2, nebo jakéhokoli opakujícího se symptomu stupně 3 natrvalo ukončete podávání přípravku Polivy. V opačném případě může být po úplném vymizení symptomů infuze obnovena na 50 % rychlosti dosažené před přerušením. Při nepřítomnosti symptomů souvisejících s infuzí může být rychlost infuze zvýšena v přírůstcích 50 mg/h každých 30 minut. Při dalším cyklu podávejte infuzi přípravku Polivy po dobu více jak 90 minut. Pokud nedojde k žádné reakci související s infuzí, mohou být další infuze podány během 30 minut. Podávejte premedikaci u všech cyklů.

IRR stupně 4

Ihned přerušte podávání infuze přípravku Polivy. Podejte podpůrnou léčbu. Natrvalo ukončete podávání přípravku Polivy.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování přípravku Polivy (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min se nevyžaduje žádná úprava dávkování přípravku Polivy. U pacientů s CrCl < 30 ml/min nebyla kvůli omezeným údajům doporučená dávka stanovena. Porucha funkce jater Přípravek Polivy nemá být podáván pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (bilirubin vyšší než 1,5× horní hranice normálních hodnot [ULN]). Pokud je přípravek Polivy podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin vyšší než ULN až nižší nebo rovný 1,5× ULN nebo aspartátaminotransferáza [AST] vyšší než ULN), není vyžadována žádná úprava počáteční dávky.

6. Ve studijní populaci s lehkou poruchou funkce jater (definovanou jako AST nebo ALT > 1,0 až

2,5× ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5× ULN) bylo nejvýše 40% zvýšení u expozice nekonjugovaného MMAE, což se nepovažuje za klinicky významné. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Polivy je určen k intravenóznímu podání. Počáteční dávka přípravku Polivy má být podána 90minutovou intravenózní infuzí. Během infuze a nejméně 90 minut po skončení úvodní dávky mají být pacienti sledováni kvůli reakcím souvisejícím s infuzí/hypersenzitivním reakcím. V případě dobré snášenlivosti předchozí infuze lze následnou dávku přípravku Polivy podat jako 30minutovou infuzi a pacienti mají být sledováni během infuze a nejméně 30 minut po skončení infuze. Rekonstituce a ředění přípravku Polivy musí být prováděny asepticky pod dohledem zdravotnického pracovníka. Přípravek má být podáván intravenózní infuzí samostatnou infuzní linkou opatřenou sterilním, nepyrogenním, integrovaným (in-line) nebo přídavným (add-on) filtrem se slabou vazbou na proteiny (velikost pórů 0,2 nebo 0,22 μm) a katetrem. Přípravek Polivy nesmí být podáván intravenózní rychlou (push) ani bolusovou injekcí. Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Přípravek Polivy obsahuje cytotoxickou složku, která je kovalentně vázaná na monoklonální protilátku. Postupujte podle návodu pro správné zacházení a likvidaci (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní závažné infekce (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Myelosuprese U pacientů léčených přípravkem Polivy byly již po prvním léčebném cyklu hlášeny závažná a těžká neutropenie a febrilní neutropenie. Je třeba zvážit profylaktické podání faktoru stimulujícího růst kolonií granulocytů (G-CSF), které bylo vyžadováno v rámci klinického vývoje. Přípravek Polivy může být také spojen s trombocytopenií nebo anémií stupně 3 nebo 4. Před každou dávkou přípravku Polivy má být zjištěn celkový počet krevních buněk. U pacientů s neutropenií a/nebo trombocytopenií stupně 3 nebo 4 je třeba zvážit častější laboratorní vyšetření a/nebo zpoždění podání nebo vysazení přípravku Polivy (viz bod 4.2).

7. Periferní neuropatie (PN)

U pacientů léčených přípravkem Polivy byla již po prvním léčebném cyklu hlášena PN. Další dávky riziko zvyšovaly. U pacientů s předchozí PN může dojít k jejímu zhoršení. Při léčbě přípravkem Polivy byla hlášena převážně periferní senzorická neuropatie. Hlášena ale byla i periferní motorická a senzomotorická neuropatie. U pacientů mají být sledovány možné příznaky PN, jako je hypestezie, hyperestezie, parestezie, dysestezie, neuropatická bolest, pocit pálení, svalová slabost nebo porucha chůze. Nový výskyt PN nebo zhoršení PN může vyžadovat zpoždění podání, snížení dávky nebo úplné vysazení přípravku (viz bod 4.2). Infekce U pacientů léčených přípravkem Polivy byly hlášeny závažné, život ohrožující či fatální infekce včetně oportunních infekcí, jako je pneumonie (včetně pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii a jiných mykotických pneumonií), bakteremie, sepse, herpetické infekce a cytomegalovirové infekce (viz bod 4.8). Byla hlášena reaktivace latentních infekcí. Během léčby mají být u pacientů pečlivě sledovány známky bakteriálních, mykotických nebo virových infekcí a v případě výskytu známek a příznaků se pacienti mají obrátit na lékaře. Během celé léčby přípravkem Polivy má být zvážena antiinfekční profylaxe. Přípravek Polivy nemá být podáván v případě aktivní závažné infekce. Při výskytu závažných infekcí má být přípravek Polivy i veškerá konkominantní chemoterapie vysazena. Virus lidské imunodeficience (HIV) Přípravek Polivy nebyl hodnocen u pacientů s HIV. Ohledně souběžného podávání inhibitorů CYP3A viz bod 4.5. Očkování Pacienti nemají být v průběhu léčby přípravkem Polivy očkováni živými ani oslabenými vakcínami. Nebyly provedeny žádné studie s pacienty po nedávném očkování živými vakcínami. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Při léčbě přípravkem Polivy byla hlášena PML (viz bod 4.8). U pacientů má být pečlivě sledován nový výskyt nebo zhoršení neurologických, kognitivních či behaviorálních změn nasvědčující PML. Při podezření na PML má být podávání přípravku Polivy včetně souběžné chemoterapie přerušeno. Při potvrzení diagnózy má být podávání trvale ukončeno. Syndrom nádorového rozpadu (TLS) Riziko TLS může být zvýšeno u pacientů s vysokou nádorovou zátěží a rychle proliferujícím nádorem. Před léčbou přípravkem Polivy mají být přijata vhodná opatření/profylaxe v souladu s místními doporučeními. Během léčby přípravkem Polivy má být u pacientů pečlivě sledován možný TLS. Reakce související s infuzí Přípravek Polivy může vyvolat IRR včetně závažných případů. Vyskytly se opožděné IRR až 24 hodin po podání přípravku Polivy. Před podáním přípravku Polivy se má podat antihistaminikum a antipyretikum a po dobu podávání infuze mají být pacienti pečlivě monitorováni. Pokud se IRR vyskytne, infuze se má přerušit a má být podána odpovídající léčba (viz bod 4.2). Embryofetální toxicita Vzhledem k mechanismu účinku a z výsledků neklinických studií vyplývá, že přípravek Polivy, podávaný těhotným ženám může poškodit plod (viz bod 5.3). Těhotné ženy mají být poučeny o riziku pro plod.

8. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby přípravkem Polivy a nejméně 9 měsíců po

poslední dávce používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Pacienti s partnerkou ve fertilním věku mají být poučeni, aby během léčby přípravkem Polivy a nejméně 6 měsíců po poslední dávce používali účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Fertilita Polatuzumab vedotin vyvolával v neklinických studiích testikulární toxicitu a může zhoršovat reprodukční funkci a fertilitu mužů (viz bod 5.3). Mužům se proto před léčbou tímto přípravkem doporučuje odběr a uchování spermatu (viz bod 4.6). Starší pacienti Ve studii GO39942 bylo mezi 435 dříve neléčenými pacienty s DLBCL léčenými přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP 227 pacientů (52,2 %) ve věku ≥ 65 let. Pacienti ve věku ≥ 65 let měli incidenci závažných nežádoucích účinků 39,2 % a pacienti ve věku < 65 let měli incidenci závažných nežádoucích účinků 28,4 %. U starších pacientů v léčebném ramenu s R-CHOP byla zjištěna podobná incidence závažných nežádoucích účinků. Ve studii GO29365 bylo mezi 151 dříve léčenými pacienty s DLBCL léčenými přípravkem Polivy v kombinaci s bendamustinem a rituximabem (BR) 103 pacientů (68 %) ve věku ≥ 65 let. Pacienti ve věku ≥ 65 let měli podobnou incidenci závažných nežádoucích účinků (55 %) než pacienti ve věku < 65 let (56 %). Klinické studie s přípravkem Polivy nezahrnovaly dostačující počty pacientů ve věku ≥ 65 let, aby se dalo určit, zda odpovídají odlišně od mladších pacientů. Jaterní toxicita U pacientů léčených přípravkem Polivy se vyskytly závažné případy jaterní toxicity odpovídající hepatocelulárnímu poškození včetně zvýšení aminotransferáz a/nebo bilirubinu (viz bod 4.8). Předchozí jaterní onemocnění, zvýšené výchozí hodnoty jaterních enzymů a souběžné užívání léčivých přípravků mohou riziko zvyšovat. Mají být sledovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu (viz bod 4.2). Extravazace v místě infuze Po podání polatuzumabu vedotinu bylo pozorováno poškození kůže a měkkých tkání, když došlo k extravazaci (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Polivy má být zajištěn dobrý žilní přístup a má se sledovat možná extravazace v místě infuze během aplikace. Pokud dojde k extravazaci, infuze musí být zastavena, místo infuze sledováno a v případě poškození měkkých tkání má být podána léčba v souladu s místními doporučeními. Na základě klinického rozhodnutí může být zbývající dávka infuze podána do alternativní končetiny. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 20. Jedna injekční lahvička přípravku Polivy 30 mg, prášku pro koncentrát pro infuzní roztok, obsahuje 1,8 mg polysorbátu 20. Jedna injekční lahvička přípravku Polivy 140 mg, prášku pro koncentrát pro infuzní roztok, obsahuje 8,4 mg polysorbátu 20, což odpovídá 1,2 mg/ml. Polysorbát 20 může způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí polatuzumabu vedotinu u člověka.

9. Lékové interakce se souběžnými léčivy, které jsou inhibitory, substráty nebo induktory CYP3A4, a se

souběžnými léčivy, které jsou P-gp inhibitory Silné inhibitory CYP3A4 a P-gp (např. ketokonazol) mohou podle simulací s fyziologicky založenými farmakokinetickými (PBPK) modely MMAE uvolňovaného z polatuzumabu vedotinu zvětšovat plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) nekonjugovaného MMAE o 48 %. Je třeba dbát opatrnosti v případě souběžné léčby s inhibitory CYP3A4. U pacientů souběžně užívajících silné inhibitory CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) mají být pečlivěji sledovány známky toxicit. Při souběžném užívání substrátů CYP3A4 (např. midazolam) se změna AUC nekonjugovaného MMAE nepředpokládá. Silné induktory CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) mohou snižovat expozici nekonjugovaného MMAE. Lékové interakce rituximabu, bendamustinu, cyklofosfamidu a doxorubicinu v kombinaci s polatuzumabem vedotinem Souběžné podávání s polatuzumabem vedotinem farmakokinetiku (PK) rituximabu, bendamustinu, cyklofosfamidu a doxorubicinu neovlivňuje. Podle populační PK analýzy je souběžně podávaný rituximab spojen se zvýšením AUC MMAE konjugovaného s protilátkou (acMMAE) v plazmě o 24 % a se snížením AUC nekonjugovaného MMAE v plazmě o 37 %. AUC acMMAE a nekonjugovaného MMAE v plazmě pro přípravek Polivy plus R-CHP odpovídá ostatním studiím přípravku Polivy. Úprava dávkování se nevyžaduje. Bendamustin neovlivňuje AUC acMMAE ani nekonjugovaného MMAE v plazmě. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Ženy Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby polatuzumabem vedotinem a nejméně 9 měsíců po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci. Muži Pacienti s partnerkou ve fertilním věku mají být poučeni, aby během léčby polatuzumabem vedotinem a nejméně 6 měsíců po poslední dávce používali účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání přípravku Polivy těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k mechanismu účinku a výsledkům neklinických studií může polatuzumab vedotin podávaný těhotným ženám poškozovat plod. U pacientek ve fertilním věku je nutno provést těhotenský test před zahájením léčby. Podávání přípravku Polivy se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud potenciální prospěch pro matku nepřeváží případné riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se polatuzumab vedotin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Ženy mají kojení během léčby přípravkem Polivy a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přerušit.

10. Fertilita

Polatuzumab vedotin vyvolával v neklinických studiích testikulární toxicitu a může zhoršovat reprodukční funkci a fertilitu mužů (viz bod 5.3). Mužům se proto před léčbou tímto přípravkem doporučuje odběr a uchování spermatu. Mužům se doporučuje, aby během léčby přípravkem Polivy a až 6 měsíců po poslední dávce nepočali dítě. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Polivy má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby přípravkem Polivy se mohou vyskytnout reakce související s infuzí, periferní neuropatie, únava a závrať (viz body 4.4 a 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnost přípravku Polivy byla hodnocena u 435 pacientů ve studii GO39942 (POLARIX). Nežádoucí účinky popisované v bodu 4.8 byly zjištěny:

během léčby a následného sledování dosud neléčených pacientů s DLBCL v rámci pivotního klinického hodnocení GO39942 (POLARIX), kteří dostávali přípravek Polivy v kombinaci s R-CHP (n = 435) nebo R-CHOP (n = 438). Ve skupině s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP absolvovalo 91,7 % pacientů 6 cyklů s přípravkem Polivy ve srovnání s 88,5 % pacientů, kteří absolvovali 6 cyklů s vinkristinem ve skupině s R-CHOP. U dosud neléčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP:

K nejčastěji hlášeným (≥ 30 %) nežádoucím účinkům u dosud neléčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP patřily periferní neuropatie (52,9 %), nauzea (41,6 %), neutropenie (38,4 %) a průjem (30,8 %).

