Paxlovid 150 mg+100 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paxlovid 150 mg + 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 150 mg nirmatrelviru. Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru. Pomocné látky se známým účinkem Jedna růžová 150mg potahovaná tableta nirmatrelviru obsahuje 176 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Nirmatrelvir Potahovaná tableta (tableta). Růžová, oválná, o rozměrech přibližně 17,6 mm na délku a 8,6 mm na šířku s vyraženým nápisem „PFE“ na jedné straně a „3CL“ na druhé straně. Ritonavir Potahovaná tableta (tableta). Bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky, o rozměrech přibližně 17,1 mm na délku a 9,1 mm na šířku s vyraženým nápisem „H“ na jedné straně a „R9“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Paxlovid je indikován k léčbě onemocnění covid-19 u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg, kteří nevyžadují doplňkovou léčbu kyslíkem a u kterých je zvýšené riziko progrese do závažné formy onemocnění covid-19 (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí Doporučená dávka u dospělých je 300 mg nirmatrelviru (dvě 150mg tablety) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta), vše se užívá společně perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg Doporučená dávka u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg je uvedena níže v tabulce 1.

Doporučená dávka pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg Populace pacientů Doporučená dávka Pediatričtí pacienti ve 300 mg nirmatrelviru (dvě 150mg tablety) se 100 mg ritonaviru (jedna věku ≥ 6 let o tělesné 100mg tableta), vše se užívá společně perorálně každých 12 hodin po hmotnosti ≥ 40 kg dobu 5 dnů Pediatričtí pacienti ve 150 mg nirmatrelviru (jedna 150mg tableta) se 100 mg ritonaviru (jedna věku ≥ 6 let o tělesné 100mg tableta), užívá se společně perorálně každých 12 hodin po dobu hmotnosti ≥ 20 až 5 dnů < 40 kg

Tabulka 1:

Důležité upozornění pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti od 20 kg do méně než 40 kg Existuje balení určené pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti od 20 kg do méně než 40 kg. Toto balení obsahuje 5 blistrů se dvěma oddělenými částmi, z nichž jedna obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru k podání každých 12 hodin. Přípravek Paxlovid je nutno podávat co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 5 dnů od nástupu příznaků. Dokončení úplné 5denní léčebné kúry se po zahájení léčby tímto léčivým přípravkem doporučuje i v případě, že pacient vyžaduje hospitalizaci kvůli závažnému nebo kritickému průběhu onemocnění covid-19. Pokud pacient neužije dávku do 8 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, má ji užít co nejdříve a dál pokračovat podle normálního dávkovacího schématu. Pokud pacient neužije dávku během více než 8 hodin, nemá vynechanou dávku užít a místo toho musí užít další dávku v obvykle plánovanou dobu. Pacient nemá dávku zdvojnásobovat, aby nahradil vynechanou dávku. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 až < 90 ml/min] není potřeba žádná úprava dávky. U dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min) nebo s těžkou poruchou funkce ledvin [eGFR < 30 ml/min, včetně pacientů v terminálním stadiu selhání ledvin (End Stage Renal Disease, ESRD) podstupujících hemodialýzu], je nutno dávku snížit, jak je uvedeno v tabulce 2, aby se předešlo nadměrné expozici. Léčbu je nutno podávat v přibližně stejnou dobu každý den po dobu 5 dnů. Ve dnech, kdy pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupují hemodialýzu, má být dávka podána po hemodialýze (viz bod 5.2). Tabulka 2: Doporučená dávka a režim pro dospělé pacienty s poruchou funkce ledvin Funkce ledvin Dny léčby Dávka a frekvence dávky

Středně těžká porucha funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min)

1.–5. den

150 mg nirmatrelviru (jedna 150mg tableta) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta) každých 12 hodin

Těžká porucha funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) včetně osob vyžadujících hemodialýzu

1. den

300 mg nirmatrelviru (dvě 150mg tablety) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta) jednorázově

2.–5. den

150 mg nirmatrelviru (jedna 150mg tableta) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta) jednou denně Zkratka: eGFR = odhadovaná rychlost glomerulární filtrace.

Důležité upozornění pro pacienty se STŘEDNĚ TĚŽKOU poruchou funkce ledvin Existuje balení určené pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Toto balení obsahuje 5 blistrů se dvěma oddělenými částmi, z nichž jedna obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru k podání každých 12 hodin. Důležité upozornění pro pacienty s TĚŽKOU poruchou funkce ledvin Existuje balení určené pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin. Toto balení obsahuje 1 blistr s jednou oddělenou částí obsahující dvě tablety nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru k jednorázovému podání v 1. den a čtyři další oddělené části, z nichž jedna obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru k podání jednou denně 2. až 5. den. Ačkoli bezpečnost a farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru nebyly hodnoceny u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin, snížení dávky u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg s poruchou funkce ledvin má odpovídat doporučením pro dospělé se stejným stupněm poruchy funkce ledvin (viz tabulka 2) (viz bod 5.2). Dávka u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin o tělesné hmotnosti méně než 40 kg nebyla stanovena. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (Child-Pugh třídy A) nebo středně těžkou (Child-Pugh třídy B) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Přípravek Paxlovid nemá být podáván pacientům s těžkou (Child-Pugh třídy C) poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Těžce imunokompromitovaná populace Údaje o těžce imunokompromitovaných osobách jsou omezené. Léčba trvající 10 dní může pomoci zmírnit riziko virologického obnovení u pacientů s těžkou imunodeficiencí (např. s aktivními hematologickými malignitami, po transplantaci hematopoetických kmenových buněk, po CAR-T buněčné terapii nebo terapiích vedoucích k depleci B-buněk) (viz bod 5.1). Souběžná léčba s terapií obsahující ritonavir nebo kobicistat Není třeba žádná úprava dávkování. Pacienti s diagnostikovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy C (HCV), kteří podstupují terapii obsahující ritonavir či kobicistat, mají pokračovat v léčbě dle indikace. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Paxlovid u pediatrických pacientů mladších 6 let nebo o tělesné hmotnosti méně než 20 kg nebyly stanoveny. Dávkování pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg je založeno na výsledcích pediatrické studie (viz body 5.1 a 5.2). Způsob podání Perorální podání. Nirmatrelvir musí být podáván souběžně s ritonavirem. Pokud nirmatrelvir nebude podáván souběžně s ritonavirem, bude to mít za následek plazmatické hladiny nirmatrelviru, které nebudou dostatečné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Tento léčivý přípravek lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety je nutno polykat celé a nemají se žvýkat, dělit ani drtit, protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4

Léčivé přípravky uvedené níže slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány pro souběžné užívání s přípravkem Paxlovid Léčivé přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími účinky.

Antagonista alfa1-adrenoreceptorů: alfuzosin Antianginóza: ranolazin Antiarytmika: dronedaron, propafenon, chinidin Cytostatika: neratinib, venetoklax Antiuratika: kolchicin Antihistaminika: terfenadin Antipsychotika/neuroleptika: lurasidon, pimozid, kvetiapin Léčivé přípravky k léčbě benigní hyperplazie prostaty: silodosin Kardiovaskulární léčivé přípravky: eplerenon, ivabradin Námelové alkaloidy: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Prokinetika: cisaprid Imunosupresiva: voklosporin Přípravky upravující hladinu lipidů: o Inhibitory HMG Co-A reduktázy: lovastatin, simvastatin o Inhibitor mikrozomálního triacylglyceroly transferujícího proteinu (MTTP): lomitapid Antimigrenika: eletriptan Antagonisté mineralokortikoidních receptorů: finerenon Neuropsychiatrické látky: kariprazin Antagonisté opioidů: naloxegol Inhibitory PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil Sedativa/hypnotika: klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorální midazolam a triazolam Antagonisté receptorů pro vazopresin: tolvaptan

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A a kvůli kterým významně snížené plazmatické koncentrace nirmatrelviru/ritonaviru mohou být spojeny s potenciálem ztráty virologické odpovědi a možné rezistence.

Antibiotika: rifampicin, rifapentin Cytostatika: apalutamid, enzalutamid Antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy: lumakaftor/ivakaftor Rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Podávání přípravku Paxlovid není možné zahájit bezprostředně po vysazení induktorů CYP3A4 z důvodu doznívajícího účinku nedávno vysazeného induktoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Ke stanovení vhodného načasování zahájení užívání přípravku Paxlovid je třeba zvážit multidisciplinární přístup (např. zahrnující lékaře nebo specialisty v klinické farmakologii) s přihlédnutím k doznívajícímu účinku nedávno vysazeného induktoru CYP3A a potřebě zahájit léčbu přípravkem Paxlovid do 5 dnů od nástupu příznaků. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko závažných nežádoucích účinků z důvodu interakcí s jinými léčivými přípravky Řešení lékových interakcí (DDI, drug-drug interactions) u vysoce rizikových pacientů s onemocněním covid-19, kteří dostávají několik souběžně podávaných léků, může být složité a vyžadovat důkladné pochopení povahy a závažnosti interakce se všemi souběžně podávanými léky. U některých pacientů je, co se týče řešení DDI, třeba zvážit multidisciplinární přístup (např. zahrnující lékaře nebo

5. specialisty v klinické farmakologii), zejména pokud jsou souběžně podávané léky vysazeny, jejich

dávka je snížena nebo pokud je nezbytné sledování nežádoucích účinků. Účinky přípravku Paxlovid na jiné léčivé přípravky Zahájení podávání přípravku Paxlovid, inhibitoru CYP3A, u pacientů užívajících léčivé přípravky metabolizované CYP3A nebo zahájení podávání léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A u pacientů, kteří již přípravek Paxlovid užívají, může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A (viz bod 4.5). Souběžné podávání přípravku Paxlovid s inhibitory kalcineurinu a inhibitory mTOR Ke zvládnutí složitosti tohoto souběžného podání je nutná konzultace multidisciplinární skupiny odborníků (např. zahrnující lékaře, specialisty na imunosupresivní terapii a/nebo specialisty v klinické farmakologii), a to za podmínek důkladného a pravidelného monitorování koncentrací imunosupresiva v krvi a úpravy dávky imunosupresiva podle nejnovějších doporučených postupů (viz bod 4.5). Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Paxlovid Zahájení podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může zvýšit koncentrace přípravku Paxlovid, a těch, které indukují CYP3A, může jeho koncentrace snížit. Tyto interakce mohou vést ke:

klinicky významným nežádoucím účinkům se závažnými, život ohrožujícími nebo fatálními příhodami v důsledku vyšších expozic souběžně podávaných léčivých přípravků; klinicky významným nežádoucím účinkům v důsledku vyšších expozic přípravku Paxlovid, ztrátě terapeutického účinku přípravku Paxlovid a možnému rozvoji virové rezistence.

