Pegasys 180 mcg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pegasys 180 mikrogramů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 180 mikrogramů peginterferonum alfa-2a* v 1 ml roztoku. Síla vypovídá o množství interferonu alfa-2a jako složky peginterferonu alfa-2a, bez ohledu na podíl pegylace. *Léčivá látka, peginterferonum alfa-2a, vzniká kovalentní konjugací proteinu interferonu alfa-2a, který je produkován technologií rekombinantní DNA v Escherichia coli, s bis[monometoxypolyethylenglykolem]. Síla léčivého přípravku nemá být srovnávána s jinými pegylovanými či nepegylovanými proteiny stejné terapeutické třídy. Další informace viz bod 5.1. Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička s 1 ml roztoku obsahuje 10 mg benzylalkoholu Jedna injekční lahvička s 1 ml roztoku obsahuje 0,05 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Roztok je čirý bezbarvý až světle nažloutlý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Chronická hepatitida C Dospělí pacienti Přípravek Pegasys je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Informace o specifické aktivitě genotypové infekce viru hepatitidy C (HCV) naleznete v bodech 4.2 a 5.1. Pediatričtí pacienti ve věku 5 let a starší Přípravek Pegasys v kombinaci s ribavirinem je indikován k léčbě CHC u dosud neléčených dětí a dospívajících ve věku 5 let a starších, kteří mají pozitivní nález HCV-RNA v séru. Při rozhodování o zahájení léčby v dětství je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba vede k inhibici růstu. Reverzibilita inhibice růstu je nejistá. Rozhodnutí o léčbě má být provedeno na základě individuálního zhodnocení pacienta (viz bod 4.4). 4.2

Dávkování a způsob podání

Terapie může být vedena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčením pacientů s hepatitidou B nebo C. Věnujte také pozornost souhrnu údajů o přípravku příslušných léčivých přípravků, které jsou použity v kombinaci s přípravkem Pegasys. Monoterapie při léčbě hepatitidy C má být zvážena pouze v případě kontraindikace s dalšími léčivými přípravky. Dávkování Chronická hepatitida B – dospělí pacienti Doporučené dávkování a trvání léčby přípravkem Pegasys jak u HBeAg-pozitivní, tak u HBeAgnegativní CHB je 180 mikrogramů podávaných jednou týdně po dobu 48 týdnů. Informace o prediktivních hodnotách odpovědi na léčbu, viz bod 5.1. Chronická hepatitida C – dospělí pacienti Dospělí pacienti dosud neléčení Doporučená dávka přípravku Pegasys podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s perorálním ribavirinem je 180 mikrogramů jednou týdně. Doporučená dávka ribavirinu pro použití v kombinaci s přípravkem Pegasys je uvedena v tabulce 1. Dávka ribavirinu má být užívána s jídlem.

Trvání léčby – léčba přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem Doba podávání terapie kombinované s ribavirinem u CHC závisí na genotypu viru. Pacienti infikovaní virem HCV genotypu 1, kteří měli v týdnu 4 detekovatelnou HCV RNA, mají být léčeni 48 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. Léčbu v trvání 24 týdnů je třeba uvážit u pacientů infikovaných virem genotypu 1, u nichž byla virová nálož na počátku léčby nízká (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) nebo virem genotypu 4, u nichž byla HCV RNA ve 4. týdnu léčby již negativní a negativní zůstala i v týdnu 24. Celková doba léčby trvající 24 týdnů však může být spojena s vyšším rizikem relapsu než léčba trvající 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby zapotřebí vzít v úvahu snášenlivost kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Při uvažování o zkrácení doby léčby u pacientů s genotypem 1 a vysokou virovou náloží na počátku léčby (> 800 000 IU/ml) má být postupováno se zvýšenou opatrností vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezené údaje naznačující negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď. Pacienti infikovaní HCV o genotypu 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA v týdnu 4, mají dostávat léčbu trvající 24 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. O léčbě trvající pouze 16 týdnů lze uvažovat u vybraných pacientů s genotypem 2 nebo 3 s nízkou virovou náloží (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) na počátku léčby, kteří měli po 4 týdnech léčby negativní HCV a zůstávají negativní do 16. týdne. Celkové trvání léčby v délce 16 týdnů může být spojeno s nižší možností odpovědi a je spojena s vyšším rizikem relapsu než 24týdenní léčba (viz bod 5.1). Při zvažování jiné než standardní 24týdenní doby trvání léčby je u těchto pacientů třeba brát v úvahu snášenlivost kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako je např. stupeň fibrózy. Při zkracování doby léčby u pacientů infikovaných virem o genotypu 2 nebo 3, kteří měli na počátku léčby vysokou virovou nálož (HVL) (> 800 000 IU/ml) a kteří byli po 4 týdnech léčby HCV negativní, je třeba postupovat se zvýšenou opatrností, neboť zkrácení léčby může mít významný negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď (sustained virological response, SVR) (viz tabulka 1). U pacientů infikovaných virem o genotypu 5 nebo 6 jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto se doporučuje léčba kombinovaná s ribavirinem v dávce 1 000/1 200 mg, která má trvat 48 týdnů. Tabulka 1: Doporučené dávkování kombinované terapie u dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C Genotyp Dávka přípravku Dávka ribavirinu Délka léčby Pegasys Genotyp 1 LVL s RVR* 180 mikrogramů 24 týdnů nebo < 75 kg = 1 000 mg 48 týdnů ≥ 75 kg = 1 200 mg Genotyp 1 HVL s RVR* 180 mikrogramů 48 týdnů < 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg Genotyp 4 s RVR 180 mikrogramů 24 týdnů nebo < 75 kg = 1 000 mg 48 týdnů ≥ 75 kg = 1 200 mg Genotyp 1 nebo 4 bez RVR 180 mikrogramů 48 týdnů < 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg Genotyp 2 nebo 3 bez RVR** 180 mikrogramů 800 mg 24 týdnů (a) Genotyp 2 nebo 3 LVL s RVR** 180 mikrogramů 800 mg 16 týdnů(a) nebo 24 týdnů Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR** 180 mikrogramů 800 mg 24 týdnů

*RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24 **RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (negativní HCV RNA) v týdnu 4 LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml (a) V současné době není jasné, jestli vyšší dávka ribavirinu (t.j. 1 000 nebo 1 200 mg/den, v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta) má za následek vyšší počet SVR (setrvalé virologické odpovědi) než dávka 800 mg/den, pokud je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Konečný klinický účinek zkrácené 16týdenní léčby v porovnání s 24týdenní léčbou není známý vzhledem k potřebě opakované léčby u pacientů, kteří na léčbu neodpověděli, a u pacientů s relapsem. Doporučovaná délka monoterapie přípravkem Pegasys je 48 týdnů. Již léčení dospělí pacienti Doporučená dávka přípravku Pegasys v kombinaci s ribavirinem je 180 mikrogramů jednou týdně subkutánně. Pacientům s tělesnou hmotností nižší než 75 kg má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1 000 mg ribavirinu denně, pacientům s hmotností 75 kg a více má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1 200 mg ribavirinu denně. Pacienti s detekovatelným virem v týdnu 12 mají terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je 48 týdnů. Pokud jsou léčeni pacienti infikovaní virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem v kombinaci s ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1). Dospělí pacienti koinfikovaní HIV-HCV Doporučené dávkování přípravku Pegasys podávaného samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem je 180 mikrogramů podkožně jednou týdně po dobu 48 týdnů. Pacienti infikovaní HCV genotypem 1 s tělesnou hmotností <75 kg by měli dostávat dávku ribavirinu 1 000 mg denně a pacienti s hmotností ≥75 kg 1 200 mg denně. Pacienti infikovaní jiným genotypem HCV než genotypem 1 mají dostávat 800 mg ribavirinu denně. Léčba trvající méně než 48 týdnů nebyla dostatečně studována. Trvání léčby při použití přípravku Pegasys v kombinaci s dalšími léčivými přípravky Věnujte také pozornost souhrnu údajů o přípravku příslušných léčivých přípravků, které jsou použity v kombinaci s přípravkem Pegasys. Předpověditelnost odpovědi a nedostatečné odpovědi při léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem - u dříve neléčených pacientů Dosažení trvalé odpovědi lze předpokládat při časné virologické odpovědi hodnocené ve 12. týdnu, která je definována jako 2 log poklesu hladiny HCV RNA nebo její neměřitelné hodnoty (viz tabulky 2 a 13). Tabulka 2: Předpokládaná virologická odpověď při doporučeném dávkovacím schématu kombinované léčby s přípravkem Pegasys hodnocená ve 12. týdnu u dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C Genotyp Negativní Pozitivní Bez odpovědi Bez setrvalé Prediktivní Odpověď Setrvalá Prediktivní ve 12. týdnu odpovědi hodnota ve 12. týdnu odpověď hodnota Genotyp 1 102 97 95 % 467 271 58 % (n=569) (97/102) (271/467) Genotyp 2 a 3 3 3 100 % 93 81 87 % (n=96) (3/3) (81/93) Negativní předpokládaná hodnota setrvalé odpovědi u nemocných léčených přípravkem Pegasys v monoterapii dosáhla 98 %. Podobná negativní předpokládaná hodnota byla zjištěna u pacientů koinfikovaných HIV-HCV léčených monoterapií přípravkem Pegasys resp. kombinací s ribavirinem (100 % (130/130) resp. 98 % (83/85)). Pozitivní předpokládaná hodnota 45 % (50/110) a 70 % (59/84) byla zjištěna u genotypu 1 a genotypu 2/3 u pacientů současně infikovaných HIV i HCV, kteří obdrželi kombinovanou terapii.

5. Předpověditelnost odpovědi a nedostatečné odpovědi při léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci

s ribavirinem - u již léčených pacientů Při znovu zahájení léčby v délce 48 nebo 72 týdnů u dříve nereagujících pacientů bylo prokázáno, že virová suprese v týdnu 12 (nedetekovatelná HCV RNA je definována jako < 50 IU/ml) předpovídá setrvalou virologickou odpověď. Pravděpodobnost nedosažení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese nebylo dosaženo v týdnu 12, byla 96 % (363/380), resp. 96 % (324/339). Pravděpodobnost udržení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese bylo dosaženo v týdnu 12, byla 35 % (20 z 57), resp. 57 % (57 ze 100). Přizpůsobení dávek při výskytu nežádoucích účinků u dospělých pacientů Obecně Pokud je vyžadováno přizpůsobení dávek z důvodu výskytu středně závažných až závažných nežádoucích účinků (klinických a/nebo laboratorních), obecně se doporučuje iniciální redukce dávky u dospělých pacientů na 135 mikrogramů. V některých případech je nezbytné snížit dávku na 90 nebo až na 45 mikrogramů. Opětovný návrat k původnímu dávkování může být uskutečněn až po ústupu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Hematologické reakce (viz také tabulka 3) Snížení dávky u dospělých pacientů je doporučováno při absolutním počtu neutrofilních granulocytů (ANC) 500 až < 750 buněk/mm3. Pokud ANC poklesne na < 500 buněk/mm3, léčba má být přerušena na tak dlouho, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnoty > 1 000 buněk/mm3. Léčba je opětovně zahajována dávkou přípravku Pegasys 90 mikrogramů za současné kontroly počtu neutrofilních granulocytů. Snížení dávky na 90 mikrogramů je doporučováno v případě poklesu počtu trombocytů na hodnoty 25 000 až < 50 000 buněk/mm3. Přerušení terapie je doporučováno při snížení počtu trombocytů na <25 000 buněk/mm3. Specifická doporučení pro zvládnutí léčbou vyvolané anémie u dospělých: dávka ribavirinu se redukuje na 600 miligramů za den (200 miligramů ráno a 400 miligramů večer), pokud se vyskytne kterákoliv z následujících situací: (1) u pacienta bez kardiovaskulárního onemocnění dojde k poklesu hemoglobinu na hodnoty < 10 g/dl a ≥ 8,5 g/dl; nebo (2) u pacienta se stabilizovaným kardiovaskulárním onemocněním klesne hemoglobin o hodnotu ≥ 2 g/dl v průběhu 4 týdnů léčby. Návrat k původnímu dávkování se nedoporučuje. Ribavirin je nutno vysadit v následujících situacích: (1) u pacienta bez zřejmého kardiovaskulárního onemocnění, u kterého došlo k poklesu hemoglobinu na hodnoty < 8,5 g/dl; (2) u pacienta se stabilizovaným kardiovaskulárním onemocněním, který vykazuje dále hodnoty hemoglobinu < 12 g/dl i přesto, že mu byly dávky na dobu 4 týdnů sníženy. Pokud dojde k úpravě abnormalit, může být znovu zahájeno podávání ribavirinu v dávkách 600 miligramů denně s následným zvýšením na 800 miligramů denně – podle uvážení ošetřujícího lékaře. Návrat k původním dávkám se nedoporučuje.

6. Tabulka 3: Přizpůsobení dávek při výskytu nežádoucích účinků u dospělých pacientů

(Podrobnější návod viz předchozí text) Snížení Přerušení Snížení přípravku Přerušení Vysazení ribavirinu na podávání Pegasys podávání kombinace 600 mg ribavirinu na 135/90/45 přípravku mikrogramů Pegasys Absolutní počet 500 až < 500 buněk/ neutrofilních < 750 buněk/mm3 mm3 granulocytů Počet trombocytů 25 000 až < 25 000 3 < 50 000 buněk/mm buněk/mm3 Hladina < 10 g/dl, a < 8,5 g/dl hemoglobinu ≥ 8,5 g/dl

bez srdečního onemocnění Hladina Snížení o < 12 g/dl hemoglobinu ≥ 2 g/dl během i přes redukci dávky na dobu
stabilní srdeční 4 týdnů onemocnění 4 týdnů Při intoleranci k ribavirinu pokračujeme v monoterapii přípravkem Pegasys. Jaterní funkce Kolísání hodnot jaterních testů je u pacientů s CHC běžné. U pacientů léčených přípravkem Pegasys, včetně pacientů s virologickou odpovědí, bylo pozorováno zvýšení hladin ALT oproti hodnotám vstupním (BL). Izolované zvýšení hodnoty ALT (≥ 10x horní hranice normy [ULN], nebo ≥ 2x BL u pacientů s BL ALT ≥ 10x ULN), které se upravilo bez nutnosti modifikovat dávky, bylo v klinických studiích s CHC u dospělých pacientů pozorováno u 8 ze 451 pacientů léčených kombinovanou terapií. V případech progredujícího či perzistujícího zvýšení ALT má být dávka snížena nejprve na 135 mikrogramů. Pokud zvyšování hladiny ALT pokračuje i při snížení dávky nebo je spojeno s nálezy zvýšeného bilirubinu či jaterní dekompenzace, je nutno léčbu přerušit (viz bod 4.4). Pro pacienty s CHB nejsou neobvyklá přechodná zvýšení hodnot ALT, která mohou překročit až desetinásobek ULN a mohou být odrazem imunitní reakce eliminující virus. Léčba nemá být zahájena, pokud hodnota ALT překračuje desetinásobek ULN. Při výskytu vysokých hodnot ALT se má zvážit pokračování v léčbě s častějším monitorováním jaterních funkcí. Jestliže došlo k vysazení přípravku Pegasys či redukci jeho dávky, lze opět zahájit léčbu přípravkem Pegasys či zvýšit jeho dávku po odeznění vysokých hodnot ALT (viz bod 4.4). Chronická hepatitida B a C – pediatričtí pacienti Přípravek Pegasys je kontraindikován u novorozenců a malých dětí ve věku do 3 let, protože obsahuje pomocnou látku benzylalkohol (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů, kteří zahájí léčbu před 18. narozeninami, má být až do dokončení léčby zachováno pediatrické dávkování. Dávkování přípravku Pegasys u pediatrických pacientů vychází z plochy tělesného povrchu (BSA). Pro výpočet BSA se doporučuje použití Mostellerovy rovnice: 𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚2 ) = ��

𝑣𝑣ýš𝑘𝑘𝑘𝑘 (𝑐𝑐𝑐𝑐) 𝑥𝑥 ℎ𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 (𝑘𝑘𝑘𝑘) � 3 600

Doporučená délka léčby u pacientů s CHB je 48 týdnů.

7. Před zahájením léčby u pacientů s CHB má být zaznamenána persistentní elevace sérových hladin

ALT. Četnost odpovědí byla nižší u pacientů s žádným až minimálním zvýšením hladiny ALT na počátku léčby (viz bod 5.1). Délka léčby přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem u pediatrických pacientů s CHC závisí na virovém genotypu. Pacienti s virovým genotypem 2 nebo 3 mají být léčeni po dobu 24 týdnů, zatímco pacienti s jakýmkoliv jiným genotypem mají být léčeni po dobu 48 týdnů. Pacienti, u kterých bude i přesto po počátečních 24 týdnech léčby dosud detekovatelná hladina HCV RNA, mají léčbu ukončit, protože není pravděpodobné, že by se další léčbou dosáhlo setrvalé virologické odpovědi. U dětí a dospívajících ve věku 3 až 17 let s CHB, kteří mají BSA vyšší než 0,54 m2, a u dětí a dospívajících ve věku 5 až 17 let s CHC, kteří mají BSA vyšší než 0,71 m2, jsou doporučené dávky přípravku Pegasys uvedené v tabulce 4. Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku Pegasys u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B a chronickou hepatitidou C Rozmezí plochy tělesného povrchu (m2) (BSA) Týdenní dávka (µg) CHC CHB 0,71-0,74 0,54-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 > 1,51 180 U pediatrických pacientů lze v závislosti na toxicitě provést až tři stupně úpravy dávkování předtím, než bude zvažováno přerušení nebo ukončení podávání (viz tabulka 5). Tabulka 5: Doporučené úpravy dávky přípravku Pegasys u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou C Počáteční dávka 1. stupeň snížení 2. stupeň snížení 3. stupeň snížení (µg) (µg) (µg) (µg) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Doporučení pro úpravu dávky přípravku Pegasys při projevech toxicity u pediatrické populace s CHB a s CHC jsou uvedena v tabulce 6. Tabulka 6: Doporučené úpravy dávky přípravku Pegasys při projevech toxicity u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou C Toxicita Úprava dávky přípravku Pegasys Neutropenie 500 až < 750 buněk/mm3: okamžitá úprava 1. stupně 250 až < 500 buněk/mm3: přerušení podávání do ≥ 1 000 buněk/mm3, pak pokračování v dávce s úpravami 2. stupně a monitorování Trombocytopenie Elevace alaninaminotransferázy (ALT)

< 250 buněk/mm3 (nebo febrilní neutropenie): ukončení léčby Trombocyty 25 000 až < 50 000 buněk/mm3: úprava 2. stupně Trombocyty < 25 000 buněk/mm3: ukončení léčby U persistentních nebo rostoucích elevací ≥ 5, ale < 10 x ULN: snížení dávky s úpravou 1. stupně a týdenní kontrola k zajištění stabilní nebo klesající hodnoty ALT U persistentních hodnot ALT ≥ 10 x ULN: ukončení léčby

8. Úpravy dávky u pediatrických pacientů při duální léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem

Doporučená dávka ribavirinu u dětí a dospívajících s CHC ve věku 5 až 17 let vychází z tělesné hmotnosti pacienta, s cílovou dávkou 15 mg/kg/den rozdělenou do dvou denních dávek. Dávkovací schéma u dětí a dospívajících s hmotností 23 kg a více pro tablety ribavirinu 200 mg je uvedeno v tabulce 7. Pacienti a opatrovníci se nesmí snažit 200mg tablety rozlomit. Tabulka 7: Doporučené dávkování ribavirinu u pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let s chronickou hepatitidou C Tělesná hmotnost kg (lb) Denní dávka ribavirinu Počet tablet ribavirinu (cca 15 mg/kg/den) 23-33 (51-73) 400 mg/den 1 x 200mg tableta ráno 1 x 200mg tableta odpoledne 34-46 (75-101) 600 mg/den 1 x 200mg tableta ráno 2 x 200mg tableta odpoledne 47-59 (103-131) 800 mg/den 2 x 200mg tableta ráno 2 x 200mg tableta odpoledne 60-74 (132-163) 1 000 mg/den 2 x 200mg tableta ráno 3 x 200mg tableta odpoledne ≥ 75 (> 165) 1 200 mg/den 3 x 200mg tableta ráno 3 x 200mg tableta odpoledne Upozorňujeme na to, že ribavirin nesmí být nikdy podáván v monoterapii. Není-li uvedeno jinak, léčba všech ostatních toxicit se musí řídit doporučeními pro dospělé. U pediatrických pacientů se toxicita související s léčbou ribavirinem, jako je anemie vznikající při léčbě, léčí snížením plné dávky. Úroveň snížení dávky je uvedena v tabulce 8. Tabulka 8: Doporučená úprava dávky ribavirinu u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C Plná dávka Jednostupňová úprava dávky (přibližně 15 mg/kg/den) (přibližně 7,5 mg/kg/den) Počet tablet ribavirinu 400 mg/den 200 mg/den 1 x 200mg tableta ráno 1 x 200mg tableta ráno 600 mg/den 400 mg/den 1 x 200mg tableta odpoledne 1 x 200mg tableta ráno 800 mg/den 400 mg/den 1 x 200mg tableta odpoledne 1 x 200mg tableta ráno 1 000 mg/den 600 mg/den 2 x 200mg tableta odpoledne 1 x 200mg tableta ráno 1 200 mg/den 600 mg/den 2 x 200mg tableta odpoledne Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Pokud podáváme přípravek Pegasys starším pacientům, není nutné upravovat doporučovanou dávku 180 mikrogramů jednou týdně (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Není požadována žádná úprava dávkování u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Snížená dávka 135 mikrogramů jednou týdně je doporučena u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů s renální poruchou v závěrečném stádiu (viz bod 5.2). Bez ohledu na počáteční dávku či stupeň renální poruchy, musí být pacienti v průběhu léčby monitorováni a v případě výskytu nežádoucích účinků má být dávka přípravku Pegasys odpovídajícím způsobem snížena.

