Pemazyre 9 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pemazyre 4,5 mg tablety Pemazyre 9 mg tablety Pemazyre 13,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pemazyre 4,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje pemigatinibum 4,5 mg. Pemazyre 9 mg tablety Jedna tableta obsahuje pemigatinibum 9 mg. Pemazyre 13,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje pemigatinibum 13,5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta. Pemazyre 4,5 mg tablety Kulatá (5,8 mm), bílá až téměř bílá tableta s vyraženým „I“ na jedné straně a „4.5“ na druhé straně. Pemazyre 9 mg tablety Oválná (10 × 5 mm), bílá až téměř bílá tableta s vyraženým „I“ na jedné straně a „9“ na druhé straně. Pemazyre 13,5 mg tablety Kulatá (8,5 mm), bílá až téměř bílá tableta s vyraženým „I“ na jedné straně a „13.5“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Monoterapie přípravkem Pemazyre je indikována k léčbě dospělých s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem s fúzí nebo přeskupením receptoru 2 pro fibroblastový růstový faktor (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), u kterého došlo k progresi po alespoň jedné předchozí linii systémové terapie. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahajovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s karcinomem žlučových cest. Stav pozitivity fúze FGFR 2 musí být znám před zahájením léčby přípravkem Pemazyre. Hodnocení pozitivity fúze FGFR 2 ve vzorku nádoru má být provedeno pomocí vhodného diagnostického testu.

Dávkování Doporučená dávka je 13,5 mg pemigatinibu jednou denně po dobu 14 dnů a poté 7 dnů bez léčby. Pokud dojde k opoždění dávky pemigatinibu o 4 nebo více hodin nebo pokud dojde po užití dávky ke zvracení, nesmí být podána další dávka a podávání má být obnoveno s další plánovanou dávkou. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud se u pacienta neprokáže progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. U všech pacientů má být zahájena nízkofosfátová dieta, když je hladina fosfátů v séru > 5,5 mg/dl a když je hladina > 7 mg/dl, má se zvážit přidání léčby snižující hladinu fosfátů. Dávka léčby snižující hladinu fosfátů se má upravovat, dokud se hladina fosfátů v séru nevrátí na hodnotu < 7 mg/dl. Dlouhodobá hyperfosfatemie může způsobit precipitaci kalciumfosfátových krystalů, která může vést k hypokalcemii, mineralizaci měkkých tkání, svalovým křečím, záchvatové aktivitě, prodloužení QT intervalu a arytmiím (viz bod 4.4). Během přestávek v léčbě přípravkem Pemazyre, nebo pokud hladina fosfátů v séru klesne pod normální úroveň, je třeba zvážit přerušení léčby snižující hladinu fosfátů a diety. Těžká hypofosfatemie může být doprovázena zmateností, záchvaty, fokálními neurologickými nálezy, srdečním selháním, respiračním selháním, svalovou slabostí, rabdomyolýzou a hemolytickou anémií (viz bod 4.4). Úprava dávky v důsledku lékové interakce Souběžné užívání pemigatinibu se silnými inhibitory CYP3A4 Během léčby pemigatinibem je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4, včetně grapefruitové šťávy. Pokud je současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 nezbytné, dávka u pacientů užívajících 13,5 mg pemigatinibu jednou denně má být snížena na 9 mg jednou denně a dávka u pacientů užívajících 9 mg pemigatinibu jednou denně má být snížena na 4,5 mg jednou denně (viz body 4.4 a 4.5). Zvládání toxických účinků Pro zvládání toxicity je třeba zvážit úpravu dávky nebo přerušení podávání. Úrovně snížení dávky pemigatinibu jsou shrnuty v tabulce 1. Tabulka 1:

Doporučené úrovně snížení dávky pemigatinibu Dávka Úrovně snížení dávky První Druhá 13,5 mg perorálně jednou 9 mg perorálně jednou denně 4,5 mg perorálně jednou denně denně po dobu 14 dnů, po dobu 14 dnů, po dobu 14 dní, následovaných 7 dny bez léčby následovaných 7 dny bez léčby následovaných 7 dny bez léčby