Viz tabulka 3, kde jsou uvedeny léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány pro souběžné užívání s nirmatrelvirem/ritonavirem a také potenciálně významné interakce s jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5). Před a během léčby přípravkem Paxlovid je třeba zvážit možnost interakcí s jinými léčivými přípravky; souběžně podávané léčivé přípravky je třeba během léčby přípravkem Paxlovid kontrolovat a pacient má být sledován z hlediska nežádoucích účinků spojených se souběžně podávanými léčivými přípravky. Hypersenzitivní reakce Při užívání přípravku Paxlovid byly hlášeny anafylaxe, hypersenzitivní reakce a závažné kožní reakce (včetně toxické epidermální nekrolýzy a Stevensova-Johnsonova syndromu) (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky klinicky závažné hypersenzitivní reakce nebo anafylaxe, ihned ukončete podávání tohoto léčivého přípravku a zahajte příslušnou medikaci a/nebo podpůrnou léčbu. Těžká porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické a klinické údaje. Tento léčivý přípravek proto nemá být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Hepatotoxicita U pacientů užívajících ritonavir se objevilo zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, klinická hepatitida a žloutenka. Proto je třeba dbát opatrnosti při podávání tohoto léčivého přípravku pacientům s již existujícím onemocněním jater, abnormalitami hladin jaterních enzymů nebo hepatitidou. Zvýšení krevního tlaku Během léčby přípravkem Paxlovid byly hlášeny případy hypertenze, obvykle nezávažné a přechodné. Zvláštní pozornost včetně pravidelného monitorování krevního tlaku je nutno věnovat zejména starším pacientům, protože u nich existuje vyšší riziko výskytu závažných komplikací hypertenze.

6. Riziko rozvoje rezistence HIV-1

Vzhledem k tomu, že nirmatrelvir je podáván společně s ritonavirem, může u jedinců s nekontrolovanou nebo nediagnostikovanou infekcí HIV-1 existovat riziko rozvoje rezistence HIV-1 k inhibitorům proteázy k léčbě infekce HIV. Pomocné látky Laktóza Tablety nirmatrelviru obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. Sodík Každá z tablet nirmatrelviru a ritonaviru obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že jsou v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na přípravek Paxlovid Nirmatrelvir a ritonavir jsou substráty CYP3A. Souběžné podávání přípravku Paxlovid s léčivými přípravky, které indukují CYP3A, může snižovat plazmatické koncentrace nirmatrelviru a ritonaviru a snižovat terapeutický účinek přípravku Paxlovid. Souběžné podávání přípravku Paxlovid s léčivým přípravkem, který inhibuje CYP3A4, může zvyšovat plazmatické koncentrace nirmatrelviru a ritonaviru. Účinky přípravku Paxlovid na jiné léčivé přípravky Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP3A4 Přípravek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je silným inhibitorem CYP3A a zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Proto je kontraindikováno souběžné podávání nirmatrelviru/ritonaviru s léčivými přípravky, jejichž clearance vysoce závisí na CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami (viz tabulka 3). Souběžné podávání jiných substrátů CYP3A4, které mohou vést k potenciálně významné interakci (viz tabulka 3), má být zvažováno pouze v případě, že přínosy převáží nad riziky. Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2D6 Na základě in vitro studií má ritonavir vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci v následujícím pořadí: CYP3A4 > CYP2D6. Souběžné podávání přípravku Paxlovid s lékovými substráty CYP2D6 může zvýšit koncentraci substrátů CYP2D6. Léčivé přípravky, které jsou substráty P-glykoproteinu Přípravek Paxlovid má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu (P-gp) a inhibuje tento transportér; v případě souběžné léčby je tedy třeba postupovat opatrně. Musí se provádět pečlivé sledování bezpečnosti a účinnosti léku a může být nezbytné odpovídajícím způsobem snížit dávku nebo se souběžnému podání vyvarovat. Přípravek Paxlovid může indukovat glukuronidaci a oxidaci prostřednictvím CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, a tím zvýšit biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito drahami, což může vést k snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, a tedy ke snížení nebo zkrácení jejich terapeutického účinku.

7. Podle výsledků in vitro studií existuje potenciál nirmatrelviru inhibovat MDR1 a OATP1B1 v klinicky významných koncentracích.

Studie věnované lékovým interakcím provedené s přípravkem Paxlovid naznačují, že lékové interakce vznikají hlavně kvůli ritonaviru. Proto lékové interakce náležící ritonaviru platí pro přípravek Paxlovid. Léčivé přípravky uvedené v tabulce 3 slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které mohou interagovat s nirmatrelvirem/ritonavirem. Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky Antagonista alfa-1↑Alfuzosin Zvýšené plazmatické koncentrace adrenoreceptorů alfuzosinu mohou vést k závažné hypotenzi, a je proto kontraindikován (viz bod 4.3). ↑Tamsulosin Tamsulosin je ve velké míře metabolizován především pomocí CYP3A4 a CYP2D6, které jsou oba inhibovány ritonavirem. Vyvarujte se souběžného podávání s přípravkem Paxlovid. Deriváty amfetaminu ↑Amfetamin Ritonavir podávaný ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum pravděpodobně inhibuje CYP2D6, a v důsledku toho se očekává zvýšení koncentrací amfetaminu a jeho derivátů. Pečlivé sledování nežádoucích účinků se doporučuje v případě, kdy jsou tyto léčivé přípravky podávány souběžně s přípravkem Paxlovid. Analgetika ↑Buprenorfin (57 %, 77 %) Zvýšení plazmatických koncentrací buprenorfinu a jeho aktivního metabolitu nevedlo ke klinicky významným farmakodynamickým změnám v populaci pacientů tolerujících opioidy. Úprava dávky buprenorfinu proto není nutná při společném podávání těchto dvou léků. ↑Fentanyl ↑Oxykodon

Ritonavir inhibuje CYP3A4 a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací těchto narkotických analgetik. Pokud je souběžné podávání s přípravkem Paxlovid nezbytné, zvažte snížení dávky těchto narkotických analgetik. Doporučuje se pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků (včetně respirační deprese). Více informací naleznete v SmPC jednotlivých přípravků.

↓Methadon (36 %, 38 %)

8. Při souběžném užívání s ritonavirem podávaným k optimalizaci

farmakokinetiky může být z důvodu indukce glukuronidace nutné zvýšení dávky methadonu. Pečlivě sledujte

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky pacienty udržované na methadonu, zda se u nich neprojevují abstinenční příznaky. Úprava dávky má být zvážena na základě klinické odpovědi pacienta na léčbu methadonem. Hladiny morfinu mohou být sníženy z důvodu indukce glukuronidace souběžně užívaným ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky.

↓Morfin

Souběžné podávání může vést ke zvýšení nebo prodloužení účinků opioidů. Pokud je souběžné podávání nezbytné, zvažte snížení dávky pethidinu. Sledujte, zda nedochází k respirační depresi nebo sedaci.

↑Pethidin

Snížená expozice piroxikamu kvůli indukci CYP2C9 přípravkem Paxlovid. Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem se očekává nárůst koncentrací ranolazinu. Souběžné podávání s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice amiodaronu nebo flekainidu a s tím souvisejících nežádoucích účinků, je nutné vyvarovat se souběžného podávání těchto léků, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.

↓Piroxikam Antianginóza

↑Ranolazin

Antiarytmika

↑Amiodaron ↑Flekainid

↑Digoxin

Tato interakce může být způsobena modifikací P-gp zprostředkovaného efluxu digoxinu ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky. Očekává se, že léková koncentrace digoxinu stoupne. Monitorujte hladiny digoxinu, je-li to možné, a bezpečnost a účinnost digoxinu. Ritonavir může zvýšit plazmatické koncentrace disopyramidu, což by mohlo způsobit zvýšení rizika nežádoucích účinků, jako jsou srdeční arytmie. Musí se postupovat opatrně, a pokud je to možné, doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací disopyramidu.

↑Disopyramid

Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dronedaronu, propafenonu a chinidinu, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).