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 24,1 % pacientů léčených přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP.

K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům hlášeným u ≥ 5 % pacientů patřila febrilní neutropenie (10,6 %) a pneumonie (5,3 %).

Nežádoucím účinkem vyžadujícím ukončení léčby u > 1 % pacientů léčených přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP byla pneumonie (1,1 %). Bezpečnost přípravku Polivy byla hodnocena u 151 pacientů ve studii GO29365. Nežádoucí účinky popisované v bodu 4.8 byly zjištěny:

během léčby a následného sledování dříve léčených pacientů s DLBCL (n = 151) v rámci pivotního klinického hodnocení GO29365. Jedná se o pacienty ve vstupním období (n = 6), randomizované pacienty (n = 39) a rozšířenou kohortu pacientů (n = 106), kteří dostávali přípravek Polivy společně s BR, ve srovnání s randomizovanými pacienty (n = 39), kteří dostávali BR v monoterapii. Pacienti v léčebných ramenech absolvovali medián 5 cyklů léčby a pacienti randomizovaní do srovnávacího ramene absolvovali medián 3 cyklů léčby. U dříve léčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR:

k nejčastěji hlášeným (≥ 30 %) nežádoucím účinkům (všech stupňů) u dříve léčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR patřily neutropenie (45,7 %), průjem (35,8 %), nauzea (33,1 %), trombocytopenie (32,5 %), anémie (31,8 %) a periferní neuropatie (30,5 %).

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 41,7 % pacientů léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR.

K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům hlášeným u ≥ 5 % pacientů patřila febrilní neutropenie (10,6 %), sepse (9,9 %), pneumonie (8,6 %) a pyrexie (7,9 %).

Nežádoucím účinkem vyžadujícím ukončení léčby u > 5 % pacientů léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR byla trombocytopenie (7,9 %). 11

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků z klinických hodnocení Nežádoucí účinky u 586 pacientů léčených přípravkem Polivy uvádí tabulka 4. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a podle kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4 Tabulkový souhrn nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem Polivy v klinických hodnoceních Infekce a infestace Velmi časté pneumoniea, infekce horních cest dýchacích Časté sepsea, herpetická infekcea, cytomegalovirová infekce, infekce močových cestc Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie Časté lymfopenie, pancytopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté hypokalemie, snížená chuť k jídlu Časté hypokalcemie, hypalbuminemie Poruchy nervového systému Velmi časté periferní neuropatie Časté závrať Poruchy oka Méně časté rozmazané viděníb Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté kašel Časté pneumonitida, dyspnoec Gastrointestinální poruchy Velmi časté průjem, nauzea, zácpa, zvracení, mukozitidac, bolest břicha Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté alopeciec Časté pruritus, kožní infekcec, vyrážkac, suchá kůžec Poruchy svalové a kosterní soustavy Časté artralgie, myalgiec Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté pyrexie, únava, astenie Časté periferní edémc, zimnice Méně časté extravazace v místě infuze Vyšetření Velmi časté snížená tělesná hmotnost Časté zvýšení lipázyb, hypofosfatemie Poruchy jater a žlučových cest Časté zvýšení aminotransferáz Poranění, otravy a procedurální komplikace Velmi časté reakce související s infuzí

Nežádoucí účinek s fatálním zakončením Nežádoucí účinky zjištěné pouze u relabujícího nebo refrakterního DLBCL. c Nežádoucí účinky zjištěné pouze u dosud neléčeného DLBCL. Není-li v poznámkách pod tabulkou uvedeno jinak, uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny u dosud neléčeného DLBCL i u relabujícího nebo refrakterního DLBCL. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky: žádné a

b

Popis vybraných nežádoucích účinků Myelosuprese V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) ukončilo studijní léčbu kvůli neutropenii 0,5 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP. V ramenu s R-CHOP neukončil studijní léčbu kvůli neutropenii žádný pacient. Trombocytopenie vedla k ukončení studijní léčby u 0,2 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u žádného pacienta v ramenu s R-CHOP. Kvůli anémii neukončil léčbu žádný pacient v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ani v ramenu s R-CHOP. V otevřené studii GO29365 byl přípravek Polivy vysazen kvůli neutropenii u 4 % pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR ve srovnání s 2,6 % pacientů v ramenu s BR, kteří ukončili léčbu kvůli neutropenii. Trombocytopenie vedla k ukončení léčby u 7,9 % pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a 5,1 % v ramenu s BR. Kvůli anémii neukončili léčbu žádní pacienti v ramenech s přípravkem Polivy a BR ani v ramenu s BR. V ramenech s přípravkem Polivy a BR byly hlášeny neutropenie, trombocytopenie a anémie nejméně stupně 3 u 40,4 %; 25,8 %, resp. 12,6 % pacientů. Periferní neuropatie (PN) V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) byla v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP hlášena PN stupně 1 u 39,1 % pacientů, PN stupně 2 u 12,2 % pacientů a PN stupně 3 u 1,6 % pacientů. V ramenu s R-CHOP byla hlášena PN stupně 1 u 37,2 % pacientů, PN stupně 2 u 15,5 % pacientů a PN stupně 3 u 1,1 % pacientů. V ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ani v ramenu s R-CHOP nebyla hlášena žádná PN stupně 4 až 5. Kvůli PN ukončilo studijní léčbu 0,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP oproti 2,3 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Kvůli PN došlo ke snížení dávky studijní léčby u 4,6 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání s 8,2 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Medián doby do prvního výskytu PN byl 2,27 měsíce v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP oproti 1,87 měsíce v ramenu s R-CHOP. Ke dnu klinické uzávěrky se PN vyřešila u 57,8 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání se 66,9 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Medián doby do vyřešení periferní neuropatie byl 4,04 měsíce v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání se 4,6 měsíce v ramenu s R-CHOP. V otevřené studii GO29365 byla v ramenech s přípravkem Polivy a BR hlášena PN stupně 1 u 15,9 % pacientů a PN stupně 2 u 12,6 % pacientů. V ramenu s BR byla hlášena PN stupně 1 u 2,6 % pacientů a PN stupně 2 u 5,1 % pacientů. V ramenech s přípravkem Polivy a BR byla hlášena jedna PN stupně 3 a v ramenu s BR nebyl hlášen žádný výskyt PN. V ramenech s přípravkem Polivy a BR ani v ramenu s BR nebyl hlášen žádný výskyt PN stupně 4 až 5. Kvůli PN 2,6 % pacientů ukončilo léčbu přípravkem Polivy a 2,0 % pacientů snížilo dávku přípravku Polivy. V ramenu s BR neukončili léčbu přípravkem Polivy ani nesnížili jeho dávku kvůli PN žádní pacienti. V ramenech s přípravkem Polivy a BR byl medián doby do prvního výskytu PN 1,6 měsíce a u 39,1 % pacientů bylo hlášeno odeznění PN. Infekce V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) byly hlášeny infekce včetně pneumonie a jiných druhů infekcí u 49,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 42,7 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Infekce stupně 3 až 4 se vyskytly u 14,0 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 11,2 % pacientů v ramenu s R-CHOP. V ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP byly závažné infekce hlášeny u 14,0 % pacientů a smrtelné infekce u 1,1 % pacientů. V ramenu s R-CHOP byly závažné infekce hlášeny u 10,3 % pacientů a fatální infekce u 1,4 % pacientů. Kvůli infekci ukončilo léčbu 7 pacientů (1,6 %) v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP oproti 10 pacientům (2,3 %) v ramenu s RCHOP. 13