Pokud pacient není schopen tolerovat dávku 4,5 mg pemigatinibu jednou denně, má být léčba trvale ukončena. Úpravy dávky v případě hyperfosfatemie jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Úpravy dávky v případě hyperfosfatemie Nežádoucí účinek modifikace dávky pemigatinibu > 5,5 mg/dl – ≤ 7 mg/dl

v podávání pemigatinibu se pokračuje v současné dávce. > 7 mg/dl – ≤ 10 mg/dl

> 10 mg/dl

léčba pemigatinibem pokračuje v současné dávce, zahájí se léčba snižující hladinu fosfátů, fosfáty v séru se monitorují každý týden, dávka léčby snižující hladinu fosfátů se upravuje podle potřeby, dokud se hladina nevrátí na hodnotu < 7 mg/dl. pemigatinib se vysadí, pokud se hladina nevrátí na hodnotu < 7 mg/dl během 2 týdnů od zahájení léčby snižující hladinu fosfátů. Léčba pemigatinibem s léčbou snižující hladinu fosfátů se má znovu zahájit ve stejné dávce, pokud se hladina vrátí na hodnotu < 7 mg/dl. Při recidivě hladiny fosfátu v séru na hodnotu > 7 mg/dl při léčbě snižující hladinu fosfátů je třeba snížit dávku pemigatinibu o 1 úroveň. léčba pemigatinibem pokračuje na současné dávce, zahájí se léčba snižující hladinu fosfátů, fosfáty v séru se monitorují každý týden, dávka léčby snižující hladinu fosfátů se upravuje podle potřeby, dokud se hladina nevrátí na hodnotu < 7 mg/dl. pemigatinib se vysadí, pokud zůstávají hladiny > 10 mg/dl po dobu 1 týdne. Pokud je hladina fosfátu v séru < 7 mg/dl, je třeba léčbu pemigatinibem a léčbu snižující hladinu fosfátů znovu zahájit dávkou o 1 úroveň nižší. Pokud po 2 sníženích dávky dojde k recidivě hladiny fosfátů v séru > 10 mg/dl, je třeba pemigatinib trvale vysadit.

Úpravy dávky kvůli seróznímu odchlípení sítnice jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Úpravy dávky pro serózní odchlípení sítnice Nežádoucí účinek modifikace dávky pemigatinibu Asymptomatický

• v podávání pemigatinibu se pokračuje v současné dávce. Monitorování se provádí tak, jak je popsáno v bodě 4.4. Středně těžké snížení zrakové • pemigatinib se vysadí až do vyřešení. Pokud dojde ke zlepšení ostrosti (nejlepší korigovaná při následném vyšetření, pokračuje se v podávání pemigatinibu zraková ostrost 20/40 nebo na nižší úrovni dávky. lepší nebo zhoršené vidění
• Pokud se znovu objeví, příznaky přetrvávají nebo se vyšetření ≤ 3 řádky oproti výchozímu nezlepší, má být na základě klinického stavu zváženo trvalé stavu); omezení vysazení pemigatinibu. instrumentálních aktivit každodenního života Výrazné snížení zrakové
• pemigatinib se vysadí až do vyřešení. Pokud dojde ke zlepšení ostrosti (nejlepší korigovaná při následném vyšetření, může být pemigatinib obnoven zraková ostrost horší dávkou o 2 úrovně nižší. než 20/40 nebo zhoršené
• Pokud se znovu objeví, příznaky přetrvávají nebo se vyšetření vidění > 3 řádky oproti nezlepší, zváží se na základě klinického stavu trvalé vysazení výchozímu stavu až pemigatinibu. do 20/200), omezení každodenních činností Zraková ostrost horší
• pemigatinib se vysadí až do vyřešení. Pokud dojde ke zlepšení než 20/200 na postiženém při následném vyšetření, může být pemigatinib obnoven oku; omezení každodenních dávkou o 2 úrovně nižší. činností
• Pokud se znovu objeví, příznaky přetrvávají nebo se vyšetření nezlepší, zváží se na základě klinického stavu trvalé vysazení pemigatinibu.