↑Dronedaron, ↑Propafenon, ↑Chinidin

9. Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky Antiastmatika

↓Theofylin (43 %, 32 %)

Cytostatika

↑Abemaciklib

↑Afatinib

Zvýšená dávka theofylinu může být vyžadována při souběžném podávání s ritonavirem z důvodu indukce CYP1A2. Sérové koncentrace mohou být zvýšeny kvůli inhibici CYP3A4 ritonavirem. Je nutné vyvarovat se souběžného podávání abemaciklibu a přípravku Paxlovid. Pokud je toto souběžné podávání považováno za nevyhnutelné, viz SmPC abemaciklibu, kde naleznete doporučení pro úpravu dávky. Sledujte nežádoucí účinky související s abemaciklibem. Koncentrace v séru mohou být zvýšeny v důsledku proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) a akutní inhibice P-gp ritonavirem. Rozsah zvýšení AUC a Cmax závisí na načasování podávání ritonaviru. Při podávání afatinibu s přípravkem Paxlovid je třeba postupovat s opatrností (viz SmPC afatinibu). Sledujte nežádoucí účinky související s afatinibem. Apalutamid je středně silný až silný induktor CYP3A4, což může vést ke snížení expozice nirmatrelviru/ritonaviru a potenciální ztrátě virologické odpovědi. Navíc mohou být koncentrace apalutamidu v séru zvýšeny při souběžném podávání s ritonavirem, což může vést k potenciálním závažným nežádoucím příhodám včetně záchvatů. Souběžné podávání přípravku Paxlovid s apalutamidem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

↑Apalutamid

Koncentrace ceritinibu v séru mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A a Pgp ritonavirem. Při podávání ceritinibu s přípravkem PAXLOVID je třeba postupovat s opatrností. Doporučení k úpravě dávky viz SmPC ceritinibu. Sledujte nežádoucí účinky související s ceritinibem.

↑Ceritinib

Sérové koncentrace mohou být zvýšeny během společného podávání s ritonavirem, což může vést ke zvýšenému výskytu nežádoucích příhod.

↑Dasatinib ↑Nilotinib ↑Vinblastin ↑Vinkristin

Sérové koncentrace enkorafenibu nebo ivosidenibu mohou být při společném

↑Enkorafenib ↑Ivosidenib

10. Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky podávání s ritonavirem zvýšené, což může zvyšovat riziko toxicity včetně rizika závažných nežádoucích příhod, jako je prodloužení QT intervalu. Vyvarujte se souběžného podávání enkorafenibu nebo ivosidenibu. Pokud se má za to, že přínos převažuje nad rizikem, a musí-li se používat ritonavir, pacienty je nutné pečlivě sledovat s ohledem na bezpečnost. Enzalutamid

Enzalutamid je silný induktor CYP3A4, což může vést ke snížené expozici přípravku Paxlovid, potenciální ztrátě virologické odpovědi a možné rezistenci. Současné užívání enzalutamidu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3).

↑Fostamatinib

Společné podávání fostamatinibu s ritonavirem může zvýšit expozici metabolitu fostamatinibu R406, což vede k nežádoucím příhodám závislým na dávce, jako je hepatotoxicita, neutropenie, hypertenze nebo průjem. Pokud se takové účinky vyskytnou, doporučení ohledně snížení dávky viz SmPC fostamatinibu.

↑Ibrutinib

Sérové koncentrace ibrutinibu mohou být zvýšené kvůli inhibici CYP3A způsobené ritonavirem, což má za následek zvýšené riziko toxicity včetně rizika syndromu nádorového rozpadu. Je nutné vyvarovat se společného podávání ibrutinibu a ritonaviru. Pokud se má za to, že přínos převažuje nad rizikem, a musí-li se používat ritonavir, snižte dávku ibrutinibu na 140 mg a pacienta pečlivě sledujte s ohledem na toxicitu.

↑Neratinib

Sérové koncentrace mohou být zvýšené kvůli inhibici CYP3A4 ritonavirem. Souběžné používání neratinibu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno kvůli potenciálním závažným a/nebo život ohrožujícím účinkům včetně hepatotoxicity (viz bod 4.3).

↑Venetoklax

Koncentrace v séru mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A ritonavirem, což má za následek zvýšené riziko syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a 11

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky během úvodní fáze nastavování dávky, a je proto kontraindikován (viz bod 4.3 a viz SmPC venetoklaxu). U pacientů, kteří dokončili úvodní fázi nastavení dávky a užívají stálou denní dávku venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu na 100 mg nebo méně (nebo alespoň o 75 %, pokud je již upravena z jiných důvodů), pokud je podáván se silnými inhibitory CYP3A. ↑Apixaban Antikoagulancia Kombinované inhibitory P-gp a silné inhibitory CYP3A4 zvyšují hladiny apixabanu v krvi a zvyšují riziko krvácení. Doporučení ohledně dávkování při souběžném podávání apixabanu s přípravkem Paxlovid závisí na dávce apixabanu. U dávek apixabanu 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně snižte dávku apixabanu o 50 %. U pacientů, kteří již užívají apixaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně se vyvarujte současného podávání s přípravkem Paxlovid. ↑Dabigatran (94 %, 133 %)*

↑Rivaroxaban (153 %, 53 %)

Warfarin, ↑↓S-warfarin (9 %, 9 %), ↓↔R-warfarin (33 %)

Antikonvulziva

Karbamazepin* Fenobarbital Fenytoin Primidon

Očekává se, že souběžné podávání přípravku Paxlovid zvyšuje koncentrace dabigatranu, což vede ke zvýšení rizika krvácení. Snižte dávku dabigatranu nebo se vyvarujte jeho souběžnému používání. Inhibice CYP3A a P-gp vede ke zvýšeným plazmatickým hladinám a farmakodynamickým účinkům rivaroxabanu, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se používání přípravku Paxlovid u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje. Indukce CYP1A2 a CYP2C9 vedla ke snížení hladin R-warfarinu, zatímco u Swarfarinu byl při souběžném podávání s ritonavirem zaznamenán malý farmakokinetický účinek. Snížené hladiny R-warfarinu mohou způsobit sníženou antikoagulaci, proto se doporučuje monitorovat antikoagulační parametry při souběžném podávání warfarinu s ritonavirem. Karbamazepin snižuje AUC nirmatrelviru o 55 % a Cmax nirmatrelviru o 43 %. Fenobarbital, fenytoin a primidon jsou silné induktory CYP3A4 a to může způsobit sníženou expozici nirmatrelviru a ritonaviru a potenciální ztrátu virologické

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky odpovědi. Souběžné užívání karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a primidonu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3). ↑Klonazepam

Při souběžném podávání s přípravkem Paxlovid může být nutné snížit dávku klonazepamu a doporučuje se klinické monitorování.

↓Divalproex Lamotrigin

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky indukuje oxidaci prostřednictvím CYP2C9 a glukuronidaci, a proto lze očekávat snížení plazmatických koncentrací antikonvulziv. Při souběžném podávání těchto léků s ritonavirem se doporučuje pečlivé monitorování hladin v séru nebo terapeutických účinků. Ritonavir inhibuje metabolismus ketokonazolu zprostředkovaný CYP3A. Kvůli zvýšené incidenci gastrointestinálních a hepatálních nežádoucích účinků je třeba zvážit snížení dávky ketokonazolu při souběžném podávání s ritonavirem. Ritonavir podávaný ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum pravděpodobně inhibuje CYP2D6, a v důsledku toho se očekává zvýšení koncentrací imipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu, fluoxetinu, paroxetinu nebo sertralinu. Pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků se doporučuje v případě, že se tyto léčivé přípravky podávají souběžně s antiretrovirovými dávkami ritonaviru. Při souběžném podávání s ritonavirem se očekává zvýšení koncentrací kolchicinu. U pacientů léčených kolchicinem a ritonavirem (inhibice CYP3A4 a P-gp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. Souběžné používání kolchicinu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3). Sérové koncentrace mohou být zvýšené kvůli inhibici P-gp, BCRP a OATP1B ritonavirem. Souběžné podávání glekapreviru/pibrentasviru a přípravku Paxlovid se nedoporučuje z důvodu nárůstu rizika zvýšení hladiny ALT spojené se zvýšenou expozicí glekapreviru.

Antikortikosteroidy

↑Ketokonazol (3,4násobek, 55%)

Antidepresiva

↑Amitriptylin Fluoxetin Imipramin Nortriptylin Paroxetin Sertralin

Antiuratika

↑Kolchicin

Antivirotika proti HCV

↑Glekaprevir/pibrentasvir

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky ↑Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaSérové koncentrace mohou být zvýšené previr kvůli inhibici OATP1B ritonavirem. Souběžné podávání sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a přípravku Paxlovid se nedoporučuje. Více informací naleznete v SmPC přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Antihistaminika ↑Fexofenadin Ritonavir může modifikovat vylučování fexofenadinu zprostředkované P-gp, je-li podáván k optimalizaci farmakokinetiky, což vede ke zvýšeným koncentracím fexofenadinu.

Léky proti HIV

↑Loratadin

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky inhibuje CYP3A, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací loratadinu. Pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků se doporučuje v případě, že se loratadin souběžně podává s ritonavirem.

↑Terfenadin

Zvýšené plazmatické koncentrace terfenadinu. Vzhledem ke zvýšenému riziku závažných arytmií způsobených touto látkou je proto souběžné podání s přípravkem Paxlovid kontraindikováno (viz bod 4.3). Ritonavir může významně zvýšit plazmatické koncentrace biktegraviru inhibicí CYP3A. Očekává se, že ritonavir zvýší absorpci tenofovir-alafenamidu inhibicí P-gp, čímž zvýší systémovou koncentraci tenofoviru.

↑Biktegravir/ ↔emtricitabin/ ↑tenofovir

↑Efavirenz (21 %)

Vyšší frekvence výskytu nežádoucích účinků (např. závratě, nauzea, parestezie) a abnormálních laboratorních výsledků (zvýšené hodnoty jaterních enzymů) byly pozorovány při souběžném užívání efavirenzu s ritonavirem. Další informace viz SmPC efavirenzu.

