Piqray 50 mg+200 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Piqray 50 mg potahované tablety Piqray 150 mg potahované tablety Piqray 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Piqray 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg alpelisibu. Piqray 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg alpelisibu. Piqray 200 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg alpelisibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Piqray 50 mg potahované tablety Světle růžové, kulaté, oblé potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „L7“ na jedné straně a „NVR“ na druhé straně. Přibližný průměr: 7,2 mm. Piqray 150 mg potahované tablety Bledě červené, oválné, oblé potahované tablety, se zkosenými hranami s vyraženým „UL7“ na jedné straně a „NVR“ na druhé straně. Přibližná velikost: 14,2 mm (délka); 5,7 mm (šířka). Piqray 200 mg potahované tablety Světle červené, oválné, oblé potahové tablety, se zkosenými hranami s vyraženým „YL7“ na jedné straně a „NVR“ na druhé straně. Přibližná velikost: 16,2 mm (délka); 6,5 mm (šířka).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Piqray je indikován u postmenopauzálních žen a u mužů v kombinaci s fulvestrantem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu s mutací genu PIK3CA, s pozitivním hormonálním receptorem (HR) a negativním receptorem lidského epidermálního růstového faktoru typu 2 (HER2), s progresí onemocnění po předchozí hormonální terapii podávané jako monoterapie (viz bod 5.1).

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Piqray má být zahájena lékařem se zkušeností s použitím protinádorových léčivých přípravků. Pacienti s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu mají být vybráni na základě prokázání mutace PIK3CA v nádorové tkáni nebo ve vzorku plazmy pomocí validovaného testu. Pokud ve vzorku plazmy není mutace detekována, má být, pokud je to možné, otestována nádorová tkáň. Dávkování Doporučená dávka je 300 mg alpelisibu (2x 150 mg potahované tablety) jednou denně kontinuálně. Maximální doporučená denní dávka přípravku Piqray je 300 mg. Pokud dojde k vynechání dávky, lze ji užít okamžitě po jídle do 9 hodin od doby obvyklého podání. Po více než 9 hodinách má být dávka pro daný den vynechána. Následující den se užije dávka v obvyklém čase. Pokud pacient po užití dávky zvrací, nemá v ten den užít další dávku a má pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu následující den v obvyklou dobu. Přípravek Piqray má být užíván v kombinaci s fulvestrantem. Doporučená dávka fulvestrantu je 500 mg intramuskulárně v den 1, 15 a 29 a poté jednou měsíčně. Přečtěte si prosím Souhrn údajů o přípravku pro fulvestrant. Léčba má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud nenastane nepřijatelná toxicita. Pro zlepšení snášenlivosti mohou být nezbytné úpravy dávky. Úpravy dávkování Zvládnutí závažných nebo netolerovatelných nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení léčby, snížení dávky a/nebo ukončení léčby přípravkem Piqray. Pokyny ke snižování dávky z důvodu přítomnosti nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1. Doporučují se maximálně 2 snížení dávky, po kterých má být léčba přípravkem Piqray trvale ukončena. Snížení dávky má být založeno na nejhorší předchozí toxicitě. Tabulka 1 Doporučené snížení dávky při nežádoucích účincích Úroveň dávky Dávka a schéma přípravku Piqray Počáteční dávka 300 mg/den kontinuálně První snížení dávky 250 mg/den kontinuálně Druhé snížení dávky 200 mg/den kontinuálně 1 Při pankreatitidě je dovoleno pouze jedno snížení dávky.

Počet a síla tablet 2x 150 mg tablety 1x 200 mg tableta a 1x 50 mg tableta 1x 200 mg tableta

Tabulky 2-5 shrnují doporučení pro přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Piqray z důvodu zvládání specifických nežádoucích účinků. Klinické posouzení ošetřujícího lékaře, včetně zhodnocení laboratorních výsledků, pokud je to považované za nutné, má být použito k nastavení léčebného plánu individuálně pro každého pacienta na základě vyhodnocení přínosů/rizik. Hyperglykemie Vždy je třeba zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie, a konzultace se doporučuje u pacientů s prediabetem nebo u pacientů s hladinou glukózy na lačno (FG; fasting glucose) >250 mg/dl nebo 13,9 mmol/l, s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥30 nebo u pacientů ve věku ≥75 let.

U pacientů s diabetem má vždy proběhnout konzultace s diabetologem nebo lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie. Tabulka 2 Úprava dávky a postup pro zvládání hyperglykemie Hladiny glukózy v krvi Doporučení na lačno (FG)1 Úprava dávky a léčba mají být založeny pouze na hladině glukózy (v plazmě/krvi) na lačno. >ULN-160 mg/dl nebo Není nutná úprava dávky přípravku Piqray. >ULN-8,9 mmol/l Zahajte nebo zintenzivněte léčbu perorálními antidiabetiky2. >160-250 mg/dl nebo Není nutná úprava dávky přípravku Piqray. >8,9-13,9 mmol/l Zahajte nebo zintenzivněte léčbu perorálními antidiabetiky2. Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 21 dní při vhodné perorální antidiabetické léčbě2,3, snižte dávku přípravku Piqray o jednu úroveň a dodržujte doporučení specifická pro danou hodnotu FG. >250-500 mg/dl nebo Přerušte léčbu přípravkem Piqray. >13,9-27,8 mmol/l Zahajte nebo zintenzivněte léčbu perorálními antidiabetiky2 a zvažte přidání dalšího antidiabetika, např. inzulin3 na 1-2 dny, dokud se hyperglykemie neupraví, dle klinické potřeby. Zajistěte intravenózní hydrataci a zvažte vhodnou léčbu (např. úpravu elektrolytové nerovnováhy / ketoacidózy / hyperosmolární poruchy). Pokud hodnoty FG klesnou pod ≤160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 3 až 5 dní při vhodné perorální antidiabetické léčbě, obnovte podávání přípravku Piqray v dávce oúroveň nižší. Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 3 až 5 dní při vhodné perorální antidiabetické léčbě, doporučuje se konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie. Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 21 dní po vhodné perorální antidiabetické léčbě2,3, trvale ukončete léčbu přípravkem Piqray. >500 mg/dl nebo Přerušte léčbu přípravkem Piqray. >27,8 mmol/l Zahajte nebo zintenzivněte vhodnou léčbu perorálními antidiabetiky2,3 (zajistěte intravenózní hydrataci a zvažte vhodnou léčbu [např. úpravu elektrolytové nerovnováhy / ketoacidózy / hyperosmolární poruchy]), znovu zkontrolujte hodnoty během 24 hodin a dle klinické potřeby. Pokud hodnota FG klesne pod ≤500 mg/dl nebo ≤27,8 mmol/l, dodržujte doporučení specifická pro hodnotu FG <500 mg/dl. Pokud se po 24 hodinách potvrdí hodnota FG >500 mg/dl nebo >27,8 mmol/l, trvale ukončete léčbu přípravkem Piqray. 1

Hladiny glukózy v krvi na lačno odpovídají klasifikaci hyperglykemie dle CTCAE verze 4.03 CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Má být zahájena léčba vhodnými antidiabetiky, jako jsou metformin, inhibitory SGLT2 nebo inzulinové senzitizéry (jako jsou thiazolidindiony nebo inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4), dávkování a doporučení pro titrování dávky má být stanoveno na základě doporučení v příslušných Souhrnech údajů o přípravku nebo místních doporučených postupech pro léčbu diabetu. V klinické studii fáze III bylo doporučeno užívání metforminu v následujícím schématu: Léčba metforminem má být zahájena dávkou 500 mg jednou denně. Na základě snášenlivosti může být dávka metforminu navýšena na 500 mg dvakrát denně, pak lze dávku navýšit na 500 mg užívaných při snídani a 1 000 mg užívaných s večerním jídlem, a dále lze dle potřeby ještě navýšit na dávku 1 000 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). Jak bylo doporučeno v klinické studii fáze III, inzulin může být používán po dobu 1-2 dní, dokud hyperglykemie nevymizí. Nicméně ve většině případů hyperglykemie vyvolané alpelisibem toto nebude nutné, vzhledem ke krátkému biologickému poločasu alpelisibu a předpokladu, že se hladiny glukózy po přerušení léčby přípravkem Piqray normalizují.