Zvláštní populace Starší pacienti Dávka pemigatinibu je stejná u starších pacientů jako u mladších dospělých pacientů (viz bod 5.1). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním onemocněním ledvin (end stage renal disease, ESRD) na hemodialýze není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se dávka u pacientů užívajících 13,5 mg pemigatinibu jednou denně sníží na 9 mg jednou denně a dávka u pacientů užívajících 9 mg pemigatinibu jednou denně se sníží na 4,5 mg jednou denně (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se dávka u pacientů užívajících 13,5 mg pemigatinibu jednou denně sníží na 9 mg jednou denně a dávka u pacientů užívajících 9 mg pemigatinibu jednou denně se sníží na 4,5 mg jednou denně (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Pemazyre u pacientů do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Pemazyre je určen k perorálnímu podání. Tablety se užívají každý den přibližně ve stejnou dobu. Pacienti nemají tablety drtit, žvýkat, dělit nebo rozpouštět. Pemigatinib lze užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné užívání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperfosfatemie Hyperfosfatemie je farmakodynamický účinek, který se očekává při podávání pemigatinibu (viz bod 5.1). Dlouhodobá hyperfosfatemie může způsobit precipitaci kalciumfosfátových krystalů, která může vést k hypokalcemii, mineralizaci měkkých tkání, anemii, sekundární hyperparatyreóze, svalovým křečím, záchvatové aktivitě, prodloužení QT intervalu a arytmii (viz bod 4.2). Při léčbě pemigatinibem byla pozorována mineralizace měkkých tkání, včetně kožní kalcifikace, kalcinózy a neuremické kalcifylaxe. Doporučení pro léčbu hyperfosfatemie zahrnují omezení fosfátů ve stravě, podávání léčby snižující hladinu fosfátů a v případě potřeby úpravu dávky (viz bod 4.2). Během léčby pemigatinibem užívalo 19 % pacientů léčbu snižující hladinu fosfátů (viz bod 4.8). Hypofosfatemie Během přestávek v léčbě pemigatinibem, nebo pokud hladina fosfátů v séru klesne pod normální úroveň, je třeba zvážit přerušení léčby snižující hladinu fosfátů a diety. Těžká hypofosfatemie může být doprovázena zmateností, epileptickými záchvaty, fokálními neurologickými nálezy, srdečním selháním, respiračním selháním, svalovou slabostí, rabdomyolýzou a hemolytickou anémií (viz bod 4.2). Hypofosfatemie byla ≥ 3. stupně u 14,3 % účastníků. Žádná z těchto příhod nebyla závažná, nevedla k ukončení léčby ani ke snížení dávky. K přerušení dávky došlo u 1,4 % účastníků. U pacientů s hyperfosfatemií nebo hypofosfatemií se doporučuje další pečlivé sledování a kontroly týkající se dysregulace mineralizace kostí.

5. Serózní odchlípení sítnice

Pemigatinib může způsobit serózní odchlípení sítnice, které se může projevit příznaky jako rozmazané vidění, sklivcové zákalky nebo fotopsie (viz bod 4.8). To může mít středně těžký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.7). Oftalmologické vyšetření, včetně optické koherentní tomografie (optical coherent tomography, OCT) se má provést před zahájením léčby a každé 2 měsíce po dobu prvních 6 měsíců léčby, každé 3 měsíce poté a urgentně kdykoli z důvodu vizuálních příznaků. V případě serózního odchlípení sítnice je třeba dodržovat pokyny pro úpravu dávky (viz bod 4.2). Během provádění klinické studie nebylo prováděno rutinní monitorování, včetně OCT, kvůli detekci asymptomatického serózního odchlípení sítnice, proto není výskyt asymptomatického serózního odchlípení sítnice při podávání pemigatinibu znám. Je třeba pečlivě zvážit léčbu pacientů, kteří mají klinicky významné oční poruchy, jako jsou poruchy sítnice, mimo jiné včetně centrální serózní retinopatie, makulární/retinální degenerace, diabetické retinopatie a předchozího odchlípení sítnice. Suché oči Pemigatinib může způsobovat suché oči (viz bod 4.8). Pacienti mají používat oční demulcenty, aby předcházeli nebo případně léčili suché oči. Embryofetální toxicita Na základě mechanismu účinku a nálezů v reprodukční studii na zvířatech (viz bod 5.3) může pemigatinib způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotné ženě. Těhotné ženy je nutné poučit o potenciálních rizicích pro plod. Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby během léčby pemigatinibem a ještě 1 týden po podání poslední dávky přípravku používaly účinnou antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí být poučeni, aby během léčby pemigatinibem a po dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce přípravku používali účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zvýšená hladina kreatininu v krvi Pemigatinib může zvyšovat sérový kreatinin snížením renální tubulární sekrece kreatininu, k čemuž může dojít v důsledku inhibice renálních transportérů OCT2 a MATE1 a nemusí ovlivnit funkci glomerulů. Během prvního cyklu se sérový kreatinin zvýšil (průměrné zvýšení o 0,2 mg/dl) a dosáhnul ustáleného stavu do 8. dne a poté se snížil během 7 dnů bez léčby (viz bod 4.8). Pokud je pozorováno přetrvávající zvýšení sérového kreatininu, je třeba zvážit alternativní markery funkce ledvin. Kombinace s inhibitory protonové pumpy Je třeba se vyhnout současnému podávání pemigatinibu s inhibitory protonové pumpy (viz bod 4.5). Kombinace se silnými inhibitory CYP3A4 Současné podávání pemigatinibu se silnými inhibitory CYP3A4 vyžaduje úpravu dávky (viz body 4.2 a 4.5). Pacienty je třeba upozornit, aby se během užívání pemigatinibu vyhnuli konzumaci grapefruitů nebo pití grapefruitové šťávy. Kombinace se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 Současné podávání pemigatinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5). Metastázy v CNS Vzhledem k tomu, že v této studii nebyly povoleny neléčené nebo progredující metastázy v mozku/CNS, účinnost u této populace nebyla hodnocena a nelze učinit žádná doporučení týkající se dávkování, nicméně se očekává, že penetrace pemigatinibu hematoencefalickou bariérou bude nízká (viz bod 5.3).