↑Maravirok (161 %, 28 %)

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v důsledku inhibice CYP3A. Maravirok může být podáván s ritonavirem pro zvýšení expozice maraviroku. Další informace viz SmPC maraviroku.

↓Raltegravir (16 %, 1 %)

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky Souběžné podávání ritonaviru a raltegraviru má za následek mírné snížení ↓Zidovudin (25 %, neurčeno) hladin raltegraviru.

Antiinfektiva

Ritonavir může indukovat glukuronidaci zidovudinu, což způsobí mírné snížení hladin zidovudinu. Změny dávky nejsou nutné. Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky indukuje glukuronidaci, a v důsledku toho se očekává snížení plazmatických koncentrací atovachonu. Při souběžném podávání atovachonu s ritonavirem se doporučuje pečlivé monitorování sérových hladin nebo terapeutických účinků.

↓Atovachon

K dispozici není žádná studie interakcí pouze se samotným ritonavirem. V důsledku rizika bedachilinu souvisejícího s nežádoucími účinky je třeba se souběžnému podávání vyhnout. Pokud přínos převažuje nad rizikem, musí se při souběžném podávání bedachilinu s ritonavirem postupovat opatrně. Doporučuje se častější monitorování elektrokardiogramu a monitorování hladin aminotransferáz (viz SmPC bedachilinu).

↑Bedachilin

↑Klarithromycin (77 %, 31 %), ↓14-OH metabolit klarithromycinu (100 %, 99 %)

Díky velkému terapeutickému oknu klarithromycinu není nutné snížení dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Dávky klarithromycinu vyšší než 1 g denně nemají být podávány souběžně s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu: u pacientů s clearance kreatininu 30 až 60 ml/min musí být dávka snížena o 50 % (viz bod 4.2 pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin). K dispozici není žádná studie interakce pouze se samotným ritonavirem. Ve studii lékové interakce delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně a lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů u zdravých dobrovolníků byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30 %. V důsledku rizika prodloužení intervalu QTc spojeného s DM-6705 se v případě

Delamanid

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky nezbytnosti souběžného podávání delamanidu s ritonavirem doporučuje velmi časté monitorování EKG během celého období léčby přípravkem Paxlovid (viz bod 4.4 a viz SmPC delamanidu). Itrakonazol zvyšuje AUC nirmatrelviru o 39 % a Cmax nirmatrelviru o 19 %. Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky inhibuje CYP3A4, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací itrakonazolu a erythromycinu. Při souběžném podávání erythromycinu nebo itrakonazolu s ritonavirem se doporučuje pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků.

↑Erythromycin, ↑Itrakonazol*

↑Kyselina fusidová (podávaná systémově)

↑Rifabutin (4násobek, 2,5násobek), ↑25-O-desacetyl metabolit rifabutinu (38násobek, 16násobek) Rifampicin, Rifapentin

Sulfamethoxazol/trimethoprim

↓Vorikonazol (39 %, 24 %)

Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice kyselině fusidové (podávané systémově) a s tím souvisejících nežádoucích účinků, je nutné vyvarovat se souběžného podávání těchto léků, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit. Očekává se zvýšení expozice rifabutinu v důsledku inhibice CYP3A4 ritonavirem. Pro bezpečné určení současného podávání a potřeby snížení dávky rifabutinu se doporučuje multidisciplinární konzultace. Rifampicin a rifapentin jsou silné induktory CYP3A4 a to může vést ke snížené expozici nirmatrelviru/ritonaviru, potenciální ztrátě virologické odpovědi a možné rezistenci. Souběžné používání rifampicinu nebo rifapentinu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3). Úprava dávky sulfamethoxazolu/trimethoprimu během souběžně podávané léčby ritonavirem není nezbytná. Souběžnému podávání vorikonazolu a ritonaviru podávaného k optimalizaci farmakokinetiky je třeba se vyhnout, pokud vyhodnocení přínosu a rizika pro pacienta neodůvodňuje podávání vorikonazolu.

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky ↓Albendazol Antiparazitika Z důvodu indukce ritonavirem může dojít k významným snížením plazmatických koncentrací albendazolu a jeho aktivního metabolitu, což představuje riziko snížené účinnosti albendazolu. Během léčby přípravkem Paxlovid a po jejím ukončení se doporučuje klinické monitorování léčebné odpovědi a případná úprava dávkování albendazolu. Antipsychotika ↑Klozapin Vzhledem k riziku zvýšení expozice klozapinu a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné vyvarovat se souběžného podávání těchto léků, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.

Přípravky k léčbě benigní hyperplazie prostaty Beta-2 agonisté (dlouhodobě působící)

↑Haloperidol ↑Risperidon ↑Thioridazin

Ritonavir pravděpodobně inhibuje CYP2D6, a v důsledku toho se očekává zvýšení koncentrací haloperidolu, risperidonu a thioridazinu. Pokud jsou tyto léky podávány souběžně s ritonavirem v antiretrovirových dávkách, doporučuje se pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků.

↑Lurasidon

Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem se očekává nárůst koncentrací lurasidonu. Souběžné podávání s lurasidonem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

↑Pimozid

Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně způsobí zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).

↑Kvetiapin

Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem se očekává nárůst koncentrací kvetiapinu. Souběžné podávání přípravku Paxlovid a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvyšovat toxicitu související s kvetiapinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání je kontraindikováno v důsledku možné posturální hypotenze (viz bod 4.3). Ritonavir inhibuje CYP3A4, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací salmeterolu, což má za následek zvýšené riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených se salmeterolem včetně prodloužení intervalu QT, palpitací a sinusové tachykardie. Proto se vyvarujte

↑Silodosin ↑Salmeterol

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky souběžného podávání s přípravkem Paxlovid. Antagonisté ↑Amlodipin Ritonavir podávaný k optimalizaci kalciových kanálů ↑Diltiazem farmakokinetiky nebo jako ↑Felodipin antiretrovirotikum inhibuje CYP3A4, ↑Nikardipin a v důsledku toho se očekává zvýšení ↑Nifedipin plazmatických koncentrací antagonistů ↑Verapamil kalciových kanálů. Má být zajištěna konzultace multidisciplinární skupinou odborníků k nalezení nejlepšího způsobu, jak zvládnout lékovou interakci prostřednictvím snížení dávky nebo dokonce dočasným přerušením podávání antagonistů kalciových kanálů v případě souběžného podávání s přípravkem Paxlovid. Kromě toho je nutné v případě souběžného podávání pacienty pečlivě sledovat z hlediska terapeutických a nežádoucích účinků. Více informací naleznete v SmPC jednotlivých antagonistů kalciových kanálů. ↑Lerkanidipin

Kardiovaskulární léčivé přípravky

Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice lerkanidipinu a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné vyvarovat se souběžného podávání těchto léků, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit. Vyvarujte se souběžného podávání s přípravkem Paxlovid.

↑Aliskiren ↑Cilostazol

Doporučuje se úprava dávky cilostazolu. Více informací naleznete v SmPC cilostazolu.

Klopidogrel

Souběžné podávání klopidogrelu může snižovat hladiny aktivních metabolitů klopidogrelu. Vyvarujte se souběžného podávání s přípravkem Paxlovid.

↑Eplerenon

Souběžné podávání s eplerenonem je kontraindikováno v důsledku možné hyperkalemie (viz bod 4.3)

↑Ivabradin

Souběžné podávání s ivabradinem je kontraindikováno v důsledku možné bradykardie nebo poruch vedení (viz bod 4.3). Souběžné podávání s mavakamtenem může zvýšit plazmatickou koncentraci mavakamtenu a zvýšit riziko srdečního

↑Mavakamten

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky selhání zejména u špatných metabolizátorů CYP2C19. Po dobu léčby přípravkem Paxlovid přerušte podávání mavakamtenu. Z důvodu přetrvávajícího inhibičního účinku ritonaviru nemá být mavakamten znovu podáván alespoň 5 dní po poslední dávce přípravku Paxlovid, aby se zabránilo zvýšené expozici mavakamtenu. Může být nutné náležité monitorování, více informací naleznete v SmPC mavakamtenu.

Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) Antagonisté endotelinových receptorů

↑Tikagrelor

Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice tikagreloru a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné se vyvarovat souběžného podávání, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.

↑Elexakaftor/ tezakaftor/ivakaftor ↑Ivakaftor ↑Tezakaftor/ivakaftor

Při souběžném podávání s přípravkem Paxlovid snižte dávku. Více informací naleznete v SmPC jednotlivých přípravků.

Lumakaftor/ivakaftor

Souběžné podávání je kontraindikováno z důvodu možné ztráty virologické odpovědi a možné rezistence (viz bod 4.3). Doporučuje se úprava dávky saxagliptinu na 2,5 mg jednou denně. Souběžné podávání bosentanu a ritonaviru mělo za následek zvýšení maximální koncentrace (Cmax) a AUC bosentanu v ustáleném stavu. Vyvarujte se současného používání s přípravkem Paxlovid. Více informací naleznete v SmPC bosentanu.