U pacientů léčených alpelisibem byly jako rizikové faktory hyperglykemie zjištěny stávající onemocnění diabetes a prediabetes, počáteční hodnota BMI ≥30 a věk na začátku léčby ≥75 let. Tyto rizikové faktory byly přítomny u 74,9 % pacientů s různým stupněm hyperglykemie a u 84,7 % pacientů s hyperglykemií 3. nebo 4. stupně (viz bod 4.4). Vyrážka Při zahájení léčby přípravkem Piqray je možné zvážit profylaktické podání perorálního antihistaminika. Kromě toho se antihistaminika doporučují ke zvládnutí symptomů vyrážky. Při prvních známkách vyrážky má být zahájena léčba topickými kortikosteroidy, a pokud je vyrážka středně závažná až závažná, má být zváženo podání systémových kortikosteroidů. Na základě závažnosti vyrážky může být nutné přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Piqray, jak je popsáno v tabulce 3 (viz bod 4.8). Tabulka 3 Úprava dávky a postup pro zvládání vyrážky Stupeň1 Všechny stupně Stupeň 1 (<10 % povrchu těla (body surface area [BSA]) s aktivním postižením kůže) Stupeň 2 (10-30 % BSA s aktivním postižením kůže)

Stupeň 3 (např. závažná vyrážka, která neodpovídá na léčbu) (>30 % BSA s aktivním postižením kůže) Stupeň 4 (např. závažné bulózní, puchýřovité nebo exfoliační postižení kůže) (jakékoli % BSA spojené s rozsáhlou superinfekcí, s indikovanými intravenózními antibiotiky, život ohrožující následky) 1

Doporučení Vždy je třeba zvážit konzultaci s dermatologem. Není nutná úprava dávky přípravku Piqray. Zahajte léčbu topickými kortikosteroidy. Zvažte přidání perorálních antihistaminik ke zvládnutí symptomů. Pokud se vyrážka při vhodné léčbě do 28 dnů nezlepší, přidejte nízkou dávku systémových kortikosteroidů. Není nutná úprava dávky přípravku Piqray. Zahajte nebo zintenzivněte léčbu topickými kortikosteroidy a perorálními antihistaminiky. Zvažte léčbu nízkými dávkami systémových kortikosteroidů. Pokud se vyrážka do 10 dnů zlepší na stupeň ≤ 1, může být podávání systémových kortikosteroidů přerušeno. Přerušte léčbu přípravkem Piqray, dokud se vyrážka nezlepší na stupeň ≤1. Zahajte nebo zintenzivněte léčbu topickými/systémovými kortikosteroidy a antihistaminiky. Jakmile dojde ke zlepšení na stupeň ≤1, obnovte léčbu přípravkem Piqray v dávce o úroveň nižší. Trvale ukončete léčbu přípravkem Piqray.

Klasifikace dle CTCAE verze 5.0

5. Průjem a kolitida

Tabulka 4 Úprava dávky a postup pro zvládání průjmu a kolitidy Stupeň1 Stupeň 1 Stupeň 22

Stupeň 32, 3

Stupeň 42, 3 1 2 3

Doporučení Není nutná úprava dávky přípravku Piqray. Zahajte vhodnou léčbu a monitorujte stav dle klinické potřeby. Přerušte léčbu přípravkem Piqray. Zahajte nebo zintenzivněte vhodnou léčbu a monitorujte stav dle klinické potřeby. Pokud se průjem nebo kolitida zlepší na stupeň ≤1, obnovte léčbu přípravkem Piqray ve stejné dávce. Pokud se průjem nebo kolitida opakuje jako stupeň ≥2, přerušte léčbu přípravkem Piqray, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤1, poté obnovte léčbu přípravkem Piqray v dávce o úroveň nižší. Přerušte léčbu přípravkem Piqray. Zahajte nebo zintenzivněte vhodnou léčbu a monitorujte stav dle klinické potřeby. Pokud se průjem nebo kolitida zlepší na stupeň ≤1, obnovte léčbu přípravkem Piqray v dávce o úroveň nižší. Trvale ukončete léčbu přípravkem Piqray.

Klasifikace dle CTCAE verze 5.0. U stupně ≥2 zvažte další léčbu, jako jsou steroidy. Pacienti mají být dále léčeni podle místních standardů péče, včetně sledování hodnot elektrolytů, podávání antiemetik a antidiaroik a/nebo doplňování tekutin a elektrolytů, dle klinické potřeby.

Jiné toxicity Tabulka 5 Úprava dávky a zvládání dalších toxicit (kromě hyperglykemie, vyrážky a průjmu nebo kolitidy)1 Stupeň1 Stupeň 1 nebo 2 Stupeň 3 Stupeň 4 1 2

Doporučení Není nutná úprava dávky přípravku Piqray. Zahajte vhodnou léčbu a monitorujte stav dle klinické potřeby2,3. Přerušte léčbu přípravkem Piqray, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤1, potom obnovte léčbu v dávce o úroveň nižší2. Trvale ukončete léčbu přípravkem Piqray3.

Klasifikace dle CTCAE verze 5.0 Při pankreatitidě stupně 2 nebo 3 přerušte léčbu přípravkem Piqray, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤1, potom obnovte léčbu v dávce o úroveň nižší. Je povoleno pouze jedno snížení dávky. Pokud se toxicita objeví znovu, trvale ukončete léčbu přípravkem Piqray. Při zvýšené hladině sérového bilirubinu stupně 2 přerušte léčbu přípravkem Piqray, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤1, potom obnovte léčbu ve stejné dávce, pokud dojde ke zlepšení do ≤14 dnů, nebo obnovte léčbu v dávce o úroveň nižší, pokud dojde ke zlepšení během >14 dnů.

Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávkovacího režimu u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2). U pacientů ve věku ≥75 let a zejména pak u pacientů ve věku ≥85 let jsou k dispozici pouze omezené údaje. Porucha funkce ledvin Na základě populační farmakokinetické analýzy není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba postupovat s opatrností, protože u této populace nejsou žádné zkušenosti s léčbou přípravkem Piqray.

6. Porucha funkce jater

Na základě studie hodnotící jaterní poškození u neonkologických pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třída A, B nebo C podle Childa a Pugha) (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Piqray u dětí ve věku 0-18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Piqray se užívá perorálně. Tablety se mají polykat vcelku. Před spolknutím se tablety nesmějí kousat, drtit nebo dělit. Nemají se užívat tablety rozlomené, prasklé nebo jiným způsobem poškozené. Tablety se mají užívat ihned po jídle, každý den přibližně ve stejnou dobu (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Fulvestrant Vzhledem k omezeným údajům u pacientů s předchozí léčbou fulvestrantem (n=39, klinická studie CBYL719X2101) se účinnost u této populace nepovažuje za stanovenou (viz bod 5.1). Hypersenzitivita (včetně anafylaktických reakcí) U pacientů léčených přípravkem Piqray byly hlášeny závážné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí, anafylaktického šoku a angioedému), projevující se, mimo jiné, dušností, zrudnutím, vyrážkou, horečkou nebo tachykardií (viz bod 4.8). Léčba přípravkem Piqray má být trvale ukončena a nemá být znovu zahájena u pacientů se závažnými hypersenzitivními reakcemi. Ihned má být zahájena vhodná léčba. Závažné kožní reakce Ve spojitosti s alpelisibem byly hlášeny případy závažných kožních reakcí. V klinické studii fáze III byl hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) u 1 (0,4 %) pacienta a multiformní erytém (EM) u 3 (1,1 %) pacientů. Poléková kožní reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) byla hlášena v postmarketingovém období (viz bod 4.8). Léčba nemá být zahájena u pacientů, kteří mají závažné kožní reakce v anamnéze. Pacienti mají být poučeni o známkách a symptomech závažných kožních reakcí (např. prodromální příznaky jako jsou horečka, příznaky podobné chřipce, slizniční léze nebo progresivní kožní vyrážka). Pokud se během léčby přípravkem Piqray objeví známky nebo symptomy závažných kožních reakcí, je nutné léčbu přerušit, dokud není stanovena etiologie reakce. Doporučuje se konzultace s dermatologem. Pokud jsou potvrzeny závažné kožní reakce, má být léčba přípravkem Piqray trvale ukončena. Léčba nemá být znovu zahájena u pacientů, u kterých se vyskytly závažné kožní reakce. Pokud nejsou závažné kožní reakce potvrzeny, může léčba přípravkem Piqray vyžadovat přerušení, snížení dávky nebo ukončení, jak je popsáno v tabulce 3 (viz bod 4.2).

7. Hyperglykemie

U pacientů léčených přípravkem Piqray byly hlášeny případy závažné hyperglykemie, v některých případech spojené s hyperglykemickým hyperosmolárním neketotickým syndromem (HHNKS) nebo ketoacidózou. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny některé případy diabetické ketoacidózy s fatálními následky. V klinické studii fáze III se hyperglykemie vyskytovala častěji u pacientů, kteří měli při vstupním vyšetření diabetes (0 z 12 pacientů [0 %] se stupněm 1-2, a 10 z 12 pacientů [83,3 %] se stupněm 3-4), prediabetes (43 ze 159 pacientů [27,0 %] se stupněm 1-2, a 77 ze 159 pacientů [48,4 %] se stupněm 3-4), při screeningu měli BMI ≥30 (14 ze 74 pacientů [18,9 %] se stupněm 1-2, a 38 ze 74 pacientů [51,4 %] se stupněm 3-4), nebo byli ve věku ≥75 let (6 z 34 pacientů [17,6 %] se stupněm 1-2, a 19 z 34 pacientů [55,9 %] se stupněm 3-4). Vzhledem k tomu, že nástup hyperglykemie může být po zahájení léčby velmi rychlý, doporučuje se v průběhu prvních 4 týdnů a zvláště v průběhu prvních 2 týdnů časté vlastní sledování pacientem (selfmonitoring), dle klinické potřeby. Specifický plán pro sledování hladiny glukózy v krvi na lačno je popsán v tabulce 6. V klinické studii fáze III došlo u pacientů s anamnézou onemocnění diabetes mellitus během léčby přípravkem Piqray ke zvýšení dávek antidiabetik. Všichni pacienti mají být poučeni o změnách životního stylu, které pomohou snížit riziko hyperglykemie (např. dietní omezení a fyzická aktivita).