6. Antikoncepce

Na základě zjištění ve studii na zvířatech a mechanismu účinku může přípravek Pemazyre způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotné ženě. Ženy ve fertilním věku léčené přípravkem Pemazyre musí být poučeny, aby neotěhotněly, a muži léčení přípravkem Pemazyre musí být poučeni, aby během léčby nepočali dítě. U žen ve fertilním věku a u mužů s partnerkami ve fertilním věku je nutné během léčby přípravkem Pemazyre a po dobu 1 týdne po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). Těhotenský test Před zahájením léčby má být proveden těhotenský test, aby se vyloučilo těhotenství. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky dalších léčivých přípravků na pemigatinib Silné inhibitory CYP3A4 Silný inhibitor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg jednou denně) zvýšil geometrický průměr AUC pemigatinibu o 88 % (90% CI 75 %, 103 %), což může zvýšit výskyt a závažnost nežádoucích účinků pemigatinibu. U pacientů, kteří užívají 13,5 mg pemigatinibu jednou denně, má být dávka snížena na 9 mg jednou denně a u pacientů, kteří užívají 9 mg pemigatinibu jednou denně, se dávka sníží na 4,5 mg jednou denně (viz bod 4.2). Induktory CYP3A4 Silný induktor CYP3A4 (rifampicin 600 mg jednou denně) snížil geometrický průměr AUC pemigatinibu o 85 % (90% CI 84 %, 86 %), což může snížit účinnost pemigatinibu. Během léčby pemigatinibem je třeba se vyhnout současnému užívání silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin) (viz bod 4.4). Souběžné podávání pemigatinibu s třezalkou tečkovanou je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud je to nutné, mají se jiné induktory enzymů (např. efavirenz) používat pod pečlivým dohledem. Inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors, PPI) Poměry geometrického průměru pemigatinibu (90% CI) pro Cmax a AUC byly 65,3 % (54,7; 78,0), resp. 92,1 % (88,6; 95,8) u zdravých subjektů při současném podávání s esomeprazolem (inhibitorem protonové pumpy) ve srovnání se samotným pemigatinibem. Současné podávání inhibitoru protonové pumpy (esomeprazolu) nevedlo ke klinicky významné změně expozice pemigatinibu. Nicméně u více než jedné třetiny pacientů, kterým byly podávány PPI, bylo pozorováno významné snížení expozice pemigatinibu. U pacientů užívajících pemigatinib je třeba se vyhnout PPI (viz bod 4.4). Antagonisté H2-receptorů Současné podávání ranitidinu nevedlo ke klinicky významné změně expozice pemigatinibu. Účinky pemigatinibu na další léčivé přípravky Účinek pemigatinibu na substráty CYP2B6 Studie in vitro naznačují, že pemigatinib indukuje CYP2B6. Současné podávání pemigatinibu se substráty CYP2B6 (např. cyklofosfamid, ifosfamid, methadon, efavirenz) může snížit jejich expozici. Při podávání pemigatinibu s těmito léčivými přípravky nebo jakýmkoli substrátem CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem se doporučuje pečlivé klinické sledování. Účinek pemigatinibu na substráty P-gp In vitro je pemigatinib inhibitorem P-gp. Současné podávání pemigatinibu se substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) může zvýšit jejich expozici a tím i jejich toxicitu. Podání pemigatinibu má být odděleno dobou nejméně 6 hodin před nebo po podání substrátů P-gp s úzkým terapeutickým indexem.