↑Saxagliptin ↑Bosentan

↑Riocigvát

Námelové deriváty

↑Dihydroergotamin ↑Ergometrin ↑Ergotamin ↑Methylergometrin

Prokinetika

↑Cisaprid

Sérové koncentrace mohou být zvýšené kvůli inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Souběžné podávání riocigvátu s přípravkem Paxlovid se nedoporučuje (viz SmPC riocigvátu). Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně způsobí zvýšení plazmatických koncentrací námelových derivátů, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3). Zvýšené plazmatické koncentrace cisapridu. Tím je zvýšeno riziko závažných arytmií, a proto je kontraindikováno souběžné podání s přípravkem Paxlovid (viz bod 4.3). 19

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky Rostlinné přípravky

Třezalka tečkovaná

Inhibitory HMG CoA reduktázy

↑Lovastatin Simvastatin

↑Atorvastatin Rosuvastatin (31 %, 112 %)*

↑Fluvastatin Pravastatin

Hormonální antikoncepce

↓Ethinylestradiol (40 %, 32 %)

Vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací a klinického účinku nirmatrelviru a ritonaviru. je souběžné podávání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) s přípravkem Paxlovid kontraindikováno (viz bod 4.3). Očekává se, že inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou vysoce dependentní na metabolismu CYP3A, jako jsou lovastatin a simvastatin, budou mít výrazně zvýšené plazmatické koncentrace, jsou-li podávány společně s ritonavirem podávaným ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum nebo k optimalizaci farmakokinetiky. Protože zvýšené koncentrace lovastatinu a simvastatinu mohou pacienty predisponovat k myopatiím včetně rhabdomyolýzy, je kombinace těchto léčivých přípravků s ritonavirem kontraindikována (viz bod 4.3). Metabolismus atorvastatinu je méně závislý na CYP3A. Zatímco eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, zvýšení expozice rosuvastatinu bylo hlášeno při současném podávání s ritonavirem. Mechanismus této interakce není jasný, ale může být výsledkem inhibice transportéru. Při souběžném užívání s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum má být atorvastatin nebo rosuvastatin podáván v co nejnižších možných dávkách. I když metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A, jejich expozice může být zvýšena v důsledku inhibice transportérů. Zvažte dočasné přerušení podávání pravastatinu a fluvastatinu během léčby přípravkem Paxlovid. Vzhledem ke snížením koncentrací ethinylestradiolu je třeba při současném užívání přípravku Paxlovid a až do jednoho menstruačního cyklu po ukončení léčby přípravkem Paxlovid zvážit bariérové nebo jiné nehormonální metody antikoncepce. Ritonavir pravděpodobně mění profil děložního krvácení a snižuje

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky účinnost antikoncepčních přípravků obsahujících estradiol. Imunosupresiva ↑Voklosporin Souběžné podávání je kontraindikováno v důsledku možné akutní a/nebo chronické nefrotoxicity (viz bod 4.3). Imunosupresiva Inhibitory kalcineurinu: Ritonavir podávaný k optimalizaci ↑Cyklosporin farmakokinetiky inhibuje CYP3A4, ↑Takrolimus a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, Inhibitory mTOR: everolimu, sirolimu a takrolimu. Toto ↑Everolimus souběžné podání lze zvažovat pouze za ↑Sirolimus podmínek důkladného a pravidelného monitorování koncentrací imunosupresiva v krvi kvůli snížení dávky imunosupresiva podle nejnovějších doporučených postupů a z důvodu zabránění nadbytečné expozice a následného zvýšení závažných nežádoucích účinků imunosupresiva. Je důležité, aby důkladné a pravidelné monitorování sérových koncentrací probíhalo nejen během souběžného podání s přípravkem Paxlovid, ale i po ukončení léčby. Tak jako se obecně doporučuje při řízení lékových interakcí, ke zvládání komplexity těchto souběžných podání je vyžadována konzultace multidisciplinární skupinou odborníků (viz bod 4.4). Inhibitory ↑Tofacitinib Doporučuje se úprava dávky tofacitinibu. Janusových kináz Více informací naleznete v SmPC (JAK) tofacitinibu. ↑Upadacitinib

Přípravky upravující hladinu lipidů

↑Lomitapid

Antimigrenika

↑Eletriptan

Doporučení ohledně dávkování při souběžném podávání upadacitinibu s přípravkem Paxlovid závisí na indikaci upadacitinibu. Více informací naleznete v SmPC upadacitinibu. Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, přičemž silné inhibitory zvyšují expozici přibližně 27krát. Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem se očekává nárůst koncentrací lomitapidu. Souběžné používání lomitapidu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz SmPC lomitapidu) (viz bod 4.3). Souběžné podávání eletriptanu přinejmenším během 72 hodin po podání přípravku Paxlovid je kontraindikováno vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům včetně kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních účinků (viz bod 4.3).

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky ↑Rimegepant Vyvarujte se souběžného podávání s přípravkem Paxlovid. Antagonisté ↑Finerenon Souběžné podávání je kontraindikováno mineralokortikoidvzhledem k možným závažným ních receptorů nežádoucím účinkům včetně hyperkalemie, hypotenze a hyponatremie (viz bod 4.3). Antagonisté muskarinových receptorů

Neuropsychiatrické látky

↑Darifenacin

Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice darifenacinu a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné se vyvarovat souběžného podávání, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.

↑Solifenacin

Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice solifenacinu a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné se vyvarovat souběžného podávání, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.

↑Aripiprazol ↑Brexpiprazol

Doporučuje se úprava dávky aripiprazolu a brexpiprazolu. Více informací naleznete v SmPC aripiprazolu nebo brexpiprazolu. Souběžné podávání je kontraindikováno vzhledem ke zvýšené plazmatické expozici kariprazinu a jeho aktivních metabolitů (viz bod 4.3). Souběžné podávání je kontraindikováno vzhledem k možným symptomům syndromu z vysazení opioidů (viz bod 4.3). Souběžné podávání avanafilu, sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3).

↑Kariprazin

Antagonisté opioidů

↑Naloxegol

Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5)

↑Avanafil (13násobek, 2,4násobek) ↑Sildenafil (11násobek, 4násobek) ↑Tadalafil (124 %, ↔) ↑Vardenafil (49násobek, 13násobek)

Sedativa/hypnotika

↑Alprazolam (2,5násobek, ↔)

Po zahájení léčby ritonavirem je metabolismus alprazolamu inhibován. Během prvních několika dnů, když je alprazolam souběžně podáván s ritonavirem ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum nebo k optimalizaci farmakokinetiky, se musí postupovat opatrně předtím, než dojde k indukci metabolismu alprazolamu.

↑Buspiron

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A, 22

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků se doporučuje v případě, že se buspiron souběžně podává s ritonavirem. Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně způsobí zvýšené plazmatické koncentrace klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).

↑Klorazepát ↑Diazepam ↑Estazolam ↑Flurazepam ↑Perorální midazolam (1330 %, 268 %)* a parenterální midazolam

Midazolam je ve velké míře metabolizován CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem Paxlovid může způsobit významné zvýšení koncentrace midazolamu. Očekává se, že plazmatické koncentrace midazolamu budou významně vyšší v případě, že bude midazolam podáván perorálně. Proto je souběžné podávání přípravku Paxlovid s perorálně podávaným midazolamem kontraindikováno (viz bod 4.3), zatímco při souběžném podávání přípravku Paxlovid a parenterálního midazolamu je nutno postupovat s opatrností. Údaje ze souběžného používání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možné 3–4násobné zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu. Pokud bude přípravek Paxlovid souběžně podáván s parenterálním midazolamem, je zapotřebí to provádět na jednotkách intenzivní péče (JIP) nebo v podobném prostředí, které zajistí pečlivé klinické monitorování a odpovídající lékařskou péči v případě výskytu respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutné zvážit úpravu dávky midazolamu zvláště za situace, kdy se podává více než jedna dávka midazolamu.

↑Triazolam (> 20násobek, 87 %)

Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně způsobí zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Hypnotika

↑Zolpidem (28 %, 22 %)

Přípravky k odvykání kouření

↓Bupropion (22 %, 21 %)

Zolpidem a ritonavir mohou být podávány společně za pečlivého sledování s ohledem na nadměrné sedativní účinky. Bupropion je primárně metabolizován CYP2B6. Očekává se, že souběžné podávání bupropionu s opakovanými

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky dávkami ritonaviru sníží hladiny bupropionu. Má se za to, že tyto účinky jsou projevem indukce metabolismu bupropionu. Nicméně, protože bylo také prokázáno, že ritonavir inhibuje CYP2B6 in vitro, doporučovaná dávka bupropionu nemá být překročena. Na rozdíl od dlouhodobého podávání ritonaviru po krátkodobém podávání nízkých dávek ritonaviru (200 mg dvakrát denně po dobu 2 dní) nedošlo k žádné významné interakci s bupropionem, což naznačuje, že snížení koncentrací bupropionu mohlo začít několik dní po zahájení souběžného užívání ritonaviru. Steroidy Budesonid U pacientů léčených ritonavirem Inhalační, injekční nebo a inhalačním nebo intranazálním intranazální flutikason-propionát flutikason-propionátem byly hlášeny Triamcinolon systémové účinky kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (byly udávány hladiny kortizolu v plazmě snížené o 86 %); podobné účinky se rovněž vyskytovaly u dalších kortikosteroidů metabolizovaných CYP3A, např. budesonidu a triamcinolonu. Proto se souběžné podávání ritonaviru ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum nebo k optimalizaci farmakokinetiky a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží nad rizikem systémových účinků kortikosteroidů. Je zapotřebí vzít v úvahu snížení dávky glukokortikoidů za pečlivého sledování lokálních a systémových účinků nebo přechod na glukokortikoid, který není substrátem pro CYP3A4 (např. beklometason). Navíc může být v případě vysazení glukokortikoidů vyžadováno progresivní snižování dávky během delšího období. ↑Dexamethason

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací dexamethasonu. Při souběžném podávání dexamethasonu s ritonavirem se doporučuje pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků.