8. Tabulka 6 Plán pro sledování hladiny glukózy v krvi na lačno

Doporučený plán pro sledování hladiny glukózy v krvi na lačno a hladiny HbA1c u všech pacientů léčených přípravkem Piqray

Vyšetření při screeningu, před zahájením léčby přípravkem Piqray Po zahájení léčby přípravkem Piqray

Doporučený plán pro sledování hladiny glukózy v krvi na lačno a hladiny HbA1c u pacientů s diabetem, prediabetem nebo s BMI ≥30 nebo ve věku ≥75 let léčených přípravkem Piqray Proveďte test na hladinu glukózy v krvi na lačno (FPG; fasting plasma glucose) a HbA1c a optimalizujte pacientovu hladinu glukózy v krvi (viz tabulka 2).

Sledujte hladiny glukózy na lačno v 1., 2., 4., 6. a 8. týdnu po zahájení léčby a poté jednou měsíčně. Sledujte hladiny glukózy v krvi na Sledujte hladiny glukózy v krvi na lačno pravidelně, častěji v průběhu lačno denně v průběhu prvních prvních 4 týdnů, a zvláště v průběhu 2 týdnů léčby. Poté pokračujte ve prvních 2 týdnů léčby, podle pokynů sledování hladiny glukózy v krvi na lékaře*. lačno tak často, jak je třeba ke zvládnutí hyperglykemie podle pokynů lékaře*. Hladiny HbA1c mají být monitorovány po prvních 4 týdnech léčby pravidelně každé 3 měsíce. Pokud se Sledujte hladiny glukózy v krvi na lačno pravidelně, dle místních standardů hyperglykemie objeví péče, a alespoň do doby, kdy hladiny glukózy v krvi na lačno nedosáhnou po zahájení léčby normálních hodnot. přípravkem Piqray Během léčby antidiabetiky je třeba sledovat hladiny glukózy v krvi na lačno alespoň jednou týdně po dobu 8 týdnů a dále jednou za 2 týdny. Hladiny glukózy v krvi na lačno je třeba sledovat na základě pokynů lékaře se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie. * Veškeré sledování hladiny glukózy v krvi má být prováděno dle rozhodnutí lékařem, jak je klinicky indikováno. Pacienti mají být poučeni o známkách a symptomech hyperglykemie (např. nadměrná žízeň, častější močení nebo močení většího množství moči než obvykle, zvýšená chuť k jídlu spojená s úbytkem tělesné hmotnosti). Z celkového počtu 191 pacientů s hyperglykemií bylo 86,9 % (166/191) léčeno antidiabetiky, přičemž 75,9 % (145/191) pacientů uvedlo užívání metforminu samostatně, nebo v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. inzulín, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4), inhibitory SGLT2 a deriváty sulfonylmočoviny). Celkem 154 pacientů užívalo perorální antidiabetika. Z těchto 154 pacientů jich 17 (11,0 %) ukončilo klinickou studii z důvodu hyperglykemie. Souběžná léčba podáváním inzulínu byla použita u 56 pacientů, z nichž 13 pacientů (23,2 %) také ukončilo klinickou studii kvůli hyperglykemii. Ze 164 pacientů s hyperglykemií stupně ≥2 došlo ke zlepšení alespoň o 1 stupeň u 157 pacientů, medián doby do zlepšení od první příhody byl 8 dní (95% CI: 8 až 10 dní). U pacientů (n=61) se zvýšenou hladinou FPG, kteří po ukončení léčby přípravkem Piqray pokračovali v léčbě fulvestrantem, se hladiny FPG u 93,4 % pacientů (n=57) vrátily na výchozí hodnotu. Bezpečnost přípravku Piqray u pacientů s diabetem typu 1 a nedostatečně kompenzovaným diabetem typu 2 nebyla stanovena, protože tito pacienti byli vyřazeni z klinické studie fáze III. Pacienti s anamnézou diabetu 2. typu byli do studie zařazeni. Pacienti s onemocněním diabetes mellitus v anamnéze mohou vyžadovat intenzivnější antidiabetickou léčbu a mají být pečlivě sledováni.

9. Na základě závažnosti hyperglykemie může být nutné přerušení léčby přípravkem Piqray, snížení

dávky nebo ukončení léčby, jak je popsáno v tabulce 2 (viz bod 4.2). Pneumonitida V klinických studiích byly u pacientů léčených přípravkem Piqray hlášeny případy pneumonitidy, včetně závažných případů pneumonitidy/akutního intersticiálního plicního onemocnění. Pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili každé nové nebo zhoršující se respirační příznaky. U pacientů, kteří mají nové nebo zhoršující se respirační příznaky nebo je u nich podezření na vznik pneumonitidy, má být léčba přípravkem Piqray ihned přerušena a pacienti mají být vyšetřeni s ohledem na pneumonitidu. U pacientů s nespecifickými respiračními známkami a příznaky jako je hypoxie, kašel, dušnost nebo intersticiální infiltráty při radiologickém vyšetření, a u nichž byly vhodnými vyšetřeními vyloučeny infekční, nádorové nebo jiné příčiny, se má uvažovat o diagnóze neinfekční pneumonitidy. U všech pacientů s potvrzenou pneumonitidou má být léčba přípravkem Piqray trvale ukončena. Průjem nebo kolitida U pacientů je třeba věnovat pozornost průjmu a dalším příznakům kolitidy, jako je bolest břicha a hlen nebo krev ve stolici. Během léčby přípravkem Piqray byly hlášeny těžké průjmy a závažné následky jako je dehydratace a akutní poškození ledvin, které byly vhodnou terapií zvládnuty. Celkem 59,9 % pacientů (n=170) mělo během léčby přípravkem Piqray průjem. Průjem stupně 3 se vyskytl u 7,4 % (n=21) pacientů, průjem stupně 4 nebyl hlášen. U pacientů s průjmem stupně 2 nebo 3 (n=79) byl medián doby do nástupu 54 dní (rozmezí: 1 až 1 731 dní). U 6,3 % pacientů bylo nutné snížení dávky přípravku Piqray a 2,8 % pacientů ukončilo kvůli průjmu léčbu přípravkem Piqray. Z celkového počtu 170 pacientů s průjmem bylo zapotřebí u 65,3 % pacientů (111/170) podat léky proti průjmu (např. loperamid) ke zvládnutí symptomů. Dle závažnosti průjmu nebo kolitidy může být nutné přerušit léčbu přípravkem Piqray, snížit dávku, nebo ukončit léčbu, jak je uvedeno v tabulce 4 (viz bod 4.2). Pacienti mají být poučeni, aby zahájili léčbu průjmu, zvýšili příjem tekutin a informovali svého lékaře, pokud se u nich během léčby přípravkem Piqray vyskytne průjem nebo další příznaky kolitidy. Dle klinické indikace může být v případě kolitidy zvážena další léčba steroidy. Osteonekróza čelisti Je třeba opatrnosti při souběžném nebo následném užívání přípravku Piqray a bisfosfonátů nebo inhibitorů RANK ligandu (např. denosumabu). Léčba přípravkem Piqray nemá být zahájena u pacientů s přetrvávající osteonekrózou čelisti po předchozí či současné léčbě bisfosfonáty/denosumabem. Pacienti mají být upozorněni, aby během léčby přípravkem Piqray neprodleně nahlásili jakékoli nové nebo zhoršující se komplikace v dutině ústní (jako je uvolňování zubů, bolest nebo otok, nehojící se afty nebo hnisavé projevy). U pacientů s osteonekrózou čelisti má být zahájena standardní léčba. Symptomatické viscerální postižení Účinnost a bezpečnost tohoto léčivého přípravku u pacientů se symptomatickým viscerálním postižením nebyla studována.

10. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace alpelisibu Inhibitory proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) Alpelisib je substrát pro BCRP in vitro. BCRP se podílí na hepatobiliárním exportu a intestinální sekreci alpelisibu, proto inhibice BCRP v játrech a ve střevě během eliminace může vést ke zvýšení systémové expozice alpelisibu. Z toho důvodu se při současném podávání inhibitoru BCRP (např. eltrombopag, lapatinib, pantoprazol) doporučuje opatrnost a sledování toxicity. Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace alpelisibu Látky snižující sekreci žaludeční kyseliny Současné podání jednotlivé perorální dávky 300 mg alpelisibu s antagonistou H2 receptoru ranitidinem lehce snížilo biologickou dostupnost alpelisibu a snížilo celkovou expozici alpelisibu. Přítomnost nízkotučného nízkokalorického jídla společně s ranitidinem vedla k průměrnému snížení AUCinf o 21 % a Cmax o 36 %. V nepřítomnosti jídla byl účinek ještě výraznější s 30% poklesem AUCinf a 51% poklesem Cmax v přítomnosti ranitidinu v porovnání se stavem na lačno bez současného podání ranitidinu. Populační farmakokinetická analýza neprokázala významný efekt současného podání látek snižujících sekreci žaludeční kyseliny, včetně inhibitorů protonové pumpy, antagonistů H2 receptoru a antacid, na farmakokinetiku alpelisibu. Proto lze alpelisib užívat společně s látkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny, pokud je alpelisib užíván ihned po jídle (viz bod 4.2). Induktory CYP3A4 Podání dávky 600 mg rifampicinu (silný induktor CYP3A4) jednou denně po dobu 7 dnů, následované současným podáváním jednorázové perorální dávky 300 mg alpelisibu 8. den, vedlo ke snížení Cmax alpelisibu o 38 % a AUC o 57 % u zdravých dospělých jedinců (n=25). Souběžné podávání rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně po dobu 15 dnů s alpelisibem v dávce 300 mg jednou denně od 8. do 15. dne vedlo ke snížení Cmax alpelisibu v ustáleném stavu o 59 % a AUC o 74 %. Souběžné podávání se silným induktorem CYP3A4 vede ke snížení AUC alpelisibu, což může snížit účinnost alpelisibu. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání alpelisibu se silnými induktory CYP3A4 (např. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná) a je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat CYP3A4. Léčivé přípravky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být změněny alpelisibem Substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6 Při současném podávání alpelisibu se substráty CYP3A4 (např. everolimus, midazolam), substráty CYP2C8 (např. repaglinid), substráty CYP2C9 (např. warfarin) a substráty CYP2C19 (např. omeprazol) není nutná úprava dávky. U substrátu CYP2B6 nebyly při současném podávání s alpelisibem pozorovány žádné relevantní změny v expozici, nicméně vzhledem k omezeným údajům je třeba výsledky posuzovat s opatrností (viz bod 5.2). Studie lékových interakcí, ve které byl souběžně podáván alpelisib s everolimem, citlivým substrátem CYP3A4, potvrdila, že nedochází k žádným významným farmakokinetickým interakcím (snížení AUC o 11,2 %) mezi alpelisibem a substráty CYP3A4. Nebyla pozorována žádná změna v expozici everolimu v rozmezí dávek alpelisibu od 250 do 300 mg.

U zdravých jedinců zvýšilo současné podávání substrátu CYP2C9 (S-warfarin) s alpelisibem expozici S-warfarinu v průměru o 34 % pro AUCinf a o 19 % pro Cmax, v porovnání s podáváním samotného Swarfarinu, což ukazuje, že alpelisib je slabý inhibitor CYP2C9. Látky, které jsou substráty transportérů Na základě hodnocení in vitro má alpelisib (a/nebo jeho metabolit BZG791) potenciál inhibovat aktivitu transportérů OAT3 a střevních BCRP a P-gp. Alpelisib má být užíván s opatrností v kombinaci s citlivými substráty těchto transportérů, které vykazují úzký terapeutický index, protože alpelisib může zvýšit systémovou expozici těchto substrátů. Hormonální antikoncepce Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící potenciál lékových interakcí mezi alpelisibem a hormonální antikoncepcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Piqray je indikován u mužů a u postmenopauzálních žen. Není určen k použití u těhotných žen, u žen, které mohou otěhotnět, nebo které kojí (viz bod 4.1). Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce u mužů a žen Ženy v reprodukčním věku mají být poučeny, že studie na zvířatech a mechanismus účinku ukázaly, že alpelisib může poškodit vývíjející se plod. Embryofetální vývojové studie na potkanech a králících prokázaly, že perorální podání alpelisibu během organogeneze indukuje emryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Ženy v reprodukčním věku mají během léčby přípravkem Piqray a alespoň 1 týden po ukončení léčby používat účinnou antikoncepční metodu (např. dvoubariériová metoda). Mužští pacienti, jejichž sexuální partnerky jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, mají během léčby přípravkem Piqray a alespoň 1 týden po ukončení léčby při pohlavním styku používat kondom. Přečtěte si prosím bod 4.6 Souhrnu údajů o přípravku pro fulvestrant. Těhotenství Přípravek Piqray není indikován a není určen k použití u žen, které jsou nebo mohou být těhotné (viz bod 4.1). Údaje o podávání alpelisibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Piqray se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. U žen v reprodukčním věku má být před zahájením léčby přípravkem Piqray proveden těhotenský test. Kojení Není známo, zda se alpelisib vylučuje do lidského nebo zvířecího mléka. Vzhledem k možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte se doporučuje, aby ženy během léčby a alespoň 1 týden po poslední dávce přípravku Piqray nekojily.

Fertilita Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků alpelisibu na fertilitu. Na základě studií toxicity po opakovaném podání a studií fertility u zvířat může alpelisib poškodit fertilitu mužů a žen v reprodukčním věku (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Piqray má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby byli opatrnípři řízení nebo obsluze strojů, pokud během léčby pocítí příznaky únavy nebo rozmazané vidění (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil je založen na údajích od 284 pacientů v rameni s přípravkem Piqray plus fulvestrantem, ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii fáze III. Nejčastějšími nežádoucími účinky (hlášené s frekvencí >20 % v populaci s kombinací mutantních a nemutantních alel) byly zvýšená hladina glukózy v plazmě (79,2 %), zvýšená hladina sérového kreatininu (68,0 %), průjem (59,9 %), snížený počet lymfocytů (55,6 %), zvýšená gamaglutamyltransferáza (54,2 %), vyrážka (52,1 %), nauzea (46,8 %), anemie (45,4 %), zvýšená alaninaminotransferáza (45,1 %), únava (44,0 %), zvýšená lipáza (43,3 %), snížená chuť k jídlu (37,0 %), stomatitida (30,6 %), zvracení (29,6 %), snížení tělesné hmotnosti (28,2 %), hypokalcemie (27,8 %), snížená hladina glukózy v plazmě (27,5 %), prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) (23,9 %) a alopecie (20,4 %). Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 (hlášené s frekvencí ≥2 %) byly zvýšená hladina glukózy v plazmě (39,4 %), vyrážka (19,4 %), zvýšená gamaglutamyltransferáza (12,3 %), snížený počet lymfocytů (9,9 %), průjem (7,4 %), zvýšená lipáza (7,0 %), hypokalemie (6,7 %), snížení tělesné hmotnosti (6,0 %), únava (5,6 %), anemie (5,3 %), hypertenze (5,3 %), zvýšená alaninaminotransferáza (4,6 %), zvýšená hladina sérového kreatininu (3,2 %), nauzea (2,8 %), osteonekróza čelisti (2,8 %), stomatitida (2,5 %), hypokalcemie (2,1 %), akutní poškození ledvin (2,1 %) a zánět sliznice (2,1 %). Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, byly hyperglykemie (6,3 %), vyrážka (4,2 %), průjem (2,8 %) a únava (2,5 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinické studie fáze III a z postmarketingového období (uvedené v tabulce 7) jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle frekvence, nejčastější nežádoucí účinky jsou uváděny jako první. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie frekvence dle následujících pravidel: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (nelze z dostupných dat určit).

Table 7

Nežádoucí účinky pozorované v klinické studi fáze III a během postmarketingového období

Nežádoucí účinky

Jakýkoli stupeň (%)

Infekce a infestace Infekce močových cest1 Velmi časté Poruchy krve a lymfatického systému Anemie Velmi časté Snížený počet lymfocytů Velmi časté Snížený počet trombocytů Velmi časté Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita2 Časté Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená hladina glukózy v plazmě Velmi časté Snížená hladina glukózy v plazmě Velmi časté Snížená chuť k jídlu Velmi časté Hypokalemie Velmi časté Hypokalcemie Velmi časté Snížený hořčík Velmi časté Dehydratace Časté Ketoacidóza3 Časté Hyperglykemický hyperosmolární Není známo neketotický syndrom (HHNKS) # Psychiatrické poruchy Insomnie Časté Poruchy nervového systému Bolest hlavy Velmi časté 4 Dysgeuzie Velmi časté Poruchy oka Rozmazané vidění Časté Suché oko Časté Uveitida Není známo Cévní poruchy Hypertenze Velmi časté Lymfedém Časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pneumonitida5 Časté Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Nauzea Velmi časté 6 Stomatitida Velmi časté Zvracení Velmi časté Abdominální bolest Velmi časté Velmi časté Dyspepsie Bolest zubů Časté Gingivitida Časté Bolest dásní Časté Cheilitida Časté Pankreatitida Méně časté Kolitida# Není známo

Stupeň 3 nebo 4 (%)

29 (10,2)

2 (0,7)*

129 (45,4) 158 (55,6) 42 (14,8)

15 (5,3)* 28 (9,9) 3 (1,1)

12 (4,2)

2 (0,7)*

225 (79,2) 78 (27,5) 105 (37,0) 43 (15,1) 79 (27,8) 36 (12,7) 10 (3,5) 3 (1,1) Není známo