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen/ženy ve fertilním věku Na základě zjištění ve studii na zvířatech a mechanismu účinku může pemigatinib způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny pemigatinibem, musí být poučeny, aby neotěhotněly, a muži léčení pemigatinibem musí být poučení, aby během léčby nepočali dítě. U žen ve fertilním věku a u mužů s partnerkami ve fertilním věku je během léčby pemigatinibem a po dobu 1 týdne po ukončení léčby nutné používat účinnou metodu antikoncepce. Vzhledem k tomu, že účinek pemigatinibu na metabolismus a účinnost antikoncepčních přípravků nebyl zkoumán, mají se jako druhá forma antikoncepce používat bariérové metody, aby se zabránilo těhotenství. Těhotenství Údaje o podávání pemigatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě údajů ze studií na zvířatech a farmakologie pemigatinibu nemá být přípravek Pemazyre během těhotenství podáván, pokud klinický stav žen nevyžaduje léčbu pemigatinibem. Před zahájením léčby má být proveden těhotenský test, aby se vyloučilo těhotenství. Kojení Není známo, zda se pemigatinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Pemazyre a po dobu 1 týdne po poslední dávce přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu pemigatinibu na fertilitu u člověka. Studie fertility u zvířat nebyly s pemigatinibem provedeny (viz bod 5.3). Na základě farmakologie pemigatinibu nelze vyloučit poškození fertility u mužů a žen. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pemigatinib má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. S pemigatinibem jsou spojeny nežádoucí účinky, jako je únava a poruchy zraku. Proto je třeba při řízení vozidel nebo obsluze strojů postupovat s opatrností (viz bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly hyperfosfatemie (60,5 %), alopecie (49,7 %), průjem (47,6 %), toxické poškození nehtů (44,9 %), únava (43,5 %), nauzea (41,5 %), stomatitida (38,1 %), zácpa (36,7 %), dysgeuzie (36,1 %), sucho v ústech (34,0 %), artralgie (29,9 %), suché oči (27,9 %), hypofosfatemie (23,8 %), suchá kůže (21,8 %) a syndrom palmoplantární erytrodysestezie (16,3 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly hyponatremie (2,0 %) a zvýšení kreatininu v krvi (1,4 %). Žádné závažné nežádoucí účinky nevedly ke snížení dávky pemigatinibu. Jeden závažný nežádoucí účinek hyponatremie (0,7 %) vedl k přerušení podávání. Jeden závažný nežádoucí účinek zvýšení kreatininu v krvi (0,7 %) vedl k ukončení léčby. Závažnými nežádoucími účinky poruchy oka byly odchlípení sítnice (0,7 %), nearteritická ischemická neuropatie optického nervu (0,7 %) a retinální arteriální okluze (0,7 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 4. Kategorie frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v sestupném pořadí podle závažnosti.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky Hyponatremie, hyperfosfatemiea, Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté hypofosfatemieb Poruchy nervového systému Velmi časté Dysgeuzie Velmi časté Suché oči Poruchy oka Serózní odchlípení sítnicec, keratitis Časté punctata, rozmazané vidění, trichiáza Nauzea, stomatitida, průjem, zácpa, sucho Gastrointestinální poruchy Velmi časté v ústech Syndrom palmoplantární erytrodysestezie, Velmi časté toxické poškození nehtůd, alopecie, suchá kůže Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Abnormální růst vlasů Méně časté Kožní kalcifikace Poruchy svalové a kosterní Velmi časté Artralgie soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě Velmi časté Únava aplikace Vyšetření Velmi časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi a Zahrnuje hyperfosfatemii a zvýšení fosforu v krvi. Viz níže „Hyperfosfatemie“ b Zahrnuje hypofosfatemii a snížení fosforu v krvi

c Zahrnuje serózní odchlípení sítnice, odchlípení sítnice, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, ztluštění sítnice,