V otevřené studii GO29365 byly hlášeny infekce včetně pneumonie a jiných druhů infekcí u 48,3 % pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a u 51,3 % pacientů v ramenu s BR. V ramenech s přípravkem Polivy a BR byly závažné infekce hlášeny u 27,2 % pacientů a fatální infekce u 6,6 % pacientů. V ramenu s BR byly závažné infekce hlášeny u 30,8 % pacientů a fatální infekce u 10,3 % pacientů. Čtyři pacienti (2,6 %) v ramenech s přípravkem Polivy a BR přípravek Polivy vysadili z důvodu infekce ve srovnání se dvěma pacienty (5,1 %) v ramenu s BR. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) nebyly hlášeny žádné případy PML. V otevřené studii GO29365 se u jednoho pacienta léčeného přípravkem Polivy a bendamustinem s obinutuzumabem vyskytla PML s fatálním zakončením. Pacient absolvoval tři předchozí linie léčby, které zahrnovaly protilátky proti CD20. Jaterní toxicita V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) byla hlášena jaterní toxicita u 10,6 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 7,3 % pacientů v ramenu s R-CHOP. V ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP byla většina příhod stupně 1 až 2 (8,7 %); příhody stupně 3 byly hlášeny u 1,8 % pacientů. Příhody stupně 4 ani 5 se nevyskytly. U 1 pacienta (0,2 %) byly hlášeny závažné případy jaterní toxicity, která byla reverzibilní. V jiné studii byly hlášeny dva případy závažné jaterní toxicity (hepatocelulární poškození a steatóza jater), která byla reverzibilní. Gastrointestinální toxicita V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) byla hlášena gastrointestinální toxicita u 76,1 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 71,9 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Většinou se jednalo o příhody stupně 1 až 2; příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny u 9,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání s 8,2 % pacientů v ramenu s R-CHOP. K nejčastějším gastrointestinálním toxicitám patřily nevolnost a průjem. V otevřené studii GO29365 byla hlášena gastrointestinální toxicita u 72,8 % pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a u 66,7 % pacientů v ramenu s BR. Většinou se jednalo o příhody stupně 1 až 2; příhody stupně 3 až 4 byly hlášeny u 16,5 % pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a u 12,9 % pacientů v ramenu s BR. K nejčastějším příhodám gastrointestinální toxicity patřil průjem a nauzea. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V rámci klinických hodnocení u člověka nejsou s předávkováním žádné zkušenosti. Nejvyšší dosud hodnocená dávka je 2,4 mg/kg podaná intravenózní infuzí; byla spojena s vyšší četností a stupněm závažnosti PN. Při předávkování má být infuze okamžitě přerušena a pacient má být pečlivě sledován.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika; jiná cytostatika; monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX14 Mechanismus účinku Polatuzumab vedotin je konjugát protilátky-léčiva cílený proti antigenu CD79b, který preferenčně dopravuje silné antimitotikum monomethylauristatin E (MMAE) do B lymfocytů. To vede k zániku zhoubných B lymfocytů. Molekula polatuzumabu vedotinu se skládá z MMAE kovalentně vázaného pomocí štěpitelného linkeru na monoklonální protilátku – humanizovaný imunoglobulin G1. Monoklonální protilátka se s vysokou afinitou a selektivitou váže na CD79b, složku receptoru na povrchu B lymfocytů. Exprese CD79b se omezuje na normální B lymfocyty (kromě plazmatických buněk) a maligní B lymfocyty; vyskytuje se u > 95 % difuzního velkobuněčného B-lymfomu. Po navázání na CD79b dochází k rychlé internalizaci polatuzumabu vedotinu a odštěpení linkeru pomocí lysozomálních proteáz. To umožňuje dopravení MMAE do buňky. MMAE se váže na mikrotubuly a blokováním dělení buněk a vyvoláním apoptózy ničí dělící se buňky. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologie srdce Podle elektrokardiografických údajů ze dvou otevřených studií s dříve léčenými pacienty s maligními B lymfomy polatuzumab vedotin v doporučeném dávkování neprodlužoval průměrný interval QTc v klinicky relevantním rozsahu. Klinická účinnost a bezpečnost Dosud neléčený DLBCL Účinnost přípravku Polivy hodnotila mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (POLARIX, GO39942) s 879 pacienty s dosud neléčeným DLBCL. Zařazení pacienti byli ve věku 18–80 let a měli skóre mezinárodního prognostického indexu (IPI) 2–5 a výkonnostní stav ECOG 0–2. Histologická kritéria zahrnovala DLBCL (jinak nespecifikovaný [NOS]), podtyp z aktivovaných B lymfocytů (ABC), podtyp z B lymfocytů ze zárodečných center (GCB), HGBL (NOS, s přestavbou dvou genů [double-hit], s přestavbou tří genů [triple-hit]) a další podtypy velkobuněčného B-lymfomu (EBV pozitivní, bohatý na T lymfocyty / bohatý na histiocyty). U pacientů se nevyskytoval lymfom v centrálním nervovém systému (CNS) ani periferní neuropatie stupně > 1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přípravku Polivy v kombinaci s R-CHP nebo k R-CHOP po dobu šesti 21denních cyklů, po nichž následovaly další dva cykly samotného rituximabu v obou ramenech. Pacienti byli stratifikováni podle skóre IPI (2 vs. 3–5), přítomnosti vs. nepřítomnosti „bulky“ masy (ložisko ≥ 7,5 cm) a geografického regionu. Přípravek Polivy byl podáván intravenózně v dávce 1,8 mg/kg ve dnu 1 cyklů 1–6. R-CHP nebo R-CHOP byly podávány ode dne 1 cyklů 1–6; pak byl podáván samotný rituximab ve dnu 1 cyklů 7-8. V jednotlivých léčebných ramenech byly přípravky podávány následujícím způsobem.