112 (39,4) 1 (0,4) 3 (1,1)* 19 (6,7) 6 (2,1) 1 (0,4)* 1 (0,4)* 3 (1,1) Není známo

22 (7,7) 55 (19,4) 44 (15,5)

2 (0,7)* 1 (0,4)*

15 (5,3) 10 (3,5) Není známo

1 (0,4)* Není známo

30 (10,6) 17 (6,0)

15 (5,3)

5 (1,8)

1 (0,4)*

170 (59,9) 133 (46,8) 87 (30,6) 84 (29,6) 53 (18,7) 33 (11,6) 13 (4,6) 11 (3,9) 11 (3,9) 8 (2,8) 1 (0,4) Není známo

21 (7,4)* 8 (2,8)* 7 (2,5)* 2 (0,7)* 4 (1,4)* 1 (0,4)* 1 (0,4)* 1 (0,4) Není známo

Nežádoucí účinky

Jakýkoli stupeň (%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka7 Velmi časté Alopecie Velmi časté Pruritus Velmi časté Suchá kůže8 Velmi časté Erytém9 Časté 10 Dermatitida Časté Syndrom palmo-plantární Časté erytrodysestezie Multiformní erytém Časté Stevensův-Johnsonův syndrom Méně časté Poléková kožní reakce s eozinofilií Není známo a systémovými příznaky (DRESS) # Angioedém# Není známo Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalové křeče Časté Myalgie Časté Osteonekróza čelisti Časté Poruchy ledvin a močových cest Akutní poškození ledvin Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava11 Velmi časté Zánět sliznice Velmi časté Periferní edém Velmi časté Pyrexie Velmi časté Suchá sliznice12 Velmi časté Edém13 Časté Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti Velmi časté Zvýšený kreatinin v krvi Velmi časté Zvýšená gamaglutamyltransferáza Velmi časté Zvýšená alaninaminotransferáza Velmi časté Zvýšená lipáza Velmi časté Prodloužený aktivovaný parciální Velmi časté tromboplastinový čas (aPTT) Snížený albumin Velmi časté Zvýšený glykovaný hemoglobin Časté * #

Stupeň 3 nebo 4 (%)

148 (52,1) 58 (20,4) 54 (19,0) 53 (18,7) 19 (6,7) 10 (3,5) 5 (1,8)

55 (19,4)*

3 (1,1) 1 (0,4) Není známo

2 (0,7)* 1 (0,4)* Není známo

Není známo

Není známo

23 (8,1) 20 (7,0) 16 (5,6)

1 (0,4)* 8 (2,8)*

17 (6,0)

6 (2,1)

125 (44,0) 56 (19,7) 48 (16,9) 48 (16,9) 37 (13,0) 20 (7,0)

16 (5,6)* 6 (2,1)*

80 (28,2) 193 (68,0) 154 (54,2) 128 (45,1) 123 (43,3) 68 (23,9)

17 (6,0)* 9 (3,2) 35 (12,3) 13 (4,6) 20 (7,0) 2 (0,7)*

44 (15,5) 9 (3,2)

1 (0,4)*

2 (0,7)* 1 (0,4)* 2 (0,7)* 2 (0,7)*

2 (0,7) 1 (0,4)

Nebyly pozorovány nežádoucí účinky stupně 4 Nežádoucí účinky hlášené během postmarketingového období. Jsou odvozeny ze spontánních hlášení, u nichž není vždy možné spolehlivě stanovit frekvenci nebo příčinnou souvislost s expozicí léčivému přípravku. Infekce močových cest: zahrnuje také jediný případ urosepse Hypersenzitivita: zahrnuje také alergickou dermatitidu Ketoacidóza: zahrnuje také diabetickou ketoacidózu (viz bod 4.4) Dysgeuzie: zahrnuje také ageuzii, hypogeuzii Pneumonitida: zahrnuje také intersticiální plicní onemocnění Stomatitida: zahrnuje také aftózní vřed a vředy v ústech Vyrážka: zahrnuje také makulopapulózní vyrážku, makulózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, papulózní vyrážku, svědící vyrážku Suchá kůže: zahrnuje také kožní trhliny, xerózu, xerodermu Erytém: zahrnuje také generalizovaný erytém Dermatitida: zahrnuje také akneiformní dermatitidu Únava: zahrnuje také astenii Suchá sliznice: zahrnuje také sucho v ústech, vulvovaginální suchost Edém: zahrnuje také edematózní prosáknutí tváře, edém tváře, edém očních víček 15

Popis vybraných nežádoucích účinků Hyperglykemie Hyperglykemie byla hlášena u 191 (67,3 %) pacientů: glykemie stupně 2 (FPG >160-250 mg/dl) byla hlášena u 15,8 % pacientů, stupně 3 (FPG >250-500 mg/dl) u 34,5 % pacientů a stupně 4 (FPG >500 mg/dl) u 4,6 % pacientů. Na základě výchozích hladin FPG a HbA1c bylo 56 % pacientů považováno za prediabetiky (FPG >100-125 mg/dl [5,6 až 6,9 mmol/l] a/nebo HbA1c 5,7-6,4 %) a 4,2 % pacientů bylo považováno za diabetiky (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] a/nebo HbA1c ≥6,5 %). U 75,5 % pacientů, kteří byli před zahájením léčby považováni za prediabetiky, se vyskytla během léčby alpelisibem hyperglykemie (jakéhokoli stupně). U všech pacientů s hyperglykemií stupně ≥2 (FPG >160 mg/dl) byl medián doby do prvního výskytu 15 dní (rozmezí: 5 až 1 458 dní) (na základě laboratorních nálezů). Medián trvání hyperglykemie stupně ≥2 byl 10 dní (95% CI: 8 až 13 dní). U pacientů s hyperglykemií stupně ≥2 byl medián doby do zlepšení (alespoň o jeden stupeň od první příhody) 8 dní (95% CI: 8 až 10 dní). U 93,4 % pacientů, kteří pokračovali s užíváním fulvestrantu po přerušení léčby přípravkem Piqray, se hladiny FPG vrátily k hodnotám před zahájením léčby (normální hodnoty). Hyperglykemie byla zvládnuta antidiabetiky, viz bod 4.4. Vyrážka Případy vyrážky (zahrnující makulopapulózní vyrážku, makulózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, papulózní vyrážku, svědící vyrážku, dermatitidu a akneiformní dermatitidu) byly hlášeny u 154 (54,2 %) pacientů. Vyrážka byla ve většině případů mírná nebo středně závažná (stupeň 1 nebo 2) a odpovídala na léčbu, v některých případech byla doprovázena pruritem a suchou kůží. Případy vyrážky stupně 2 se objevily u 13,7 % pacientů a stupně 3 u 20,1 % pacientů s mediánem doby do prvního výskytu vyrážky 12 dní (rozmezí: 2 až 220 dní). U pacientů, kteří dostávali profylaktickou léčbu vyrážky zahrnující antihistaminika, byla vyrážka hlášena měně často než v celkové populaci; 25,8 % vs. 54,2 % pro všechny stupně závažnosti vyrážky, 11,2 % vs. 20,1 % pro stupeň 3, a 3,4 % vs. 4,2 % pro vyrážku vyžadující trvalé ukončení léčby přípravkem Piqray. V souladu s těmito výsledky mohou být antihistaminika podávána profylakticky v době zahájení léčby přípravkem Piqray. Gastrointestinální toxicita (nauzea, průjem, zvracení) Byly hlášeny případy průjmu u 59,9 %, nauzey u 46,8 % a zvracení u 29,6 % pacientů (viz tabulka 7). Byly hlášeny příhody průjmu stupně 2 u 20,4 % pacientů a stupně 3 u 7,4 % pacientů, medián doby do nástupu průjmu stupně ≥2 činil 54 dní (rozmezí: 1 až 1 731 dní). Během léčby přípravkem Piqray byly hlášeny závažné případy průjmu s klinickými následky zahrnujícími dehydrataci a akutní poškození ledvin, které byly vhodnou intervencí vyřešeny (viz tabulka 4). Ke zvládání nežádoucích účinků byla použita antiemetika (např. ondansetron) u 29/153 (19,0 %) pacientů a antidiaroika (např. loperamid) u 111/170 (65,3 %) pacientů. Osteonekróza čelisti (ONJ) ONJ byla hlášena u 6,0 % pacientů (17/284) v rameni Piqray plus fulvestrant. Všichni pacienti s výskytem ONJ dostávali před nebo během léčby bisfosfonáty (např. kyselinu zoledronovou) nebo inhibitory RANK ligandu (např. denosumab). Proto u pacientů, kteří dostávají přípravek Piqray společně s bisfosfonáty nebo s inhibitory RANK ligandu, nelze vyloučit zvýšené riziko výskytu ONJ. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥65 let, kteří byli léčeni alpelisibem plus fulvestrantem, byl vyšší výskyt hyperglykemie stupně 3 a 4 (45,3 %) v porovnání s pacienty ve věku <65 let (34,7 %), zatímco u 16