subretinální tekutinu, chorioretinální záhyby, choretinální jizvy a makulopatii. Viz níže „Serózní odchlípení sítnice“. Zahrnuje toxické poškození nehtů, poruchu nehtů, změnu barvy nehtů, dystrofii nehtů, hypertrofii nehtů, rýhy na nehtech, infekci nehtů, onychalgii, lámavost nehtů, onycholýzu, onychomadézu, onychomykózu a paronychii

d

Popis vybraných nežádoucích účinků Hyperfosfatemie Hyperfosfatemie byla hlášena u 60,5 % všech pacientů léčených pemigatinibem. Hyperfosfatemie s hodnotami nad 7 mg/dl a 10 mg/dl se vyskytla u 27,2 % pacientů resp. u 0,7 % pacientů. Hyperfosfatemie se obvykle rozvíjí během prvních 15 dnů. Žádná z těchto reakcí nebyla ≥ 3. stupně závažnosti, nebyla závažná ani nevedla k ukončení léčby pemigatinibem. Přerušení podávání dávky bylo provedeno u 1,4 % pacientů a snížení u 0,7 % pacientů. Tyto výsledky naznačují, že dietní omezení fosfátů a/nebo podávání léčby snižující hladinu fosfátů spolu s týdenní přestávkou v užívání dávky byly efektivními strategiemi pro zvládání tohoto účinku pemigatinibu. Doporučení pro léčbu hyperfosfatemie jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4. Serózní odchlípení sítnice Serózní odchlípení sítnice se objevilo u 4,8 % ze všech pacientů léčených pemigatinibem. Reakce byly obecně 1. nebo 2. stupně závažnosti (4,1 %); ≥ 3. stupně a závažné reakce zahrnovaly odchlípení sítnice u 1 pacienta (0,7 %). Dvě nežádoucí reakce odchlípení sítnice (0,7 %) a odchlípení pigmentového epitelu sítnice (0,7 %) vedly k přerušení podávání přípravku. Žádná z těchto reakcí nevedla ke snížení dávky nebo ukončení léčby. Doporučení pro léčbu serózního odchlípení sítnice jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné informace o předávkování pemigatinibem. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EN02 Pemigatinib je inhibitor kinázy FGFR1, 2 a 3, který inhibuje fosforylaci a signalizaci FGFR a snižuje buněčnou životaschopnost u buněk exprimujících genetické alterace FGFR, včetně bodových mutací, amplifikací a fúzí nebo přeskupení. Fúze/přeskupení FGFR2 jsou silné onkogenní faktory a jsou nejběžnější, téměř výhradně se vyskytující alterací FGFR v 10-16 % případů intrahepatálního cholangiokarcinomu (CCA). Farmakodynamické účinky Fosfáty v séru Pemigatinib zvýšil hladinu fosfátů v séru v důsledku inhibice FGFR.V klinických studiích s pemigatinibem byla povolena léčba snižující hladinu fosfátů a úprava dávky pro zvládání hyperfosfatemie (viz body 4.2, 4.4 a 4.8). Klinické studie FIGHT-202 byla multicentrická, otevřená studie s jedním ramenem hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Pemazyre u dříve léčených pacientů s lokálně pokročilým/metastazujícím nebo chirurgicky neresekovatelným cholangiokarcinomem. Populace účinnosti se skládá ze 108 pacientů (107 pacientů s intrahepatálním onemocněním), u kterých došlo k progresi po alespoň 1 předchozí léčbě a kteří měli fúzi nebo přeskupení FGFR2, jak bylo stanoveno testem provedeným v centrální laboratoři. Pacienti dostávali přípravek Pemazyre v 21denních cyklech s dávkou 13,5 mg jednou denně perorálně po dobu 14 dnů, následovaných 7 dny bez léčby. Přípravek Pemazyre byl podáván až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Hlavními cílovými ukazateli účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) a trvání odpovědi (duration of response, DoR), jak bylo stanoveno nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC) podle kritérií RECIST v1.1. Střední věk byl 55,5 let (rozmezí 26 až 77 let), 23,1 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 61,1 % pacientů byly ženy a 73,1 % pacientů byli běloši. Většina (95,4 %) pacientů měla výchozí stav výkonnosti podle Východní skupiny pro spolupráci v onkologii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (42,6 %) nebo 1 (52,8 %). Všichni pacienti měli alespoň 1 předchozí linii systémové léčby, 27,8 % mělo 2 předchozí linie léčby a 12,0 % mělo 3 nebo více předchozích linií léčby. Devadesát šest procent pacientů podstoupilo předchozí léčbu na bázi platiny, včetně 78 % s předchozí léčbou kombinací gemcitabin/cisplatina. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. Střední doba do dosažení odpovědi byla 2,69 měsíce (rozmezí 0,7–16,6 měsíce).