Rameno s přípravkem Polivy + R-CHP: Polivy 1,8 mg/kg, rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m² a prednison 100 mg/den ve dnech 1–5 každého cyklu, perorálně.

Rameno s R-CHOP: rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² a prednison 100 mg/den ve dnech 1–5 každého cyklu, perorálně.

Obě léčebné skupiny měly obecně vyrovnané výchozí demografické parametry a charakteristiku onemocnění. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 19 až 80 let), 53,6 % pacientů byli běloši a 53,8 % byli muži, „bulky“ masu mělo 43,8 % pacientů, 38,0 % pacientů mělo skóre IPI = 2; 62,0 % pacientů mělo skóre IPI = 3–5 a 88,7 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu 3 nebo 4. Většina pacientů (84,2 %) měla DLBCL (zahrnuje NOS, ABC a GCB). Výsledky týkající se buněčného původu (COO) nebyly hlášeny u 211 pacientů. V populaci s hodnotitelným COO (n = 668) mělo podle profilování genové exprese 33,1 % pacientů DLBCL podtypu ABC a 52,7 % pacientů mělo DLBCL podtypu GCB. Primárním cílovým parametrem ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění hodnocené zkoušejícím lékařem. Medián délky následného sledování byl 28,2 měsíce. Přehled výsledků účinnosti je uveden v tabulce 5 a na obrázku 1. Tabulka 5 Přehled účinnosti u pacientů s dosud neléčeným DLBCL ve studii GO39942 (POLARIX) Polivy + R-CHP n = 440 Primární cílový parametr Přežití bez progrese1,* Počet (%) pacientů s příhodou HR (95% CI) Hodnota p3,** Odhadovaná PFS po 2 letech (%) [95% CI] Klíčové sekundární cílové parametry Přežití bez příhod (EFSeff)1 Počet (%) pacientů s příhodou HR [95% CI] Hodnota p3,** Míra objektivní odpovědi (ORR) na konci léčby2 Počet pacientů s odpovědí (%) (CR, PR) Rozdíl v míře odpovědi (%) [95% CI] Míra úplné odpovědi (%) (CR)2,* Počet pacientů s odpovědí (%) Rozdíl v míře odpovědi (%) [95% CI] Částečná odpověď (%) (PR) 95% CI podle Cloppera a Pearsona

R-CHOP n = 439

107 (24,3 %) 134 (30,5 %) 0,73 [0,57; 0,95] 0,0177 76,7 70,2 [72,65; 80,76] [65,80; 74,61]

112 (25,5 %) 138 (31,4 %) 0,75 [0,58; 0,96] 0,0244 376 (85,5 %) 368 (83,8 %) 1,63 [-3,32; 6,57] 343 (78,0 %) 325 (74,0 %) 3,92 [-1,89; 9,70] 33 (7,5 %) 43 (9,8 %) [5,22; 10,37] [7,18; 12,97]

CI – interval spolehlivosti; HR – poměr rizik; PFS – přežití bez progrese; EFSeff – účinnost z hlediska přežití bez příhod – ukazatel počtu příhod EFS způsobených účinností a definovaných jako doba ode dne randomizace do prvního výskytu kterékoli z následujících příhod: progrese onemocnění/relaps, úmrtí z jakékoli příčiny, primární příčina účinnosti stanovená zkoušejícím lékařem kromě progrese onemocnění/relapsu, která vedla k zahájení jakékoli neprotokolární léčby lymfomu (NALT), jestliže biopsie byla provedená po konci léčby a prokázala reziduální onemocnění bez ohledu na zahájení či nezahájení NALT. 1 Podle hodnocení zkoušejícím lékařem 2 Podle zaslepeného hodnocení nezávislou centrální komisí 3 Stratifikovaný log-rank test * Podle luganských kritérií odpovědi z roku 2014 ** Stratifikace podle skóre IPI (2 vs. 3 – 5), přítomnosti nebo nepřítomnosti „bulky“ masy, geografického regionu

Klíčový sekundární cílový parametr OS nebyl v termínu interim analýzy zralý a nebyl statisticky odlišný [stratifikovaný poměr rizik = 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37); p = 0,7524].

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím lékařem ve studii GO39942 (POLARIX)

NE – nehodnotitelné

Relabující nebo refrakterní DLBCL Účinnost přípravku Polivy byla hodnocena v rámci mezinárodní, multicentrické, otevřené studie (GO29365) zahrnující randomizovanou kohortu 80 pacientů s dříve léčeným DLBCL. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě přípravkem Polivy a BR nebo samotným BR po dobu šesti 21denních cyklů. Pacienti byli stratifikováni podle trvání odpovědi na poslední předchozí léčbu (≤ 12 měsíců nebo > 12 měsíců). Vhodní pacienti nebyli kandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a měli relabující nebo refrakterní onemocnění po nejméně jednom předchozím režimu systémové chemoterapie. Pacienti po předchozí alogenní HSCT, s lymfomem v centrálním nervovém systému, transformovaným indolentním lymfomem, folikulárním lymfomem stupně 3b, významným kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, aktivními infekcemi, AST nebo alaninaminotransferázou (ALT) > 2,5× horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5× ULN, kreatininem > 1,5× ULN (nebo CrCl < 40 ml/min), nebyl-li příčinou základní lymfom, byli ze studie vyloučeni. Přípravek Polivy byl podáván intravenózně v dávce 1,8 mg/kg v den 2 cyklu 1 a v den 1 cyklů 2 až 6. Bendamustin byl podáván v dávce 90 mg/m2 intravenózně jednou denně ve dnech 2 a 3 cyklu 1 a ve dnech 1 a 2 cyklů 2 až 6. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m2 v den 1 cyklů 1 až 6. Většina z 80 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Polivy a BR (n = 40) nebo samotným BR (n = 40) byli běloši (71 %) a mužského pohlaví (66 %). Medián věku byl 69 let (rozmezí: 30–86 let). 64 z 80 pacientů (80 %) mělo výkonnostní stav ECOG 0–1 a 14 z 80 pacientů (18 %) mělo výkonnostní skóre ECOG 2. Většina pacientů (98 %) měla jinak nespecifikovaný (NOS) DLBCL. Celkem 48 % pacientů mělo podtyp DLBCL z aktivovaných B lymfocytů (ABC) a 40 % mělo podtyp DLBCL z B lymfocytů germinálního centra (GCB). K hlavním důvodům nevhodnosti pacientů pro HSCT patřil věk (40 %), neuspokojivá odpověď na záchrannou terapii (26 %) a selhání předchozí transplantace (20 %). Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 (rozmezí: 1–7); 29 % (n = 23) s 1 předchozí linií, 25 % (n = 20) s 2 předchozími liniemi a 46 % (n = 37) s předchozími 3 nebo více liniemi léčby. S výjimkou jednoho pacienta nebyl žádný pacient v ramenu studie s přípravkem Polivy a BR v randomizované fázi II dosud léčen bendamustinem. 80 % pacientů mělo refrakterní 17