pacientů ve věku <75 let byl nižší výskyt hyperglykemie stupně 3 a 4 (36,8 %) v porovnání s pacienty ve věku ≥75 let (55,9 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Nežádoucí účinky spojené s předávkováním jsou konzistetní s bezpečnostním profilem přípravku Piqray a zahrnují hyperglykemii, nauzeu, astenii a vyrážku. Léčba Ve všech případech předávkování mají být zahájena obecná symptomatická a podpůrná opatření, pokud je to nutné. Pro přípravek Piqray není známo žádné antidotum. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, inhibitory fosfatidylinositol-3kinázy (PI3K), ATC kód: L01EM03 Mechanismus účinku Alpelisib je −specifický inhibitor fosfatidylinositol-3-kinázy třídy I (PI3K). Mutace se získáním funkce („gain-of-function“) v genu kódujícím katalytickou -podjednotku PI3K (PIK3CA) vede k aktivaci signalizace PI3K a AKT, buněčné transformaci a tvorbě nádorů v modelech in vitro a in vivo. V buněčných liniích karcinomu prsu inhiboval alpelisib fosforylaci navazujících (“downstream“) cílů PI3K včetně AKT a vykazoval aktivitu v buněčných liniích nesoucích mutaci PIK3CA. V modelech s xenoimplantáty včetně modelů karcinomu prsu in vivo inhiboval alpelisib PI3K/AKT signální dráhu a redukoval růst tumoru. Bylo prokázáno, že inhibice PI3K alpelisibem indukuje v buňkách karcinomu prsu zvýšení transkripce estrogenového receptoru (ER). V modelech s xenoimplantáty odvozenými z ER-pozitivních buněčných linií karcinomu prsu s mutací PIK3CA prokázala kombinace alpelisibu a fulvestrantu zvýšenou protinádorovou aktivitu ve srovnání se samotným použitím těchto látek v monoterapii. Signální dráha PI3K/AKT je zodpovědná za homeostázu glukózy a hyperglykemie je očekávaný nežádoucí účinek inhibice PI3K. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek Piqray byl hodnocen v pivotní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III alpelisibu v kombinaci s fulvestrantem u postmenopauzálních žen a u mužů s HR+, HER2- pokročilým (lokálně rekurentním nebo metastazujícím) karcinomem prsu, u nichž došlo

k progresi nebo relapsu onemocnění při nebo po léčbě inhibitorem aromatázy (samotným nebo v kombinaci s inhibitorem CDK4/6). Celkem 572 pacientů bylo zařazeno do dvou kohort, do jedné kohorty byli zařazeni pacienti s karcinomem prsu s mutací PIK3CA a do druhé kohorty pacienti s karcinomem prsu bez mutace PIK3CA. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě alpelisibem v dávce 300 mg plus fulvestrantem, nebo k léčbě placebem plus fulvestrantem. Randomizace byla stratifikována podle přítomnosti metastáz v plicích a/nebo játrech a podle předchozí léčby inhibitorem (inhibitory) CDK4/6. V kohortě s mutací PIK3CA bylo 169 pacientů s jednou nebo více mutacemi PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [1635G> pouze T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R nebo H1047Y) randomizováno k léčbě alpelisibem v kombinaci s fulvestrantem a 172 pacientů k léčbě placebem v kombinaci s fulvestrantem. V této kohortě mělo 170 (49,9 %) pacientů metastázy v játrech/plicích a 20 (5,9 %) pacientů podstoupilo předchozí léčbu inhibitorem CDK4/6. Medián věku pacientů byl 63 let (rozmezí: 25 až 92 let). Celkem 44,9 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších a ≤85 let. Mezi pacienty byli běloši (66,3 %), Asijci (21,7 %) a černoši nebo Afroameričané (1,2 %). Studovaná populace zahrnovala jeden mužský subjekt zařazený do kohorty s mutací PIK3CA a léčený alpelisibem a fulvestrantem. Celkem 66,0 % subjektů mělo ECOG výkonnostní stav 0 a 33,4 % subjektů mělo ECOG výkonnostní stav 1. Celkem 97,7 % pacientů podstoupilo předchozí hormonální terapii. Před zařazením do studie dostávalo 67,7 % pacientů hormonální terapii jako poslední léčbu. Nejčastěji užívanými přípravky hormonální terapie byly letrozol a anastrozol. Poslední hormonální terapie před zařazením do studie byla u 47,8 % subjektů podávána jako terapeutická a u 51,9 % subjektů byla podávána jako adjuvantní terapie. Celkově bylo onemocnění u 85,6 % pacientů považováno za hormonálně rezistentní; primární hormonální rezistence (rezistence de novo) byla pozorována u 13,2 % pacientů a sekundární hormonální rezistence (relaps/progrese po iniciální odpovědi) u 72,4 % pacientů. Obě ramena byla dobře vyvážena z hlediska demografických a výchozích charakteristik onemocnění, ECOG výkonnostního stavu, nádorové zátěže a předchozí protinádorové terapie. Během randomizované léčebné fáze studie byly alpelisib v dávce 300 mg nebo placebo podávány perorálně jednou denně kontinuálně. Fulvestrant v dávce 500 mg byl podáván intramuskulárně v cyklu 1 v den 1 a 15 a poté během léčebné fáze v den 1 ve 28denním cyklu (podání ±3 dny). Pacientům nebylo dovoleno přejít z placeba na léčbu alpelisibem v průběhu studie nebo pokud nastala progrese onemocnění. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) stanovené pomocí Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), založené na hodnocení zkoušejícím u pacientů s mutací PIK3CA. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS) u pacientů s mutací PIK3CA. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS u pacientů bez mutace PIK3CA a OS u pacientů bez mutace PIK3CA. Primární analýza účinnosti Studie splnila svůj primární cíl při konečné analýze PFS (datum ukončení sběru dat 12. června 2018) a prokázala statisticky významné zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejícím v kohortě s mutací PIK3CA u pacientů užívajících alpelisib plus fulvestrant v porovnání s pacienty užívajícími placebo plus fulvestrant, s odhadovaným 35% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch léčby alpelisibem plus fulvestrantem (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Primární analýza účinnosti ve studii C2301 – Shrnutí výsledků účinnosti podle RECIST (FAS, kohorta s mutací PIK3CA). Datum ukončení sběru dat: 12. června 2018 Piqray + fulvestrant Placebo + fulvestrant (n=169) (n=172) Medián doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) (měsíce, 95% CI) Radiologické hodnocení zkoušejícím# Kohorta s mutací PIK3CA 11,0 5,7 (n=341) (7,5 až 14,5) (3,7 až 7,4) Poměr rizik (95% CI) 0,65 (0,50 až 0,85) a p-hodnota 0,00065 Hodnocení BIRC (blinded independent review committee)*# Kohorta s mutací PIK3CA 11.1 3,7 (n=173) 7,3 až 16,8 2,1 až 5,6 Poměr rizik (95% CI) 0,48 (0,32 až 0,71) p-hodnota N/A CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; N/A = neuplatňuje se a p-hodnota je získána jednostranným stratifikovaným log-rank testem. # Dle RECIST 1.1 * na základě auditu s hodnocením 50 % případů

V kohortě s mutací PIK3CA ukázala zkoušejícím vedená analýza hodnocení PFS u podskupin na základě randomizačních stratifikačních faktorů obecně konzistentní účinnost léčby ve prospěch ramene s alpelisibem, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost plicních/jaterních metastáz. U 20 pacientů s předchozí léčbou inhibitorem CDK4/6 byl poměr rizik (HR) pro PFS 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); medián PFS byl 1,8 měsíce (95% CI: 1,7; 3,6) v rameni placebo plus fulvestrant a 5,5 měsíce (95% CI: 1,6; 16,8) v rameni alpelisib plus fulvestrant. Na základě údajů v době ukončení sběru dat 12. června 2018 jsou výsledky PFS pro podskupinu pacientů rezistentních na endokrinní léčbu (HR = 0,64; 95% CI: 0,49; 0,85; n=292) a pacientů citlivých na endokrinní léčbu (HR = 0,87; 95% CI: 0,35; 2,17; n=39) ve prospěch ramene alpelisib plus fulvestrant. Počet pacientů s mutací PIK3CA citlivých na endokrinní léčbu byl omezený (n=39) a výsledky mají být interpretovány s opatrností. Na základě údajů v době ukončení sběru dat 12. června 2018 byla celková míra odpovědi u pacientů s měřitelným onemocněním na začátku studie 35,7 % (95% CI: 27,4; 44,7) v rameni alpelisib plus fulvestrant a 16,2 % (95% CI: 10,4; 23,5) v rameni placebo plus fulvestrant. V době, kdy byla provedena konečná analýza OS (datum ukončení sběru dat 23. dubna 2020), byla provedena popisná následná analýza účinnosti pro data PFS. S mediánem trvání od randomizace do ukončení sběru dat dat přibližně 42 měsíců byly hlášeny výsledky PFS v souladu s výsledky primární analýzy PFS. Došlo k odhadovanému 36% snížení rizika progrese nebo úmrtí ve prospěch léčby alpelisibem s fulvestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (obrázek 1).