9. Porucha funkce jater

U nemocných s kompenzovanou jaterní cirhózou (například Child-Pugh A) byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku Pegasys. Přípravek Pegasys nebyl testován u nemocných s dekompenzovanou cirhózou (například Child-Pugh B/C nebo při krvácení z jícnových varixů) (viz bod 4.3). Klasifikace Child-Pugh rozděluje pacienty do skupin A, B, a C nebo na "mírnou", "středně těžkou" a "těžkou" formu s ohledem na dosažené skóre 5-6, 7-9 a 10-15. Modifikované vyhodnocení Nález Stupeň abnormality Encefalopatie Není Stupeň 1-2 Stupeň 3-4* Ascites Není Nepatrný Středně těžký S-bilirubin (mg/dl) <2 2,0-3 >3 SI jednotky = µmol/l) S-albumin (g/dl) INR

Skóre 1 2 3 1 2 3 1 2 3

<34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 <1,7 1,7-2,3 >2,3

* Třídění podle autorů - Trey, Burns and Saunders (1966)

Pediatrická populace U pediatrických pacientů s CHC ve věku 3 až 5 let, nebo u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, jsou k dispozici omezené zkušenosti s léčbou přípravkem Pegasys. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pediatrických pacientů koinfikovaných viry HCV/HIV nebo s poruchou renálních funkcí. Způsob podání Přípravek Pegasys je podáván subkutánně do břicha nebo stehna. Ve studiích po podání přípravku Pegasys do ramene byla expozice přípravku Pegasys snížená (viz bod 5.2). K přípravě přípravku Pegasys použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku. Přípravek Pegasys je určen k podání pacientem nebo opatrovníkem. Jedna injekční lahvička se má použít pouze jednou osobou a je určena pro jednorázové použití. Je doporučeno příslušné vyškolení pro jiné než zdravotnické pracovníky, kteří podávají tento léčivý přípravek. „Instrukce pro uživatele“, které jsou poskytnuty v krabičce, musí být pacientem důsledně dodrženy. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, alfa interferony, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Autoimunitní hepatitida Závažná jaterní dysfunkce nebo dekompenzace jaterní cirhózy

10. Závažné preexistující kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně nestabilních či

nekontrolovatelných srdečních onemocnění v předchozích 6 měsících (viz bod 4.4) Pacienti koinfikovaní HIV-HCV s cirhózou, kteří mají Child-Pugh skóre ≥ 6, výjimkou je skóre podmíněné pouze nepřímou hyperbilirubinemií vyvolanou léčivými přípravky, jako jsou atazanavir a indinavir Kombinace s telbivudinem (viz bod 4.5) Novorozenci a malé děti do 3 let věku – vzhledem k přítomnosti pomocné látky benzylalkohol (údaje o benzylalkoholu viz bod 4.4) U pediatrických pacientů, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze, zvláště pak závažnou depresi, sebevražedné představy nebo sebevražedný pokus.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrické obtíže a centrální nervový systém (CNS): U některých pacientů bylo v průběhu terapie přípravkem Pegasys, a také dokonce i po přerušení léčby především po dobu následujících 6ti měsíců, pozorováno závažné ovlivnění centrálního nervového systému (CNS), zejména výskyt depresí, myšlenek na sebevraždu a pokusů o ni. Dalšími projevy terapie interferony alfa v oblasti CNS byly agresivní chování (někdy namířené proti ostatním v podobě vražedných představ), bipolární poruchy, mánie, zmatenost a změny mentálního stavu. U všech pacientů má být pozorně sledován výskyt jakýchkoliv známek nebo příznaků psychiatrických poruch. Jestliže se příznaky psychiatrické poruchy objeví, ošetřující lékař musí vzít na vědomí možnou závažnost těchto nežádoucích účinků a zvážit případnou nutnost odpovídající léčby. V případě, že psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou identifikovány sebevražedné sklony, je doporučováno léčbu přípravkem Pegasys přerušit a u pacienta zahájit odpovídající psychiatrickou léčbu. Pacienti trpící závažnými psychiatrickými obtížemi nebo mající tyto obtíže v anamnéze: Pokud je u pacientů, kteří mají v anamnéze závažné psychiatrické obtíže, považována léčba přípravkem Pegasys za nezbytnou, má být k ní přikročeno po zajištění příslušných individuálních diagnostických a terapeutických prostředků pro udržování psychiatrického stavu pacienta. Použití přípravku Pegasys je kontraindikováno u dětí a dospívajících, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze (viz bod 4.3). Pacienti užívající návykovou látku/se závislostí na návykovou látku: U HCV infikovaných pacientů léčených α-interferonem, kteří mají poruchu spojenou s užíváním návykové látky (alkohol, konopí, atd.), je vyšší riziko rozvoje psychiatrických poruch nebo exacerbace již stávajících psychiatrických poruch. Pokud je u těchto pacientů léčba α-interferonem považována za nezbytnou, má být pečlivě zváženo a odpovídajícím způsobem léčeno probíhající psychiatrické onemocnění a sklon k užívání dalších návykových látek dříve, než bude léčba zahájena. Je-li to nutné, má být zvážen interdisciplinární přístup, včetně zásahu psychiatra nebo specialisty na závislosti z důvodu vyhodnocení stavu, následné léčby a sledování pacienta. Pacienti mají být pozorně sledováni v průběhu léčby i po jejím skončení. Je doporučen včasný zásah při opětovném vzniku nebo rozvoji duševních poruch a užívání návykových látek. Růst a vývoj (děti a dospívající): Během léčby přípravkem Pegasys +/- ribavirin trvající až 48 týdnů u pacientů ve věku od 3 do 17 let byl častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu (viz body 4.8 a 5.1). Očekávaný prospěch z léčby má být pečlivě zvážen oproti bezpečnostním nálezům pozorovaným u dětí a dospívajících v klinických studiích založených na jednotlivých kazuistikách (viz body 4.8 a 5.1). Je důležité vzít v úvahu, že léčba přípravkem Pegays +/- ribavirin indukuje inhibici růstu v průběhu léčby, jejíž reverzibilita je nejistá. Riziko inhibice růstu má být zváženo oproti charakteristikám onemocnění u jednotlivého dítěte, jako je průkaz progrese onemocnění (zejména fibrózy), komorbidity, které mohou negativně ovlivnit 11

progresi onemocnění (jako je koinfekce virem HIV), stejně jako prognostické faktory odpovědi na léčbu (v případě infekce HBV především genotyp HBV a hladiny ALT; v případě infekce HCV především genotyp HCV a hladiny HCV RNA) (viz bod 5.1). Kdykoli je to možné, má být dítě léčeno až po ukončení růstového spurtu v pubertě, aby se snížilo riziko inhibice růstu. K dispozici nejsou údaje týkající se dlouhodobých účinků na pohlavní dospívání. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Laboratorní vyšetření před zahájením a v průběhu léčby Pro všechny pacienty jsou před zahájením léčby přípravkem Pegasys doporučována standardní hematologická a biochemická laboratorní vyšetření. Pro zahájení léčby jsou nezbytné dále uvedené předpoklady Počet trombocytů ≥ 90 000 buněk/mm3 ANC ≥ 1 500 buněk/mm3 Adekvátně kontrolované funkce štítné žlázy (TSH a T4) Hematologické testy mají být opakovány po 2 až 4 týdnech a biochemické testy je nutno zopakovat ve 4. týdnu. Další vyšetření mají být prováděna periodicky v průběhu léčby (včetně sledování hladiny glukózy). Podávání přípravku Pegasys bylo v klinických studiích provázeno poklesem celkového počtu bílých krvinek (WBC) a ANC, docházelo k němu obvykle v průběhu prvních dvou týdnů léčby (viz bod 4.8). Po 8 týdnech léčby již zpravidla k dalšímu poklesu nedocházelo. Po úpravě dávky nebo po přerušení léčby byl pokles ANC vratný (viz bod 4.2), u většiny pacientů bylo normálních hodnot dosaženo do 8 týdnů a k návratu na hodnoty před zahájením léčby došlo přibližně po 16 týdnech. Léčba přípravkem Pegasys byla provázena poklesem počtu trombocytů, který se po ukončení léčby navracel k původním hodnotám (viz bod 4.8). V některých případech byla nezbytná úprava dávkování (viz bod 4.2). Anémie (hemoglobin <10 g/dl) byla v klinických studiích pozorována až u 15 % pacientů s CHC, léčených kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem. Frekvence výskytu anémie závisela na délce léčby a na dávce ribavirinu (viz bod 4.8). Riziko výskytu anémie je vyšší u žen. Podávání přípravku Pegasys v kombinaci s jinými léky s potenciálními myelosupresivními účinky vyžaduje zvýšenou pozornost. V literatuře byl hlášen výskyt pancytopenie a útlum kostní dřeně, ke kterým došlo v průběhu 3 až 7 týdnů současného podávání peginterferonu a ribavirinu s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla reverzibilní v průběhu 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie proti hepatitidě C a současně podávaného azathioprinu a znovu se neobjevila, pokud byla obnovena pouze jedna ze dvou terapií, tj. buď pouze léčba peginterferonem a ribavirinem, nebo pouze azathioprinem (viz bod 4.5). Užití kombinované terapie přípravkem Pegasys s ribavirinem u pacientů s CHC, u kterých selhala přecházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii kvůli hematologickým nežádoucím účinkům. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů mají opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby.

Endokrinní systém Při podávání alfa interferonů, včetně přípravku Pegasys, byly popisovány abnormality ve funkcích štítné žlázy, popřípadě zhoršení již existující poruchy štítné žlázy. Před zahájením léčby přípravkem Pegasys je nutno stanovit hladiny TSH a T4. Terapie může být zahájena, popřípadě v ní může být pokračováno, za předpokladu, že jsou hladiny TSH farmakologicky udržovány v mezích normy. Dojde-li v průběhu léčby k rozvoji klinických příznaků odpovídajících možné dysfunkci štítné žlázy, je třeba zkontrolovat hladinu TSH (viz bod 4.8). Při podávání přípravku Pegasys byl pozorován výskyt hypoglykemie, hyperglykemie a diabetes mellitus (viz bod 4.8). U pacientů s těmito onemocněními, která není možno účinně kontrolovat odpovídající medikací, nemá být zahájena ani monoterapie přípravkem Pegasys, ani kombinovaná terapie přípravkem Pegasys a ribavirinem. Projeví-li se tato onemocnění u pacientů během léčby a nelze je kontrolovat medikací, je třeba léčbu přípravkem Pegasys nebo Pegasys/ribavirin přerušit. Kardiovaskulární systém Léčba alfa interferony včetně přípravku Pegasys byla provázena rozvojem hypertenze, supraventrikulárních arytmií, kongestivního srdečního selhávání, bolestmi na hrudi a infarktem myokardu. U pacientů s preexistujícími srdečními abnormalitami je doporučována před zahájením léčby přípravkem Pegasys kontrola elektrokardiogramu. Při výskytu jakékoli poruchy kardiovaskulárního systému je třeba intenzitu léčby snížit nebo ji zastavit. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním musí vést výskyt anémie ke snížení dávek nebo přerušení podávání ribavirinu (viz bod 4.2). Jaterní funkce Pokud dojde v průběhu léčby k jaterní dekompenzaci, musí být podávání přípravku Pegasys přerušeno. Při léčbě přípravkem Pegasys bylo pozorováno zvýšení hladin ALT nad hodnoty naměřené před zahájením léčby, a to i u pacientů s virologickou odpovědí. Pokud se i přes redukci dávky hladina ALT dále zvyšuje a je klinicky významná nebo je provázena zvýšením přímého bilirubinu, léčba musí být přerušena (viz bod 4.2 a bod 4.8). Pro CHB na rozdíl od CHC nejsou neobvyklé exacerbace onemocnění během léčby, pro které jsou charakteristické přechodné a potenciálně závažné vzestupy hodnot sérové ALT. V klinických studiích s přípravkem Pegasys užívaným v léčbě hepatitidy B byly pozorované vzestupy hodnot transamináz doprovázeny mírnými změnami v dalších testech jaterních funkcí bez známek dekompenzace jater. Asi v polovině případů, kdy došlo k více než desetinásobnému vzestupu hodnot transamináz nad ULN, byla dávka přípravku Pegasys snížena nebo byl přípravkem Pegasys vysazen až do poklesu hodnot transamináz, zatímco u zbytku pacientů léčba pokračovala v původním dávkování. Ve všech případech byly doporučeny častější kontroly jaterních funkcí. Hypersenzitivita Závažné akutní hypersenzitivní reakce (například kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaktické reakce) byly během léčby alfa interferony pozorovány jen zřídka. Pokud se vyskytnou, podávání přípravku musí být přerušeno a neprodleně musí být zahájena příslušná léčba. Přechodné exantémy nemusí nutně vést k přerušení léčby. Autoimunitní choroby Při léčbě alfa interferony byl popsán vznik autoprotilátek a rozvoj autoimunitních onemocnění. Zvýšené riziko existuje u nemocných s predispozicí k rozvoji autoimunních onemocnění. Pozorně musí být sledováni nemocní s příznaky autoimunních onemocnění; musí být posouzen přínos a riziko pokračující terapie interferonem (viz také bod 4.4 Endokrinní systém a bod 4.8) U pacientů s CHC léčených interferonem byly hlášeny případy výskytu Vogt-Koyanagi-Haradova (VKH) syndromu. Tento syndrom je granulomatózní zánětlivé onemocnění postihující oči, sluchový 13

systém, mozkové pleny a kůži. Pokud je podezření na VKH syndrom, antivirová léčba má být přerušena a zvážena léčba kortikosteroidy (viz bod 4.8). Horečka/Infekce I když se horečka může vyskytovat jako součást pseudochřipkových příznaků (flu-like syndrom), které jsou častým průvodním jevem léčby interferony, je nutno vyloučit jiné příčiny perzistující horečky, hlavně závažné infekce (bakteriální, virové, plísňové), a to zejména u pacientů s neutropenií. Během léčby interferony alfa, včetně přípravku Pegasys, byly hlášeny závažné infekce (bakteriální, virové, mykotické) a sepse. Je třeba ihned zahájit vhodnou antiinfekční terapii a uvážit přerušení léčby přípravkem Pegasys. Oční změny Při léčbě přípravkem Pegasys byly ve vzácných případech popsány retinopatie zahrnující hemoragie sítnice, tečky před očima (mušky), edém oční papily, optická neuropatie a obstrukce retinální artérie či vény, které mohou vést ke ztrátě zraku. Před zahájením léčby přípravkem Pegasys musí všichni nemocní podstoupit vstupní oftalmologické vyšetření. Každý pacient, který si stěžuje na snížení či ztrátu zraku, musí prodělat kompletní oční vyšetření. Dospělí a pediatričtí pacienti s preexistujícím očním onemocněním (jako například nemocní s diabetickou nebo hypertenzní retinopatií) musí být v průběhu léčby přípravkem Pegasys opakovaně vyšetřováni očním lékařem. Léčba přípravkem Pegasys musí být ukončena při objevení se nových nebo zhoršení dřívějších očních poruch. Plicní změny Během léčby přípravkem Pegasys byly pozorovány plicní příznaky včetně dyspnoe, plicních infiltrátů, pneumonie a pneumonitidy. Léčba musí být přerušena při výskytu přetrvávajících či nevysvětlitelných plicních infiltrátů nebo plicního funkčního postižení. Kožní onemocnění Podávání alfa interferonů bývá spojeno s exacerbací nebo rozvojem psoriázy a sarkoidózy. Přípravek Pegasys musí být podáván u pacientů s psoriázou obezřetně a v případě objevení se nebo zhoršení psoriatických lézí musí být vysazen. Transplantace Bezpečnost a účinnost léčby přípravky Pegasys a ribavirin nebyla u pacientů po transplantaci jater a jiných transplantacích stanovena. Při užití přípravku Pegasys (ať už samotného, nebo v kombinaci s ribavirinem) byly hlášeny případy odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu. Současná infekce viry HIV a HCV Prosíme, prostudujte si příslušný souhrn údajů o přípravku pro antiretrovirové léky, které jsou užívány současně s léčbou HCV k porozumění a zvládnutí toxických účinků každého jednotlivého přípravku a možnosti překrytí těchto toxických účinků s přípravkem Pegasys, a to jak v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho. Ve studii NR15961 u pacientů, kteří byli léčeni současně stavudinem a interferonem jak s ribavirinem nebo bez něho, byla četnost výskytu pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398). Pacienti současně infikovaní HIV, kteří jsou léčeni vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART), mají vyšší riziko rozvoje laktátové acidózy. Přidání přípravku Pegasys a ribavirinu k HAART vyžaduje zvýšené sledování nemocných (viz Souhrn údajů o přípravku obsahujícího ribavirin). Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou, kteří dostávají HAART, mají při léčení kombinací ribavirinu s interferony (včetně přípravku Pegasys) vyšší riziko jaterní dekompenzace a případného úmrtí. Změny základních parametrů, které mohou být u koinfikovaných pacientů s cirhózou spojeny 14

s jaterní dekompenzací, zahrnují zvýšenou hladinu bilirubinu v séru, sníženou hladinu hemoglobinu, zvýšenou alkalickou fosfatázu nebo snížený počet trombocytů a léčbu didanosinem (ddI). Nedoporučuje se současné podávání ribavirinu se zidovudinem z důvodu zvýšeného rizika anémie (viz bod 4.5). Koinfikovaní pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni na zjištění známek a symptomů jaterní dekompenzace (včetně ascitu, encefalopatie, krvácení z varixů, snížené jaterní syntetické funkce, např. Child-Pugh skóre 7 nebo více). Child-Pugh skóre může být ovlivněno faktory, které se vztahují k léčbě (tj. nepřímá hyperbilirubinemie, snížený albumin), a nemusí nutně znamenat jaterní dekompenzaci. Léčba přípravkem Pegasys má být neprodleně přerušena u pacientů s jaterní dekompenzací. U pacientů koinfikovaných HIV-HCV jsou k dispozici omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti léčby u pacientů s počtem CD4 buněk nižším než 200 buněk/µl. V léčbě pacientů s nízkým počtem CD4 je proto třeba postupovat opatrně. Dentální a periodontální onemocnění U pacientů léčených kombinací přípravku Pegasys a ribavirinu byla hlášena onemocnění zubů a periodontu, která mohou vést až ke ztrátě zubů. Při dlouhodobé kombinované léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem může navíc vznikat sucho v ústech, což může mít škodlivý vliv na zuby a sliznici dutiny ústní. Pacienti si mají pravidelně dvakrát denně pečlivě čistit zuby a chodit na pravidelné prohlídky k zubnímu lékaři. Mimoto může u některých pacientů docházet ke zvracení. Pokud se tato reakce vyskytne, doporučuje se po zvracení důkladně vypláchnout ústa. Užití peginterferonu jako dlouhodobé udržovací monoterapie (neschválené použití) V randomizované, kontrolované americké studii (HALT-C) u nereagujících pacientů s různým stupněm fibrózy, která vyhodnocovala 3,5letou monoterapii přípravkem Pegasys v dávce 90 µg/týden, nebylo pozorováno žádné významné snížení ve stupni progrese fibrózy nebo přidružených klinických příznaků. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Intravenózní podání benzylalkoholu je spojeno se závažnými nežádoucími účinky a úmrtím novorozenců („gasping syndrom“). Nesmí být podáván předčasně narozeným dětem nebo novorozencům. Může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u dětí do 3 let věku. Velké objemy se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza). Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 80. Polysorbát může způsobit alergické reakce. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve stejné studii bylo pozorováno 25 % zvýšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) theofylinu (markeru aktivity cytochromu P450 1A2), což dokládá inhibiční vliv přípravku Pegasys na aktivitu cytochromu P450 1A2. U pacientů, kteří užívají theofylin a přípravek Pegasys, mají být monitorovány sérové hladiny theofylinu a podle nich upravována dávka přípravku. Interakce mezi theofylinem a přípravkem Pegasys je nejvyšší po více než 4 týdnech terapie. Pacienti infikovaní pouze virem hepatitidy C nebo pouze virem hepatitidy B Ve farmakokinetické studii zahrnující 24 pacientů s HCV, kteří současně dostávali udržovací léčbu methadonu (střední dávka 95 mg; rozsah 30 mg až 150 mg), byla léčba přípravkem Pegasys 180 mg s.c. jednou týdně po dobu čtyř týdnů spojena s průměrnými hladinami methadonu vyššími o 10 % až 15 % oproti hladinám na začátku studie. Klinická významnost tohoto nálezu není známa; přesto u pacientů mají být monitorovány příznaky a symptomy toxicity methadonu. Zejména u pacientů dostávajících vysokou dávku methadonu je třeba mít na paměti riziko prodloužení QTc. Vzhledem k inhibičnímu účinku na inozin-monofosfátdehydrogenázu může ribavirin ovlivnit metabolizmus azathioprinu, což případně může vést ke kumulaci 6-methyltioinozin-monofosfátu (6-MTIMP), který bývá spojován se vznikem myelotoxicity u pacientů léčených azathioprinem. Současné podávání peginterferonu alfa-2a a ribavirinu s azathioprinem proto má být vyloučeno. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání ribavirinu současně s azathioprinem opravňuje podstoupit možné riziko, je doporučováno důkladné monitorování hematologických parametrů po celou dobu souběžného podávání azathioprinu se zřetelem na odhalení známek myelotoxicity. V případě, že k ní dojde, má být léčba těmito léčivými přípravky ukončena (viz bod 4.4). Výsledky farmakokinetických substudií v klíčových studiích fáze III neprokázaly farmakokinetické interakce mezi lamivudinem a přípravkem Pegasys u pacientů s infekcí HBV nebo mezi přípravkem Pegasys a ribavirinem u pacientů s infekcí HCV. Klinická studie, která zkoumala podávání telbivudinu v dávce 600 mg denně v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů jednou týdně, podávaným podkožně pro léčbu HBV, naznačuje, že tato kombinace je spojena s vyšším rizikem vzniku periferní neuropatie. Mechanismus vzniku těchto příhod není znám; a proto společná léčba telbivudinem a jinými interferony (pegylovanými nebo standardními) může také ve výsledku znamenat zvýšené riziko. Navíc, prospěch podání kombinace telbivudinu s interferonem alfa (pegylovaným či standardním) není dosud stanoven. Proto je kombinace přípravku Pegasys s telbivudinem kontraindikována (viz bod 4.3). Pacienti infikovaní současně virem HIV a HCV Žádná zjevná léková interakce nebyla zaznamenána u 47 pacientů infikovaných současně virem HIV a HCV, kteří ukončili 12týdenní farmakokinetickou část klinické studie zkoumající účinek ribavirinu na intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (lamivudin a zidovudin nebo stavudin). Nicméně vzhledem k vysoké variabilitě výsledků byly intervaly spolehlivosti poněkud široké. Plazmatická expozice ribavirinu se nezdála být ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI). Společné podávání ribavirinu a didanosinu není doporučeno. Expozice didanosinu nebo jeho aktivnímu metabolitu (dideoxyadenosin 5´-trifosfátu) je zvýšena in vitro, pokud je didanosin podáván společně s ribavirinem. Při užití s ribavirinem byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání, stejně jako periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktémie/laktátové acidózy. Jestliže byl při léčbě HIV součástí léčebného režimu zidovudin, bylo hlášeno zhoršení anémie přisuzované ribavirinu, ačkoli přesný mechanismus je třeba ještě objasnit. Konkomitantní použití ribavirinu a zidovudinu se kvůli zvýšenému riziku anémie nedoporučuje (viz bod 4.4). Je třeba uvážit náhradu zidovudinu v používané kombinované antiretrovirové terapii, pokud je tento již zaveden. To by mohlo být důležité zejména u pacientů, kteří mají zidovudinem indukovanou anémii v anamnéze. 16

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství K dispozici nejsou žádné nebo pouze omezené údaje o použití peginterferonu alfa-2a u těhotných žen. Podávání interferonu alfa-2a u zvířat bylo provázeno reprodukční toxicitou (viz bod 5.3), potenciální riziko u lidí není známo. V těhotenství má být přípravek Pegasys použit jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby ospravedlňuje případné riziko pro plod. Kojení Není známo, zda peginterferon alfa-2a/metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí má být kojení před zahájením léčby přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu peginterferonu alfa-2a na fertilitu u žen. Při podání peginterferonu alfa-2a samicím opic bylo pozorováno prodloužení menstruačního cyklu (viz bod 5.3). Užití s ribavirinem Na všech zvířecích druzích vystavených expozici ribavirinu byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek tohoto přípravku. U těhotných žen je podávání ribavirinu kontraindikováno. Maximální péče musí být věnována tomu, aby ženy léčené přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem a partnerky mužů léčených touto kombinací neotěhotněly. Pacientky ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti nebo jejich partnerky musí užívat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení. Další informace naleznete v SPC pro ribavirin. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pegasys má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž dojde k výskytu závratí, zmatenosti, somnolence nebo únavy, mají být upozorněni, aby se vyvarovali řízení vozidel a obsluhy strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Chronická hepatitida B u dospělých pacientů V klinických studiích s dobou léčby 48 týdnů a s následným 24týdenním obdobím sledování byl bezpečnostní profil přípravku Pegasys u CHB podobný tomu, jaký byl zaznamenán u CHC. S výjimkou pyrexie byla četnost většiny hlášených nežádoucích účinků nápadně nižší u pacientů s CHB léčených přípravkem Pegasys v monoterapii oproti četnosti u pacientů s CHC léčených přípravkem Pegasys v monoterapii (viz tabulka 9). Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích se vyskytly u 88 % pacientů léčených přípravkem Pegasys oproti 53 % pacientů ve srovnávací skupině léčené lamivudinem; závažné nežádoucí účinky se v těchto studiích vyskytly u 6 % pacientů léčených přípravkem Pegasys oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Nežádoucí účinky nebo laboratorní odchylky, které vedly k ukončení léčby přípravkem Pegasys, se vyskytly u 5 % pacientů, zatímco ve skupině léčené lamivudinem ukončilo z těchto důvodů účast méně než 1 % pacientů. Procentuální zastoupení pacientů s cirhózou, kteří ukončili léčbu, bylo podobné jako v celkovém souboru pacientů obou léčebných skupin.