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Třída léčivých Léčivé přípravky v rámci třídy přípravků (Změna AUC, změna Cmax) Klinické poznámky ↑Prednisolon (28 %, 9 %) Při souběžném podávání prednisolonu s ritonavirem se doporučuje pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37 % po 4 dnech a o 28 % po 14 dnech podávání spolu s ritonavirem. Substituční léčba Levothyroxin Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hormony štítné žlázy případy naznačující potenciální interakci mezi přípravky obsahujícími ritonavir a levothyroxinem. Hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) má být monitorována u pacientů léčených levothyroxinem alespoň první měsíc po zahájení a/nebo ukončení léčby ritonavirem. Antagonisté ↑Tolvaptan Souběžné podávání je kontraindikováno vazopresinu v důsledku možné dehydratace, hypovolemie a hyperkalemie (viz bod 4.3). Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza, AUC = plocha pod křivkou * Výsledky ze studií DDI prováděných s přípravkem Paxlovid (viz bod 5.2).

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Existují omezené údaje o použití přípravku Paxlovid u těhotných žen, které by informovaly o riziku nežádoucích dopadů na vývoj souvisejících s užíváním léku. Ženy ve fertilním věku se mají během léčby tímto léčivým přípravkem a jako preventivní opatření i po dobu 7 dnů od dokončení léčby vyvarovat otěhotnění. Užívání ritonaviru může snížit účinnost kombinované hormonální antikoncepce. Je nutné poučit pacientky užívající kombinované hormonální antikoncepční přípravky, aby používaly účinnou alternativní metodu antikoncepce nebo další bariérovou metodu antikoncepce během léčby tímto léčivým přípravkem a do doběhnutí jednoho menstruačního cyklu po ukončení léčby (viz bod 4.5). Těhotenství Údaje o podávání přípravku Paxlovid těhotným ženám jsou omezené. Údaje o použití nirmatrelviru na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu u králíků (nižší tělesná hmotnost plodu), ale nikoli u potkanů (viz bod 5.3). Velký počet žen vystavených ritonaviru během těhotenství nenaznačuje žádné zvýšení míry vrozených vad ve srovnání s mírou pozorovanou v populačních systémech sledování vrozených vad. Údaje o použití ritonaviru na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Paxlovid se nedoporučuje užívat během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci, pokud podání tohoto léčivého přípravku nevyžaduje klinický stav.

Kojení Nirmatrelvir a ritonavir se vylučují do mateřského mléka (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o účincích nirmatrelviru a ritonaviru na kojené novorozence/děti nebo o účincích na tvorbu mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být přerušeno během léčby přípravkem Paxlovid a z preventivních důvodů i po dobu 48 hodin od dokončení léčby. Fertilita Údaje o vlivu podávání přípravku Paxlovid (nirmatrelvir a ritonavir) nebo ritonaviru samotného na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Nirmatrelvir ani ritonavir testované samostatně nevykazovaly žádné účinky na fertilitu u potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by měl přípravek Paxlovid vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během léčby přípravkem Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) byly dysgeuzie (4,6 %), průjem (3,0 %), bolest hlavy (1,2 %) a zvracení (1,2 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Bezpečnostní profil přípravku vychází z nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních a spontánních hlášeních. Nežádoucí účinky v tabulce 4 jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). Tabulka 4: Nežádoucí účinky přípravku Paxlovid Kategorie Třída orgánových systémů frekvence Poruchy imunitního systému Méně časté Vzácné Poruchy nervového systému Časté Cévní poruchy Méně časté Gastrointestinální poruchy Časté Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Vzácné

Nežádoucí účinky Hypersenzitivita Anafylaxe Dysgeuzie, bolest hlavy Hypertenze Průjem, zvracení, nauzea Bolest břicha Vyrážka* Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, Pruritus* Myalgie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a Méně časté pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě Vzácné Malátnost aplikace * Tyto nežádoucí účinky jsou také projevem hypersenzitivní reakce. Popis vybraných nežádoucích účinků Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin 26

Na základě omezených dat z otevřené studie fáze 1 byl bezpečnostní profil přípravku Paxlovid u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu, konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným v klinických hodnoceních. Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Paxlovid u pediatrických pacientů byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii fáze 2/3 (viz bod 5.1). V analýze studie bylo do hodnocení bezpečnosti zahrnuto 75 účastníků ve věku od 6 do méně než 18 let o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg. Profil nežádoucích účinků pozorovaný v této studii je podobný jako u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Léčba předávkování přípravkem Paxlovid má sestávat z obecných podpůrných opatření včetně monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Při předávkování tímto léčivým přípravkem neexistuje žádné specifické antidotum.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE30 Mechanismus účinku Nirmatrelvir je peptidomimetický inhibitor hlavní proteázy SARS-CoV-2 (Mpro), rovněž uváděné jako proteáza 3C-like (3CLpro) nebo proteáza nsp5. Inhibice proteázy SARS-CoV-2 Mpro činí protein neschopným zpracovávat polyproteinové prekurzory, což vede k prevenci replikace viru. Ritonavir inhibuje metabolismus nirmatrelviru zprostředkovaný CYP3A, čímž poskytuje zvýšené plazmatické koncentrace nirmatrelviru. Antivirová aktivita Nirmatrelvir vykazoval antivirovou aktivitu proti infekci SARS-CoV-2 diferenciovaných normálních lidských bronchiálních epiteliálních buněk (dNHBE), primární buněčné linii lidských plicních alveolárních epiteliálních buněk (hodnota EC50 61,8 nM a hodnota EC90 181 nM) po 3 dnech expozici léčivu. Antivirová aktivita nirmatrelviru proti subvariantám omikronu BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 a JN.1 byla hodnocena v buňkách Vero E6- TMPRSS2 za přítomnosti inhibitoru P-gp. Nirmatrelvir měl medián hodnoty EC50 proti subvariantám omikronu 88 nM (rozmezí: 39–146 nM), což odráží ≤ 1,8násobnou změnu hodnoty EC50 oproti izolátu USA-WA1/2020. Dále byla v buňkách Vero E6 s knockoutem genu pro P-gp hodnocena antivirová aktivita nirmatrelviru proti variantám SARS-CoV-2 alfa, beta, gama, delta, lambda, mu a omikron BA.1. 27

Nirmatrelvir měl medián hodnoty EC50 25 nM (rozmezí: 16–141 nM). Varianta beta byla nejméně citlivou testovanou variantou s 3,7násobnou změnou hodnoty EC50 oproti USA-WA1/2020. U dalších variant byla změna hodnoty EC50 ≤ 1,1násobná oproti USA-WA1/2020. Antivirová rezistence v buněčných kulturách a biochemických analýzách Pomocí různých metod, včetně selekce rezistence k SARS-CoV-2, testování rekombinantních virů SARS-CoV-2 se substitucemi Mpro a biochemických analýz s rekombinantním SARS-CoV-2 Mpro obsahujícím substituce aminokyselin, byla identifikována rezidua SARS-CoV-2 Mpro potenciálně spojená s rezistencí k nirmatrelviru. Tabulka 5 uvádí substituce Mpro a kombinace substitucí Mpro, které byly pozorovány u SARS-CoV-2 vybraných nirmatrelvirem v buněčné kultuře. Individuální substituce Mpro jsou uvedeny bez ohledu na to, zda se vyskytovaly samotné, nebo v kombinaci s jinými substitucemi Mpro. Je třeba poznamenat, že substituce Mpro S301P a T304I překrývají pozice P6 a P3 v místě štěpení nsp5/nsp6 nacházejícím se na C-terminu Mpro. Substituce na jiných místech štěpení Mpro nebyly v buněčné kultuře spojeny s rezistencí k nirmatrelviru. Klinický význam těchto substitucí není znám. Tabulka 5: Substituce aminokyselin SARS-CoV-2 Mpro vybrané nirmatrelvirem v buněčné kultuře (s násobnou změnou EC50 > 5) S144A (2,2–5,3), E166V (25–288), P252L (5,9), T304I (1,4–5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3,1-8,9), T21I+T304I (3,0–7,9), L50F+E166V (34–175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7) Většina jednotlivých a některé identifikované dvojité substituce aminokyselin Mpro, které snížily citlivost SARS-CoV-2 na nirmatrelvir vedly k posunu EC50 o < 5násobek v porovnání se SARS-CoV-2 divokého typu. Trojité a některé dvojité substituce aminokyselin Mpro obecně vedly ke změnám EC50 o > 5násobek oproti divokému typu. Klinickému významu těchto substitucí je nutno blíže porozumět. Obnovení virové nálože Obnovení virové nosní RNA po léčbě bylo pozorováno 10. den a/nebo 14. den v podskupině pacientů užívajících přípravek Paxlovid a placebo ve studii EPIC-HR bez ohledu na příznaky onemocnění covid-19. Incidence obnovení virové nálože ve studii EPIC-HR se vyskytla u účastníků léčených přípravkem Paxlovid i u neléčených účastníků (dostávajících placebo), ale numericky vyšší incidence byla v ramenu s přípravkem Paxlovid (6,3 % vs. 4,2 %). Obnovení virové nálože a rekurence příznaků onemocnění covid-19 nebyly spojeny s progresí do závažného onemocnění zahrnujícího hospitalizaci, úmrtí nebo vznik rezistence. Klinická účinnost Účinnost přípravku Paxlovid je založena na průběžné analýze a podpůrné finální analýze studie EPICHR, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 2/3 u nehospitalizovaných symptomatických dospělých účastníků s laboratorně potvrzenou diagnózou infekce SARS-CoV-2. Způsobilí účastníci byli ve věku 18 let a starší s nejméně 1 z následujících rizikových faktorů pro progresi do závažného onemocnění: diabetes mellitus, nadváha (BMI > 25 kg/m2), chronické onemocnění plic (včetně astmatu), chronické onemocnění ledvin, aktivní kuřák, imunosupresivní onemocnění nebo imunosupresivní léčba, kardiovaskulární onemocnění, hypertenze, srpkovitá anémie, poruchy vývoje nervové soustavy, aktivní maligní nádorové onemocnění, technologická závislost na různých zařízeních, lécích či postupech nebo byli ve věku 60 let a více bez ohledu na komorbidity. Do studie byli zahrnuti účastníci s nástupem symptomů onemocnění covid-19 do ≤ 5 dnů. Ze studie byli vyloučeni jedinci s předchozí infekcí covid-19 nebo vakcinací v anamnéze. Účastníci byli randomizováni (1 : 1), aby dostávali přípravek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg), nebo placebo perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Primárním cílovým 28