Obrázek 1 Studie C2301 - Kaplanův-Meierův graf PFS na základě hodnocení zkoušejícím (FAS, kohorta s mutací PIK3CA): deskriptivní aktualizace s datem ukončení sběru dat 23. dubna 2020

Cenzorovaná období Censoring Times Alpelisib Alpelisib ++fulv. Fulv(n/N (n/N==124/169) 124/169)

(%) Event-free probability přežití bez příhody Pravděpodobnost (%)

Placebo++fulv. Fulv(n/N (n/N 149/172) Placebo == 149/172) 80

Poměr rizik = 0,64 Hazard Ratio = 0.64 95%%CICI[0,50; 0,81] 95 [0.50;0.81] Kaplanův-Meierův medián (měsíce) Kaplan-Meier medians Alpelisib + fulv.: 11,0 (Months) Alpelisib Fulv5,7 : 11.0 Placebo + +fulv.:

Placebo + Fulv : 5.7

Time (Months) Čas (měsíce)

Number of subjects stillvatriziku risk Počet pacientů stále Time (Months) Čas (měsíce)

Alpelisib++fulv. Fulv Alpelisib

Placebo++fulv. Fulv Placebo

Konečná analýza celkového přežití Při konečné analýze OS nesplnila studie svůj klíčový sekundární cílový parametr. K datu ukončení sběru dat 23. dubna 2020 bylo hlášeno celkem 87 (51,5 %) úmrtí v rameni alpelisib plus fulvestrant a 94 (54,7 %) v rameni placebo plus fulvestrant. HR byl 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, jednostranná) a předem specifikovaná hranice účinnosti podle O'Briena Fleminga p < 0,0161 nebyla překročena. Medián OS byl 39,3 měsíců (95% CI: 34,1; 44,9) v rameni alpelisib plus fulvestrant a 31,4 měsíců (95% CI: 26,8; 41,3) v rameni placebo plus fulvestrant (obrázek 2).

Obrázek 2 Studie C2301 – klíčová sekundární analýza – Kaplanův-Meierův graf OS (FAS, kohorta s mutací PIK3CA) s ukončením sběru dat 23. dubna 2020

(%) probability Event-free bez příhody přežití Pravděpodobnost (%)

Cenzorovaná období

Censoring Times

Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169) Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo Fulv (n/N = 94/172) Placebo ++ fulv. (n/N = 94/172) 40

Hazard Ratio = 0.86 Poměr rizik = 0,86 95 % CI [0.64;1.15]

95% CI [0,64; 1,15] 20

Kaplan-Meier medians (Months) Kaplanův-Meierův medián (měsíce) Alpelisib + Fulv : 39.3

Alpelisib + fulv.: 39,3

Placebo + Fulv : 31.4

Placebo + fulv.: 31,4 0

Logrank p-value 1-sided = 0.15 Jednostranná log rank p-hodnota = 0,15 0

Alpelisib++ fulv. Fulv Alpelisib Placebo Placebo++ fulv. Fulv

Time (Months)

Počet pacientů stále v riziku Number of subjects still at risk Time (Months) Čas (měsíce)

Čas (měsíce) 12

U pacientů s předchozí léčbou inhibitorem CDK4/6 (n=20) byl medián OS v rameni alpelisib plus fulvestrant 29,8 měsíců (95% CI: 6,7; 38,2) ve srovnání s 12,9 měsíci (95% CI: 2,5; 34,6) v rameni placebo plus fulvestrant (HR=0,67; 95% CI: 0,21; 2,18). Kohorta bez mutace PIK3CA U pacientů, jejichž nádory neměly mutaci PIK3CA, nebyl pozorován žádný přínos PFS. Předchozí užívání fulvestrantu ve studii CBYL719X2102 Pacienti, kteří dříve užívali fulvestrant, nebyli do pivotní studie zařazeni. V klinické studii CBYL719X2101 fáze I bylo u 39 subjektů hlášeno předchozí užívání fulvestrantu. Nejlepší celkovou odpovědí na léčbu alpelisibem plus fulvestrantem u 21 subjektů s přítomností mutace PIK3CA a s měřitelným onemocněním při vstupu do studie byla částečná odpověď u 7 subjektů, stabilní onemocnění u 11 subjektů a progresivní onemocnění u 2 subjektů. Z toho důvodu nejsou v současné době vzhledem k omezenému množství údajů stanoveny důkazy o účinnosti této léčby u pacientů již dříve léčených fulvestrantem (viz bod 4.4). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Piqray u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika alpelisibu byla studována u pacientů po perorálním podání dávek v rozmezí 30 až 450 mg denně. Zdraví jedinci dostávali jednorázové perorální dávky v rozmezí 300 až 400 mg. Farmakokinetika byla srovnatelná u zdravých jedinců i onkologických pacientů.

Absorpce Po perorálním podání alpelisibu se medián doby do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) pohyboval v rozmezí 2,0 až 4,0 hodin, bez ohledu na dávku, čas nebo dávkovací schéma. Na základě absorpčního modelování byla biologická dostupnost odhadnuta jako velmi vysoká (>99 %) při podání po jídle, ale nižší za podmínek na lačno (~ 68,7 % při dávce 300 mg). U většiny pacientů lze očekávat, že ustálené plazmatické hladiny alpelisibu při denním podávání budou dosaženy 3. den po zahájení léčby. Vliv potravy Absorpce alpelisibu je ovlivněna jídlem. U zdravých dobrovolníků při podání jednorázové perorální dávky 300 mg alpelisibu došlo při užití po vysokokalorickém jídle s vysokým obsahem tuku (High-Fat High-Calorie - HFHC) (985 kalorií, obsah tuku 58,1 g) ke zvýšení hodnot AUCinf o 73 % a Cmax o 84 %, a při užití po nízkokalorickém jídle s nízkým obsahem tuku (Low-Fat-Low-Calorie – LFLC) (334 kalorií, obsah tuku 8,7 g) ke zvýšení hodnot AUCinf o 77 % a Cmax o 145 % ve srovnání s hodnotami na lačno. Nebyl nalezen žádný významný rozdíl pro AUCinf mezi LFLC a HFHC s geometrickým průměrem 0,978 (CI: 0,876; 1,09), což ukazuje, že ani obsah tuku, ani celkový kalorický příjem nemá významný vliv na absorpci. Potenciální příčinou vlivu jídla je zvýšení gastrointestinální rozpustnosti pomocí žluči, vylučované v reakci na příjem potravy. Přípravek Piqray se má proto užívat okamžitě po jídle přibližně ve stejnou dobu každý den. Distribuce Alpelisib se váže na proteiny ve středně velké míře s volnou frakcí 10,8 % bez ohledu na koncentraci. Alpelisib byl rovnoměrně rozdělen mezi červené krvinky a plazmu s průměrným poměrem krve k plazmě in vivo 1,03. Protože alpelisib je substrátem lidských efluxních transportérů, neočekává se, že by u lidí došlo k přestupu přes hematoencefalickou bariéru. Distribuční objem alpelisibu v ustáleném stavu (Vss/F) se odhaduje na 114 litrů (mezisubjektový CV % 49 %). Biotransformace Studie in vitro prokázaly, že hlavní metabolickou cestou je chemická a enzymatická hydrolýza amidu za vzniku metabolitu BZG791, s následnou hydroxylací zprostředkovanou CYP3A4. K hydrolýze alpelisibu dochází systémově jak chemickým rozkladem, tak enzymatickou hydrolýzou všudypřítomně exprimovanými vysokokapacitními enzymy (esterázy, amidázy, cholinesterázy), které nejsou omezeny pouze na játra. Metabolity vznikající v důsledku metabolizace zprostředkované CYP3A4 a glukuronidy činily ~15 % dávky; BZG791 představoval ~ 40 - 45 % dávky. Zbytek dávky, který byl nalezen jako nezměněný alpelisib v moči a stolici, byl buď vyloučen jako alpelisib, nebo nebyl absorbován. Eliminace Na základě populační farmakokinetické analýzy při podání po jídle vykazuje alpelisib nízkou clearance 9,2 l/h (CV % 21 %). Od populace odvozený biologický poločas, nezávislý na dávce a čase, byl 8 až 9 hodin v ustáleném stavu při dávkování 300 mg jednou denně. Ve studii hmotnostní rovnováhy (mass-balance) po perorálním podání byl alpelisib a jeho metabolity primárně nalezeny ve stolici (81 %) jako alpelisib, nebo byl metabolizován jako BZG791. Vylučování močí je nižší (13,5 %), přičemž 2 % tvoří nezměněný alpelisib. Po jednorázové perorální dávce [14C] alpelisibu se 94,5 % celkové podané radioaktivní dávky vyloučilo za 8 dnů. Linearita/nelinearita Farmakokinetika je lineární s ohledem na dávku a čas při podání po jídle v rozmezí dávek 30 až 450 mg. Po opakovaných dávkách je expozice alpelisibu (AUC) v ustáleném stavu pouze mírně vyšší než po podání jednotlivé dávky, s průměrnou kumulací 1,3 až 1,5 při denním podávání.