Chronická hepatitida C u dospělých pacientů Výskyt a závažnost nejčastějších nežádoucích účinků po podání přípravku Pegasys byly obdobné jako u ostatních alfa-2a interferonů (viz tabulka 9). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky po podání 180 mikrogramů přípravku Pegasys byly zpravidla mírné až střední závažnosti a bylo je možné zvládat bez nutnosti úpravy dávkování nebo přerušení léčby. Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů Celkový bezpečnostní profil přípravku Pegasys v kombinaci s ribavirinem u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty nereagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení pro nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality spojené s léčbou přípravkem Pegasys a ribavirinem 6 % pro nežádoucí účinky a 7 % kvůli laboratorním abnormalitám při délce léčby 48 týdnů a 12 % pro nežádoucí účinky a 13 % kvůli laboratorním abnormalitám při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení kvůli nežádoucím účinkům léčby přípravkem Pegasys a ribavirinem vyšší u 72týdenní léčby (13 % u pacientů s cirhózou a 15 % u pacientů s přechodem do cirhózy) než u 48týdenní léčby (6 % u pacientů s cirhózou a 6 % u pacientů s přechodem do cirhózy). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem kvůli hematologické toxicitě, byli ze zařazení do studie vyloučeni. V další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem trombocytů dosahujícím jen 50 000 buněk/mm3 léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10 g/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC < 750 buněk/mm3), a trombocytopenii (13% pacientů mělo počet trombocytů < 50 000 buněk/mm3) (viz bod 4.4). Chronická hepatitida C a koinfekce virem HIV U nemocných současně infikovaných HIV-HCV byl po podání přípravku Pegasys samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem popsán podobný klinický profil nežádoucích účinků jako u pacientů infikovaných pouze HCV. U pacientů s HIV-HCV s kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirinem byly u ≥ 1% až ≤ 2% pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky: hyperlaktacidemie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, afektivní labilita, apatie, tinitus, faryngolaryngeální bolest, cheilitida, získaná lipodystrofie a chromaturie. Podávání přípravku Pegasys bylo spojeno se snížením absolutního počtu CD4+ buněk v průběhu prvních čtyř týdnů léčby, aniž došlo ke snížení procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Úbytek CD4+ buněk byl reverzibilní v závislosti na snížení dávky nebo přerušení terapie. Při použití přípravku Pegasys nebyl pozorován žádný negativní dopad na kontrolu viremie HIV, a to ani v průběhu terapie ani při následném sledování nemocných. Údaje o bezpečnosti jsou k dispozici pouze u omezeného počtu koinfikovaných nemocných s počtem CD4+ buněk < 200/µl. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 9 shrnuje nežádoucí účinky hlášené při monoterapii přípravkem Pegasys u dospělých pacientů s CHB či CHC a při kombinované léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem u pacientů s CHC. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jsou seskupeny podle četnosti následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). U spontánních hlášení nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh není četnost známa (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky hlášené při monoterapii přípravkem Pegasys u pacientů infikovaných CHB či CHC nebo při léčbě kombinované s ribavirinem u pacientů infikovaných CHC v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh Orgánový systém Infekce a infestace

Velmi časté

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Méně časté

Vzácné

Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, kandidová infekce úst, herpes simplex, mykotické, virové a bakteriální infekce

Pneumonie, infekce kůže

Endokarditida, zánět zevního zvukovodu

Trombocytopenie, anémie, lymfadenopatie

Anorexie Deprese*, úzkost, insomnie* Bolest hlavy, závratě*, poruchy koncentrace

Pancytopenie Anafylaxe, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida

Diabetes mellitus Dehydratace

Diabetická ketoacidóza

Agrese, změny Sebevražedné nálady, emoční úmysly, poruchy, halucinace nervozita, snížení libida Synkopa, migréna, Periferní poruchy paměti, neuropatie slabost, hypestézie, hyperestézie, parestézie, třes, poruchy chuti, noční můry, somnolence Rozmazané vidění, Retinální bolest oka, zánět krvácení oka, xeroftalmie

Sebevražda, psychotické poruchy

Vertigo, bolest ucha

Četnost není známa Sepse

Nádor jater

Sarkoidóza, tyreoiditida

Hypotyreóza Hypertyreóza

Velmi vzácné

Ztráta sluchu

Kóma, křeče, obrna lícního nervu

Optická neuropatie, edém oční papily, retinální vaskulární poruchy, retinopatie, vřed rohovky

Aplastická anémie

Čistá aplazie buněk červené krevní řady Idiopatická Odmítnutí nebo jaterního a trombotická ledvinového trombocyto transplantátu, -penická Vogtpurpura KoyanagiHaradova choroba

Mánie, bipolární poruchy, vražedné myšlenky Cerebrální ischemie

Ztráta zraku Serózní odchlípení sítnice, optická neuritida

Orgánový Velmi časté systém Srdeční poruchy

Časté

Cévní poruchy

Náhlé zrudnutí

Hypertenze

Námahová dušnost, epistaxe, nasofaryngitida, zduření sliznic vedlejších nosních dutin, zduření nosní sliznice, rýma, bolest v krku Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace ústní dutiny, krvácení z dásní, glositida, stomatitida, plynatost, sucho v ústech

Sípání

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost, kašel

Gastrointestinál Průjem*, ní poruchy nauzea*, bolest břicha*

Poruchy jater a žlučových cest

Tachykardie, periferní otoky, palpitace

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, dermatitida, pruritus, suchá kůže

Psoriáza, kopřivka, ekzém, vyrážka, zvýšená potivost, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie

Bolest zad, artritida, svalová slabost, bolest kostí, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Vzácné Infarkt myokardu, kongestivní selhání srdce, kardiomyopatie, angina pectoris, arytmie, fibrilace síní, perikarditida, supraventrikulární tachykardie Krvácení do mozku, vaskulitida Intersticiální pneumonitida včetně fatálního průběhu, plicní embolie

Krvácení do zažívacího traktu

Peptický vřed, pankreatitida

Jaterní dysfunkce

Selhání jater, zánět žlučových cest, steatóza jater

Myositida

Renální insuficience

Impotence

Velmi vzácné

Četnost není známa

Periferní ischemie Plicní arteriální hypertenze§

Ischemická kolitida, pigmentace jazyka

StevensůvJohnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, angioedém, multiformní erytém

Rabdomyolýza

Orgánový systém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace

Velmi časté

Časté

Pyrexie, ztuhlost*, bolest*, astenie, únava, reakce v místě vpichu, podrážděnost

Bolest na hrudi, onemocnění podobné chřipce, malátnost, letargie, návaly horka, žízeň

Méně časté

Úbytek tělesné hmotnosti

Vzácné

Velmi vzácné

Četnost není známa

Předávkování

* Tyto nežádoucí účinky byly časté (≥ 1/100 až < 1/10) u pacientů s chronickou hepatitidou B léčených přípravkem Pegasys v monoterapii. § Znění textu dle druhu přípravků obsahujících interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze.

Popis vybraných nežádoucích účinků Plicní arteriální hypertenze U přípravků s interferonem alfa byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH), zejména u pacientů s rizikovými faktory PAH (např. portální hypertenzí, infekcí HIV, cirhózou). Projevy byly hlášeny v různých časových odstupech, v typickém případě několik měsíců od zahájení léčby interferonem alfa. Laboratorní hodnoty Léčba přípravkem Pegasys byla spojena s abnormálními laboratorními hodnotami: zvýšením ALT, zvýšením bilirubinu, poruchami elektrolytů (hypokalemií, hypokalcemií, hypofosfatemií), hyperglykemií, hypoglykemií a elevací hladiny triglyceridů (viz bod 4.4). Až u 2 % pacientů léčených přípravkem Pegasys v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem byly zaznamenány zvýšené hodnoty ALT, které vedly k úpravě dávky nebo k přerušení léčby. Léčba přípravkem Pegasys byla provázena poklesem hodnot hematologických parametrů (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie a hemoglobinu). Po úpravě dávek přípravku došlo zpravidla k jejich zlepšení a v průběhu 4-8 týdnů po přerušení léčby k návratu hodnot na úroveň před léčbou (viz bod 4.2 a bod 4.4). Středně závažná (ANC: 0,749 – 0,5 x 109/l) a závažná (ANC: < 0,5 x 109/l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887), resp. 5 % (41/887) pacientů léčených po dobu 48 týdnů 180 mikrogramy přípravku Pegasys v kombinaci s 1 000/1 200 miligramy ribavirinu. Anti-interferonové protilátky Produkce neutralizujících anti-interferonových protilátek byla prokázána u 1-5 % pacientů léčených přípravkem Pegasys. Stejně jako v případě ostatních interferonů byl u CHB zaznamenán zvýšený výskyt neutralizujících protilátek. U žádného z onemocnění to však nekorelovalo se ztrátou terapeutické odpovědi. Tyreoidální funkce Terapie přípravkem Pegasys byla spojena s nálezem klinicky významných odchylek v tyreoidálních laboratorních hodnotách, které vyžadovaly klinickou intervenci (viz bod 4.4). Frekvence výskytu (4,9 %) těchto odchylek byla u pacientů léčených kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem (NV15801) obdobná jako u jiných interferonů.

Laboratorní hodnoty u pacientů koinfikovaných HIV-HCV Ačkoli u nemocných současně infikovaných HIV-HCV docházelo k častějšímu výskytu hematologických projevů toxicity (neutropenie, trombocytopenie a anémie), ve většině případů postačovala úprava dávkování a podání růstových faktorů; vzácně bylo nutno předčasně přerušit léčbu. Snížení hladin ANC pod 500 buněk/mm3 bylo pozorováno u 13 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 11 % pacientů s kombinovanou terapií. Ke snížení počtu trombocytů pod 50 000 buněk/mm3 došlo u 10 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 8 % pacientů s kombinovanou terapií. Anémie (hodnota hemoglobinu < 10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 14 % pacientů s kombinovanou terapií. Pediatrická populace Chronická hepatitida B V klinické studii (YV25718) se 111 pediatrickými pacienty (ve věku 3 až 17 let) léčenými přípravkem Pegasys po dobu 48 týdnů byl bezpečnostní profil konzistentní s tím, který byl pozorován u dospělých pacientů s CHB a pediatrických pacientů s CHC. Průměrné změny výšky a hmotnosti oproti výchozím hodnotám pro Z skóre podle věku ve 48. týdnu léčby ve studii YV25718 byly -0,07 a -0,21 (n = 108, resp. n = 106) u pacientů léčených přípravkem Pegasys oproti -0,01 a -0,08 (n = 47 v obou případech) u neléčených pacientů. Ve 48. týdnu léčby přípravkem Pegasys byl pozorován pokles výškových nebo hmotnostních percentilů o více než 15 percentilů na normativních růstových křivkách u 6 % pacientů pro výšku a 13 % pacientů pro hmotnost, zatímco v neléčené skupině to byla 2 % pacientů pro výšku a 9 % pro hmotnost. U většiny pacientů byl v krátkodobém (81 % po dobu až 2 let) a následném dlouhodobém (82 % po dobu až 5 let) sledování po léčbě pozorován návrat k původní růstové křivce. Chronická hepatitida C V klinickém hodnocení se 114 pediatrickými pacienty (ve věku 5 až 17 let) léčenými přípravkem Pegasys v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem (viz bod 5.1) byla úprava dávky vyžadována přibližně u jedné třetiny pacientů, a to nejčastěji z důvodu neutropenie a anémie. Obvykle byl bezpečnostní profil pozorovaný u pediatrických pacientů podobný profilu pozorovanému u dospělých. V této pediatrické studii byly nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin po dobu až 48 týdnů onemocnění podobné chřipce (91 %), bolest hlavy (64 %), gastrointestinální porucha (56 %) a reakce v místě aplikace injekce (45 %). Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v této léčebné skupině (n=55) je uvedený v tabulce 10. Sedm pacientů, kteří byli léčeni kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin po dobu 48 týdnů, ukončilo léčbu z důvodu bezpečnosti (deprese, abnormální výsledky při psychiatrickém vyšetření, přechodná slepota, retinální exsudáty, hyperglykemie, diabetes mellitus 1.typu a anémie). Nežádoucí účinky hlášené v této studii byly většinou mírné nebo středně závažné. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u dvou pacientů ze skupiny léčené kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin (hyperglykemie a cholecystektomie). U pediatrických pacientů byla pozorována inhibice růstu (viz bod 4.4). Pediatričtí pacienti léčení kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys s ribavirinem vykazovali opoždění nárůstu tělesné hmotnosti a výšky po 48 týdnech léčby ve srovnání s výchozími hodnotami. Percentily normativní populace „tělesné hmotnosti k věku“ a „výšky k věku“ u pacientů během léčby klesaly. Na konci 2letého období následného sledování po léčbě se většina pacientů vrátila k výchozím hodnotám percentilů normativní růstové křivky pro tělesnou hmotnost a výšku (průměrný percentil tělesné hmotnosti byl 64 % v úvodu léčby a 60 % po 2 letech od ukončení léčby, průměrný percentil tělesné výšky byl 54 % v úvodu léčby a 56 % po dvou letech od ukončení léčby). Na konci léčby došlo u 43 % pacientů k poklesu percentilu tělesné hmotnosti o 15 percentilů nebo více, a u 25 % (13 z 53) pacientů došlo k poklesu percentilu tělesné výšky o 15 percentilů nebo více na normativních růstových křivkách. Po dvou letech od ukončení léčby zůstávalo 16 % (6 z 38) pacientů 15 percentilů nebo více pod svojí výchozí hodnotou na křivce tělesné hmotnosti a 11 % (4 z 38) pacientů zůstávalo 15 percentilů nebo více pod svojí výchozí hodnotou na křivce tělesné výšky. 22

55 % (21 z 38) subjektů, které dokončily původní studii, bylo zařazeno do dlouhodobého rozšířeného sledování po léčbě v délce 6 let. Studie prokázala, že návrat k původní růstové křivce po 2 letech od ukončení léčby se udržel do 6 let po ukončení léčby. U několika málo subjektů, které byly po 2 letech od ukončení léčby o více než 15 percentilů pod svojí počáteční křivkou tělesné výšky, došlo k návratu k výchozím srovnatelným percentilům tělesné výšky do 6 let po ukončení léčby nebo u nich byly zaznamenány příčiny nesouvisející s léčbou. Kvůli nedostatečnému rozsahu dostupných údajů nelze jednoznačně vyvodit, že inhibice růstu způsobená užíváním přípravku Pegasys je vždy reverzibilní. Tabulka 10: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů infikovaných virem HCV a přiřazené k léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve studii NV17424 Orgánový systém Infekce a infestace

Velmi časté

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy

Snížení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální porucha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, pruritus, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Muskuloskeletální bolest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Časté Infekční mononukleóza, streptokoková faryngitida, chřipka, virová gastroenteritida, kandidóza, gastroenteritida, zubní absces, hordeolum, infekce močových cest, nazofaryngitida Anémie Hyperglykémie, diabetes mellitus 1.typu Deprese, úzkost, halucinace, abnormální chování, agrese, vztek, porucha se zhoršenou pozorností/hyperaktivitou Závrať, porucha v pozornosti, migréna Přechodná slepota, retinální exsudáty, poruchy zraku, podráždění oka, bolest oka, svědění oka Bolest ucha Dyspnoe, epistaxe Bolest horní poloviny břicha, stomatitida, nauzea, aftózní stomatitida, porucha úst Otok obličeje, polékový kožní výsev Bolest zad, bolest končetin Dysurie, inkontinence, porucha močových cest Vaginální výtok

Onemocnění podobné chřipce, reakce v místě injekce, podrážděnost, únava

Pyrexie, hematom v místě punkce cévy, bolest

Chirurgické a léčebné postupy

Psychiatrické zhodnocení abnormální Extrakce zubu, cholecystektomie

Sociální okolnosti

Vzdělávací problém

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Popsána byla předávkování od dvou injekcí ve dvou dnech (místo 1x týdně) až po každodenní aplikaci po dobu jednoho týdne (například 1 260 µg / týden). Žádný pacient neměl neobvyklé, závažné či léčbu limitující příznaky. Týdenní dávky do 540 a 630 mikrogramů byly podávány v rámci klinických studií u nemocných s karcinomem ledvin a chronickou myeloidní leukemií. Projevem toxicity, která limitovala dávkování, byla únava, zvýšení jaterních enzymů, neutropenie a trombocytopenie, které provázejí léčbu interferony. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB11 Mechanismus účinku Navázáním PEG reagencie (bis-monometoxypolyetylenglykol) na interferon alfa-2a vzniká pegylovaný interferon alfa-2a (Pegasys). Přípravek Pegasys vykazuje in vitro antivirové a antiproliferační vlastnosti, které jsou charakteristické pro interferon alfa-2a. Interferon alfa-2a je konjugován s bis-[monometoxypolyetylenglykolem] v substitučním poměru jeden mol polymeru / jeden mol proteinu. Průměrná molekulová hmotnost komplexu je přibližně 60 000, přičemž proteinová složka má hmotnost zhruba 20 000. Farmakodynamické účinky U pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří odpovídají na léčbu 180 mikrogramy přípravku Pegasys, klesají hladiny HCV RNA bifázicky. První fáze poklesu se objevuje 24 až 36 hodin po podání první dávky přípravku Pegasys, po ní následuje fáze druhá, která u nemocných se setrvalou odpovědi probíhá následující 4 – 16 týdnů. V průběhu prvních 4 – 6 týdnů léčby kombinací ribavirinu s pegylovaným interferonem alfa-2a nebo interferonem alfa ribavirin prokazatelně neovlivňuje počáteční kinetiku virů. Klinická účinnost a bezpečnost Chronická hepatitida B Předpověditelnost odpovědi Metaanalýza údajů o pacientech z 9 klinických studií přípravku Pegasys (n = 1 423) provedené u pacientů s CHB HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních ukázaly, že hladiny HBsAg a HBV DNA ve 12. týdnu léčby předpovídají u některých genotypů konečný výsledek léčby ve 24. týdnu po ukončení léčby. Funkční charakteristiky těchto biomarkerů jsou uvedené v tabulce 11. Pro optimalizaci všech funkčních charakteristik (prediktivní hodnota negativního testu [NPV], senzitivita, specifičnost) a praktických charakteristik (jednoduchost, vhodnost) nelze použít pouze jeden biomarker s uvedenou hraniční hodnotou. Rozhodnutí o předčasném ukončení léčby má být přehodnoceno dle kontextu konkrétní klinické situace.

U HBeAg-pozitivních pacientů s infekcí HBV genotypu B a C s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml nebo HBV DNA > 8 log10 IU/ml ve 12. týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBeAg a HBV DNA < 2 000 IU/ml ve 24. týdnu po ukončení léčby (NPV > 90 %). U HBV genotypu A a D nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná. U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu D s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml nebo HBV DNA > 6,5 log10 IU/ml ve 12. týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBV DNA < 2 000 IU/ml a normalizace hodnot ALT ve 24. týdnu po ukončení léčby. U HBV genotypu A nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná. U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu B nebo C nelze stanovit žádný biomarker, který by byl dostatečně účinný. Mohou být zváženy i další dostupné biomarkery pro stanovení léčby, které by dokázaly předpovídat konečný výsledek léčby přípravkem Pegasys. Tabulka 11: Vyhodnocení jednotlivých biomarkerů ve 12. týdnu léčby u pacientů s CHB HBeAgpozitivních a HBeAg-negativních dle genotypu Genotyp Mezní hodnota (IU/ml) NPV Senzitivita Specifičnost HBeAg-pozitivní(a) HBsAg > 20 000 0,93 0,96 0,23 B HBV DNA > 8 log10 0,90 0,94 0,26 HBsAg > 20 000 0,96 0,97 0,22 C HBV DNA > 8 log10 0,98 0,98 0,19 HBeAg-negativní(a) HBsAg > 20 000 0,91 0,94 0,16 D HBV DNA > 6,5 log10 1,00 1,00 0,11

NPV = prediktivní hodnota negativního testu; Senzitivita = % všech respondérů, kteří nesplňují kritéria pro ukončení léčby; Specifičnost = % všech non-respondérů splňující kritéria pro ukončení léčby (a) Odpověď na léčbu u pacientů s pozitivitou na HBeAg byla definována jako sérokonverze HBeAg (definováno jako ztráta HBeAg a přítomnost antiHBe) + HBV DNA < 2 000 IU/ml po 6 měsících po léčbě a odpověď na léčbu u pacientů s negativitou na HBeAg byla definována jako HBV DNA < 2 000 IU/ml + normalizace hodnot ALT po 6 měsících po léčbě.

Do všech klinických studií byli zařazeni pacienti s CHB, u kterých byla aktivní virová replikace prokázána stanovením HBV DNA, zvýšením hodnot ALT a jaterní biopsií potvrzující chronickou hepatitidu. Do studie WV 16240 byli zařazeni pacienti s pozitivitou na HBeAg, zatímco do studie WV16241 byli zařazeni pacienti s negativním průkazem HBeAg a pozitivitou na anti-HBe. V obou studiích byla délka léčby 48 týdnů, následné sledování po dobu 24 týdnů. V obou studiích byl porovnáván přípravek Pegasys s placebem proti přípravku Pegasys s lamivudinem nebo proti lamivudinu samotnému. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti současně infikovaní virem HIV. Procento odpovědí na léčbu na konci následného sledování v těchto dvou studiích je uvedeno v tabulce 12. Ve studii WV16240 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby sérokonverze HBeAg a počet kopií HBV-DNA nižší než 105 kopií/ml. Ve studii WV16241 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby normalizace hodnot ALT a počet kopií HBV-DNA nižší než 2 x 104 kopií/ml. HBV DNA byla stanovena za využití COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testu (citlivost stanovení 200 kopií/ml). Celkem 283 z 1 351 (21 %) pacientů mělo pokročilou fibrózu nebo cirhózu jater, 85 pacientů z 1 351 (6 %) trpělo cirhózou. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi na léčbu u těchto pacientů ve srovnání s pacienty bez pokročilé fibrózy nebo cirhózy.

Tabulka 12:

Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u chronické hepatitidy B

Parametry odpovědi

Pegasys 180 μg & Placebo

HBeAg Sérokonverze

(n=271) 32 % #

HBeAg pozitivní Studie WV16240 Pegasys Lamivudin 180 μg 100 mg & Lamivudin 100 mg (n=271) (n=272) 27 % 19 %

HBeAg negativní / anti-HBe pozitivní Studie WV16241 Pegasys Pegasys Lamivudin 180 μg 180 μg 100 mg & & Placebo Lamivudin 100 mg (n=177) (n=179) (n=181) N/A N/A N/A

Pokles HBV DNA *

32 % #

34 %

22 %

43 % #

44 %

29 %

ALT Normalizace

41 % #

39 %

28 %

59 % #

60 %

44 %

HBsAg Sérokonverze

3 %#

* pro HBeAg pozitivní pacienty: HBV DNA < 105 kopií/ml pro HBeAg negativní/anti-HBe – pozitivní pacienty: HBV DNA < 2 x 104 kopií/ml #hodnoty p (ve srovnání s lamivudinem) < 0,01 (stratifikace testem Cochran-Mantel-Haenszel)

Histologická odpověď byla obdobná ve všech třech léčebných skupinách v každé studii; u pacientů se setrvalou odpovědí 24 týdnů po skončení léčby byla také významně vyšší pravděpodobnost histologického zlepšení. Všichni pacienti, kteří ukončili klinické studie III. fáze, mohli být zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování (WV16866). U pacientů, kteří ukončili studii WV16240, kde byli léčeni monoterapií přípravkem Pegasys, a kteří byli poté zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování, byla stabilní sérokonverze HBeAg po 12 měsících od ukončení léčby zjištěna u 48 % (73/153) pacientů. U pacientů léčených monoterapií přípravkem Pegasys ve studii WV16241 byly po 12 měsících od ukončení léčby stanoveny nízké hodnoty HBV DNA u 42 % (41/97) a normalizace hodnot ALT u 59 % (58/99) pacientů. Chronická hepatitida C Předpověditelnost odpovědi Odkaz na bod 4.2, tabulku 2. Odpověď ve vztahu k dávce při monoterapii Při přímém porovnání byla u nemocných s cirhózou dávka 180 mikrogramů přípravku Pegasys spojena s lepší setrvalou virologickou odpovědí než dávka 90 mikrogramů. U nemocných bez cirhózy bylo obdobných výsledků dosaženo při aplikaci 135 a 180 mikrogramů přípravku. Konfirmační klinické studie u dosud neléčených dospělých pacientů Do všech klinických studií byli zařazováni nemocní s CHC potvrzenou měřitelnou hladinou sérové HCV RNA, zvýšenými hladinami ALT (s výjimkou studie NR16071) a jaterní biopsií s nálezem chronické hepatitidy, kteří dosud nebyli léčeni interferonem. Do studie NV15495 byli specificky zařazeni nemocní s histologickou diagnózou cirhózy (asi 80 %) nebo s přechodem do cirhózy (asi 20 %). Do studie NR15961 (viz tabulka 21) byli zařazeni pouze pacienti současně infikovaní virem HIV a HCV. U těchto pacientů bylo onemocnění vyvolané virem HIV stabilní a průměrný počet Tlymfocytů CD4 byl přibližně 500 buněk/µl. Léčebná schémata, trvání léčby a průběh studií u pacientů infikovaných HCV a pacientů současně infikovaných HIV-HCV, jsou zachycena v tabulkách 13, 14, 15 a v tabulce 21. Virologická odpověď byla definována jako neměřitelná HCV RNA pomocí HCV testu na přístroji COBAS AMPLICORTM, 26

verze 2 (s detekčním limitem 100 kopií/ml resp. 50 mezinárodních jednotek/ml) a setrvalá odpověď byla definována jako jeden negativní vzorek naměřený přibližně 6 měsíců po ukončení léčby. Tabulka 13:Virologická odpověď u CHC pacientů Monoterapie s přípravkem Pegasys

Cirhóza a bez cirhózy Studie NV15496 + NV15497 + NV15801 Pegasys Interferon alfa-2a 180 µg 6 MIU/3 MIU + 3 MIU

Odpověď na konci léčby Celková setrvalá odpověď

Kombinovaná terapie s přípravkem Pegasys

Cirhóza

Cirhóza a bez cirhózy

Studie NV15495 Pegasys 180 µg

Interferon alfa-2a 3 MIU

Studie NV15942

Studie NV15801

Pegasys 180 µg

+ Ribavirin 1 000/1 200 mg

Interferon alfa-2b 3 MIU + Ribavirin 1 000/1 200 mg

(n=88) 48 týdnů

(n=436) 48 týdnů

(n=453) 48 týdnů

(n=444) 48 týdnů

22-28 %

(n= 87) 48 týdnů 44 %

14 %

68 %

69 %

52 %

11-19 %

30 %∗

8 %∗

63 %

54 %∗∗

45 %**

(n=701) 48 týdnů 5569 %

(n=478) 48 týdnů

2839 %

∗ 95% CI pro rozdíl: 11 %-33 % ∗∗ 95% CI pro rozdíl: 3 % - 16 %

p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003

V tabulce 14a tabulce 15 jsou shrnuty údaje o virologické odpovědi u pacientů monoinfikovaných HCV léčených přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4. Výsledky studie NV15942 dávají podklad pro léčebná doporučení u jednotlivých genotypů viru, virové náloži na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulky 1, 14 a 15). Rozdíly mezi jednotlivými léčebnými schématy nebyly významněji ovlivněny přítomností nebo nepřítomností cirhózy, proto léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 nebo 3 nejsou ovlivněna touto vstupní charakteristikou.