parametrem účinnosti je podíl účastníků hospitalizovaných nebo zemřelých z jakékoliv příčiny související s covid-19 do 28. dne. Analýza byla provedena v modifikovaném Intent-to-Treat analyzovaném souboru pacientů (mITT) (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do ≤ 3 dnů, kteří ve výchozím stavu nedostávali a ani se u nich neočekávalo, že budou dostávat mAb pro terapii onemocnění covid-19), v souboru pacientů mITT1 (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do ≤ 5 dnů, kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se neočekávalo, že budou dostávat mAb k terapii onemocnění covid-19), a v souboru pacientů mITT2 (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do ≤ 5 dnů). Celkem 2 113 účastníků bylo randomizováno k podávání buď přípravku Paxlovid, nebo placeba. K výchozímu stavu byl průměrný věk 45 let s 12 % účastníků ve věku 65 let a starších (3 % byla ve věku 75 let a starší); 51 % byli muži; 71 % byli běloši, 4 % byli černoši nebo Afroameričané a 15 % byli Asijci; 41 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 67 % účastníků mělo nástup příznaků do ≤ 3 dnů před zahájením studijní léčby; 80 % mělo BMI > 25 kg/m2 (36 % mělo BMI > 30 kg/m2); 11 % mělo diabetes mellitus; méně než 1 % studijní populace mělo poruchu imunity, 49 % účastníků bylo ve výchozím stavu sérologicky negativních a 49 % bylo sérologicky pozitivních. Průměrná (SD) výchozí virová nálož byla 4,71 log10 kopií/ml (2,89); 27 % účastníků mělo výchozí virovou nálož > 10^7 (kopií/ml); 6,0 % účastníků, kteří buď dostávali, nebo se očekávalo, že budou dostávat mAb k terapii onemocnění covid-19 v době randomizace, bylo vyloučeno z analýz mITT a mITT1. Hlavní variantou SARS-CoV-2 v obou léčebných ramenech byla delta (99 %), nejčastěji clade 21J. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly vyvážené napříč skupinami léčenými přípravkem Paxlovid a placebem. Stanovení primární účinnosti bylo založeno na plánované průběžné analýze u 754 účastníků v populaci mITT. Odhadované snížení rizika bylo -6,5 % s neadjustovaným 95% CI (-9,3 %, -3,7 %) a 95% CI (10,92 %, -2,09 %) při adjustaci pro mnohonásobná porovnávání. Dvoustranná p-hodnota byla < 0,0001 s hladinou 2stranné významnosti 0,002. Tabulka 6 uvádí výsledky primárního cílového parametru v analyzované populaci mITT1 ze všech údajů k datu ukončení studie. Tabulka 6: Výsledky účinnosti u nehospitalizovaných dospělých s onemocněním covid-19, kteří obdrželi dávku během 5 dnů od nástupu příznaků, a kteří nepodstoupili léčbu mAb proti covid-19 ve výchozím stavu (populace pacientů mITT1b) Paxlovid Placebo (n = 977) (n = 989) Hospitalizace či úmrtí v souvislosti s covid-19 z jakékoliv příčiny do 28. dne n (%) 9 (0,9 %) 64 (6,5 %) Snížení oproti placebua (95% CI), % -5,64 (-7,31; -3,97) p-hodnota < 0,0001 Mortalita ze všech příčin do 28. dne, % 0 12 (1,2 %) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; covid-19 = onemocnění způsobené koronavirem 2019; mAb = monoklonální protilátka; mITT1 = modifikovaná populace intent-to-treat 1 (všichni účastníci randomizovaní ke studijní léčbě, kteří užili alespoň 1 dávku studijní terapie, s alespoň 1 návštěvou do 28. dne po výchozí návštěvě, a kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se ani neočekávalo, že budou dostávat mAB k terapii onemocnění covid-19, a byli léčeni do ≤ 5 dnů po nástupu příznaků onemocnění covid-19). a. Odhadovaný kumulativní podíl hospitalizovaných nebo zemřelých účastníků do 28. dne byl vypočítán pro každou léčebnou skupinu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody, kde účastníci bez hospitalizace a úmrtí do 28. dne byly cenzurovány v době přerušení studie. b. Soubor dat byl aktualizován post-hoc po vyloučení údajů od 133 účastníků z důvodu problémů s kvalitou dle GCP.

Odhadované snížení rizika bylo -6,1 % s 95% CI (-8,2 %; -4,1 %) u účastníků, kterým byla podána dávka do 3 dnů od nástupu příznaků, a -4,6 % s 95% CI (-7,4 %; -1,8 %) v mITT1 populaci pacientů s dávkou podanou > 3 dny od nástupu příznaků. 29

Shodné výsledky byly pozorovány při konečné analýze v populacích mITT a mITT2. Do konečné analýzy výsledků u populace mITT bylo zařazeno celkem 1 318 účastníků. Míry příhod byly 5/671 (0,75 %) ve skupině s přípravkem Paxlovid a 44/647 (6,80 %) ve skupině s placebem. Tabulka 7: Progrese onemocnění covid-19 (hospitalizace nebo úmrtí) do 28. dne u symptomatických dospělých se zvýšeným rizikem progrese do závažnému stavu; analýza populace mITT Paxlovid 300 mg/100 mg Placebo Počet pacientů N=977 N=989 Negativní sérologie n=475 n=497 a Pacienti s hospitalizací nebo úmrtím (%) 8 (1,7 %) 56 (11,3 %) Odhadovaný poměr za 28 dní [95% CI], % 1,72 (0,86; 3,40) 11,50 (8,97; 14,68) Odhadovaná relativní redukce vzhledem k -9,79 (-12,86; -6,72) placebu (95% CI) Pozitivní sérologie n=490 n=479 Pacienti s hospitalizací nebo úmrtíma (%) 1 (0,2 %) 8 (1,7 %) Odhadovaný poměr za 28 dní [95% CI], % 0,20 (0,03; 1,44) 1,68 (0,84; Odhadovaná relativní redukce vzhledem k -1,5 (-2,70; -0,25) 3,33) placebu (95% CI) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; covid-19 = onemocnění způsobené koronavirem 2019; mITT1 = modifikovaná populace intent-to-treat 1 (všichni účastníci randomizovaní ke studijní léčbě, kteří užili alespoň 1 dávku studijní terapie a kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se ani neočekávalo, že budou dostávat mAB k terapii onemocnění covid-19 a byli léčeni do ≤ 5 dnů po nástupu příznaků covid-19). Séropozitivita byla definována v případě pozitivních výsledků v sérologickém imunotestu specifickém pro hostitelské protilátky proti virovým proteinům S nebo N. Je uveden rozdíl mezi podíly ve 2 léčebných skupinách a jeho 95% interval spolehlivosti založený na normální aproximaci dat. a hospitalizace nebo úmrtí související s infekcí covid-19 z jakýchkoli příčin.

Výsledky účinnosti u mITT1 byly shodné napříč podskupinami účastníků včetně věku (≥ 65 let), BMI (BMI > 25 a BMI > 30) a diabetu mellitu. Post-hoc analýza podskupin u těžce imunokompromitovaných účastníků Byla provedena post-hoc analýza podskupin u těžce imunokompromitovaných účastníků (např. s aktivními hematologickými malignitami, po transplantaci hematopoetických kmenových buněk, po CAR-T buněčné terapii nebo terapiích vedoucích k depleci B-buněk) a vycházela ze studie EPIC-IC (C4671034) u pacientů s oslabením imunitního systému. U účastníků se závažným oslabením imunitního systému byl medián doby do dosažení NP výtěru SARS-CoV-2 RNA pod dolní mezí kvantifikace numericky delší ve skupině s 5denní léčbou (28 dnů) ve srovnání se skupinami s 10denní léčbou (13 dnů) a 15denní léčbou (15 dnů). Podíl účastníků s pozitivním výsledkem rychlého antigenního testu na SARS-CoV-2 i jakýmkoli subjektivně hlášeným cíleným příznakem onemocnění COVID 19 při stejné návštěvě od 15. dne do 44. dne byl 35,3 % (6 ze 17 účastníků) ve skupině s 5denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem, 6,3 % (1 z 16 účastníků) ve skupině s 10denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem a 0 % (0 z 16 účastníků) ve skupině s 15denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem. Incidence obnovení virové RNA pozorovaného u účastníků se závažným oslabením imunitního systému byla 25 % (5 z 20 účastníků) ve skupině s 5denní léčbou přípravkem Paxlovid, 0 % (0 ze 17 účastníků) ve skupině s 10denní léčbou přípravkem Paxlovid a 5 % (1 z 20 účastníků) ve skupině s 15denní léčbou přípravkem Paxlovid. Pediatrická populace Přípravek Paxlovid byl hodnocen v otevřené jednoramenné studii fáze 2/3 (EPIC-PEDS, C4671026) zkoumající bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a účinnost u nehospitalizovaných symptomatických pediatrických účastníků s potvrzenou infekcí covid-19, u kterých existuje riziko progrese do závažného onemocnění. Údaje jsou k dispozici od 75 účastníků ve věku od 6 do méně než 18 let o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg, kteří dostávali přípravek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 30