Metabolické interakce Substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6 Ze studie lékových interakcí, ve které byly podány opakované dávky 300 mg alpelisibu současně s jednorázovou dávkou citlivých substrátů CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) a CYP2B6 (bupropion) v kombinaci, je patrné, že neexistuje žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. Údaje týkající se substrátu CYP2B6 (bupropion) mají být vzhledem k malé velikosti vzorku interpretovány s opatrností. U zdravých jedinců zvýšilo současné podávání substrátu CYP2C9 (S-warfarin) s opakovanými dávkami 300 mg alpelisibu v ustáleném stavu expozici S-warfarinu v průměru o 34 % pro AUCinf a o 19 % pro Cmax v porovnání s podáváním S-warfarinu samotného. To naznačuje, že alpelisib je slabým inhibitorem CYP2C9. Ve studii lékové interakce s everolimem, citlivým substrátem CYP3A4 a P-gp, u pacientů s pokročilými solidními nádory, se AUC snížila o 11,2 %. Z výsledků hodnocení je patrné, že se neočekávají žádné klinicky významné změny ve spojitosti se substráty CYP3A4. Induktory CYP3A4 Ve studii lékové interakce se potvrdilo, že při souběžném podávání alpelisibu a rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, existuje klinicky významná farmakokinetická interakce mezi alpelisibem a silnými induktory CYP3A4 (viz bod 4.5). Interakce s transportéry Na základě údajů in vitro nelze vyloučit alpelisibem (a/nebo jeho metabolitem BZG791) vyvolanou inhibici renálního transportéru organických aniontů OAT3 u pacientů v terapeutické dávce. Alpelisib vykazoval pouze slabou in vitro inhibici vůči všudypřítomně exprimovaným efluxním transportérům (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transportérům pro jaterní vychytávání (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) a transportérům pro vychytávání v ledvinách (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Protože nevázané systémové koncentrace v ustáleném stavu (nebo koncentrace na vstupu do jater) jsou jak při terapeutické, tak při maximálně tolerované dávce výrazně nižší než experimentálně stanovené nevázané inhibiční konstanty nebo IC50, nebude se inhibice promítat do klinické významnosti. Vzhledem k vysokým koncentracím alpelisibu ve střevním lumen nelze zcela vyloučit účinek na střevní P-gp a BCRP. Zvláštní populace Vliv věku, tělesné hmotnosti a pohlaví Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistuje žádný klinicky relevantní vliv věku, tělesné hmotnosti nebo pohlaví na systémovou expozici alpelisibu, který by vyžadoval úpravu dávky přípravku Piqray. Pediatrická populace (do 18 let) Farmakokinetika přípravku Piqray u dětí ve věku 0-18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Starší pacienti (věk 65 let a starší) Z 284 pacientů, kteří dostávali přípravek Piqray ve studii fáze III (v rameni alpelisib plus fulvestrant), bylo 117 pacientů ve věku ≥65 let a 34 pacientů ve věku mezi 75 a 87 lety. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v expozici přípravku Piqray (viz bod 4.2).

Rasa/Etnicita Populační farmakokinetická analýza a farmakokinetická analýza ze studie fáze I u japonských pacientů s nádorovým onemocněním neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv etnicity na systémovou expozici přípravku Piqray. Nekompartmentální farmakokinetické parametry po jednorázové dávce a opakovaných denních dávkách přípravku Piqray u japonských pacientů byly velmi podobné těm, které byly pozorovány u bělošské populace. Porucha funkce ledvin Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 117 pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 108 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60 až <90 ml/min) /1,73 m2)/(CLcr 60 až <90 ml/min) a 45 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až <60 ml/min/1,73 m2), neměla lehká a středně těžká porucha funkce ledvin žádný vliv na expozici alpelisibu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Na základě farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater měla středně těžká a těžká porucha funkce jater zanedbatelný účinek na expozici alpelisibu (viz bod 4.2). Průměrná expozice alpelisibu se zvýšila 1,26násobně u pacientů s těžkou (GMR: 1,00 pro Cmax; 1,26 pro AUClast/AUCinf) poruchou funkce jater. Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 230 pacientů s normální funkcí jater, 41 pacientů s lehkou poruchou funkce jater a žádné pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater, podpořené výsledky ze specializované studie poruchy funkce jater, neměla lehká a středně těžká porucha funkce jater žádný vliv na expozici alpelisibu (viz bod 4.2) 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání Většina pozorovaných účinků alpelisibu byla spojena s farmakologickou aktivitou alpelisibu jako p110α specifického inhibitoru dráhy PI3K, jako je vliv na homeostázu glukózy vedoucí k hyperglykemii a riziko zvýšeného krevního tlaku. Kostní dřeň a lymfatická tkáň, pankreas a některé reprodukční orgány u obou pohlaví byly hlavními cílovými orgány pro nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky na kostní dřeň a lymfatickou tkáň byly obecně po ukončení léčby reverzibilní. Nežádoucí účinky na pankreas a reprodukční orgány plně neodezněly, ale byla zde tendence k jejich ústupu. V rámci exploratorních studií na potkanech byly zjištěny důkazy o zánětlivých změnách kůže. Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti In vitro inhibice hERG kanálu (IC50 9,4 µM) byla prokázána při koncentracích ~13násobně vyšších než při expozici u lidí v doporučené dávce 300 mg/den. U psů nebyl pozorován žádný významný elektrofyziologický účinek. Genotoxicita / Kancerogenita Výsledky standardních studií genotoxicity in vitro s alpelisibem byly negativní. Alpelisib nebyl genotoxický u potkanů ve studii toxicity po opakovaném podávání, kde byla integrována mikrojadérková analýza, až do úrovně expozice přibližně dvakrát vyšší než je odhadovaná expozice (AUC) u lidí léčených doporučenou dávkou 300 mg. Alpelisib nebyl karcinogenní ve dvouleté studii karcinogenity provedené na potkanech při denním perorálním podávání sondou v dávkách až 4 mg/kg (přibližně 0,2násobek klinické expozice u pacientů při nejvyšší doporučené dávce 300 mg/den na základě AUC).

Reprodukční toxicita Embryofetální vývojové studie u potkanů a králíků prokázaly, že perorální podání alpelisibu během organogeneze vyvolává embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu. U potkanů a králíků byla po prenatální expozici alpelisibu pozorována zvýšená incidence pre- a postimplantačních ztrát, snížená hmotnost plodu a zvýšená incidence fetálních abnormalit (zvětšená mozková komora, snížená osifikace kostí a kostní malformace) při expozici nižší než je u člověka při nejvyšší doporučené dávce 300 mg, indikující potenciální klinický význam. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány nežádoucí účinky na reprodukční orgány, jako jsou vaginální nebo děložní atrofie a nepravidelnost estrálního cyklu u potkanů, snížená hmotnost prostaty a varlat u potkanů a psů a atrofie prostaty u psů při klinicky relevantních dávkách na základě AUC. Ve studiích fertility provedených u samců a samic potkanů byly pozorovány podobné účinky na fertilitu. U samic byly pozorovány zvýšené preimplantační a postimplantační ztráty, které vedly ke snížení počtu implantačních míst a živých embryí, při hladinách expozice (AUC) odpovídajících přibližně dvojnásobku doporučené dávky pro člověka, která je 300 mg. U samců nebyla fertilita a reprodukční schopnost, včetně počtu spermií a parametrů motility, ovlivněna při hladinách expozice odpovídajících přibližně dvojnásobku odhadované expozice (AUC) u člověka při doporučené dávce 300 mg. Nicméně při hladinách expozice (AUC) odpovídajících nebo nižších než je doporučená dávka pro člověka 300 mg se hmotnosti přídatných pohlavních žláz (semenné váčky, prostata) snížily a mikroskopicky korelovaly s atrofií a/nebo sníženou sekrecí prostaty a semenných váčků. Fototoxicita Test fototoxicity in vitro na buněčné linii myších fibroblastů Balb/c 3T3 neidentifikoval významný fototoxický potenciál alpelisibu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Mannitol Sodná sůl karboxymethylškrobu Hypromelóza Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Hypromelóza Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol Mastek 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE/Al (polyvinylchlorid/polychlorotrifluoroetylen/hliník) blistr uzavřený do blistrové karty obsahující 14 potahovaných tablet. Piqray 50 mg a 200 mg potahované tablety Balení obsahuje 28 potahovaných tablet (14x 50mg tablety a 14x 200mg tablety) nebo 56 potahovaných tablet (28x 50mg tablety a 28x 200mg tablety). Vícečetné balení obsahuje 168 potahovaných tablet (3x 56 tablet, jedno balení obsahuje 28 tablet po 50 mg a 28 tablet po 200 mg). Piqray 150 mg potahované tablety Balení obsahuje 28 nebo 56 potahovaných tablet. Vícečetné balení obsahuje 168 (3x 56) potahovaných tablet. Piqray 200 mg potahované tablety Balení obsahuje 14 nebo 28 potahovaných tablet. Vícečetné balení obsahuje 84 (3x 28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1455/001-009 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 7. února 2025

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.