Tabulka 14: Setrvalá virologická odpověď na terapii kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou u CHC pacientů Pegasys 180 µg

Genotyp 1 Malá virová nálož Velká virová nálož Genotyp 2/3 Malá virová nálož Velká virová nálož Genotyp 4

Studie NV15942 Pegasys Pegasys 180 µg 180 µg

Pegasys 180 µg

Studie NV15801 Pegasys Interferon 180 µg alfa-2b 3 MIU & & Ribavirin Ribavirin 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg

& Ribavirin 800 mg

& Ribavirin 1 000/1 200 mg

& Ribavirin 800 mg

& Ribavirin 1 000/1 200 mg

24 týdnů

48 týdnů

29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) (0/5)

42 % (49/118)* 52 % (37/71)

41 % (102/250)* 55 % (33/60)

52 % (142/271)* 65 % (55/85)

45 % (134/298) 53 % (61/115)

36 % (103/285) 44 % (41/94)

36 % (69/190) 79 % (78/99)

47 % (87/186)

40 % (73/182)

33 % (62/189)

80 % (123/153)

61 % (88/145)

88 % (29/33)

77 % (37/48)

71 % (100/140) 76 % (28/37)

74 % (49/66)

82 % (86/105)

(5/8)

(9/11)

26 % (12/47) 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) (8/12)

65 % (34/52)

70 % (72/103)

58 % (54/93)

(10/13)

(5/11)

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1 000/1 200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 miligramů, 48 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-hodnota (stratifikovaný CochranMantel-Haenszel test) = 0,020 ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1 000/1 200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1 000/1 200 miligramů, 24 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zkoumána na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 ve studiích NV15942 a ML17131 (viz tabulka 15). Tabulka 15: Setrvalá virologická odpověď na základě rychlé protivirové odpovědi dosažené v týdnu 4 u CHC pacientů s genotypem 1 a 4 po léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Genotyp 1 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož Genotyp 1 bez RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož Genotyp 4 RVR Genotyp 4 bez RVR

Studie NV15942 Pegasys Pegasys 180 mikrogramů 180 mikrogramů & & Ribavirin Ribavirin 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 24 týdnů 48 týdnů 90 % (28/31) 92 % (47/51) 93 % (25/27) 96 % (26/27) 75 % (3/4) 88 % (21/24) 24 % (21/87) 43 % (95/220) 27 % (12/44) 50 % (31/62) 21 % (9/43) 41 % (64/158) (5/6) (5/5) (3/6)

(4/6)

Studie ML17131 Pegasys 180 mikrogramů & Ribavirin 1 000/1 200 mg 24 týdnů 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) 92% (22/24)

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 16).

Tabulka 16: Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou odpovědí na léčbu

Genotyp 1 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož Genotyp 4 RVR

Studie NV15942 Pegasys Pegasys 180 mikrogramů 180 mikrogramů & & Ribavirin Ribavirin 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 24 týdnů 48 týdnů 6,7 % (2/30) 4,3 % (2/47) 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) (0/5) (0/5)

Studie NV15801 Pegasys 180 mikrogramů & Ribavirin 1 000/1 200 mg 48 týdnů 0 % (0/24) 0 % (0/17) 0 % (0/7) 0 % (0/4)

Možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé virologické odpovědi zjištěné u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 byla zkoumána ve studii NV17317 (viz tabulka 17). Ve studii NV17317, která zahrnovala pacienty infikované virem o genotypu 2 nebo 3, dostávali všichni pacienti přípravek Pegasys 180 mikrogramů s.c. jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg a byli randomizováni do skupiny léčené buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba po dobu 16 týdnů vedla k nižší setrvalé virologické odpovědi (65 %) ve srovnání s 24týdenní léčbou (76 %) (p<0,0001). Setrvalá virologická odpověď dosažená po 16 týdnech léčby a po 24 týdnech léčby byla také sledována retrospektivní analýzou pacientů, kteří byli HCV RNA negativní ve 4. týdnu a měli iniciální LVL (viz tabulka 17). Tabulka 17: Setrvalá virologická odpověď dosahovaná celkově a v závislosti na rychlé virové odpovědi v týdnu 4 u pacientů s CHC genotypu 2 nebo 3 po léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Genotyp 2 nebo 3 Genotyp 2 nebo 3 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 16 týdnů 65 % (443/679) 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295)

Studie NV17317 Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 24 týdnů 76 % (478/630) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4

Rozdíl v léčbě [95% CI]

phodnota

-10,6 % [-15,5 %; -0,06 %] -8,2 % [-12,8 %; -3,7 %] -5,4 % [-12 %; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 %;-3,6 %]

p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002

V současné době není jasné, jestli vyšší dávka ribavirinu (t.j. 1 000 nebo 1 200 mg/den, v závislosti na hmotnosti pacienta) má za následek vyšší počet SVR (trvalé virologické odpovědi) než dávka 800 mg/den, pokud je léčba zkrácena na 16 týdnů. Získaná data naznačují, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 18).

Tabulka 18: Relaps virologické odpovědi po ukončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 s rychlou virologickou odpovědí

Genotyp 2 nebo 3 s RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 16 týdnů 15 % (67/439)

Studie NV17317 Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 24 týdnů 6 % (23/386)

Rozdíl v léčbě [95% CI]

p- hodnota

9,3 % [5,2 %; 13,6 %]

p<0,0001

6 % (10/155) 20 % (57/284)

1 % (2/141) 9 % (21/245)

5 % [0,6 %; 10,3 %] 11,5 % [5,6 %; 17,4 %]

p=0,04 p=0,0002

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4

Lepší účinnost přípravku Pegasys ve srovnání s interferonem alfa-2a byla prokázána také na histologické odpovědi, a to i u pacientů s cirhózou a/nebo s koinfekcí HIV-HCV. Léčba chronické hepatitidy C u dříve nereagujících dospělých pacientů Ve studii MV17150 byli pacienti, kteří nereagovali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b s ribavirinem, randomizováni do čtyř rozdílných skupin léčby:

Pegasys 360 µg/týden po dobu 12 týdnů, následovaných 180 µg/týden po dobu dalších 60 týdnů;

Pegasys 360 µg/týden po dobu 12 týdnů následovaných 180 µg/týden po dobu dalších 36 týdnů;

Pegasys 180 µg/týden po dobu 72 týdnů;

Pegasys 180 µg/týden po dobu 48 týdnů. Všichni pacienti dostávali ribavirin (1 000 nebo 1 200 mg/denně) v kombinaci s přípravkem Pegasys. Všechna ramena léčby měla 24týdenní další sledování bez léčby. Mnohočetná regrese a průměrné analýzy skupin hodnotící trvání léčby a užití zaváděcí dávky jednoznačně prokázaly, že trvání léčby po dobu 72 týdnů je primárním činitelem pro dosažení setrvalé virologické odpovědi. Rozdíly v udržení setrvalé virologické odpovědi (SVR) založené na trvání léčby, demografických parametrech a nejlepších dosažených odpovědích na předcházející léčbu, jsou přehledně shrnuty v tabulce 19.

Tabulka 19: Virologická odpověď (VR) a setrvalá virologická odpověď (SVR) u pacientů s virologickou odpovědí v týdnu 12 po kombinované léčbě přípravkem PEGASYS a ribavirinem u pacientů, kteří neodpovídali na předchozí kombinovanou léčbu peginterferonem alfa-2b + ribavirinem Studie MV17150 Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 nebo nebo nebo 180 mikrogramů 180 mikrogramů 180 mikrogramů & & & Ribavirin Ribavirin Ribavirin 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 72 nebo 48 týdnů 72 týdnů 48 týdnů (n = 942) (n = 473) (n = 469) Pacienti s SVR u pacientů s SVR u pacientů s VR (virologická VR (virologická VR (virologická odpověď) v týdnu odpověď) v týdnu odpověď) v týdnu 12 b 12 b 12 a (n = 876) (n = 100) (n = 57) Celkově 18 % (157/876) 57 % (57/100) 35 % (20/57) Nízká virová nálož 35 % (56/159) 63 % (22/35) 38 % (8/21) Vysoká virová nálož 14 % (97/686) 54 % (34/63) 32 % (11/34) Genotyp 1 / 4 17 % (140/846) 55 % (52/94) 35 % (16/46) Nízká virová nálož 35 % (54/154) 63 % (22/35) 37 % (7/19) Vysoká virová nálož 13 % (84/663) 52 % (30/58) 35 % (9/26) Genotyp 2 / 3 58 % (15/26) (4/5) (3/10) Nízká virová nálož (2/5) — (1/2) Vysoká virová nálož (11/19) (3/4) (1/7) Cirhóza - status Cirhóza 8 % (19/239) (6/13) (3/6) Bez cirhózy 22 % (137/633) 59 % (51/87) 34 % (17/50) Nejlepší odpověď během předchozí léčby 28 % (34/121) 68 % (15/22) (6/12) ≥2log10 pokles HCV RNA 12 % (39/323) 64 % (16/25) (5/14) <2log10 pokles HCV RNA 19 % (84/432) 49 % (26/53) 29 % (9/31) Chybějící nejlepší předchozí odpověď

Vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml, nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml. a Pacienti, kteří dosáhli virové suprese (neprokazatelná HCV RNA, < 50 IU/ml) v týdnu 12 byli považováni za pacienty, kteří dosáhli virologické odpovědi v týdnu 12. Pacienti s chybějícím výsledkem HCV RNA v týdnu 12 byli vyřazeni z analýzy. b Pacienti, kteří dosáhli virové suprese v týdnu 12, ale chyběly výsledky HCV RNA na konci sledovaného období, byli považováni za pacienty bez dosažené odpovědi.

Ve studii HALT-C byli pacienti s CHC a pokročilou fibrózou nebo cirhózou, kteří nereagovali na předchozí monoterapii interferonem alfa, pegylovaným interferonem alfa nebo kombinovanou terapii s ribavirinem, léčeni přípravkem Pegasys v dávce 180 µg/týden a ribavirinem 1 000/1 200 mg denně. Pacienti, kteří dosáhli nedetekovatelných hladin HCV RNA po 20 týdnech léčby, zůstali na léčbě přípravkem Pegasys s ribavirinem v kombinované terapii po celkovou dobu 48 týdnů a poté byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení terapie. Pravděpodobnost setrvalé virologické odpovědi se různila v závislosti na předchozím léčebném režimu; viz tabulka 20.

Tabulka 20: Setrvalá virologická odpověď ve studii HALT-C u dříve léčených, ale nereagujících pacientů Předchozí léčba

Pegasys 180 mikrogramů a ribavirin 1 000/1 200 mg 48 týdnů

Interferon Pegylovaný interferon Interferon a ribavirin Pegylovaný interferon a ribavirin

27 % (70/255) 34 % (13/38) 13 % (90/692) 11 % (7/61)

Pacienti koinfikovaní HIV-HCV Virologické odpovědi dosažené u HIV-HCV koinfikovaných pacientů léčených přípravkem Pegasys v monoterapii a léčených kombinací přípravku Pegasys a ribavirinu ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou jsou shrnuty níže v tabulce 21. Tabulka 21: Setrvalá virologická odpověď na terapii kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou u pacientů koinfikovaných HIV-HCV

Všichni pacienti

Studie NR15961 Interferon alfa-2a Pegasys 3 MIU 180 mikrogramů + + Ribavirin 800 mg Placebo 48 týdnů 48 týdnů

Pegasys 180 mikrogramů + Ribavirin 800 mg 48 týdnů

12 % (33/285)*

20 % (58/286)*

40 % (116/289)*

Genotyp 1 Malá virová nálož Velká virová nálož

7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129)

14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130)

29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130)

Genotyp 2-3 Malá virová nálož Velká virová nálož

20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59)

36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66)

62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67)

Malá virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; velká virová nálož = > 800 000 IU/ml * Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 0,53 (0,33 až 0,85), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Následná studie (NV18209) s koinfikovanými pacienty HCV genotyp 1 a HIV srovnávala léčbu, kdy byl podáván přípravek Pegasys 180 µg/týden, s ribavirinem 800 mg nebo 1 000 mg (<75 kg)/1 200 mg (≥75 kg) denně po dobu 48 týdnů. Studie neměla dostatečnou sílu k hodnocení účinnosti. Bezpečnostní profily v obou skupinách s ribavirinem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu přípravku Pegasys v kombinované léčbě s ribavirinem a nenaznačily žádné významné odchylky, s výjimkou mírného zvýšení anémie v rameni s vysokou dávkou ribavirinu. Pacienti s HCV s normálními hodnotami ALT Ve studii NR16071 byli HCV pacienti s normálními hodnotami ALT randomizováni do skupiny léčené přípravkem Pegasys 180 mikrogramů týdně společně s ribavirinem 800 miligramů denně po dobu 24 nebo 48 týdnů s následujícím obdobím bez léčby v délce trvání 24 nebo 72 týdnů. Udávaná délka doby setrvalé virologické odpovědi byla obdobná skupinám s odpovídající léčbou ve studii NV15942.

Pediatrická populace Chronická hepatitida B Studie YV25718 byla prováděna u dříve neléčených pediatrických pacientů ve věku 3 až 17 let (51 % < 12 let) s HBeAg pozitivní CHB a ALT > ULN, ale < 10 x ULN ve dvou vzorcích krve odebraných v intervalu ≥ 14 dnů během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku. Pacienti s cirhózou nebyli do této studie zařazeni. Celkem 151 pacientů bez pokročilé fibrózy bylo v poměru 2:1 randomizováno k přípravku Pegasys (skupina A, n=101) nebo do kontrolní skupiny bez léčby (skupina B, n=50). Pacienti s pokročilou fibrózou byli přiděleni k léčbě přípravkem Pegasys (skupina C, n=10). Pacienti ve skupinách A a C (n=111) byli léčeni přípravkem Pegasys jednou týdně po dobu 48 týdnů podle BSA kategorií, zatímco pacienti ve skupině B byli pozorováni po dobu 48 týdnů (hlavní pozorovací období). Pacienti ve skupině B měli po 48. týdnu hlavního pozorovacího období možnost přejít k léčbě přípravkem Pegasys. Všichni pacienti byli po dobu 24 týdnů po léčbě (skupiny A a C), nebo po hlavním sledovacím období (skupina B) sledováni. Po následné návštěvě ve 24. týdnu vstoupili pacienti ze skupin A, B a C do dlouhodobého následného období (trvajícího po dobu 5 let po ukončení léčby). Míry odpovědí ve skupinách A a B na konci 24týdenního sledování jsou uvedeny v tabulce 22. Účinné odpovědi ve skupině C na léčbu přípravkem Pegasys byla v souladu s tou, která byla pozorovaná ve skupině A. U pediatrických pacientů nebyla stanovena účinnost u HBV genotypů jiných, než jsou genotypy A-D. Tabulka 22: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B Skupina A (léčba přípravkem Pegasys) (n=101) 25,7 %

Skupina B** Bez léčby (n=50)

Poměr pravděpodobnosti (95% CI)

6,0 %

HBV DNA < 20 000 IU/ml*

33,7 %

4,0 %

HBV DNA < 2 000 IU/ml

28,7 %

2,0 %

ALT normalizace

51,5 %

12,0 %

HBsAg sérokonverze Vymizení HBsAg

7,9 % 8,9 %

0,0 % 0,0 %

5,4 (1,5 – 19,2) 12,2 (2,9 – 108,3) 19,7 (3,0 – 822,2) 7,8 (2,9 – 24,1)

HBeAg sérokonverze

Hodnota p 0,0043 1 <0,0001 2 <0,0001 2 <0,0001 2 0,0528 2 0,0300 2

* Podobné cílovému bodu HBV DNA < 105 kopií/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (IU/ml) = HBV-DNA (kopií/ml) / 5,26) ** Pacienti převedení na léčbu přípravkem Pegasys po hlavním pozorovacím období a před sledováním ve 24. týdnu byli počítáni jako nonrespondéři. 1 Cochran-Mantel-Haenszel test, stratifikovaný podle genotypu (A vs. non-A) a výchozí hodnoty ALT (< 5 × ULN a >= 5 × ULN) 2 Fisherův exaktní test

Míra odpovědi sérokonverze HBeAg byla nižší u pacientů s genotypem HBV D a u pacientů s nulovou či minimální elevací výchozí hladiny ALT (viz tabulka 23).

Tabulka 23: Míry sérokonverze HBeAg (%) podle genotypu HBV a výchozích hladin ALT Skupina A (léčba přípravkem Pegasys) (n=101)

Skupina B** Bez léčby (n=50)

Poměr pravděpodobnosti (95% CI)

Genotyp HBV A B C D* Ostatní

3/9 (33,3 %) 7/21 (33,3 %) 13/34 (38,2 %) 3/31 (9,7 %) 0/6 (0,0 %)

1/3 (33,3 %) 0/6 (0,0 %) 1/23 (4,3 %) 1/18 (5,6 %) 0/0

1,0 (0,04; 78,4) 13,62 (1,7; 604,5) 1,8 (0,1; 101,2)

ALT < 1 x ULN >= 1 x ULN < 1,5 x ULN >= 1,5 x ULN < 2 x ULN >= 2 x ULN < 5 x ULN >= 5 x ULN < 10 x ULN >= 10 x ULN

0/7 (0,0 %) 2/22 (9,1 %)

0/5 (0,0 %) 0/8 (0,0%)

7/19 (36,8 %)

0/11 (0,0 %)

15/43 (34,9 %)

1/17 (5,9 %)

8,6 (1,1; 383,0)

2/8 (25,0 %)

2/9 (22,2 %)

1,2 (0,06; 20,7)

0/2 (0,0 %)

0/0

* Podskupina pacientů s genotypem D měla vyšší zastoupení s výchozí hladinou ALT < 1,5 x ULN (13/31) ve srovnání se skupinami s ostatními genotypy (16/70). ** Pacienti převedení na léčbu přípravkem Pegasys po hlavním pozorovacím období a před sledováním ve 24. týdnu byli počítáni jako nonrespondéři.

Explorační analýzy založené na omezených údajích ukazují, že u pediatrických pacientů s vyšším poklesem HBV-DNA ve 12. týdnu léčby bylo více pravděpodobné dosažení sérokonverze HBeAg po 24 týdnech sledování (tabulka 24). Tabulka 24: Míry sérokonverze HBeAg (%) u pediatrických pacientů na základě poklesu výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu léčby přípravkem Pegasys Míry sérokonverze HBeAg

Podle poklesu od výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu (IU/ml) pokles <1 log10

pokles 1 - <2 log10

pokles ≥2 log10

26/101 (25,7 %)

6/44 (13,6 %)

5/24 (20,8 %)

15/30 (50,0 %)

3/9 (33,3 %)

0/6 (0,0 %)

2/2 (100,0 %)

1/1 (100,0 %)

7/21 (33,3 %)

1/6 (16,7 %)

1/5 (20,0 %)

5/10 (50,0 %)

13/34 (38,2 %)

3/10 (30,0 %)

2/12 (16,7 %)

8/12 (66,7 %)

3/31 (9,7 %)

2/20 (10,0 %)

0/5 (0,0 %)

1/5 (20,0 %)

Všechny genotypy (n=101) Respondéři Genotyp A (n=9) Respondéři Genotyp B (n=21) Respondéři Genotyp C (n=34) Respondéři Genotyp D (n=31) Respondéři

Chronická hepatitida C Do řešitelem sponzorované studie CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study – Mezinárodní pediatrická studie s chronickou hepatitidou C) bylo zařazeno 65 dětí a dospívajících (6-18 let) s chronickou HCV infekcí, kteří byli léčeni přípravkem Pegasys v dávce 100 μg/m2 subkutánně jednou týdně a ribavirinem v dávce 15 mg/kg/den po dobu 24 týdnů (genotypy 2 a 3), nebo 48 týdnů (všechny ostatní genotypy). Předběžné a omezené údaje týkající se bezpečnosti neukázaly žádné neobvyklé odchýlení od známého bezpečnostního profilu této léčebné kombinace u dospělých s chronickou HCV infekcí, především ale, což je důležité, nebyl zaznamenán možný vliv na růst. Výsledky ohledně účinnosti byly podobné výsledkům zaznamenaným u dospělých. Ve studii NV17424 (PEDS-C) byli dříve neléčení pediatričtí pacienti ve věku 5 až 17 let (55 % <12 let věku) s kompenzovanou CHC a detekovatelným HCV RNA léčeni přípravkem Pegasys v dávce 180 µg x BSA/1,73 m2 jednou týdně po dobu 48 týdnů podávaným společně s ribavirinem nebo bez ribavirinu v dávce 15 mg/kg/den. Všichni pacienti byli sledováni po dobu 24 týdnů po léčbě. Celkem 55 pacientů dostalo úvodní kombinovanou léčbu přípravkem Pegasys a ribavirin a 51 % z nich byly dívky a 82 % běloši a 82 % pacientů bylo infikováno virem HCV genotypu 1. Výsledky této studie hodnotící účinnost u těchto pacientů jsou shrnuty v tabulce 25. Tabulka 25: Setrvalá virologická odpověď ve studii NV17424

Pegasys 180 µg x BSA/1,73 m² + Ribavirin 15 mg/kg (n=55)*

Všechny genotypy HCV**

29 (53 %)

HCV genotyp 1

21/45 (47 %)

HCV genotyp 2 a 3

8/10 (80 %)

*Výsledky naznačují nedetekovatelnou HCV-RNA definovanou jako HCV-RNA méně než 50 IU/ml ve 24. týdnu po léčbě za použití testu AMPLICOR HCV verze 2. **Schéma trvání léčby bylo 48 týdnů bez ohledu na genotyp.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po jednorázovém podání subkutánní injekce 180 mikrogramů přípravku Pegasys zdravým dobrovolníkům byly sérové koncentrace peginterferonu alfa-2a měřitelné za 3 až 6 hodin. Přibližně 80 % maxima sérových koncentrací bylo dosaženo v průběhu 24 hodin. Absorpce přípravku Pegasys se stávala setrvalou s maximálními sérovými koncentracemi během 72 až 96 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost přípravku Pegasys byla obdobně jako u interferonu alfa-2a 84 %. Distribuce Peginterferon alfa-2a se shromažďoval přednostně v krevním řečišti a extracelulární tekutině, čemuž odpovídá distribuční objem v rovnovážném stavu (Vd), který je u lidí po intravenózní aplikaci 6 až 14 l. Výsledky studií hmotnostní bilance, tkáňové distribuce a celotělové autoradioluminografie, které byly provedené na potkanech, prokazují, že kromě vysoké koncentrace v krvi byl peginterferon alfa-2a distribuován do jater, ledvin a kostní dřeně. Biotransformace Metabolismus přípravku Pegasys nebyl kompletně prostudován, ale studie na potkanech ukázaly, že hlavním vylučovacím orgánem radioaktivně označeného materiálu jsou ledviny.

Eliminace U lidí byla systémová clearance peginterferonu alfa-2a asi 100x nižší než u nativního interferonu alfa-2a. Po intravenózním podání zdravým dobrovolníkům byl terminální poločas peginterferonu alfa-2a průměrně 60 až 80 hodin v porovnání se 3-4 hodinami u standardního interferonu. Terminální poločas po subkutánní aplikaci pacientům byl delší, s průměrnou hodnotou 160 hodin (84 až 353 hodin). Terminální poločas nemusí odrážet pouze eliminační fázi látky, ale také setrvalou absorpci přípravku Pegasys. Linearita/nelinearita Proporčně k dávce přípravku Pegasys byla při dávkování jednou týdně pozorována stoupající expozice u zdravých dobrovolníků i u pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C. U pacientů s CHB nebo CHC byly sérové koncentrace peginterferonu alfa-2a po 6-8 týdnech podávání 1x týdně 2 – 3x vyšší než po jednorázovém podání. Po 8 týdnech podávání 1x týdně již nebyla pozorována další kumulace. Poměr maximální a minimální hladiny po 48 týdnech léčby se pohyboval v rozmezí 1,5 až 2. Sérové koncentrace peginterferonu alfa-2a byly setrvalé po celý týden (168 hodin). Pacienti s renálním postižením Klinická studie vyhodnotila 50 CHC pacientů s buď středně těžkou (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) poruchou funkce ledvin, anebo s konečným stádiem onemocnění ledvin vyžadujícím opakovaně hemodialýzu. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kterým byl podáván přípravek Pegasys 180 mikrogramů jednou týdně, vykazovali obdobné plazmatické expozice peginterferonu alfa-2a jako pacienti s normální funkcí ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin, kterým byl podáván přípravek Pegasys 180 mikrogramů jednou týdně, vykazovali o 60 % vyšší expozice peginterferonu alfa-2a než pacienti s normální funkcí ledvin, proto je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin doporučena snížená dávka přípravku Pegasys 135 mikrogramů jednou týdně. U 13 pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin vyžadujícím opakovaně hemodialýzu, mělo podání přípravku Pegasys 135 mikrogramů jednou týdně za následek o 34 % nižší expozici peginterferonu alfa-2a než u pacientů s normální funkcí ledvin. Nicméně několik nezávislých studií prokázalo, že dávka 135 mikrogramů je bezpečná, účinná a dobře tolerovaná u pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin (viz bod 4.2). Pohlaví Farmakokinetika přípravku Pegasys po jednorázových subkutánních injekcích byla u zdravých mužů a žen srovnatelná. Pediatrická populace Farmakokinetika přípravku Pegasys byla charakterizována u pediatrických pacientů s CHB (YV25718) i u pediatrických pacientů s CHC (NR16141) za pomoci populační farmakokinetiky. Zdánlivá clearance a zdánlivý distribuční objem přípravku Pegasys byly v obou studiích lineárně závislé na velikosti těla, tj. na BSA (NR16141) nebo tělesné hmotnosti (YV25718). Celkem 31 pediatrických pacientů ze studie YV25718 ve věku 3 až 17 let s CHB se účastnilo dílčí farmakokinetické studie a užívalo přípravek Pegasys v režimu dávkování podle kategorie BSA. Podle modelu populační farmakokinetiky byla průměrná expozice (AUC) v průběhu dávkovacího intervalu v každé BSA kategorii srovnatelná s tou, která byla pozorována u dospělých, kteří dostávali fixní dávku 180 µg. Ve studii NR16141 dostávalo 14 dětí ve věku 2 až 8 let s chronickou hepatitidou C přípravek Pegasys v monoterapii v dávce: 180 µg x BSA dítěte/1,73 m2. Farmakokinetický model odvozený z této studie ukazuje lineární vliv BSA na zdánlivou clearance léku u studovaných věkových rozmezí. Tudíž čím nižší BSA dítěte, tím nižší clearance léku a vyšší výsledná expozice. Průměrná expozice (AUC) 36

během dávkovacího intervalu se předpokládá o 25 až 70 % vyšší než AUC pozorovaná u dospělých pacientů dostávajících fixní dávku 180 µg. Starší pacienti U lidí starších 62 let byla absorpce přípravku Pegasys po jednorázové subkutánní aplikaci 180 mikrogramů v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky opožděná, ale stále setrvalá (tmax 115 hodin u starších vs. 82 hodin u mladších). Hodnota AUC byla mírně zvýšena (1 663 vs. 1 295 ng·h/ml), ale vrcholová koncentrace (9,1 vs. 10,3 ng/ml) byla u lidí starších 62 let podobná. S ohledem na výsledky expozice účinkům léku, farmakodynamickou odpověď a tolerabilitu není u geriatrických pacientů nutné dávku přípravku Pegasys snižovat (viz bod 4.2). Jaterní poruchy Farmakokinetika přípravku Pegasys byla u pacientů s hepatitidou B nebo C podobná jako u zdravých dobrovolníků. Srovnatelné expozice a farmakokinetické profily byly pozorovány u pacientů s cirhózou (Child-Pugh stupeň A) i bez ní. Místo podání Pro podkožní aplikaci přípravku Pegasys je doporučována oblast břicha a stehen, protože při aplikaci v těchto místech byla absorpce přípravku podle hodnot AUC vyšší asi o 20 – 30 %. Ve studiích byla expozice přípravku Pegasys při aplikaci do ramene při porovnání s podáním do podkoží břicha a stehna snížena. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Počet neklinických studií věnujících se toxicitě přípravku Pegasys je omezen z důvodu druhové specifity interferonů. Studie akutní a chronické toxicity byly prováděny na opicích rodu cynomolgus a nálezy pozorované po podávání peginterferonu byly podobné jako u interferonu alfa-2a. S přípravkem Pegasys nebyly prováděny studie reprodukční toxicity. Podobně jako u jiných alfa interferonů bylo po podání peginterferonu alfa-2a opičím samičkám pozorováno prodloužení menstruačního cyklu. U opic rodu makak rhesus vedla léčba interferonem alfa-2a ke statisticky významnému zvýšení počtu samovolných potratů. Ačkoli teratogenní vliv na novorozená mláďata porozená v termínu nebyl pozorován, u lidí nelze vyloučit výskyt nežádoucích účinků. Přípravek Pegasys + ribavirin Užití přípravku Pegasys společně s ribavirinem u opic nevedlo ke vzniku nových příznaků, které by nebyly dříve pozorovány při podávání jednotlivých látek samostatně. Hlavní změnou provázející léčbu byla reverzibilní mírná až středně těžká anémie, jejíž míra byla vyšší, než při podávání jednotlivých přípravků samostatně. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Polysorbát 80 Benzylalkohol Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová Voda pro injekci