onemocnění. U pacientů, kteří dostávali polatuzumab vedotin společně s BR a měli vyhodnocený počet CD3+ lymfocytů, byl absolutní počet CD3+ lymfocytů > 200 buněk/μl u 95 % pacientů hodnocených před léčbou (n = 134), 79 % pacientů na konci léčby (n = 72) a u 83 % pacientů 6 měsíců po ukončení léčby (n = 18). Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt úplné odpovědi (CR) na konci léčby (6 až 8 týdnů po dni 1 cyklu 6 nebo po poslední dávce studijní léčby) vyhodnocený nezávislou hodnotící komisí (IRC) na základě PET-CT. Tabulka 6 Přehled účinnosti u pacientů s dříve léčeným DLBCL ve studii GO29365 Polivy + Bendamustin + bendamustin + rituximab rituximab n = 40 n = 40 Medián sledování 22 měsíců Primární cílový parametr Výskyt úplné odpovědi* (hodnocená IRC) na konci léčby** Respondéři (%) Rozdíl ve výskytu odpovědi (%) [95% CI] Hodnota p (chí-kvadrát test podle CMH***) Hlavní sekundární a výzkumné cílové parametry Trvání odpovědi (DoR) (hodnocení INV) Počet pacientů zařazených do analýzy Počet (%) pacientů s příhodou Medián DOR (95% CI), měsíce HR [95% CI] Hodnota p (log-rank test, stratifikace***) Celkový výskyt odpovědi (ORR)* (hodnocená INV) na konci léčby** Respondéři (%) (CR, PR) Rozdíl ve výskytu odpovědi (%) [95% CI] Hodnota p (chí-kvadrát test podle CMH***) Úplná odpověď (CR) (%) Rozdíl ve výskytu odpovědi (%) [95% CI] Hodnota p (chí-kvadrát test podle CMH***) Částečná odpověď (PR) (%) 95% CI Clopper-Pearson Nejlepší celková odpověď* (hodnocení INV) Respondéři (%) (CR, PR) Rozdíl ve výskytu odpovědi (%) [95% CI] Úplná odpověď (CR) (%) 95% CI Clopper-Pearson Částečná odpověď (PR) (%) 95% CI Clopper-Pearson

16 (40,0) 7 (17,5) 22,5 [2,6; 40,2] 0,0261

28 13 17 (60,7) 11 (84,6) 10,3 (5,6; NE) 4,1 (2,6; 12,7) 0,44 [0,20; 0,95] 0,0321

19 (47,5) 7 (17,5) 30,0 [9,5; 47,4] 0,0036 17 (42,5) 6 (15,0) 27,5 [7,7; 44,7] 0,0061 2 (5,0) 1 (2,5) [0,6; 16,9] [0,06; 13,2] 28 (70,0) 13 (32,5) 37,5 [15,6; 54,7] 23 (57,5) 8 (20,0) [40,9; 73,0] [9,1; 35,7] 5 (12,5) 5 (12,5) [4,2; 26,8] [4,2; 26,8]

CI – interval spolehlivosti; CMH – podle Cochrana a Mantela-Haenszela; CR – úplná odpověď; DOR – trvání odpovědi; HR – poměr rizik; INV – zkoušející lékař; IRC – nezávislá hodnotící komise; NE – nehodnotitelné; PR – částečná odpověď * Podle modifikovaných luganských kritérií z roku 2014: požaduje se průkaz CR z kostní dřeně pomocí PET/CT. Průkaz PR pomocí PET/CT vyžadoval splnění kritérií PET/CT i kritérií CT. ** 6 až 8 týdnů po dni 1 cyklu 6 nebo po poslední dávce studijní léčby. *** Stratifikace podle trvání odpovědi na předchozí léčbu (≤ 12 měsíců nebo > 12 měsíců).

Celkové přežití (OS) bylo výzkumným cílovým parametrem, který nebyl kontrolován na chybu typu I. Medián OS v ramenu s přípravkem Polivy společně s BR byl 12,4 měsíce (95% CI: 9,0; NE) vs. 4,7 měsíce (95% CI: 3,7; 8,3) v kontrolním ramenu. Neupravený odhad pro OS HR byl 0,42. Při 18