Tabulka 5:

Výsledky účinnosti

Kohorta A (fúze nebo přeskupení FGFR2) Efektivní hodnotitelná populace (n = 108) 37,0 % (27,94; 46,86) 2,8 % (3) 34,3 % (37) 9,13 (6,01; 14,49)

ORR (95 % CI) Kompletní odpověď (n) Částečná odpověď (n) Medián trvání odpovědi (měsíce) (95 % CI)a Kaplanovy-Meierovy odhady délky trvání odpovědi (95 % CI) 3 měsíce 6 měsíců 9 měsíců 12 měsíců

100,0 (100,0; 100,0) 67,8 (50,4; 80,3) 50,5 (33,3; 65,4) 41,2 (24,8; 56,8)

ORR-CR+PR CI = interval spolehlivosti Poznámka: Data pocházejí z IRC podle kritérií RECIST v1.1 a úplné a částečné odpovědi jsou potvrzeny. a 95% CI byl vypočítán pomocí Brookmeyerovy a Crowleyho metody

Starší pacienti V klinické studii pemigatinibu bylo 23,1 % pacientů ve věku 65 let a starších a 4,6 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti mezi těmito pacienty a pacienty ve věku < 65 let. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pemazyre u všech podskupin pediatrické populace s léčbou cholangiokarcinomu. Informace o použití u dětí viz bod 4.2. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Pemigatinib vykazuje lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 1 až 20 mg. Po perorálním podání 13,5 mg přípravku Pemazyre jednou denně bylo dosaženo ustáleného stavu do 4 dnů s geometrickým průměrným poměrem akumulace 1,6. Geometrický průměr AUC0-24h v ustáleném stavu byl 2620 nM·h (54 % CV) a Cmax byl 236 nM (56 % CV) pro dávku 13,5 mg jednou denně. Absorpce Střední doba dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (tmax) byla 1 až 2 hodiny. U pacientů s nádorovým onemocněním nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice pemigatinibu po podání vysoce tučného a vysoce kalorického jídla (800 kalorií až 1000 kalorií s přibližně 50 % celkového obsahu kalorií z tuku). Distribuce Pemigatinib se váže z 90,6 % na proteiny lidské plazmy, převážně na albumin. U pacientů s nádorovým onemocněním byl odhadovaný zdánlivý distribuční objem 235 l (60,8 %). Biotransformace Pemigatinib je in vitro převážně metabolizován CYP3A4. Po perorálním podání jedné dávky 13,5 mg radioaktivně značeného pemigatinibu byl nezměněný pemigatinib hlavní složkou v plazmě související s léčivem a nebyly pozorovány žádné metabolity s podílem > 10 % celkové cirkulující radioaktivity.