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml injekčního roztoku v injekční lahvičce (sklo typu I), s čepičkou (butylová pryž). Velikost balení: 1 nebo 4 injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční roztok je pouze pro jedno použití. Před podáním se doporučuje provést vizuální kontrolu roztoku (přítomnost viditelných částic, změna barvy). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Rakousko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/221/003 EU/1/02/221/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. června 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 21. června 2007 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pegasys 90 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Pegasys 135 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Pegasys 180 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pegasys 90 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 90 mikrogramů peginterferonum alfa-2a*. Pegasys 135 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 135 mikrogramů peginterferonum alfa-2a*. Pegasys 180 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 180 mikrogramů peginterferonum alfa-2a*. Síla vypovídá o množství interferonu alfa-2a jako složky peginterferonu alfa-2a, bez ohledu na podíl pegylace. *Léčivá látka, peginterferonum alfa-2a, vzniká kovalentní konjugací proteinu interferonu alfa-2a, který je produkován technologií rekombinantní DNA v Escherichia coli, s bis[monometoxypolyethylenglykolem]. Síla léčivého přípravku nemá být srovnávána s jinými pegylovanými či nepegylovanými proteiny stejné terapeutické třídy. Další informace viz bod 5.1. Pomocné látky se známým účinkem Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 5 mg benzylalkoholu. Jedna injekční lahvička s 0,5 ml roztoku obsahuje 0,025 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Roztok je čirý bezbarvý až světle nažloutlý. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Polycythaemia vera Přípravek Pegasys je v monoterapii indikován u dospělých k léčbě onemocnění polycythaemia vera. Esenciální trombocytemie Přípravek Pegasys je v monoterapii indikován u dospělých k léčbě esenciální trombocytemie. 39

Chronická hepatitida B Dospělí pacienti Přípravek Pegasys je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B, HBeAg pozitivních nebo negativních, s kompenzovaným jaterním onemocněním a u kterých je prokázána virová replikace, zvýšené hodnoty alanin aminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným zánětem a/nebo fibrózou jater (viz body 4.4 a 5.1). Pediatričtí pacienti ve věku 3 let a starší Přípravek Pegasys je indikován k léčbě HBeAg-pozitivní CHB u dětí a dospívajících, kteří nemají cirhózu, a jsou ve věku 3 let a starší a mají prokázánu replikaci viru a persistentní elevaci sérových hladin ALT. Informace související s rozhodnutím o zahájení léčby u pediatrických pacientů naleznete v bodech 4.2, 4.4 a 5.1. Chronická hepatitida C Dospělí pacienti Přípravek Pegasys je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Informace o specifické aktivitě genotypové infekce viru hepatitidy C (HCV) naleznete v bodech 4.2 a 5.1. Pediatričtí pacienti ve věku 5 let a starší Přípravek Pegasys v kombinaci s ribavirinem je indikován k léčbě CHC u dosud neléčených dětí a dospívajících ve věku 5 let a starších, kteří mají pozitivní nález HCV-RNA v séru. Při rozhodování o zahájení léčby v dětství je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba vede k inhibici růstu. Reverzibilita inhibice růstu je nejistá. Rozhodnutí o léčbě má být provedeno na základě individuálního zhodnocení pacienta (viz bod 4.4). 4.2

Dávkování a způsob podání

Terapie může být vedena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčením pacientů s onemocněním polycythaemia vera, esenciální trombocytemií nebo hepatitidou B nebo C. Věnujte také pozornost souhrnu údajů o přípravku příslušných léčivých přípravků, které jsou použity v kombinaci s přípravkem Pegasys. Monoterapie při léčbě hepatitidy C má být zvážena pouze v případě kontraindikace s dalšími léčivými přípravky. Dávkování Polycythemia vera a esenciální trombocytemie – dospělí pacienti Dávka má být titrována individuálně, s doporučenou počáteční dávkou 45 mikrogramů podávanou subkutánně jednou týdně. Dávka má být postupně zvyšována o 45 mikrogramů jednou za měsíc, dokud nebude dosaženo stabilizace hematologických parametrů. Podle potřeby může být dávka pacientovi upravena a/nebo může být prodloužen interval mezi podáními.

U onemocnění polycythemia vera je stabilizace hematologických parametrů definována jako hematokrit (HCT) < 45 % bez flebotomie, počet trombocytů ≤ 400 x 109/l a počet leukocytů < 10 x 109/l. U esenciální trombocytemie je stabilizace hematologických parametrů definována jako počet trombocytů ≤ 400 x 109/l, počet leukocytů < 10 x 109/l. Maximální doporučená jednotlivá dávka je 180 mikrogramů injikovaná subkutánně jednou týdně. Pokud se během léčby vyskytnou nežádoucí účinky, má být do jejich odeznění podávaná dávka snížena nebo léčba dočasně přerušena; léčba má být pak znovu zahájena s nižší dávkou, než byla dávka, která nežádoucí účinky způsobila (viz bod 4.4). Pokud je zjištěno zvýšení hematologických parametrů (HCT, počet trombocytů, počet leukocytů), má být individuálně upravena dávka a/nebo interval mezi dávkami. Chronická hepatitida B – dospělí pacienti Doporučené dávkování a trvání léčby přípravkem Pegasys jak u HBeAg-pozitivní, tak u HBeAg-negativní CHB je 180 mikrogramů podávaných jednou týdně po dobu 48 týdnů. Informace o prediktivních hodnotách odpovědi na léčbu, viz bod 5.1. Chronická hepatitida C – dospělí pacienti Dospělí pacienti dosud neléčení Doporučená dávka přípravku Pegasys podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s perorálním ribavirinem je 180 mikrogramů jednou týdně. Doporučená dávka ribavirinu pro použití v kombinaci s přípravkem Pegasys je uvedena v tabulce 1. Dávka ribavirinu má být užívána s jídlem. Trvání léčby – léčba přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem Doba podávání terapie kombinované s ribavirinem u CHC závisí na genotypu viru. Pacienti infikovaní virem HCV genotypu 1, kteří měli v týdnu 4 detekovatelnou HCV RNA, mají být léčeni 48 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. Léčbu v trvání 24 týdnů je třeba uvážit u pacientů infikovaných virem genotypu 1, u nichž byla virová nálož na počátku léčby nízká (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) nebo virem genotypu 4, u nichž byla HCV RNA ve 4. týdnu léčby již negativní a negativní zůstala i v týdnu 24. Celková doba léčby trvající 24 týdnů však může být spojena s vyšším rizikem relapsu než léčba trvající 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby zapotřebí vzít v úvahu snášenlivost kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Při uvažování o zkrácení doby léčby u pacientů s genotypem 1 a vysokou virovou náloží na počátku léčby (> 800 000 IU/ml) má být postupováno se zvýšenou opatrností vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezené údaje naznačující negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď. Pacienti infikovaní HCV o genotypu 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA v týdnu 4, mají dostávat léčbu trvající 24 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. O léčbě trvající pouze 16 týdnů lze uvažovat u vybraných pacientů s genotypem 2 nebo 3 s nízkou virovou náloží (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) na počátku léčby, kteří měli po 4 týdnech léčby negativní HCV a zůstávají negativní do 16. týdne. Celkové trvání léčby v délce 16 týdnů může být spojeno s nižší možností odpovědi a je spojena s vyšším rizikem relapsu než 24týdenní léčba (viz bod 5.1). Při zvažování jiné než standardní 24týdenní doby trvání léčby je u těchto pacientů třeba brát v úvahu snášenlivost kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako je např. stupeň fibrózy. Při zkracování doby léčby u pacientů infikovaných virem o genotypu 2 nebo 3, kteří 41

měli na počátku léčby vysokou virovou nálož (HVL) (> 800 000 IU/ml) a kteří byli po 4 týdnech léčby HCV negativní, je třeba postupovat se zvýšenou opatrností, neboť zkrácení léčby může mít významný negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď (sustained virological response, SVR) (viz tabulka 1). U pacientů infikovaných virem o genotypu 5 nebo 6 jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto se doporučuje léčba kombinovaná s ribavirinem v dávce 1 000/1 200 mg, která má trvat 48 týdnů. Tabulka 1: Doporučené dávkování kombinované terapie u dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C Genotyp Dávka přípravku Pegasys Dávka ribavirinu Délka léčby Genotyp 1 LVL s RVR* 180 mikrogramů 24 týdnů nebo < 75 kg = 1 000 mg 48 týdnů ≥ 75 kg = 1 200 mg Genotyp 1 HVL s RVR* 180 mikrogramů 48 týdnů < 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg Genotyp 4 s RVR 180 mikrogramů 24 týdnů nebo < 75 kg = 1 000 mg 48 týdnů ≥ 75 kg = 1 200 mg Genotyp 1 nebo 4 bez RVR 180 mikrogramů 48 týdnů < 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg Genotyp 2 nebo 3 bez RVR** 180 mikrogramů 800 mg 24 týdnů Genotyp 2 nebo 3 LVL s RVR** 180 mikrogramů 800 mg(a) 16 týdnů(a) nebo 24 týdnů Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR** 180 mikrogramů 800 mg 24 týdnů

Trvání léčby při použití přípravku Pegasys v kombinaci s dalšími léčivými přípravky Věnujte také pozornost souhrnu údajů o přípravku příslušných léčivých přípravků, které jsou použity v kombinaci s přípravkem Pegasys. Předpověditelnost odpovědi a nedostatečné odpovědi při léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem - u dříve neléčených pacientů Dosažení trvalé odpovědi lze předpokládat při časné virologické odpovědi hodnocené ve 12. týdnu, která je definována jako 2 log poklesu hladiny HCV RNA nebo její neměřitelné hodnoty (viz tabulky 2 a 14). Tabulka 2: Předpokládaná virologická odpověď při doporučeném dávkovacím schématu kombinované léčby s přípravkem Pegasys hodnocená ve 12. týdnu u dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C Genotyp Negativní Pozitivní Bez Bez setrvalé Prediktivní Odpověď Setrvalá Prediktivní odpovědi odpovědi hodnota ve 12. týdnu odpověď hodnota ve 12. týdnu Genotyp 1 102 97 95 % 467 271 58 % (n=569) (97/102) (271/467) Genotyp 2 a 3 3 3 100 % 93 81 87 % (n=96) (3/3) (81/93) Negativní předpokládaná hodnota setrvalé odpovědi u nemocných léčených přípravkem Pegasys v monoterapii dosáhla 98 %. Podobná negativní předpokládaná hodnota byla zjištěna u pacientů koinfikovaných HIV-HCV léčených monoterapií přípravkem Pegasys resp. kombinací s ribavirinem (100 % (130/130) resp. 98 % (83/85)). Pozitivní předpokládaná hodnota 45 % (50/110) a 70 % (59/84) byla zjištěna u genotypu 1 a genotypu 2/3 u pacientů současně infikovaných HIV i HCV, kteří obdrželi kombinovanou terapii. Předpověditelnost odpovědi a nedostatečné odpovědi při léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem - u již léčených pacientů Při znovu zahájení léčby v délce 48 nebo 72 týdnů u dříve nereagujících pacientů bylo prokázáno, že virová suprese v týdnu 12 (nedetekovatelná HCV RNA je definována jako <50 IU/ml) předpovídá setrvalou virologickou odpověď. Pravděpodobnost nedosažení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese nebylo dosaženo v týdnu 12, byla 96 % (363/380), resp. 96 % (324/339). Pravděpodobnost udržení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese bylo dosaženo v týdnu 12, byla 35 % (20 z 57), resp. 57 % (57 ze 100). Přizpůsobení dávek při výskytu nežádoucích účinků u dospělých pacientů Obecně Pokud je vyžadováno přizpůsobení dávek z důvodu výskytu středně závažných až závažných nežádoucích účinků (klinických a/nebo laboratorních), obecně se doporučuje iniciální redukce dávky u dospělých pacientů na 135 mikrogramů. V některých případech je nezbytné snížit dávku na 90 nebo až na 45 mikrogramů. Opětovný návrat k původnímu dávkování může být uskutečněn až po ústupu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Hematologické reakce (viz také tabulka 3) Snížení dávky u dospělých pacientů je doporučováno při absolutním počtu neutrofilních granulocytů (ANC) 500 až < 750 buněk/mm3. Pokud ANC poklesne na < 500 buněk/mm3, léčba má být přerušena na tak dlouho, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnoty > 1 000 buněk/mm3. Léčba je opětovně zahajována dávkou přípravku Pegasys 90 mikrogramů za současné kontroly počtu neutrofilních granulocytů. 43

Snížení dávky na 90 mikrogramů je doporučováno v případě poklesu počtu trombocytů na hodnoty 25 000 až < 50 000 buněk/mm3. Přerušení terapie je doporučováno při snížení počtu trombocytů na < 25 000 buněk/mm3. Specifická doporučení pro zvládnutí léčbou vyvolané anémie u dospělých: dávka ribavirinu se redukuje na 600 miligramů za den (200 miligramů ráno a 400 miligramů večer), pokud se vyskytne kterákoliv z následujících situací: (1) u pacienta bez kardiovaskulárního onemocnění dojde k poklesu hemoglobinu na hodnoty < 10 g/dl a ≥ 8,5 g/dl; nebo (2) u pacienta se stabilizovaným kardiovaskulárním onemocněním klesne hemoglobin o hodnotu ≥ 2 g/dl v průběhu 4 týdnů léčby. Návrat k původnímu dávkování se nedoporučuje. Ribavirin je nutno vysadit v následujících situacích: (1) u pacienta bez zřejmého kardiovaskulárního onemocnění, u kterého došlo k poklesu hemoglobinu na hodnoty < 8,5 g/dl; (2) u pacienta se stabilizovaným kardiovaskulárním onemocněním, který vykazuje dále hodnoty hemoglobinu < 12 g/dl i přesto, že mu byly dávky na dobu 4 týdnů sníženy. Pokud dojde k úpravě abnormalit, může být znovu zahájeno podávání ribavirinu v dávkách 600 miligramů denně s následným zvýšením na 800 miligramů denně – podle uvážení ošetřujícího lékaře. Návrat k původním dávkám se nedoporučuje. Tabulka 3: Přizpůsobení dávek při výskytu nežádoucích účinků u dospělých pacientů (podrobnější návod viz předchozí text) Snížení Přerušení Snížení přípravku Přerušení podávání Vysazení ribavirinu podávání Pegasys přípravku kombinace na 600 mg ribavirinu na 135/90/45 Pegasys mikrogramů Absolutní počet 500 až < 500 buněk/mm3 3 neutrofilních < 750 buněk/mm granulocytů Počet trombocytů 25 000 až < 25 000 < 50 000 buněk/mm3 buněk/mm3 Hladina < 10 g/dl, a < 8,5 g/dl hemoglobinu ≥ 8,5 g/dl

bez srdečního onemocnění Hladina Snížení o < 12 g/dl hemoglobinu ≥ 2 g/dl i přes redukci
stabilní srdeční během 4 dávky na onemocnění týdnů dobu 4 týdnů Při intoleranci k ribavirinu pokračujeme v monoterapii přípravkem Pegasys. Jaterní funkce Kolísání hodnot jaterních testů je u pacientů s CHC běžné. U pacientů léčených přípravkem Pegasys, včetně pacientů s virologickou odpovědí, bylo pozorováno zvýšení hladin ALT oproti hodnotám vstupním (BL). Izolované zvýšení hodnoty ALT (≥ 10x horní hranice normy [ULN], nebo ≥ 2x BL u pacientů s BL ALT ≥ 10x ULN), které se upravilo bez nutnosti modifikovat dávky, bylo v klinických studiích s CHC u dospělých pacientů pozorováno u 8 ze 451 pacientů léčených kombinovanou terapií. V případech progredujícího či perzistujícího zvýšení ALT má být dávka snížena nejprve na 135 mikrogramů. Pokud zvyšování hladiny ALT pokračuje i při snížení dávky nebo je spojeno s nálezy zvýšeného bilirubinu či jaterní dekompenzace, je nutno léčbu přerušit (viz bod 4.4). Pro pacienty s CHB nejsou neobvyklá přechodná zvýšení hodnot ALT, která mohou překročit až desetinásobek ULN a mohou být odrazem imunitní reakce eliminující virus. Léčba nemá být zahájena, pokud hodnota ALT překračuje desetinásobek ULN. Při výskytu vysokých hodnot ALT se má zvážit pokračování v léčbě s častějším monitorováním jaterních funkcí. Jestliže došlo k vysazení přípravku Pegasys či redukci jeho dávky, lze opět zahájit léčbu přípravkem Pegasys či zvýšit jeho dávku po odeznění vysokých hodnot ALT (viz bod 4.4). 44

Chronická hepatitida B a C – pediatričtí pacienti Přípravek Pegasys je kontraindikován u novorozenců a malých dětí ve věku do 3 let, protože obsahuje pomocnou látku benzylalkohol (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů, kteří zahájí léčbu před 18. narozeninami, má být až do dokončení léčby zachováno pediatrické dávkování. Dávkování přípravku Pegasys u pediatrických pacientů vychází z plochy tělesného povrchu (BSA). Pro výpočet BSA se doporučuje použití Mostellerovy rovnice: 𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚2 ) = ��

𝑣𝑣ýš𝑘𝑘𝑘𝑘 (𝑐𝑐𝑐𝑐) 𝑥𝑥 ℎ𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 (𝑘𝑘𝑘𝑘) � 3 600

Doporučená délka léčby u pacientů s CHB je 48 týdnů. Před zahájením léčby u pacientů s CHB má být zaznamenána persistentní elevace sérových hladin ALT. Četnost odpovědí byla nižší u pacientů s žádným až minimálním zvýšením hladiny ALT na počátku léčby (viz bod 5.1). Délka léčby přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem u pediatrických pacientů s CHC závisí na virovém genotypu. Pacienti s virovým genotypem 2 nebo 3 mají být léčeni po dobu 24 týdnů, zatímco pacienti s jakýmkoliv jiným genotypem mají být léčeni po dobu 48 týdnů. Pacienti, u kterých bude i přesto po počátečních 24 týdnech léčby dosud detekovatelná hladina HCV RNA, mají léčbu ukončit, protože není pravděpodobné, že by se další léčbou dosáhlo setrvalé virologické odpovědi. U dětí a dospívajících ve věku 3 až 17 let s CHB, kteří mají BSA vyšší než 0,54 m2, a u dětí a dospívajících ve věku 5 až 17 let s CHC, kteří mají BSA vyšší než 0,71 m2, jsou doporučené dávky přípravku Pegasys uvedené v tabulce 4. Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku Pegasys u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B a chronickou hepatitidou C Rozmezí plochy tělesného povrchu (m2) (BSA) Týdenní dávka (µg) CHC CHB 0,71-0,74 0,54-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 > 1,51 180 U pediatrických pacientů lze v závislosti na toxicitě provést až tři stupně úpravy dávkování předtím, než bude zvažováno přerušení nebo ukončení podávání (viz tabulka 5). Tabulka 5: Doporučené úpravy dávky přípravku Pegasys u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou C Počáteční dávka 1. stupeň snížení 2. stupeň snížení 3. stupeň snížení (µg) (µg) (µg) (µg) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Doporučení pro úpravu dávky přípravku Pegasys při projevech toxicity u pediatrické populace s CHB a s CHC jsou uvedena v tabulce 6.

Tabulka 6: Doporučené úpravy dávky přípravku Pegasys při projevech toxicity u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou C Toxicita Úprava dávky přípravku Pegasys Neutropenie 500 až < 750 buněk/mm3: okamžitá úprava 1. stupně 250 až < 500 buněk/mm3: přerušení podávání do ≥ 1 000 buněk/mm3, pak pokračování v dávce s úpravami 2. stupně a monitorování Trombocytopenie Elevace alaninaminotransferázy (ALT)

Úpravy dávky u pediatrických pacientů při duální léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem Doporučená dávka ribavirinu u dětí a dospívajících s CHC ve věku 5 až 17 let vychází z tělesné hmotnosti pacienta, s cílovou dávkou 15 mg/kg/den rozdělenou do dvou denních dávek. Dávkovací schéma u dětí a dospívajících s hmotností 23 kg a více pro tablety ribavirinu 200 mg je uvedeno v tabulce 7. Pacienti a opatrovníci se nesmí snažit 200mg tablety rozlomit. Tabulka 7: Doporučené dávkování ribavirinu u pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let s chronickou hepatitidou C Tělesná hmotnost kg (lb) Denní dávka ribavirinu Počet tablet ribavirinu (cca 15 mg/kg/den) 23-33 (51-73) 400 mg/den 1 x 200mg tableta ráno 1 x 200mg tableta odpoledne 34-46 (75-101) 600 mg/den 1 x 200mg tableta ráno 2 x 200mg tableta odpoledne 47-59 (103-131) 800 mg/den 2 x 200mg tableta ráno 2 x 200mg tableta odpoledne 60-74 (132-163) 1 000 mg/den 2 x 200mg tableta ráno 3 x 200mg tableta odpoledne ≥ 75 (> 165) 1 200 mg/den 3 x 200mg tableta ráno 3 x 200mg tableta odpoledne Upozorňujeme na to, že ribavirin nesmí být nikdy podáván v monoterapii. Není-li uvedeno jinak, léčba všech ostatních toxicit se musí řídit doporučeními pro dospělé. U pediatrických pacientů se toxicita související s léčbou ribavirinem, jako je anemie vznikající při léčbě, léčí snížením plné dávky. Úroveň snížení dávky je uvedena v tabulce 8.

Tabulka 8: Doporučená úprava dávky ribavirinu u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C Plná dávka Jednostupňová úprava dávky (přibližně 15 mg/kg/den) (přibližně 7,5 mg/kg/den) Počet tablet ribavirinu 400 mg/den 200 mg/den 1 x 200mg tableta ráno 1 x 200mg tableta ráno 600 mg/den 400 mg/den 1 x 200mg tableta odpoledne 1 x 200mg tableta ráno 800 mg/den 400 mg/den 1 x 200mg tableta odpoledne 1 x 200mg tableta ráno 1 000 mg/den 600 mg/den 2 x 200mg tableta odpoledne 1 x 200mg tableta ráno 1 200 mg/den 600 mg/den 2 x 200mg tableta odpoledne Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Pokud podáváme přípravek Pegasys starším pacientům, není nutné upravovat doporučovanou dávku PEG-IFN-α-2a (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Není požadována žádná úprava dávkování u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Snížená dávka 135 mikrogramů jednou týdně je doporučena u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů s renální poruchou v závěrečném stádiu (viz bod 5.2). Bez ohledu na počáteční dávku či stupeň renální poruchy, musí být pacienti v průběhu léčby monitorováni a v případě výskytu nežádoucích účinků má být dávka přípravku Pegasys odpovídajícím způsobem snížena. Porucha funkce jater U nemocných s kompenzovanou jaterní cirhózou (například Child-Pugh A) byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku Pegasys. U dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce jater není úprava dávky PEG-IFN-α-2a nutná. Přípravek Pegasys nebyl testován u nemocných s dekompenzovanou cirhózou (například Child-Pugh B/C nebo při krvácení z jícnových varixů) a u těchto pacientů je kontraindikován (viz bod 4.3). Klasifikace Child-Pugh rozděluje pacienty do skupin A, B, a C nebo na "mírnou", "středně těžkou" a "těžkou" formu s ohledem na dosažené skóre 5-6, 7-9 a 10-15.