započítání vlivu výchozích kovariátů byl OS HR upraven na 0,59. Kovariáty zahrnovaly primární refrakterní stav, počet předchozích linií léčby, IPI a předchozí transplantaci kmenových buněk. Přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím lékařem bylo výzkumným cílovým parametrem, který nebyl kontrolován na chybu typu I. Medián PFS v ramenu s přípravkem Polivy společně s BR byl 7,6 měsíce (95% CI: 6,0; 17,0) vs. 2,0 měsíce (95% CI: 1,5; 3,7) v kontrolním ramenu. Neupravený odhad pro PFS HR byl 0,34. Imunogenita Stejně jako všechny terapeutické bílkoviny může i léčba polatuzumabem vedotinem vyvolat imunitní odpověď. Ve studiích GO39442 (POLARIX) a GO29365 bylo 1,4 % (6/427), resp. 5,2 % (12/233) pacientů pozitivních na protilátky proti polatuzumabu vedotinu; žádný z nich přitom nebyl pozitivní na neutralizační protilátky. Omezený počet pacientů pozitivních na protilátky proti polatuzumabu vedotinu neumožňuje dospět k závěrům týkajícím se případného vlivu imunogenity na účinnost či bezpečnost. Výsledky vyšetření imunogenity jsou vysoce závislé na několika faktorech včetně senzitivity a specificity vyšetření, metodiky vyšetření, manipulace se vzorkem, času odběru vzorku, souběžně užívaných léčivých přípravků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek proti polatuzumabu vedotinu s výskytem protilátek proti jiným přípravkům zavádějící. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Polivy u všech podskupin pediatrické populace v indikaci novotvarů ze zralých B lymfocytů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Expozice konjugátu MMAE a protilátky (acMMAE) v plazmě se zvyšovala úměrně dávce v rozmezí dávek polatuzumabu vedotinu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Po první dávce polatuzumabu vedotinu 1,8 mg/kg byla průměrná maximální koncentrace acMMAE (Cmax) 803 (± 233) ng/ml a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od nuly do nekonečna (AUCinf) byla 1 860 (± 966) dnů•ng/ml. Podle populační PK analýzy se AUC acMMAE v cyklu 3 zvýšila přibližně o 30 % ve srovnání s AUC v cyklu 1 a dosáhla více než 90 % AUC v cyklu 6. Terminální poločas acMMAE v cyklu 6 byl přibližně 12 dnů (95% CI 8,1–19,5 dne). Podle populační PK analýzy je předpokládaná koncentrace acMMAE na konci 6. cyklu přibližně 80 % teoretické hodnoty v rovnovážném stavu. Expozice nekonjugovanému MMAE, cytotoxické složce polatuzumabu vedotinu, se zvyšovala úměrně dávce v rozmezí dávek polatuzumabu vedotinu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Koncentrace MMAE v plazmě odpovídaly kinetice omezené rychlostí tvorby. Po první dávce polatuzumabu vedotinu 1,8 mg/kg byla Cmax 6,82 (± 4,73) ng/ml, doba do maximální plazmatické koncentrace je přibližně 2,5 dne a terminální poločas je přibližně 4 dny. Plazmatické expozice nekonjugovanému MMAE jsou < 3 % expozic acMMAE. Podle populační PK analýzy dochází po opakovaném podávání každé tři týdny ke snížení plazmatické expozice nekonjugovanému MMAE (AUC). Na základě populačních farmakokinetických simulací se podle post-hoc analýzy u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg očekává zvýšení expozice nekonjugovanému MMAE nejvýše o 55 %. Absorpce Přípravek Polivy se podává intravenózní infuzí. Nebyly provedeny žádné studie s jinými cestami podání.

Distribuce Populační odhad centrálního distribučního objemu acMMAE byl 3,15 l s aproximací plazmatického objemu. Vazba MMAE na lidské plazmatické bílkoviny in vitro je středně silná (71 % – 77 %). MMAE nepřechází významně do lidských červených krvinek in vitro; poměr množství v krvi ku množství v plazmě je 0,79 až 0,98. Údaje in vitro naznačují, že MMAE je substrátem p-glykoproteinu (P-gp), v klinicky relevantních koncentracích ale neinhibuje P-gp. Biotransformace Předpokládá se, že polatuzumab vedotin se v lidském organizmu rozkládá na malé peptidy, aminokyseliny, nekonjugovaný MMAE a katabolity nekonjugovaného MMAE. Hladiny metabolitů MMAE v plazmě u člověka nebyly měřeny. Studie in vitro naznačují, že MMAE je substrátem CYP3A4/5, ale neindukuje hlavní enzymy CYP. MMAE je slabý časově závislý inhibitor CYP3A4/5, v klinicky relevantních koncentracích ale není kompetitivním inhibitorem CYP3A4/5. MMAE není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Eliminace Podle populační PK analýzy je konjugát (acMMAE) primárně vylučován nespecifickým lineárním clearance mechanismem s hodnotou 0,9 l/den. Studie in vivo na potkanech, kterým byl podán polatuzumab vedotin s radioaktivním značením MMAE, prokazují, že většina radioaktivity se vylučuje stolicí a malá část močí. Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetiky polatuzumabu vedotinu v pediatrické populaci (< 18 let). Starší pacienti Podle populačních PK analýz pacientů ve věku od 19 do 89 let neměl věk žádný vliv na farmakokinetiku acMMAE a nekonjugovaného MMAE. Mezi pacienty ve věku < 65 let (n = 394) a pacienty ve věku ≥ 65 let (n = 495) nebyl na základě populačních PK analýz zjištěn žádný významný rozdíl ve farmakokinetice acMMAE a nekonjugovaného MMAE. Porucha funkce ledvin Podle populačních PK analýz byly expozice acMMAE a nekonjugovanému MMAE u pacientů s lehkou (CrCl 60–89 ml/min, n = 361) nebo středně těžkou (CrCl 30–59 ml/min, n = 163) poruchou funkce ledvin podobné expozicím u pacientů s normální (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 356) funkcí ledvin. Údaje k hodnocení vlivu těžké (CrCl 15–29 ml/min, n = 4) poruchy funkce ledvin na PK nejsou dostatečné. Údaje o pacientech s terminálním selháním ledvin a/nebo na dialýze nejsou k dispozici. Porucha funkce jater Podle populačních PK analýz měli pacienti s lehkou poruchou funkce jater (AST nebo ALT > 1,0 až 2,5× ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5× ULN, n = 133) expozice acMMAE podobné expozicím pacientů s normální funkcí jater (n = 737), ale AUC nekonjugovaného MMAE měli nejvýše o 40 % vyšší.

Údaje k hodnocení vlivu středně těžké (celkový bilirubin > 1,5–3× ULN, n = 11) poruchy funkce jater na PK nejsou dostatečné. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater nebo transplantací jater jsou omezené. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita Systémové toxicity spojené s podáním MMAE a polatuzumabu vedotinu u potkanů a jávských makaků zahrnovaly převážně reverzibilní toxicitu kostní dřeně a související účinky na buňky periferní krve. Genotoxicita Nebyly provedeny žádné studie mutagenity polatuzumabu vedotinu. Bakteriální test na reverzní mutace (Amesův test) ani test forward mutací u myších lymfomových buněk L5178Y neprokázaly mutagenitu MMAE. Podle studie na potkanech (micronucleus test) MMAE vede k tvorbě buněčných mikrojader v kostní dřeni pravděpodobně prostřednictvím aneugenního účinku, a je proto genotoxický. Mechanismus tvorby odpovídal farmakologickému účinku MMAE jako látky narušující mikrotubuly. Kancerogenita Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity polatuzumabu vedotinu a/nebo MMAE. Porucha fertility Nebyly provedeny žádné zvláštní studie fertility na zvířatech s polatuzumabem vedotinem. Výsledky 4týdenní studie toxicity u potkanů ale naznačují, že polatuzumab vedotin může potenciálně vyvolávat poruchu reprodukce a fertility u mužů. Šestitýdenní období bez léčby nezvrátilo degeneraci semeniferních tubulů varlat korelující s poklesem hmotnosti varlat a s hrubým nálezem při pitvě (recovery necropsy) malých a/nebo měkkých varlat u samců po dávce ≥ 2 mg/kg. Reprodukční toxicita Nebyly provedeny žádné zvláštní studie teratogenity na zvířatech s polatuzumabem vedotinem. Léčba březích potkanů pomocí MMAE 0,2 mg/kg ale způsobila embryoletalitu a malformace plodu včetně protruze jazyka, malrotace končetin, gastroschízy a agnatie. Systémová expozice (AUC) MMAE v dávce 0,2 mg/kg u potkanů odpovídá přibližně 50 % AUC u pacientů, kterým byla podávána doporučená dávka přípravku Polivy 1,8 mg/kg každých 21 dnů. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Kyselina jantarová Hydroxid sodný (k úpravě pH) Sacharóza Polysorbát 20 (E 432) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 30 měsíců. Rekonstituovaný roztok Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku byla prokázána na 72 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) a 24 hodin při pokojové teplotě (9 °C – 25 °C). Naředěný roztok Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C), pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chemická a fyzikální stabilita připraveného infuzního roztoku byla prokázána na dobu uvedenou v tabulce 7. Překročí-li doba uchovávání limit uvedený v tabulce 7, naředěný roztok musí být zlikvidován. Tabulka 7 Doby s prokazatelnou chemickou a fyzikální stabilitou připraveného infuzního roztoku Rozpouštědlo použité k přípravě infuzního roztoku Chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) Chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45%) 5% roztok glukózy 1