Eliminace Po perorálním podání pemigatinibu v dávce 13,5 mg jednou denně u pacientů s nádorovým onemocněním byl geometrický průměrný eliminační poločas (t½) 15,4 hodin (51,6 % CV) a geometrický průměr zdánlivé clearance (Cl/F) 10,6 l/h (54 % CV). Exkrece Po jednorázové perorální dávce radioaktivně značeného pemigatinibu bylo 82,4 % dávky zjištěno ve stolici (1,4 % jako nezměněná) a 12,6 % v moči (1 % jako nezměněná). Porucha funkce ledvin Účinek poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku pemigatinibu byl hodnocen ve studii poruchy funkce ledvin u subjektů s normální funkcí ledvin (GFR ≥90 ml/min), těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min a nikoli na hemodialýze) a onemocněním ledvin v terminální fázi (ESRD) (GFR < 30 ml/min a na hemodialýze). U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin byly poměry geometrických průměrů (geometric mean ratios, GMR) (90% CI) ve srovnání s normálními kontrolami 64,6 % (44,1 %, 94,4 %) pro Cmax a 159 % (95,4 %, 264 %) pro AUC0-∞. U subjektů s ESRD před hemodialýzou byly poměry geometrických průměrů (90% CI) 77,5 % (51,2 %, 118 %) pro Cmax a 76,8 % (54,0 %, 109 %) pro AUC0-∞. Kromě toho byly u účastníků s ESRD po hemodialýze poměry geometrických průměrů (90% CI) 90,0 % (59,3 %, 137 %) pro Cmax a 91,3 % (64,1 %, 130 %) pro AUC0-∞. Na základě těchto výsledků u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být dávka pemigatinibu snížena (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku pemigatinibu byl hodnocen ve studii poruchy funkce jater u subjektů s normální funkcí jater, středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater byly poměry geometrických průměrů (90% CI) ve srovnání s normálními kontrolami 96,7 % (59,4 %, 157 %) pro Cmax a 146 % (100 %, 212 %) pro AUC0-∞. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater činila hodnota GMR (90% CI) 94,2 % (68,9 %, 129 %) pro Cmax a 174 % (116 %, 261 %) pro AUC0-∞. Na základě těchto výsledků se u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje upravovat dávku. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater však má být dávka pemigatinibu snížena (viz bod 4.2). Interakce Substráty CYP Pemigatinib v klinicky relevantních koncentracích není inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4 ani induktor CYP1A2 a CYP3A4. Transportéry Pemigatinib je substrátem P-gp i BCRP. Nepředpokládá se, že by inhibitory P-gp nebo BCRP ovlivňovaly expozici pemigatinibu v klinicky relevantních koncentracích. In vitro je pemigatinib inhibitorem OATP1B3, OCT2 a MATE1. Inhibice OCT2 může zvýšit sérový kreatinin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita Nejvýznamnější nálezy po opakovaném podání pemigatinibu potkanům a opicím byly připsány zamýšlené farmakologii pemigatinibu (inhibice FGFR1, FGFR2 a FGFR3), včetně hyperfosfatemie, fyzeální dysplazie a mineralizace měkkých tkání; některé z těchto nálezů byly pozorovány při expozicích (AUC) nižších než terapeutických. U řady tkání byla pozorována mineralizace, včetně ledvin, žaludku, tepen, vaječníků (pouze u opic) a očí (rohovka, pouze u potkanů). Mineralizace měkkých tkání nebyla reverzibilní, zatímco fyzeální nálezy a nálezy u chrupavek byly reverzibilní. Dále byly pozorovány změny kostní dřeně (u potkanů) a léze ledvin. 12

Genotoxicita Pemigatinib nebyl mutagenní v testu bakteriální mutagenity ani klastogenní v testu chromozomové aberace in vitro a nevedl k indukci mikronukleů kostní dřeně v mikronukleárním testu in vivo u potkanů. Kancerogenita Studie kancerogenity nebyly u pemigatinibu provedeny. Poruchy fertility Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech ke zhodnocení účinků pemigatinibu na fertilitu. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nevedlo perorální podávání pemigatinibu k žádným nežádoucím účinkům závislým na dávce na samčí a samičí reprodukční orgány. Vývojová toxicita Podávání pemigatinibu v dávce ≥ 0,3 mg/kg/den během období organogeneze vedlo u potkanů ke 100% postimplantační ztrátě. Při dávce 0,1 mg/kg/den bylo pozorováno zvýšení kostních malformací plodu a závažné odchylky krevních cév, snížení osifikace a snížení tělesné hmotnosti plodu. Expozice při této dávce je přibližně 20 % klinické expozice při maximální doporučené dávce pro člověka 13,5 mg na základě AUC. Bezpečnostní farmakologie Pemigatinib in vitro vykázal IC50 pro inhibici hERG > 8 μM (nejvyšší proveditelná koncentrace založená na rozpustnosti), která je > 360násobně vyšší než hodnota Cmax v ustáleném stavu při dávce 13,5 mg. In vivo nebyly zjištěny žádné nežádoucí nálezy ve farmakologických hodnoceních bezpečnosti pemigatinibu, včetně in vivo studií funkcí respiračního a centrálního nervového systému na potkanech a kardiovaskulárních studií na opicích. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát (E 572) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr obsahující 14 tablet. Papírová krabička obsahující 14 nebo 28 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 13

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pemazyre 4,5 mg tablety EU/1/21/1535/001 EU/1/21/1535/002 Pemazyre 9 mg tablety EU/1/21/1535/003 EU/1/21/1535/004 Pemazyre 13,5 mg tablety EU/1/21/1535/005 EU/1/21/1535/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. března 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 16. února 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/.