Modifikované vyhodnocení Nález Stupeň abnormality Encefalopatie Není Stupeň 1-2 Stupeň 3-4* Ascites Není Nepatrný Středně těžký S-bilirubin (mg/dl) <2 2,0-3 >3 SI jednotky = µmol/l) S-albumin (g/dl) INR

Skóre 1 2 3 1 2 3 1 2 3

<34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 <1,7 1,7-2,3 >2,3

* Třídění podle autorů - Trey, Burns and Saunders (1966)

Pediatrická populace (myeloproliferativní novotvary) Přípravek Pegasys je kontraindikován u novorozenců a malých dětí ve věku do 3 let, protože obsahuje pomocnou látku benzylalkohol (viz body 4.3 a 4.4). Bezpečnost a účinnost přípravku Pegasys u dětí a dospívajících s myeloproliferativními novotvary nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. U pediatrických pacientů s CHC ve věku 3 až 5 let, nebo u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, jsou k dispozici omezené zkušenosti s léčbou přípravkem Pegasys. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pediatrických pacientů koinfikovaných viry HCV/HIV nebo s poruchou renálních funkcí. Způsob podání Přípravek Pegasys je podáván subkutánně do břicha nebo stehna. Ve studiích po podání přípravku Pegasys do ramene byla expozice přípravku Pegasys snížená (viz bod 5.2). Přípravek Pegasys je určen k podání pacientem nebo opatrovníkem. Jedna injekční stříkačka se má použít pouze jednou osobou a je určena pro jednorázové použití. Je doporučeno příslušné vyškolení pro jiné než zdravotnické pracovníky, kteří podávají tento léčivý přípravek. „Instrukce pro uživatele“, které jsou poskytnuty v krabičce, musí být pacientem důsledně dodrženy.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, alfa interferony, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Autoimunitní onemocnění v současnosti nebo v anamnéze Preexistující onemocnění štítné žlázy, pokud nemůže být kontrolováno konvenční léčbou Závažná jaterní dysfunkce nebo dekompenzace jaterní cirhózy Závažné preexistující kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně nestabilních či nekontrolovatelných srdečních onemocnění v předchozích 6 měsících (viz bod 4.4) Pacienti koinfikovaní HIV-HCV s cirhózou, kteří mají Child-Pugh skóre ≥ 6, výjimkou je skóre podmíněné pouze nepřímou hyperbilirubinemií vyvolanou léčivými přípravky, jako jsou atazanavir a indinavir Kombinace s telbivudinem (viz bod 4.5) Novorozenci a malé děti do 3 let věku – vzhledem k přítomnosti pomocné látky benzylalkohol (údaje o benzylalkoholu viz bod 4.4) U pediatrických pacientů, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze, zvláště pak závažnou depresi, sebevražedné představy nebo sebevražedný pokus.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Růst a vývoj (děti a dospívající): Během léčby přípravkem Pegasys +/- ribavirin trvající až 48 týdnů u pacientů ve věku od 3 do 17 let byl častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu (viz body 4.8 a 5.1). Očekávaný prospěch z léčby má být pečlivě zvážen oproti bezpečnostním nálezům pozorovaným u dětí a dospívajících v klinických studiích založených na jednotlivých kazuistikách (viz body 4.8 a 5.1). Je důležité vzít v úvahu, že léčba přípravkem Pegays +/- ribavirin indukuje inhibici růstu v průběhu léčby, jejíž reverzibilita je nejistá. Riziko inhibice růstu má být zváženo oproti charakteristikám onemocnění u jednotlivého dítěte, jako je průkaz progrese onemocnění (zejména fibrózy), komorbidity, které mohou negativně ovlivnit progresi onemocnění (jako je koinfekce virem HIV), stejně jako prognostické faktory odpovědi na léčbu (v případě infekce HBV především genotyp HBV a hladiny ALT; v případě infekce HCV především genotyp HCV a hladiny HCV RNA)(viz bod 5.1). Kdykoli je to možné, má být dítě léčeno až po ukončení růstového spurtu v pubertě, aby se snížilo riziko inhibice růstu. K dispozici nejsou údaje týkající se dlouhodobých účinků na pohlavní dospívání. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Laboratorní vyšetření před zahájením a v průběhu léčby Pro všechny pacienty jsou před zahájením léčby přípravkem Pegasys doporučována standardní hematologická a biochemická laboratorní vyšetření. Pro zahájení léčby jsou nezbytné dále uvedené předpoklady Počet trombocytů ≥ 90 000 buněk/mm3 ANC ≥ 1 500 buněk/mm3 Adekvátně kontrolované funkce štítné žlázy (TSH a T4) Hematologické testy mají být opakovány po 2 až 4 týdnech a biochemické testy je nutno zopakovat ve 4. týdnu. Další vyšetření mají být prováděna periodicky v průběhu léčby (včetně sledování hladiny glukózy). Podávání přípravku Pegasys bylo v klinických studiích provázeno poklesem celkového počtu bílých krvinek (WBC) a poklesem ANC, docházelo k němu obvykle v průběhu prvních dvou týdnů léčby (viz bod 4.8). Po 8 týdnech léčby již zpravidla k dalšímu poklesu nedocházelo. Po úpravě dávky nebo po přerušení léčby byl pokles ANC vratný (viz bod 4.2), u většiny pacientů bylo normálních hodnot dosaženo do 8 týdnů a k návratu na hodnoty před zahájením léčby došlo přibližně po 16 týdnech. Léčba přípravkem Pegasys byla provázena poklesem počtu trombocytů, který se po ukončení léčby navracel k původním hodnotám (viz bod 4.8). V některých případech byla nezbytná úprava dávkování (viz bod 4.2). Anémie (hemoglobin <10 g/dl) byla v klinických studiích pozorována až u 15 % pacientů s CHC léčených kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem. Frekvence výskytu anémie závisela na délce léčby a na dávce ribavirinu (viz bod 4.8). Riziko výskytu anémie je vyšší u žen. Podávání přípravku Pegasys v kombinaci s jinými léky s potenciálními myelosupresivními účinky vyžaduje zvýšenou pozornost.

V literatuře byl hlášen výskyt pancytopenie a útlum kostní dřeně, ke kterým došlo v průběhu 3 až 7 týdnů současného podávání peginterferonu a ribavirinu s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla reverzibilní v průběhu 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie proti hepatitidě C a současně podávaného azathioprinu a znovu se neobjevila, pokud byla obnovena pouze jedna ze dvou terapií, tj. buď pouze léčba peginterferonem a ribavirinem, nebo pouze azathioprinem (viz bod 4.5). Užití kombinované terapie přípravkem Pegasys s ribavirinem u pacientů s CHC, u kterých selhala přecházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii kvůli hematologickým nežádoucím účinkům. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů mají opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby. Endokrinní systém Při podávání alfa interferonů včetně přípravku Pegasys byly popisovány abnormality ve funkcích štítné žlázy, popřípadě zhoršení již existující poruchy štítné žlázy. Před zahájením léčby přípravkem Pegasys je nutno stanovit hladiny TSH a T4. Terapie může být zahájena, popřípadě v ní může být pokračováno, za předpokladu, že jsou hladiny TSH farmakologicky udržovány v mezích normy. Dojde-li v průběhu léčby k rozvoji klinických příznaků odpovídajících možné dysfunkci štítné žlázy, je třeba zkontrolovat hladinu TSH (viz bod 4.8). Při podávání přípravku Pegasys byl pozorován výskyt hypoglykemie, hyperglykemie a diabetes mellitus (viz bod 4.8). U pacientů s těmito onemocněními, která není možno účinně kontrolovat odpovídající medikací, nemá být zahájena ani monoterapie přípravkem Pegasys, ani kombinovaná terapie přípravkem Pegasys a ribavirinem. Projeví-li se tato onemocnění u pacientů během léčby a nelze je kontrolovat medikací, je třeba léčbu přípravkem Pegasys nebo Pegasys/ribavirin přerušit (viz bod 4.3). Kardiovaskulární systém Léčba alfa interferony včetně přípravku Pegasys byla provázena rozvojem hypertenze, supraventrikulárních arytmií, kongestivního srdečního selhávání, bolestmi na hrudi a infarktem myokardu. U pacientů s preexistujícími srdečními abnormalitami je doporučována před zahájením léčby přípravkem Pegasys kontrola elektrokardiogramu. Při výskytu jakékoli poruchy kardiovaskulárního systému, je třeba intenzitu léčby snížit nebo ji zastavit. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním musí vést výskyt anémie ke snížení dávek nebo přerušení podávání ribavirinu (viz bod 4.2). Jaterní funkce Pokud dojde v průběhu léčby k jaterní dekompenzaci, musí být podávání přípravku Pegasys přerušeno. Při léčbě přípravkem Pegasys bylo pozorováno zvýšení hladin ALT nad hodnoty naměřené před zahájením léčby, a to i u pacientů s CHC a CHB s virologickou odpovědí. U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Pegasys mají být pravidelně kontrolovány jaterní enzymy a jaterní funkce. Pokud se i přes redukci dávky hladina ALT dále zvyšuje a je klinicky významná nebo je provázena zvýšením přímého bilirubinu, léčba musí být přerušena (viz bod 4.2 a bod 4.8). Pro CHB, na rozdíl od CHC, nejsou neobvyklé exacerbace onemocnění během léčby, pro které jsou charakteristické přechodné a potenciálně závažné vzestupy hodnot sérové ALT. V klinických studiích s přípravkem Pegasys užívaným v léčbě hepatitidy B byly pozorované vzestupy hodnot transamináz doprovázeny mírnými změnami v dalších testech jaterních funkcí bez známek dekompenzace jater. Asi v polovině případů, kdy došlo k více než desetinásobnému vzestupu hodnot transamináz nad ULN, byla dávka přípravku Pegasys snížena nebo byl Pegasys vysazen až do poklesu hodnot transamináz, zatímco u zbytku pacientů léčba pokračovala v původním dávkování. Ve všech případech byly doporučeny častější kontroly jaterních funkcí.

Hypersenzitivita Závažné akutní hypersenzitivní reakce (například kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaktické reakce) byly během léčby alfa interferony pozorovány jen zřídka. Pokud se vyskytnou, podávání přípravku musí být přerušeno a neprodleně musí být zahájena příslušná léčba. Přechodné exantémy nemusí nutně vést k přerušení léčby. Autoimunitní choroby Při léčbě alfa interferony byl popsán vznik autoprotilátek a rozvoj autoimunitních onemocnění. Zvýšené riziko existuje u nemocných s predispozicí k rozvoji autoimunních onemocnění. Pozorně musí být sledováni nemocní s příznaky autoimunních onemocnění; musí být posouzen přínos a riziko pokračující terapie interferonem (viz také bod 4.4 Endokrinní systém a bod 4.8). U pacientů s CHC léčených interferonem byly hlášeny případy výskytu Vogt-Koyanagi-Haradova (VKH) syndromu. Tento syndrom je granulomatózní zánětlivé onemocnění postihující oči, sluchový systém, mozkové pleny a kůži. Pokud je podezření na VKH syndrom, antivirová léčba má být přerušena a zvážena léčba kortikosteroidy (viz bod 4.8). Horečka/Infekce I když se horečka může vyskytovat jako součást pseudochřipkových příznaků (flu-like syndrom), které jsou častým průvodním jevem léčby interferony, je nutno vyloučit jiné příčiny perzistující horečky, hlavně závažné infekce (bakteriální, virové, plísňové) a to zejména u pacientů s neutropenií. Během léčby interferony alfa, včetně přípravku Pegasys, byly hlášeny závažné infekce (bakteriální, virové, mykotické) a sepse. Je třeba ihned zahájit vhodnou antiinfekční terapii a uvážit přerušení léčby přípravkem Pegasys. Oční změny Při léčbě přípravkem Pegasys byly ve vzácných případech popsány retinopatie zahrnující hemoragie sítnice, tečky před očima (mušky), edém oční papily, optická neuropatie a obstrukce retinální artérie či vény, které mohou vést ke ztrátě zraku. Před zahájením léčby přípravkem Pegasys musí všichni nemocní podstoupit vstupní oftalmologické vyšetření. Každý pacient, který si stěžuje na snížení či ztrátu zraku, musí prodělat kompletní oční vyšetření. Dospělí a pediatričtí pacienti s preexistujícím očním onemocněním (jako například nemocní s diabetickou nebo hypertenzní retinopatií) musí být v průběhu léčby přípravkem Pegasys opakovaně vyšetřováni očním lékařem. Léčba přípravkem Pegasys musí být ukončena při objevení se nových nebo zhoršení dřívějších očních poruch. Plicní změny Během léčby přípravkem Pegasys byly pozorovány plicní příznaky včetně dyspnoe, plicních infiltrátů, pneumonie a pneumonitidy. Léčba musí být přerušena při výskytu přetrvávajících či nevysvětlitelných plicních infiltrátů nebo plicního funkčního postižení. Kožní onemocnění Podávání alfa interferonů bývá spojeno s exacerbací nebo rozvojem psoriázy a sarkoidózy. Přípravek Pegasys musí být podáván u pacientů s psoriázou obezřetně a v případě objevení se nebo zhoršení psoriatických lézí musí být vysazen. Transplantace Bezpečnost a účinnost léčby přípravky Pegasys a ribavirin nebyla u pacientů po transplantaci jater a jiných transplantacích stanovena. Při užití přípravku Pegasys (ať už samotného, nebo v kombinaci s ribavirinem) byly hlášeny případy odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu.

Současná infekce viry HIV a HCV Prosíme, prostudujte si příslušný souhrn údajů o přípravku pro antiretrovirové léky, které jsou užívány současně s léčbou HCV k porozumění a zvládnutí toxických účinků každého jednotlivého přípravku a možnosti překrytí těchto toxických účinků s přípravkem Pegasys, a to jak v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho. Ve studii NR15961 u pacientů, kteří byli léčeni současně stavudinem a interferonem jak s ribavirinem nebo bez něho, byla četnost výskytu pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398). Pacienti současně infikovaní HIV, kteří jsou léčeni vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART), mají vyšší riziko rozvoje laktátové acidózy. Přidání přípravku Pegasys a ribavirinu k HAART vyžaduje zvýšené sledování nemocných (viz Souhrn údajů o přípravku obsahujícího ribavirin). Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou, kteří dostávají HAART, mají při léčení kombinací ribavirinu s interferony (včetně přípravku Pegasys) vyšší riziko jaterní dekompenzace a případného úmrtí. Změny základních parametrů, které mohou být u koinfikovaných pacientů s cirhózou spojeny s jaterní dekompenzací, zahrnují zvýšenou hladinu bilirubinu v séru, sníženou hladinu hemoglobinu, zvýšenou alkalickou fosfatázu nebo snížený počet trombocytů a léčbu didanosinem (ddI). Nedoporučuje se současné podávání ribavirinu se zidovudinem z důvodu zvýšeného rizika anémie (viz bod 4.5). Koinfikovaní pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni na zjištění známek a symptomů jaterní dekompenzace (včetně ascitu, encefalopatie, krvácení z varixů, snížené jaterní syntetické funkce, např. Child-Pugh skóre 7 nebo více). Child-Pugh skóre může být ovlivněno faktory, které se vztahují k léčbě (tj. nepřímá hyperbilirubinemie, snížený albumin), a nemusí nutně znamenat jaterní dekompenzaci. Léčba přípravkem Pegasys má být neprodleně přerušena u pacientů s jaterní dekompenzací. U pacientů koinfikovaných HIV-HCV jsou k dispozici omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti léčby u pacientů s počtem CD4 buněk nižším než 200 buněk/µl. V léčbě pacientů s nízkým počtem CD4 je proto třeba postupovat opatrně. Dentální a periodontální onemocnění U pacientů léčených kombinací přípravku Pegasys a ribavirinu byla hlášena onemocnění zubů a periodontu, která mohou vést až ke ztrátě zubů. Při dlouhodobé kombinované léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem může navíc vznikat sucho v ústech, což může mít škodlivý vliv na zuby a sliznici dutiny ústní. Pacienti si mají pravidelně dvakrát denně pečlivě čistit zuby a chodit na pravidelné prohlídky k zubnímu lékaři. Mimoto může u některých pacientů docházet ke zvracení. Pokud se tato reakce vyskytne, doporučuje se po zvracení důkladně vypláchnout ústa. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Intravenózní podání benzylalkoholu je spojeno se závažnými nežádoucími účinky a úmrtím novorozenců („gasping syndrom“). Nesmí být podáván předčasně narozeným dětem nebo novorozencům. Může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u dětí do 3 let věku. Velké objemy se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza). Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 80. Polysorbát může způsobit alergické reakce. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Podávání 180 mikrogramů přípravku Pegasys jednou týdně po dobu jednoho měsíce u zdravých mužů nevedlo ke změnám farmakokinetických profilů mefenytoinu, dapsonu, debrisochinu a tolbutamidu a lze předpokládat, že Pegasys nemá vliv na metabolickou aktivitu izoenzymů 3A4, 2C9, 2C19 a 2D6 cytochromu P450 in vivo. Ve stejné studii bylo pozorováno 25 % zvýšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) theofylinu (markeru aktivity cytochromu P450 1A2), což dokládá inhibiční vliv přípravku Pegasys na aktivitu cytochromu P450 1A2. U pacientů, kteří užívají theofylin a přípravek Pegasys, mají být monitorovány sérové hladiny theofylinu a podle nich upravována dávka přípravku. Interakce mezi theofylinem a přípravkem Pegasys je nejvyšší po více než 4 týdnech terapie. Pacienti infikovaní pouze virem hepatitidy C nebo pouze virem hepatitidy B Ve farmakokinetické studii zahrnující 24 pacientů s HCV, kteří současně dostávali udržovací léčbu methadonu (střední dávka 95 mg; rozsah 30 mg až 150 mg), byla léčba přípravkem Pegasys 180 mg s.c. jednou týdně po dobu čtyř týdnů spojena s průměrnými hladinami methadonu vyššími o 10 % až 15 % oproti hladinám na začátku studie. Klinická významnost tohoto nálezu není známa; přesto u pacientů mají být monitorovány příznaky a symptomy toxicity methadonu. Zejména u pacientů dostávajících vysokou dávku methadonu je třeba mít na paměti riziko prodloužení QTc. Vzhledem k inhibičnímu účinku na inozin-monofosfátdehydrogenázu může ribavirin ovlivnit metabolizmus azathioprinu, což případně může vést ke kumulaci 6-methyltioinozin-monofosfátu (6-MTIMP), který bývá spojován se vznikem myelotoxicity u pacientů léčených azathioprinem. Současné podávání peginterferonu alfa-2a a ribavirinu s azathioprinem proto má být vyloučeno. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání ribavirinu současně s azathioprinem opravňuje podstoupit možné riziko, je doporučováno důkladné monitorování hematologických parametrů po celou dobu souběžného podávání azathioprinu se zřetelem na odhalení známek myelotoxicity. V případě, že k ní dojde, má být léčba těmito léčivými přípravky ukončena (viz bod 4.4). Výsledky farmakokinetických substudií v klíčových studiích fáze III neprokazují farmakokinetické interakce mezi lamivudinem a přípravkem Pegasys u pacientů s infekcí HBV nebo mezi přípravkem Pegasys a ribavirinem u pacientů s infekcí HCV. Klinická studie, která zkoumala podávání telbivudinu v dávce 600 mg denně v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů jednou týdně, podávaným podkožně pro léčbu HBV, naznačuje, že tato kombinace je spojena s vyšším rizikem vzniku periferní neuropatie. Mechanismus vzniku těchto příhod není znám; a proto společná léčba telbivudinem a jinými interferony (pegylovanými nebo standardními) může také ve výsledku znamenat zvýšené riziko. Navíc, prospěch podání kombinace telbivudinu s interferonem alfa (pegylovaným či standardním) není dosud stanoven. Proto je kombinace přípravku Pegasys s telbivudinem kontraindikována (viz bod 4.3). Pacienti infikovaní současně virem HIV a HCV Žádná zjevná léková interakce nebyla zaznamenána u 47 pacientů infikovaných současně virem HIV a HCV, kteří ukončili 12týdenní farmakokinetickou část klinické studie zkoumající účinek ribavirinu na intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (lamivudin a zidovudin nebo stavudin). Nicméně vzhledem k vysoké variabilitě výsledků byly intervaly spolehlivosti poněkud široké. Plazmatická expozice ribavirinu se nezdála být ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI). Společné podávání ribavirinu a didanosinu není doporučeno. Expozice didanosinu nebo jeho aktivnímu metabolitu (dideoxyadenosin 5´-trifosfátu) je zvýšena in vitro, pokud je didanosin podáván společně s ribavirinem. Při užití s ribavirinem byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání, stejně jako periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktémie/laktátové acidózy.

Jestliže byl při léčbě HIV součástí léčebného režimu zidovudin, bylo hlášeno zhoršení anémie přisuzované ribavirinu, ačkoli přesný mechanismus je třeba ještě objasnit. Konkomitantní použití ribavirinu a zidovudinu se kvůli zvýšenému riziku anémie nedoporučuje (viz bod 4.4). Je třeba uvážit náhradu zidovudinu v používané kombinované antiretrovirové terapii, pokud je tento již zaveden. To by mohlo být důležité zejména u pacientů, kteří mají zidovudinem indukovanou anémii v anamnéze. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství K dispozici nejsou žádné nebo pouze omezené údaje o použití peginterferonu alfa-2a u těhotných žen. Podávání interferonu alfa-2a u zvířat bylo provázeno reprodukční toxicitou (viz bod 5.3), potenciální riziko u lidí není známo. V těhotenství má být přípravek Pegasys použit jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby převáží případné riziko pro plod. Kojení Není známo, zda peginterferon alfa-2a/metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí má být kojení před zahájením léčby přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu peginterferonu alfa-2a na fertilitu u žen. Při podání peginterferonu alfa-2a samicím opic bylo pozorováno prodloužení menstruačního cyklu (viz bod 5.3). Užití s ribavirinem Na všech zvířecích druzích vystavených expozici ribavirinu byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek tohoto přípravku. U těhotných žen je podávání ribavirinu kontraindikováno. Maximální péče musí být věnována tomu, aby ženy léčené přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem a partnerky mužů léčených touto kombinací neotěhotněly. Pacientky ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti nebo jejich partnerky musí užívat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 7 měsíců po ukončení léčby. Další informace naleznete v SPC pro ribavirin. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Polycythaemia vera a esenciální trombocytemie Výsledky klinických studií a retrospektivních analýz u pacientů s onemocněním polycythaemia vera a s esenciální trombocytemií neprokázaly žádné další nežádoucí účinky kromě těch, které byly pozorovány u pacientů s CHB nebo CHC a které jsou uvedeny v tabulce 9. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou příznaky podobné chřipce, reakce v místě vpichu injekce, periferní senzorické neuropatie, poruchy zraku, deprese stupně 1/2, leukopenie, zvýšení jaterních

aminotransferáz AST, hypertenze, únava, lymfopenie, anemie a lymfocytopenie, průjem, nauzea, bolest hlavy, muskuloskeletální bolest, kožní toxicita, astenie a gastrointestinální příznaky. Chronická hepatitida B u dospělých pacientů V klinických studiích s dobou léčby 48 týdnů a s následným 24týdenním obdobím sledování byl bezpečnostní profil přípravku Pegasys u CHB podobný tomu, jaký byl zaznamenán u CHC. S výjimkou pyrexie byla četnost většiny hlášených nežádoucích účinků nápadně nižší u pacientů s CHB léčených přípravkem Pegasys v monoterapii oproti četnosti u pacientů s CHC léčených přípravkem Pegasys v monoterapii (viz tabulka 9). Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích se vyskytly u 88 % pacientů léčených přípravkem Pegasys oproti 53 % pacientů ve srovnávací skupině léčené lamivudinem; závažné nežádoucí účinky se v těchto studiích vyskytly u 6 % pacientů léčených přípravkem Pegasys oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Nežádoucí účinky nebo laboratorní odchylky, které vedly k ukončení léčby přípravkem Pegasys, se vyskytly u 5 % pacientů, zatímco ve skupině léčené lamivudinem ukončilo z těchto důvodů účast méně než 1 % pacientů. Procentuální zastoupení pacientů s cirhózou, kteří ukončili léčbu, bylo podobné jako v celkovém souboru pacientů obou léčebných skupin. Chronická hepatitida C u dospělých pacientů Výskyt a závažnost nejčastějších nežádoucích účinků po podání přípravku Pegasys byly obdobné jako u ostatních alfa-2a interferonů (viz tabulka 9). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky po podání 180 mikrogramů přípravku Pegasys byly zpravidla mírné až střední závažnosti a bylo je možné zvládat bez nutnosti úpravy dávkování nebo přerušení léčby. Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů Celkový bezpečnostní profil přípravku Pegasys v kombinaci s ribavirinem u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty nereagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení pro nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality spojené s léčbou přípravkem Pegasys a ribavirinem 6 % pro nežádoucí účinky a 7 % kvůli laboratorním abnormalitám při délce léčby 48 týdnů a 12 % pro nežádoucí účinky a 13 % kvůli laboratorním abnormalitám při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení kvůli nežádoucím účinkům léčby přípravkem Pegasys a ribavirinem vyšší u 72týdenní léčby (13 % u pacientů s cirhózou a 15 % u pacientů s přechodem do cirhózy) než u 48týdenní léčby (6 % u pacientů s cirhózou a 6 % u pacientů s přechodem do cirhózy). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem kvůli hematologické toxicitě, byli ze zařazení do studie vyloučeni. V další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem trombocytů dosahujícím jen 50 000 buněk/mm3 léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10 g/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC < 750 buněk/mm3), a trombocytopenii (13% pacientů mělo počet trombocytů < 50 000 buněk/mm3) (viz bod 4.4). Chronická hepatitida C a koinfekce virem HIV U nemocných současně infikovaných HIV-HCV byl po podání přípravku Pegasys samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem popsán podobný klinický profil nežádoucích účinků jako u pacientů infikovaných pouze HCV. U pacientů s HIV-HCV s kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirinem byly u ≥ 1% až ≤ 2% pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky: hyperlaktacidemie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, afektivní labilita, apatie, tinitus, faryngolaryngeální bolest, cheilitida, získaná lipodystrofie a chromaturie. Podávání přípravku Pegasys bylo spojeno se snížením absolutního počtu CD4+ buněk v průběhu prvních čtyř týdnů léčby, aniž došlo ke snížení procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Úbytek CD4+ buněk byl reverzibilní 56

v závislosti na snížení dávky nebo přerušení terapie. Při použití přípravku Pegasys nebyl pozorován žádný negativní dopad na kontrolu viremie HIV, a to ani v průběhu terapie, ani při následném sledování nemocných. Údaje o bezpečnosti jsou k dispozici pouze u omezeného počtu koinfikovaných nemocných s počtem CD4+ buněk < 200/µl. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 9 shrnuje nežádoucí účinky hlášené při monoterapii přípravkem Pegasys u dospělých pacientů s CHB či CHC a při kombinované léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem u pacientů s CHC. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jsou seskupeny podle četnosti následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). U spontánních hlášení nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh není četnost známa (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 9: Nežádoucí účinky hlášené při monoterapii přípravkem Pegasys nebo při léčbě kombinované s ribavirinem v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh Orgánový systém Infekce a infestace