Podmínky pro uchovávání infuzního roztoku1 Max. 72 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C) nebo max. 4 hodiny při pokojové teplotě (9 °C – 25 °C) Max. 72 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C) nebo max. 8 hodin při pokojové teplotě (9 °C – 25 °C) Max. 72 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C) nebo max. 8 hodin při pokojové teplotě (9 °C – 25 °C)

Při překročení stanovených dob uchovávání nelze stabilitu přípravku zaručit.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Polivy 30 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: Injekční lahvička 6 ml (bezbarvé sklo třída I) se zátkou potaženou fluoro-resinovým laminátem s hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím plastovým víčkem obsahující 30 mg polatuzumabu vedotinu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

Polivy 140 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: Injekční lahvička 20 ml (bezbarvé sklo třída I) se zátkou potaženou fluoro-resinovým laminátem s hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím plastovým víčkem obsahující 140 mg polatuzumabu vedotinu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření Přípravek Polivy obsahuje cytotoxickou složku. K podání pod dohledem lékaře zkušeného v podávání cytotoxických látek. Mají být použity postupy pro správné zacházení s cytostatiky a cytotoxickými přípravky a jejich likvidaci. Rekonstituovaný přípravek neobsahuje konzervační látky a je určen pouze k jednorázovému podání. Při manipulaci s léčivým přípravkem mají být dodrženy správné aseptické metody. Přípravek Polivy musí být před podáním rekonstituován sterilní vodou pro injekci a naředěn do intravenózního infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml (0,45%) nebo 5% roztokem glukózy. Rekonstituovaný roztok a infuzní roztok nesmí být zmrazen ani vystaven přímému slunečnímu záření. Návod k rekonstituci Polivy 30 mg: Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 1,8 ml sterilní vody pro injekci do injekční lahvičky s přípravkem Polivy 30 mg. Získáte jednodávkový roztok obsahující polatuzumab vedotin o koncentraci 20 mg/ml. Proud vody směřujte proti stěně injekční lahvičky, a ne přímo na koláč lyofilizátu. Polivy 140 mg: Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 7,2 ml sterilní vody pro injekci do injekční lahvičky s přípravkem Polivy 140 mg. Získáte jednodávkový roztok obsahující polatuzumab vedotin o koncentraci 20 mg/ml. Proud vody směřujte proti stěně injekční lahvičky, a ne přímo na koláč lyofilizátu. Injekční lahvičkou jemně otáčejte do úplného rozpuštění lyofilizátu. Lahvičkou netřepejte. Zkontrolujte, zda má rekonstituovaný roztok správnou barvu a zda neobsahuje pevné částice. Rekonstituovaný roztok má být bezbarvý až nahnědlý, čirý až mírně opalescentní a nesmí obsahovat viditelné částice. Nepoužívejte rekonstituovaný roztok, pokud nemá správnou barvu, je zakalený nebo obsahuje viditelné částice.

Návod k ředění 1.

Přípravek Polivy musí být naředěn na cílovou koncentraci 0,72–2,7 mg/ml v intravenózním infuzním vaku, o minimálním objemu 50 ml, obsahujícím injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml nebo 5% roztok glukózy. Pomocí následujícího vzorce stanovte objem rekonstituovaného roztoku o koncentraci 20 mg/ml potřebný k požadované dávce: dávka přípravku Polivy (mg/kg) × tělesná hmotnost pacienta (kg) koncentrace rekonstituovaného roztoku (20 mg/ml)

Celková dávka přípravku Polivy (ml) k naředění =

Pomocí sterilní injekční stříkačky odeberte z injekční lahvičky s přípravkem Polivy požadovaný objem rekonstituovaného roztoku a nařeďte jej v intravenózním infuzním vaku. Případný zbytek přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte. Pomalu překlápějte intravenózní infuzní vak, aby se obsah opatrně promísil. Vakem netřepejte. Zkontrolujte, zda intravenózní infuzní vak neobsahuje žádné pevné částice. V opačném případě obsah vaku zlikvidujte. 23

Vyvarujte se přepravy připraveného infuzního roztoku, protože otřesy během přepravy mohou vést ke shlukování částic. Potřebujete-li hotový infuzní roztok přepravovat, odstraňte z infuzního vaku vzduch a omezte přepravu na 30 minut při pokojové teplotě (9 °C – 25 °C) nebo na 24 hodin, je-li uchováván v chladničce (2 °C – 8 °C). V případě vypuštění vzduchu bude muset být k infuzi použit infuzní set mající trn s odvzdušněním (vented spike). Celková doba uchovávání a přepravy naředěného přípravku nemá překročit dobu uchovávání stanovenou v tabulce 7 (viz bod 6.3). Přípravek Polivy musí být podáván samostatnou infuzní linkou opatřenou sterilním, nepyrogenním, integrovaným (in-line) nebo přídavným (add-on) filtrem se slabou vazbou na proteiny (velikost pórů 0,2 nebo 0,22 μm) a katetrem. Přípravek Polivy je kompatibilní s intravenózními infuzními vaky z polyvinylchloridu (PVC) nebo polyolefinů, jako je polyethylen (PE) a polypropylen. Inkompatibility nebyly zjištěny ani ve styku s infuzními soupravami a infuzním příslušenstvím z PVC, PE, polyuretanu, polybutadienu, akrylonitrilbutadienstyrenu, polykarbonátu, polyuretanu, fluorovaného ethylenpropylenu nebo polytetrafluorethylenu a s filtračními membránami složenými z polyetersulfonu nebo polysulfonu. Likvidace Přípravek Polivy je určen výhradně k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1388/001 EU/1/19/1388/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. ledna 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 3. prosince 2021

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.