Velmi časté

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Časté

Méně časté

Vzácné

Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, kandidová infekce úst, herpes simplex, mykotické, virové a bakteriální infekce

Pneumonie, infekce kůže

Endokarditida, zánět zevního zvukovodu

Trombocytopenie, anémie, lymfadenopatie

Anorexie Deprese*, úzkost, insomnie*

Velmi vzácné

Četnost není známa Sepse

Nádor jater

Pancytopenie Sarkoidóza, tyreoiditida

Anafylaxe, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida

Hypotyreóza Hypertyreóza

Diabetes mellitus Dehydratace

Diabetická ketoacidóza

Agrese, změny nálady, emoční poruchy, nervozita, snížení libida

Sebevražedné Sebevražda, úmysly, psychotické halucinace poruchy

Aplastická anémie

Čistá aplazie buněk červené krevní řady Idiopatická Odmítnutí nebo jaterního a trombotická ledvinového trombocyto transplantátu, -penická Vogtpurpura KoyanagiHaradova choroba

Mánie, bipolární poruchy, vražedné myšlenky

Orgánový systém Poruchy nervového systému

Velmi časté

Časté

Bolest hlavy, závratě*, poruchy koncentrace

Synkopa, migréna, Periferní poruchy paměti, neuropatie slabost, hypestézie, hyperestézie, parestézie, třes, poruchy chuti, noční můry, somnolence Rozmazané vidění, Retinální bolest oka, zánět krvácení oka, xeroftalmie

Poruchy oka

Méně časté

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Vertigo, bolest ucha Tachykardie, periferní otoky, palpitace

Ztráta sluchu

Cévní poruchy

Náhlé zrudnutí

Hypertenze

Sípání

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost, kašel

Gastrointestinál Průjem*, ní poruchy nauzea*, bolest břicha*

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, dermatitida, pruritus, suchá kůže

Vzácné Kóma, křeče, obrna lícního nervu

Optická neuropatie, edém oční papily, retinální vaskulární poruchy, retinopatie, vřed rohovky

Peptický vřed, pankreatitida

Jaterní dysfunkce

Selhání jater, zánět žlučových cest, steatóza jater

Četnost není známa Cerebrální ischemie

Ztráta zraku Serózní odchlípení sítnice, optická neuritida

Infarkt myokardu, kongestivní selhání srdce, kardiomyopatie, angina pectoris, arytmie, fibrilace síní, perikarditida, supraventrikulární tachykardie Krvácení do mozku, vaskulitida Intersticiální pneumonitida včetně fatálního průběhu, plicní embolie

Krvácení do zažívacího traktu

Psoriáza, kopřivka, ekzém, vyrážka, zvýšená potivost, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení

Velmi vzácné

Periferní ischemie Plicní arteriální hypertenze§

Ischemická kolitida, pigmentace jazyka

StevensůvJohnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, angioedém, multiformní erytém

Orgánový systém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace

Velmi časté

Časté

Myalgie, artralgie

Bolest zad, artritida, svalová slabost, bolest kostí, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, svalové křeče

Méně časté

Vzácné Myositida

Velmi vzácné

Četnost není známa Rabdomyolýza

Renální insuficience

Impotence Pyrexie, ztuhlost*, bolest*, astenie, únava, reakce v místě vpichu, podrážděnost

Bolest na hrudi, onemocnění podobné chřipce, malátnost, letargie, návaly horka, žízeň Úbytek tělesné hmotnosti

Předávkování

* Tyto nežádoucí účinky byly časté (≥ 1/100 až < 1/10) u pacientů s chronickou hepatitidou B léčených přípravkem Pegasys v monoterapii § Znění textu dle druhu přípravků obsahujících interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze.

Anti-interferonové protilátky Produkce neutralizujících anti-interferonových protilátek byla prokázána u 1-5 % pacientů léčených přípravkem Pegasys. Stejně jako v případě ostatních interferonů byl u CHB zaznamenán zvýšený výskyt neutralizujících protilátek. U žádného z onemocnění to však nekorelovalo se ztrátou terapeutické odpovědi. Tyreoidální funkce Terapie přípravkem Pegasys byla spojena s nálezem klinicky významných odchylek v tyreoidálních laboratorních hodnotách, které vyžadovaly klinickou intervenci (viz bod 4.4). Frekvence výskytu (4,9 %) těchto odchylek byla u pacientů léčených kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem (NV15801) obdobná jako u jiných interferonů. Laboratorní hodnoty u pacientů koinfikovaných HIV-HCV Ačkoli u nemocných současně infikovaných HIV-HCV docházelo k častějšímu výskytu hematologických projevů toxicity (neutropenie, trombocytopenie a anémie), ve většině případů postačovala úprava dávkování a podání růstových faktorů; vzácně bylo nutno předčasně přerušit léčbu. Snížení hladin ANC pod 500 buněk/mm3 bylo pozorováno u 13 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 11 % pacientů s kombinovanou terapií. Ke snížení počtu trombocytů pod 50 000 buněk/mm3 došlo u 10 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 8 % pacientů s kombinovanou terapií. Anémie (hodnota hemoglobinu < 10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 14 % pacientů s kombinovanou terapií. Pediatrická populace Chronická hepatitida B V klinické studii (YV25718) se 111 pediatrickými pacienty (ve věku 3 až 17 let) léčenými přípravkem Pegasys po dobu 48 týdnů byl bezpečnostní profil konzistentní s tím, který byl pozorován u dospělých pacientů s CHB a pediatrických pacientů s CHC. Průměrné změny výšky a hmotnosti oproti výchozím hodnotám pro Z skóre podle věku ve 48. týdnu léčby ve studii YV25718 byly -0,07 a -0,21 (n = 108, resp. n = 106) u pacientů léčených přípravkem Pegasys oproti -0,01 a -0,08 (n = 47 v obou případech) u neléčených pacientů. Ve 48. týdnu léčby přípravkem Pegasys byl pozorován pokles výškových nebo hmotnostních percentilů o více než 15 percentilů na normativních růstových křivkách u 6 % pacientů pro výšku a 13 % pacientů pro hmotnost, zatímco v neléčené skupině to byla 2 % pacientů pro výšku a 9 % pro hmotnost. U většiny pacientů byl v krátkodobém (81 % po dobu až 2 let) a následném dlouhodobém (82 % po dobu až 5 let) sledování po léčbě pozorován návrat k původní růstové křivce. Chronická hepatitida C V klinickém hodnocení se 114 pediatrickými pacienty (ve věku 5 až 17 let) léčenými přípravkem Pegasys v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem (viz bod 5.1) byla úprava dávky vyžadována přibližně u jedné třetiny pacientů, a to nejčastěji z důvodu neutropenie a anémie. Obvykle byl bezpečnostní profil pozorovaný u pediatrických pacientů podobný profilu pozorovanému u dospělých. V této pediatrické studii byly nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin po dobu až 48 týdnů onemocnění podobné chřipce (91 %), bolest hlavy (64 %), gastrointestinální porucha (56 %) a reakce v místě aplikace injekce (45 %). Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v této léčebné skupině (n=55) je uvedený v tabulce 10. Sedm pacientů, kteří byli léčeni kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin po dobu 48 týdnů, ukončilo léčbu z důvodu bezpečnosti (deprese, abnormální výsledky při psychiatrickém vyšetření, přechodná slepota, retinální exsudáty, hyperglykemie, diabetes mellitus 1.typu a anémie). Nežádoucí účinky hlášené v této studii byly většinou mírné nebo středně závažné. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u dvou pacientů ze skupiny léčené kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin (hyperglykemie a cholecystektomie).

U pediatrických pacientů byla pozorována inhibice růstu (viz bod 4.4). Pediatričtí pacienti léčení kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys s ribavirinem vykazovali opoždění nárůstu tělesné hmotnosti a výšky po 48 týdnech léčby ve srovnání s výchozími hodnotami. Percentily normativní populace „tělesné hmotnosti k věku“ a „výšky k věku“ u pacientů během léčby klesaly. Na konci 2letého období následného sledování po léčbě se většina pacientů vrátila k výchozím hodnotám percentilů normativní růstové křivky pro tělesnou hmotnost a výšku (průměrný percentil tělesné hmotnosti byl 64 % v úvodu léčby a 60 % po 2 letech od ukončení léčby, průměrný percentil tělesné výšky byl 54 % v úvodu léčby a 56 % po dvou letech od ukončení léčby). Na konci léčby došlo u 43 % pacientů k poklesu percentilu tělesné hmotnosti o 15 percentilů nebo více, a u 25 % (13 z 53) pacientů došlo k poklesu percentilu tělesné výšky o 15 percentilů nebo více na normativních růstových křivkách. Po dvou letech od ukončení léčby zůstávalo 16 % (6 z 38) pacientů 15 percentilů nebo více pod svojí výchozí hodnotou na křivce tělesné hmotnosti a 11 % (4 z 38) pacientů zůstávalo 15 percentilů nebo více pod svojí výchozí hodnotou na křivce tělesné výšky. 55 % (21 z 38) subjektů, které dokončily původní studii, bylo zařazeno do dlouhodobého rozšířeného sledování po léčbě v délce 6 let. Studie prokázala, že návrat k původní růstové křivce po 2 letech od ukončení léčby se udržel do 6 let po ukončení léčby. U několika málo subjektů, které byly po 2 letech od ukončení léčby o více než 15 percentilů pod svojí počáteční křivkou tělesné výšky, došlo k návratu k výchozím srovnatelným percentilům tělesné výšky do 6 let po ukončení léčby nebo u nich byly zaznamenány příčiny nesouvisející s léčbou. Kvůli nedostatečnému rozsahu dostupných údajů nelze jednoznačně vyvodit, že inhibice růstu způsobená užíváním přípravku Pegasys je vždy reverzibilní.

Tabulka 10: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů infikovaných virem HCV a přiřazené k léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve studii NV17424 Orgánový systém Infekce a infestace

Velmi časté

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy

Snížení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální porucha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, pruritus, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Muskuloskeletální bolest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Hyperglykémie, diabetes mellitus 1.typu Deprese, úzkost, halucinace, abnormální chování, agrese, vztek, porucha se zhoršenou pozorností/hyperaktivitou Závrať, porucha v pozornosti, migréna Přechodná slepota, retinální exsudáty, poruchy zraku, podráždění oka, bolest oka, svědění oka Bolest ucha Dyspnoe, epistaxe Bolest horní poloviny břicha, stomatitida, nauzea, aftózní stomatitida, porucha úst Otok obličeje, polékový kožní výsev Bolest zad, bolest končetin Dysurie, inkontinence, porucha močových cest Vaginální výtok

Onemocnění podobné chřipce, reakce v místě injekce, podrážděnost, únava

Pyrexie, hematom v místě punkce cévy, bolest

Chirurgické a léčebné postupy

Psychiatrické zhodnocení abnormální Extrakce zubu, cholecystektomie

Sociální okolnosti

Vzdělávací problém

Laboratorní hodnoty Pokles hladiny hemoglobinu, počtu neutrofilů, krevních destiček nebo zvýšení ALT může vyžadovat snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby (viz bod 4.2). Většina laboratorních abnormalit, které byly zaznamenány během klinického hodnocení, se krátce po ukončení léčby navrátila k původním hodnotám. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB11 Mechanismus účinku Navázáním PEG reagencie (bis-monometoxypolyetylenglykol) na interferon alfa-2a vzniká pegylovaný interferon alfa-2a (Pegasys). Přípravek Pegasys vykazuje in vitro antivirové a antiproliferační vlastnosti, které jsou charakteristické pro interferon alfa-2a. Interferon alfa-2a je konjugován s bis-[monometoxypolyetylenglykolem] v substitučním poměru jeden mol polymeru / jeden mol proteinu. Průměrná molekulová hmotnost komplexu je přibližně 60 000, přičemž proteinová složka má hmotnost zhruba 20 000. Farmakodynamické účinky U pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří odpovídají na léčbu 180 mikrogramy přípravku Pegasys, klesají hladiny HCV RNA bifázicky. První fáze poklesu se objevuje 24 až 36 hodin po podání první dávky přípravku Pegasys, po ní následuje fáze druhá, která u nemocných se setrvalou odpovědi probíhá následující 4 – 16 týdnů. V průběhu prvních 4 – 6 týdnů léčby kombinací ribavirinu s pegylovaným interferonem alfa-2a nebo interferonem alfa ribavirin prokazatelně neovlivňuje počáteční kinetiku virů. Klinická účinnost a bezpečnost Polycythaemia vera a esenciální trombocytemie Výsledky klinické účinnosti vycházejí zejména ze dvou prospektivních otevřených studií iniciovaných zkoušejícími lékaři, MPD-RC 112 a MPD-RC 111. Studie MPD-RC 112 V randomizovaném, zkoušejícím iniciovaném, otevřeném, multicentrickém klinickém hodnocení fáze III prováděném konsorciem pro výzkum myeloproliferativních poruch (Myeloproliferative Disorders Research Consortium, MPD-RC) byla porovnávána hydroxyurea (HU) s PEG-IFN-α-2a při léčbě dosud neléčených (treatment-naïve, TN), vysoce rizikových pacientů s esenciální trombocytemií (ET, n = 81) nebo s onemocněním polycythaemia vera (PV, n = 87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Primárním cílovým parametrem byla míra kompletní odpovědi (CR) podle kritérií Evropské leukemické sítě (European LeukaemiaNet, ELN) po 12 měsících léčby. CR byla definována jako počet trombocytů < 400 x 109/l, HCT < 45 % bez flebotomie u pacientů pouze s PV, počet leukocytů < 10 x 109/l, vymizení splenomegalie a vymizení příznaků souvisejících s onemocněním (mikrovaskulární poruchy, bolest hlavy a pruritus). PEG-IFN-α-2a si pacienti podávali sami s.c. v dávce 45 mikrogramů/týden a titrovali v přírůstcích 45 mikrogramů za měsíc do maxima 180 mikrogramů/týden. Podávání HU bylo zahájeno dávkou 500 mg dvakrát denně. Zařazeno a randomizováno do léčebných ramen (86 do ramene HU, 82 do ramene PEG-IFN-α-2a) bylo celkem 168 pacientů. Ve výchozím stavu byl v rameni s HU průměrný věk 63 let a průměrné 63

trvání ET/PV bylo 3,1 měsíce, v rameni s PEG-IFN-α-2a byl průměrný věk 60 let a průměrné trvání ET/PV bylo 2,6 měsíce. Medián trvání léčby byl 81,0 týdne v rameni s HU a 94,6 týdne v rameni s PEG-IFN-α-2a. U sedmdesáti čtyř procent pacientů léčených HU a 87 % pacientů léčených PEG-IFN-α-2a trvala léčba 12 měsíců nebo déle. V tabulce 11 je zachycena odpověď podle léčebných ramen. Tabulka 11: Odpověď podle léčebných ramen po 12 měsících ve studii MPD-RC 112 HU (n = 86), % PEG (n = 82), % Kompletní odpověď (CR) ET PV

32 (37 %)

29 (35 %)

19 (45 %)

17 (44) %

13 (30 %)

12 (28 %)

Studie MPD-RC 111 V tomto otevřeném, multicentrickém klinickém hodnocení fáze II s jedním ramenem rovněž prováděném konsorciem MPD-RC byla hodnocena hematologické odpověď u PEG-IFN-α-2a u 50 pacientů s PV a 65 pacientů s ET, kteří byli rezistentní na léčbu HU nebo ji netolerovali (NCT01259817/MPD-RC 111). Primárním cílovým parametrem byla míra CR nebo PR ve 12 měsících léčby podle kritérií ELN. Pacienti si sami podávali PEG-IFN-α-2a s.c. v dávce 45 mikrogramů/týden a titrovali v přírůstcích 45 mikrogramů za měsíc do maxima 180 mikrogramů/týden. Medián trvání léčby byl 78,5 měsíce u pacientů s ET a 82 měsíců u pacientů s PV. U pacientů s ET byla ve 12 měsících zjištěna CR u 28 (43,1 %) a PR u 17 (26,2 %) pacientů, mira celkové odpovědi (ORR) byla 69,2 % (95% CI, 56,6 %–80,0 %). U 11 pacientů s PV (22 %) bylo dosaženo CR a u 19 pacientů s PR (38 %) bylo dosaženo PR, ORR byla 60 % (95% CI, 45,2 %– 73,6 %). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pegasys u všech podskupin pediatrické populace při léčbě onemocnění polycythaemia vera a esenciální trombocytemie (informace o použití u pediatrické populace (viz bod 4.2). Chronická hepatitida B Předpověditelnost odpovědi Metaanalýza údajů o pacientech z 9 klinických studií přípravku Pegasys (n = 1 423) provedené u pacientů s CHB HBeAg-pozitivních a HbeAg-negativních ukázaly, že hladiny HbsAg a HBV DNA ve 12.týdnu léčby předpovídají u některých genotypů konečný výsledek léčby ve 24.týdnu po ukončení léčby. Funkční charakteristiky těchto biomarkerů jsou uvedené v tabulce 12. Pro optimalizaci všech funkčních charakteristik (prediktivní hodnota negativního testu [NPV], senzitivita, specifičnost) a praktických charakteristik (jednoduchost, vhodnost) nelze použít pouze jeden biomarker s uvedenou hraniční hodnotou. Rozhodnutí o předčasném ukončení léčby má být přehodnoceno dle kontextu konkrétní klinické situace. U HBeAg-pozitivních pacientů s infekcí HBV genotypu B a C s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml nebo HBV DNA > 8 log10 IU/ml ve 12.týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBeAg a HBV DNA < 2 000 IU/ml ve 24.týdnu po ukončení léčby (NPV > 90 %). U HBV genotypu A a D nebyla velikost podskupiny na analýzu dostatečná. U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu D s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml nebo HBV DNA > 6,5 log10 IU/ml ve 12.týdnu je následné zahájení léčby spojeno s vysokou pravděpodobností selhání dosažením sérokonverze HBV DNA < 2 000 IU/ml a normalizace hodnot ALT ve 24. týdnu po ukončení léčby. U HBV genotypu A nebyla velikost podskupiny na analýzu 64

dostatečná. U HBeAg-negativních pacientů s infekcí HBV genotypu B nebo C nelze stanovit žádný biomarker, který by byl dostatečně účinný. Mohou být zváženy i další dostupné biomarkery pro stanovení léčby, které by dokázaly předpovídat konečný výsledek léčby přípravkem Pegasys. Tabulka 12: Vyhodnocení jednotlivých biomarkerů ve 12. týdnu léčby u pacientů s CHB HBeAgpozitivních a HBeAg-negativních dle genotypu Genotyp Mezní hodnota (IU/ml) NPV Senzitivita Specifičnost HBeAg-pozitivní(a) HBsAg > 20 000 0,93 0,96 0,23 B HBV DNA > 8 log10 0,90 0,94 0,26 HBsAg > 20 000 0,96 0,97 0,22 C HBV DNA > 8 log10 0,98 0,98 0,19 HBeAg-negativní(a) HBsAg > 20 000 0,91 0,94 0,16 D HBV DNA > 6,5 log10 1,00 1,00 0,11

Do všech klinických studií byli zařazeni pacienti s CHB, u kterých byla aktivní virová replikace prokázána stanovením HBV DNA, zvýšením hodnot ALT a jaterní biopsií potvrzující chronickou hepatitidu. Do studie WV 16240 byli zařazeni pacienti s pozitivitou na HBeAg, zatímco do studie WV16241 byli zařazeni pacienti s negativním průkazem HBeAg a pozitivitou na anti-HBe. V obou studiích byla délka léčby 48 týdnů, následné sledování po dobu 24 týdnů. V obou studiích byl porovnáván přípravek Pegasys s placebem proti přípravku Pegasys s lamivudinem nebo proti lamivudinu samotnému. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti současně infikovaní virem HIV. Procento odpovědí na léčbu na konci následného sledování v těchto dvou studiích je uvedeno v tabulce 13. Ve studii WV16240 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby sérokonverze HBeAg a počet kopií HBV-DNA nižší než 105 kopií/ml. Ve studii WV16241 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby normalizace hodnot ALT a počet kopií HBV-DNA nižší než 2 x 104 kopií/ml. HBV DNA byla stanovena za využití COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testu (citlivost stanovení 200 kopií/ml). Celkem 283 z 1 351 (21 %) pacientů mělo pokročilou fibrózu nebo cirhózu jater, 85 pacientů z 1 351 (6 %) trpělo cirhózou. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi na léčbu u těchto pacientů ve srovnání s pacienty bez pokročilé fibrózy nebo cirhózy.

Tabulka 13:

Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u chronické hepatitidy B

Parametry odpovědi

Pegasys 180 μg & Placebo

HBeAg pozitivní Studie WV16240

HBeAg negativní / anti-HBe pozitivní Studie WV16241

Lamivudin 100 mg

Pegasys 180 μg & Placebo

(n=271) 32 % #

Pegasys 180 μg & Lamivudin 100 mg (n=271) 27 %

(n=272) 19 %

Pokles HBV DNA *

32 % #

34 %

ALT Normalizace

41 % #

HBsAg Sérokonverze

3 %#

HBeAg Sérokonverze

Lamivudin 100 mg

(n=177) N/A

Pegasys 180 μg & Lamivudin 100 mg (n=179) N/A

22 %

43 % #

44 %

29 %

39 %

28 %

59 % #

60 %

44 %

(n=181) N/A

Histologická odpověď byla obdobná ve všech třech léčebných skupinách v každé studii; u pacientů se setrvalou odpovědí 24 týdnů po skončení léčby byla také významně vyšší pravděpodobnost histologického zlepšení. Všichni pacienti, kteří ukončili klinické studie III. fáze, mohli být zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování (WV16866). U pacientů, kteří ukončili studii WV16240, kde byli léčeni monoterapií přípravkem Pegasys, a kteří byli poté zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování, byla stabilní sérokonverze HBeAg po 12 měsících od ukončení léčby zjištěna u 48 % (73/153) pacientů. U pacientů léčených monoterapií přípravkem Pegasys ve studii WV16241 byly po 12 měsících od ukončení léčby stanoveny nízké hodnoty HBV DNA u 42 % (41/97) a normalizace hodnot ALT u 59 % (58/99) pacientů. Chronická hepatitida C Předpověditelnost odpovědi Odkaz na bod 4.2, tabulku 2. Odpověď ve vztahu k dávce při monoterapii Při přímém porovnání byla u nemocných s cirhózou dávka 180 mikrogramů přípravku Pegasys spojena s lepší setrvalou virologickou odpovědí než dávka 90 mikrogramů. U nemocných bez cirhózy bylo obdobných výsledků dosaženo při aplikaci 135 a 180 mikrogramů přípravku. Konfirmační klinické studie u dosud neléčených dospělých pacientů Do všech klinických studií byli zařazováni nemocní s CHC potvrzenou měřitelnou hladinou sérové HCV RNA, zvýšenými hladinami ALT (s výjimkou studie NR16071) a jaterní biopsií s nálezem chronické hepatitidy, kteří dosud nebyli léčeni interferonem. Do studie NV15495 byli specificky zařazeni nemocní s histologickou diagnózou cirhózy (asi 80 %) nebo s přechodem do cirhózy (asi 20 %). Do studie NR15961 (viz tabulka 22) byli zařazeni pouze pacienti současně infikovaní virem HIV a HCV. U těchto pacientů bylo onemocnění vyvolané virem HIV stabilní a průměrný počet Tlymfocytů CD4 byl přibližně 500 buněk/µl. Léčebná schémata, trvání léčby a průběh studií u pacientů infikovaných HCV a pacientů současně infikovaných HIV-HCV, jsou zachycena v tabulkách 14, 15, 16 a v tabulce 22. Virologická odpověď 66

byla definována jako neměřitelná HCV RNA pomocí HCV testu na přístroji COBAS AMPLICORTM, verze 2 (s detekčním limitem 100 kopií/ml resp. 50 mezinárodních jednotek/ml) a setrvalá odpověď byla definována jako jeden negativní vzorek naměřený přibližně 6 měsíců po ukončení léčby. Tabulka 14: Virologická odpověď u CHC pacientů Monoterapie s přípravkem Pegasys

Odpověď na konci léčby Celková setrvalá odpověď

∗ ∗∗

Cirhóza a bez cirhózy

Cirhóza

Studie NV15496 + NV15497 + NV15801 Pegasys Interferon alfa-2a 180 µg 6 MIU/3 MIU + 3 MIU

Studie NV15495 Pegasys 180 µg

Interferon alfa-2a 3 MIU

Kombinovaná terapie s přípravkem Pegasys Cirhóza a bez cirhózy Studie NV15942 Pegasys 180 µg

Studie NV15801 Pegasys 180 µg

+ Ribavirin 1 000/1 200 mg

Interferon alfa-2b 3 MIU + Ribavirin 1 000/1 200 mg

(n=701) 48 týdnů 55-69 %

(n=478) 48 týdnů 22-28 %

(n= 87) 48 týdnů 44 %

(n=88) 48 týdnů 14 %

(n=436) 48 týdnů 68 %

(n=453) 48 týdnů 69 %

(n=444) 48 týdnů 52 %

28-39 %

11-19 %

30 %∗

8 %∗

63 %

54 %∗∗

45 %**

95% CI pro rozdíl: 11 %-33 % 95% CI pro rozdíl: 3 % - 16 %

p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 p- hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003

V tabulce 15 a tabulce 16 jsou shrnuty údaje o virologické odpovědi u pacientů monoinfikovaných HCV léčených přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4. Výsledky studie NV15942 dávají podklad pro léčebná doporučení u jednotlivých genotypů viru, virové náloži na začátku léčby studie a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulky 1, 15 a 16). Rozdíly mezi jednotlivými léčebnými schématy nebyly významněji ovlivněny přítomností nebo nepřítomností cirhózy, proto léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 nebo 3 nejsou ovlivněna touto vstupní charakteristikou.

Tabulka 15: Setrvalá virologická odpověď na terapii kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou u CHC pacientů Pegasys 180 µg

Genotyp 1 Malá virová nálož Velká virová nálož Genotyp 2/3

Studie NV15942 Pegasys Pegasys 180 µg 180 µg

Pegasys 180 µg

Studie NV15801 Pegasys Interferon 180 µg alfa-2b 3 MIU & & Ribavirin Ribavirin 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg

& Ribavirin 800 mg

& Ribavirin 1 000/1 200 mg

& Ribavirin 800 mg

& Ribavirin 1 000/1 200 mg

24 týdnů

48 týdnů

29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50)

42 % (49/118)*

41% (102/250)* 55 % (33/60)

52 % (142/271)* 65 % (55/85)

45 % (134/298)

36 % (103/285)

53 % (61/115)

44 % (41/94)

47 % (87/186)

40 % (73/182)

33 % (62/189)

84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) (0/5)

81 % (117/144)

36 % (69/190) 79 % (78/99)

80 % (123/153)

71 % (100/140)

61 % (88/145)

83 % (39/47)

88 % (29/33)

77 % (37/48)

76 % (28/37)

65 % (34/52)

80 % (78/97)

74 % (49/66)

82 % (86/105)

70 % (72/103)

58 % (54/93)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Malá virová nálož Velká virová nálož Genotyp 4

52 % (37/71) 26 % (12/47)

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1 000/1 200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 miligramů, 48 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 1.52 (1,07-2,17) p-hodnota (stratifikovaný CochranMantel-Haenszel test) = 0,020 ∗ Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1 000/1 200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1 000/1 200 miligramů, 24 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zkoumána na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 ve studiích NV15942 a ML17131 (viz tabulka 16). Tabulka 16: Setrvalá virologická odpověď na základě rychlé protivirové odpovědi dosažené v týdnu 4 u CHC pacientů s genotypem 1 a 4 po léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Genotyp 1 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož Genotyp 1 bez RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož Genotyp 4 RVR Genotyp 4 bez RVR

(4/6)

Studie ML17131 Pegasys 180 mikrogramů & Ribavirin 1 000/1 200 mg 24 týdnů 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) 92 % (22/24)

Navzdory omezenému množství údajů, dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 17).

Tabulka 17: Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou odpovědí na léčbu

Genotyp 1 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož Genotyp 4 RVR

Studie NV15801 Pegasys 180 mikrogramů & Ribavirin 1 000/1 200 mg 48 týdnů 0 % (0/24) 0 % (0/17) 0 % (0/7) 0 % (0/4)

Možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé virologické odpovědi zjištěné u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 byla zkoumána ve studii NV17317 (viz tabulka 18). Ve studii NV17317, která zahrnovala pacienty infikované virem o genotypu 2 nebo 3, dostávali všichni pacienti Pegasys 180 mikrogramů s.c. jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg a byli randomizováni do skupiny léčené buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba po dobu 16 týdnů vedla k nižší setrvalé virologické odpovědi (65 %) ve srovnání s 24týdenní léčbou (76 %) (p<0,0001). Setrvalá virologická odpověď dosažená po 16 týdnech léčby a po 24 týdnech léčby byla také sledována retrospektivní analýzou pacientů, kteří byli HCV RNA negativní ve 4. týdnu a měli iniciální LVL (viz tabulka 18). Tabulka 18: Setrvalá virologická odpověď dosahovaná celkově a v závislosti na rychlé virové odpovědi v týdnu 4 u pacientů s CHC genotypu 2 nebo 3 po léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Genotyp 2 nebo 3 Genotyp 2 nebo 3 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 16 týdnů 65 % (443/679) 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295)

Studie NV17317 Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 24 týdnů 76 % (478/630) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)

Rozdíl v léčbě [95% CI]

p-hodnota

-10,6 % [-15,5 %; -0,06 %] -8,2 % [-12,8 %; -3,7 %] -5,4 % [-12 %; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 %;-3,6 %]

p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4

Tabulka 19: Relaps virologické odpovědi po ukončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 s rychlou virologickou odpovědí

Genotyp 2 nebo 3 s RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož

Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 16 týdnů 15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284)

Studie NV17317 Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 24 týdnů 6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245)

Nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4

Rozdíl v léčbě [95% CI]

p- hodnota

9,3 % [5,2 %; 13,6 %] 5 % [0,6 %; 10,3 %] 11,5 % [5,6 %; 17,4 %]

p<0,0001 p=0,04 p=0,0002

Pegasys 360 µg/týden po dobu 12 týdnů, následovaných 180 µg/týden po dobu dalších 60 týdnů;

Pegasys 360 µg/týden po dobu 12 týdnů následovaných 180 µg/týden po dobu dalších 36 týdnů;

Pegasys 180 µg/týden po dobu 72 týdnů;

Tabulka 20: Virologická odpověď (VR) a setrvalá virologická odpověď (SVR) u pacientů s virologickou odpovědí v týdnu 12 po kombinované léčbě přípravkem PEGASYS a ribavirinem u pacientů, kteří neodpovídali na předchozí kombinovanou léčbu peginterferonem alfa-2b + ribavirinem Studie MV17150 Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 nebo 180 nebo 180 nebo 180 mikrogramů mikrogramů mikrogramů & & & Ribavirin Ribavirin Ribavirin 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 72 nebo 48 týdnů 72 týdnů 48 týdnů (n = 942) (n = 473) (n = 469) Pacienti s SVR u pacientů s SVR u pacientů s VR (virologická VR (virologická VR (virologická odpověď) v týdnu odpověď) v týdnu odpověď) v týdnu 12 b 12 b 12 a (n = 876) (n = 100) (n = 57) Celkově 18 % (157/876) 57 % (57/100) 35 % (20/57) Nízká virová nálož 35 % (56/159) 63 % (22/35) 38 % (8/21) Vysoká virová nálož 14 % (97/686) 54 % (34/63) 32 % (11/34) Genotyp 1 / 4 17 % (140/846) 55 % (52/94) 35 % (16/46) Nízká virová nálož 35 % (54/154) 63 % (22/35) 37 % (7/19) Vysoká virová nálož 13 % (84/663) 52 % (30/58) 35 % (9/26) Genotyp 2 / 3 58 % (15/26) (4/5) (3/10) Nízká virová nálož (2/5) — (1/2) Vysoká virová nálož (11/19) (3/4) (1/7) Cirhóza - status Cirhóza 8 % (19/239) (6/13) (3/6) Bez cirhózy 22 % (137/633) 59 % (51/87) 34 % (17/50) Nejlepší odpověď během předchozí léčby 28 % (34/121) 68 % (15/22) (6/12) ≥2log10 pokles HCV RNA 12 % (39/323) 64 % (16/25) (5/14) <2log10 pokles HCV RNA 19 % (84/432) 49 % (26/53) 29 % (9/31) Chybějící nejlepší předchozí odpověď

Vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml, nízká virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml. a Pacienti, kteří dosáhli virové suprese (neprokazatelná HCV RNA, < 50 IU/ml) v týdnu 12 byli považováni za pacienty, kteří dosáhli virologické odpovědi v týdnu 12 Pacienti s chybějícím výsledkem HCV RNA v týdnu 12 byli vyřazeni z analýzy. b Pacienti, kteří dosáhli virové suprese v týdnu 12, ale chyběly výsledky HCV RNA na konci sledovaného období, byli považováni za pacienty bez dosažené odpovědi.

Tabulka 21: Setrvalá virologická odpověď ve studii HALT-C u dříve léčených, ale nereagujících pacientů Předchozí léčba

Pegasys 180 mikrogramů a ribavirin 1 000/1 200 mg 48 týdnů

Interferon Pegylovaný interferon Interferon a ribavirin Pegylovaný interferon a ribavirin

27 % (70/255) 34 % (13/38) 13 % (90/692) 11 % (7/61)

Pacienti koinfikovaní HIV-HCV Virologické odpovědi dosažené u HIV-HCV koinfikovaných pacientů léčených přípravkem Pegasys v monoterapii a léčených kombinací přípravku Pegasys a ribavirinu ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou jsou shrnuty níže v tabulce 22. Tabulka 22: Setrvalá virologická odpověď na terapii kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou u pacientů koinfikovaných HIV-HCV

Všichni pacienti

Studie NR15961 Interferon alfa-2a Pegasys 3 MIU 180 mikrogramů + + Ribavirin 800 mg Placebo 48 týdnů 48 týdnů

Pegasys 180 mikrogramů + Ribavirin 800 mg 48 týdnů

12 % (33/285)*

20 % (58/286)*

40 % (116/289)*

Genotyp 1 Malá virová nálož Velká virová nálož

7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129)

14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130)

29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130)

Genotyp 2-3 Malá virová nálož Velká virová nálož

20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59)

36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66)

62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67)

Malá virová nálož = ≤ 800 000 IU/ml; velká virová nálož = > 800 000 IU/ml * Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95% CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95% CI) = 0,53 (0,33 až 0,85), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Pediatrická populace Chronická hepatitida B Studie YV25718 byla prováděna u dříve neléčených pediatrických pacientů ve věku 3 až 17 let (51 % < 12 let) s HBeAg pozitivní CHB a ALT > ULN, ale < 10 x ULN ve dvou vzorcích krve odebraných v intervalu ≥ 14 dnů během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku. Pacienti s cirhózou nebyli do této studie zařazeni. Celkem 151 pacientů bez pokročilé fibrózy bylo v poměru 2:1 randomizováno k přípravku Pegasys (skupina A, n=101) nebo do kontrolní skupiny bez léčby (skupina B, n=50). Pacienti s pokročilou fibrózou byli přiděleni k léčbě přípravkem Pegasys (skupina C, n=10). Pacienti ve skupinách A a C (n=111) byli léčeni přípravkem Pegasys jednou týdně po dobu 48 týdnů podle BSA kategorií, zatímco pacienti ve skupině B byli pozorováni po dobu 48 týdnů (hlavní pozorovací období). Pacienti ve skupině B měli po 48. týdnu hlavního pozorovacího období možnost přejít k léčbě přípravkem Pegasys. Všichni pacienti byli po dobu 24 týdnů po léčbě (skupiny A a C), nebo po hlavním sledovacím období (skupina B) sledováni. Po následné návštěvě ve 24. týdnu vstoupili pacienti ze skupin A, B a C do dlouhodobého následného období (trvajícího po dobu 5 let po ukončení léčby). Míry odpovědí ve skupinách A a B na konci 24týdenního sledování jsou uvedeny v tabulce 23. Účinné odpovědi ve skupině C na léčbu přípravkem Pegasys byla v souladu s tou, která byla pozorovaná ve skupině A. U pediatrických pacientů nebyla stanovena účinnost u HBV genotypů jiných, než jsou genotypy A-D. Tabulka 23: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B Skupina A (léčba přípravkem Pegasys ) (n=101)

Skupina B** Bez léčby (n=50)

Poměr pravděpodobnosti (95% CI)

HBeAg sérokonverze

25,7 %

6,0 %

HBV DNA < 20 000 IU/ml*

33,7 %

4,0 %

HBV DNA < 2 000 IU/ml

28,7 %

2,0 %

ALT normalizace

51,5 %

12,0 %

HBsAg sérokonverze Vymizení HBsAg

7,9 % 8,9 %

0,0 % 0,0 %

5,4 (1,5 – 19,2) 12,2 (2,9 – 108,3) 19,7 (3,0 – 822,2) 7,8 (2,9 – 24,1)

Hodnota p

0,0043 1 <0,0001 2 <0,0001 2 <0,0001 2 0,0528 2 0,0300 2

* Podobné cílovému bodu HBV DNA < 105 kopií/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (IU/ml) = HBVDNA (kopií/ml) / 5,26) ** Pacienti převedení na léčbu přípravkem Pegasys po hlavním pozorovacím období a před sledováním ve 24. týdnu byli počítáni jako non-respondéři. 1 Cochran-Mantel-Haenszelův test, stratifikovaný podle genotypu (A vs. non-A) a výchozí hodnoty ALT (< 5 × ULN a >= 5 × ULN) 2 Fischerův exaktní test

Míra odpovědi sérokonverze HBeAg byla nižší u pacientů s genotypem HBV D a u pacientů s nulovou či minimální elevací výchozí hladiny ALT (viz tabulka 24).

Tabulka 24: Míry sérokonverze HBeAg (%) podle genotypu HBV a výchozích hladin ALT Skupina A (léčba přípravkem Pegasys) (n=101)

Skupina B** Bez léčby (n=50)

Poměr pravděpodobnosti (95% CI)

Genotyp HBV A B C D* Ostatní

3/9 (33,3 %) 7/21 (33,3 %) 13/34 (38,2 %) 3/31 (9,7 %) 0/6 (0,0 %)

1/3 (33,3 %) 0/6 (0,0 %) 1/23 (4,3 %) 1/18 (5,6 %) 0/0

1,0 (0,04; 78,4) 13,62 (1,7; 604,5) 1,8 (0,1; 101,2)

ALT < 1 x ULN >= 1 x ULN < 1,5 x ULN >= 1,5 x ULN < 2 x ULN >= 2 x ULN < 5 x ULN >= 5 x ULN < 10 x ULN >= 10 x ULN

0/7 (0,0 %) 2/22 (9,1 %)

0/5 (0,0 %) 0/8 (0,0%)

7/19 (36,8 %)

0/11 (0,0 %)

15/43 (34,9 %)

1/17 (5,9 %)

8,6 (1,1; 383,0)

2/8 (25,0 %)

2/9 (22,2 %)

1,2 (0,06; 20,7)

0/2 (0,0 %)

0/0

Analýzy založené na omezených údajích ukazují, že u pediatrických pacientů s vyšším poklesem HBV-DNA v 12. týdnu léčby bylo více pravděpodobné dosažení sérokonverze HBeAg po 24 týdnech sledování (tabulka 25). Tabulka 25: Míry sérokonverze HBeAg (%) u pediatrických pacientů na základě poklesu výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu léčby přípravkem Pegasys Miry sérokonverze HBeAg

Podle poklesu od výchozích hodnot HBV-DNA až po hodnoty ve 12. týdnu (IU/ml) pokles <1 log10

pokles 1 - <2 log10

pokles ≥2 log10

26/101 (25,7 %)

6/44 (13,6 %)

5/24 (20,8 %)

15/30 (50,0 %)

3/9 (33,3 %)

0/6 (0,0 %)

2/2 (100,0 %)

1/1 (100,0 %)

7/21 (33,3 %)

1/6 (16,7 %)

1/5 (20,0 %)

5/10 (50,0 %)

13/34 (38,2 %)

3/10 (30,0 %)

2/12 (16,7 %)

8/12 (66,7 %)

3/31 (9,7 %)

2/20 (10,0 %)

0/5 (0,0 %)

1/5 (20,0 %)

Všechny genotypy (n=101) Respondéři Genotyp A (n=9) Respondéři Genotyp B (n=21) Respondéři Genotyp C (n=34) Respondéři Genotyp D (n=31) Respondéři

Chronická hepatitida C Do řešitelem sponzorované studie CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study – Mezinárodní pediatrická studie s chronickou hepatitidou C) bylo zařazeno 65 dětí a dospívajících (6-18 let) s chronickou HCV infekcí, kteří byli léčeni přípravkem Pegasys v dávce 100 μg/m2 subkutánně jednou týdně a ribavirinem v dávce 15 mg/kg/den po dobu 24 týdnů (genotypy 2 a 3), nebo 48 týdnů (všechny ostatní genotypy). Předběžné a omezené údaje týkající se bezpečnosti neukázaly žádné neobvyklé odchýlení od známého bezpečnostního profilu této léčebné kombinace u dospělých s chronickou HCV infekcí, především ale, což je důležité, nebyl zaznamenán možný vliv na růst. Výsledky ohledně účinnosti byly podobné výsledkům zaznamenaným u dospělých. Ve studii NV17424 (PEDS-C) byli dříve neléčení pediatričtí pacienti ve věku 5 až 17 let (55 % <12 let věku) s kompenzovanou CHC a detekovatelným HCV RNA léčeni přípravkem Pegasys v dávce 180 µg x BSA/1,73 m2 jednou týdně po dobu 48 týdnů podávaným společně s ribavirinem nebo bez ribavirinu v dávce 15 mg/kg/den. Všichni pacienti byli sledováni po dobu 24 týdnů po léčbě. Celkem 55 pacientů dostalo úvodní kombinovanou léčbu přípravkem Pegasys a ribavirin a 51 % z nich byly dívky a 82 % běloši a 82 % pacientů bylo infikováno virem HCV genotypu 1. Výsledky této studie hodnotící účinnost u těchto pacientů jsou shrnuty v tabulce 26. Tabulka 26: Setrvalá virologická odpověď ve studii NV17424

Pegasys 180 µg x BSA/1,73 m² + Ribavirin 15 mg/kg (n=55)*

Všechny genotypy HCV**

29 (53 %)

HCV genotyp 1

21/45 (47 %)

HCV genotyp 2 a 3

8/10 (80 %)

Farmakokinetické vlastnosti

Eliminace U lidí byla systémová clearance peginterferonu alfa-2a asi 100x nižší než u nativního interferonu alfa-2a. Po intravenózním podání u zdravých dobrovolníků byl terminální poločas peginterferonu alfa-2a průměrně 60 až 80 hodin v porovnání se 3-4 hodinami u standardního interferonu. Terminální poločas po subkutánní aplikaci u pacientů byl delší, s průměrnou hodnotou 160 hodin (84 až 353 hodin). Terminální poločas nemusí odrážet pouze eliminační fázi látky, ale také setrvalou absorpci přípravku Pegasys. Linearita/nelinearita Proporčně k dávce přípravku Pegasys byla při dávkování jednou týdně pozorována stoupající expozice u zdravých dobrovolníků i u pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C. U pacientů s CHB nebo CHC byly sérové koncentrace peginterferonu alfa-2a po 6-8 týdnech podávání 1x týdně 2 – 3x vyšší než po jednorázovém podání. Po 8 týdnech podávání 1x týdně již nebyla pozorována další kumulace. Poměr maximální a minimální hladiny po 48 týdnech léčby, se pohyboval v rozmezí 1,5 až 2. Sérové koncentrace peginterferonu alfa-2a byly setrvalé po celý týden (168 hodin). Pacienti s renálním postižením Klinická studie vyhodnotila 50 CHC pacientů s buď středně těžkou (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) poruchou funkce ledvin, anebo s konečným stádiem onemocnění ledvin vyžadujícím opakovaně hemodialýzu. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kterým byl podáván přípravek Pegasys 180 mikrogramů jednou týdně, vykazovali obdobné plazmatické expozice peginterferonu alfa-2a jako pacienti s normální funkcí ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin, kterým byl podáván přípravek Pegasys 180 mikrogramů jednou týdně, vykazovali o 60 % vyšší expozice peginterferonu alfa-2a než pacienti s normální funkcí ledvin, proto je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin doporučena snížená dávka přípravku Pegasys 135 mikrogramů jednou týdně. U 13 pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin vyžadujícím opakovaně hemodialýzu, mělo podání přípravku Pegasys 135 mikrogramů jednou týdně za následek o 34 % nižší expozici peginterferonu alfa-2a než u pacientů s normální funkcí ledvin. Nicméně několik nezávislých studií prokázalo, že dávka 135 mikrogramů je bezpečná, účinná a dobře tolerovaná u pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin (viz bod 4.2). Pohlaví Farmakokinetika přípravku Pegasys po jednorázových subkutánních injekcích byla u zdravých mužů a žen srovnatelná. Pediatrická populace Farmakokinetika přípravku Pegasys byla charakterizována u pediatrických pacientů s CHB (YV25718) i u pediatrických pacientů s CHC (NR16141) za pomoci populační farmakokinetiky. Zdánlivá clearance a zdánlivý distribuční objem přípravku Pegasys byly v obou studiích lineárně závislé na velikosti těla, tj. na BSA (NR16141) nebo tělesné hmotnosti (YV25718). Celkem 31 pediatrických pacientů ze studie YV25718 ve věku 3 až 17 let s CHB se účastnilo dílčí farmakokinetické studie a užívalo přípravek Pegasys v režimu dávkování podle kategorie BSA. Podle modelu populační farmakokinetiky byla průměrná expozice (AUC) v průběhu dávkovacího intervalu v každé BSA kategorii srovnatelná s tou, která byla pozorována u dospělých, kteří dostávali fixní dávku 180 µg. Ve studii NR16141 dostávalo 14 dětí ve věku 2 až 8 let s chronickou hepatitidou C přípravek Pegasys v monoterapii v dávce: 180 µg x BSA dítěte/1,73 m2. Farmakokinetický model odvozený z této studie ukazuje lineární vliv BSA na zdánlivou clearance léku u studovaných věkových rozmezí. Tudíž čím nižší BSA dítěte, tím nižší clearance léku a vyšší výsledná expozice. Průměrná expozice (AUC) 76

během dávkovacího intervalu se předpokládá o 25 až 70 % vyšší než AUC pozorovaná u dospělých pacientů dostávajících fixní dávku 180 µg. Farmakokinetika přípravku Pegasys nebyla u pediatrických pacientů s onemocněním polycythaemia vera a s esenciální trombocytemií popsána. Starší pacienti U lidí starších 62 let byla absorpce přípravku Pegasys po jednorázové subkutánní aplikaci 180 mikrogramů v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky opožděná, ale stále setrvalá (tmax 115 hodin u starších vs. 82 hodin u mladších). Hodnota AUC byla mírně zvýšena (1 663 vs. 1 295 ng·h/ml), ale vrcholová koncentrace (9,1 vs. 10,3 ng/ml) byla u lidí starších 62 let podobná. S ohledem na výsledky expozice účinkům léku, farmakodynamickou odpověď a tolerabilitu není u geriatrických pacientů nutné dávku přípravku Pegasys snižovat (viz bod 4.2). Jaterní poruchy Farmakokinetika přípravku Pegasys byla u pacientů s hepatitidou B nebo C podobná jako u zdravých dobrovolníků. Srovnatelné expozice a farmakokinetické profily byly pozorovány u pacientů s cirhózou (Child-Pugh stupeň A) i bez ní. Místo podání Pro podkožní aplikaci přípravku Pegasys je doporučována oblast břicha a stehen, protože při aplikaci v těchto místech byla absorpce přípravku podle hodnot AUC vyšší asi o 20 – 30 % Ve studiích byla expozice přípravku Pegasys při aplikaci do ramene při porovnání s podáním do podkoží břicha a stehna snížena. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Polysorbát 80 Benzylalkohol Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová Voda pro injekci 77

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Pegasys 90 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 3 roky Pegasys 135 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 4 roky Pegasys 180 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

0,5 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I se silikonovou vrstvou na vnitřní straně) s pístem a čepičkou (butylová pryž s fluoropolymerovou vrstvou na vnitřní straně), 1 injekční jehla. Pegasys 90 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačka je označena stupnicí odpovídající dávkám 90 mikrogramů, 65 mikrogramů, 45 mikrogramů, 30 mikrogramů, 20 mikrogramů a 10 mikrogramů. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka. Pegasys 135 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačka je označena stupnicí odpovídající dávkám 135 mikrogramů, 90 mikrogramů a 45 mikrogramů. Velikost balení: 1, 4 nebo vícenásobné balení obsahující 12 (2 balení po 6) předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Pegasys 180 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačka je označena stupnicí odpovídající dávkám 180 mikrogramů, 135 mikrogramů a 90 mikrogramů. Velikost balení: 1, 4 nebo vícenásobné balení obsahující 12 (2 balení po 6) předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Rakousko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pegasys 90 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/02/221/017 Pegasys 135 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/02/221/005 EU/1/02/221/006 EU/1/02/221/009 Pegasys 180 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/02/221/007 EU/1/02/221/008 EU/1/02/221/010 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. června 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 21. června 2007 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Pegasys.