150 mg/100 mg nebo 300 mg/100 mg) perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Nejčastěji hlášené rizikové faktory progrese do závažného onemocnění ve výchozím stavu byly obezita (49 %) a chronické onemocnění plic (40 %). Účinnost u pediatrických pacientů je založena na srovnání expozice s dospělými pacienty s onemocněním covid-19. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Paxlovid u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu onemocnění covid19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru byla hodnocena u zdravých účastníků a u účastníků s lehkým až středně závažným onemocněním covid-19. Ritonavir se podává s nirmatrelvirem k optimalizaci farmakokinetiky, což vede k vyšším systémovým koncentracím a delšímu poločasu nirmatrelviru. Při opakované dávce nirmatrelviru/ritonaviru 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg a 500 mg/100 mg podávané dvakrát denně se zdá, že zvýšení systémové expozice v ustáleném stavu je menší než úměrné dávce. Opakovaným podáváním během 10 dnů bylo dosaženo ustáleného stavu 2. den s přibližně dvojnásobnou akumulací. Systémové expozice v den 5 byly u všech dávek podobné jako v den 10. Absorpce Po perorálním podání nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg v jednorázové dávce, byly geometrický průměr nirmatrelviru Cmax a AUCinf v ustáleném stavu rovny 2,21 µg/ml, resp. 23,01 µg*h/ml. Medián doby do Cmax (tmax) byl 3,00 hodiny. Aritmetický průměr terminálního eliminačního poločasu byl 6,1 hodin. Po perorálním podání nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg v jednorázové dávce byl geometrický průměr ritonaviru Cmax a AUCinf 0,36 µg/ml, resp. 3,60 µg*h/ml. Medián doby do Cmax (tmax) byl 3,98 hodiny. Aritmetický průměr terminálního eliminačního poločasu byl 6,1 hodin. Vliv jídla na perorální absorpci Podávání spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo expozici nirmatrelviru (přibližně 61% zvýšení průměrné Cmax a 20% zvýšení průměrné AUClast) oproti stavům nalačno po podání tablety obsahující 300 mg nirmatrelviru (2 × 150 mg) / 100 mg ritonaviru. Distribuce Vazba nirmatrelviru na proteiny v lidské plazmě je přibližně 69%. Vazba ritonaviru na proteiny v lidské plazmě je přibližně 98–99%. Biotransformace Studie in vitro hodnotící nirmatrelvir bez souběžně podávaného ritonaviru naznačují, že nirmatrelvir je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP) 3A4. Podávání nirmatrelviru spolu s ritonavirem však inhibuje metabolismus nirmatrelviru. V plazmě byl jedinou pozorovanou entitou související s lékem nezměněný nirmatrelvir. Méně významné oxidační metabolity byly pozorovány ve stolici a moči. Studie in vitro využívající lidské jaterní mikrozomy prokázaly, že CYP3A je hlavní izoformou zapojenou do metabolismu ritonaviru, i když i CYP2D6 přispívá k tvorbě oxidačního metabolitu M–2. 31

Eliminace Primární cestou eliminace nirmatrelviru při podávání spolu s ritonavirem byla renální exkrece intaktního léku. Přibližně 49,6 % podané dávky 300 mg nirmatrelviru bylo nalezeno v moči a 35,3 % ve stolici. Nirmatrelvir byl převládající entitou související s lékem s malým množstvím metabolitů vznikajících hydrolytickými reakcemi v exkretech. V plazmě byl jedinou kvantifikovatelnou entitou související s lékem nezměněný nirmatrelvir. Studie s radioaktivně značeným ritonavirem u lidí prokázaly, že eliminace ritonaviru probíhala primárně přes hepatobiliární systém; přibližně 86 % radioaktivně značené látky se objevilo ve stolici, přičemž se předpokládá, že část této látky bude neabsorbovaný ritonavir. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Farmakokinetika nirmatrelviru po podání nirmatrelviru/ritonaviru 150 mg/100 mg nebo 300 mg/100 mg dvakrát denně byla hodnocena u 68 pediatrických účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg (viz bod 5.1). Populační farmakokinetické analýzy a simulace založené na modelu prokázaly, že farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru u pediatrických účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg byla podobná jako u dospělých účastníků po zohlednění rozdílů v tělesné hmotnosti (tabulka 8), s hodnotami Cmax, AUCtau a Cmin, které byly 1,2-; 1,4- a 1,7krát vyšší. Doporučené pediatrické dávkovací režimy u účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg nevedou k žádným klinicky relevantním rozdílům v systémové expozici ve srovnání s dospělými, kteří dostávali nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (viz bod 4.2). Tabulka 8: Farmakokinetické parametry nirmatrelviru v 5. den odhadnuté pomocí populačního FK modelování po podání doporučených pediatrických dávkovacích režimů nirmatrelviru/ritonavirub Populace pacientů Pediatrická dávka Cmax AUCtau Cmin (µg/ml)a (µg*h/ml)a,c (µg/ml)a Pediatričtí účastníci ve 300 mg nirmatrelviru / 4,31 36,3 1,62 věku ≥ 6 let o tělesné 100 mg ritonaviru dvakrát (2,88; 6,40) (22,5; 58,3) (0,71; 3,48) hmotnosti ≥ 40 kg denně po dobu 5 dnů Pediatričtí účastníci ve 150 mg nirmatrelviru / věku ≥ 6 let o tělesné 100 mg ritonaviru dvakrát 4,11 34,1 1,47 hmotnosti ≥ 20 až denně po dobu 5 dnů (2,76; 6,15) (21,0; 55,3) (0,61; 3,19) < 40 kg Zkratky: Cmax = předpokládaná maximální koncentrace; Cmin = předpokládaná minimální koncentrace (Ctrough). a. Údaje jsou prezentovány jako geometrický průměr (10. a 90. percentil). b. Prezentované údaje byly získány pomocí modelové simulace populační FK analýzy (dospělí fáze 1 + pediatričtí účastníci) s 10 000 virtuálními subjekty v každé skupině. c. AUCtau = předpokládaná plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase od 0 do 12 hodin pro dávkování dvakrát denně.

Neexistují dostatečné informace pro posouzení expozice přípravku Paxlovid u pediatrických pacientů o tělesné hmotnosti méně než 20 kg. Věk a pohlaví Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru v závislosti na věku a pohlaví nebyla hodnocena. Rasové či etnické skupiny Systémová expozice u japonských účastníků byla numericky nižší, ale ne klinicky významně odlišná ve srovnání s účastníky ze západní populace.

Porucha funkce ledvin V porovnání se zdravými kontrolními subjekty bez poruchy funkce ledvin byly Cmax a AUC nirmatrelviru u dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin o 30 % a 24 % vyšší, u dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin o 38 % a 87 % vyšší a u dospělých pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin o 48 % a 204 % vyšší. Těžká porucha funkce ledvin včetně pacientů vyžadujících hemodialýzu Farmakokinetika nirmatrelviru byla hodnocena u dospělých účastníků s lehkým až středně závažným onemocněním covid-19 a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min), kteří vyžadovali hemodialýzu (n = 12) nebo ji nevyžadovali (n = 2), po podání 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednorázově 1. den, následovaném podáváním 150 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednou denně 2.–5. den, celkem tedy 5 dávek. Během 4hodinové hemodialýzy bylo dialýzou odstraněno přibližně 6,9 % podané dávky nirmatrelviru. Clearance při hemodialýze činila 1,83 l/h. Simulace založené na populačním farmakokinetickém modelu ukázaly, že podávání 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednorázově 1. den, následované podáváním 150 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednou denně 2.–5. den u dospělých účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin vedlo k expozicím 1. den a v ustáleném stavu (AUC0-24 a Cmax), které byly srovnatelné s expozicemi pozorovanými u dospělých účastníků s normální funkcí ledvin, kteří dostávali 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru dvakrát denně po dobu 5 dnů. Na základě výsledků simulace založené na modelu populační FK analýzy by snížení dávky u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg s poruchou funkce ledvin mělo odpovídat doporučením pro dospělé se stejným stupněm poruchy funkce ledvin. Dávka u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin o tělesné hmotnosti méně než 40 kg nebyla stanovena. Porucha funkce jater V porovnání se zdravými kontrolní subjekty bez poruchy funkce jater se farmakokinetika nirmatrelviru u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater významně neodlišovala. Upravený poměr geometrického průměru (90% CI) AUCinf a Cmax nirmatrelviru porovnávající středně těžkou poruchu funkce jater (test) oproti normální funkci jater (reference) byl 98,78 % (70,65 %; 138,12 %), respektive 101,96 % (74,20 %;140,11 %). Nirmatrelvir/ritonavir nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Kojící matky Po podání 3 dávek nirmatrelviru a ritonaviru 300 mg/100 mg 2x denně 8 zdravým kojícím ženám za podmínek příjmu potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií se nirmatrelvir i ritonavir vylučovaly do mateřského mléka. Odhadované poměry mléko/plazma byly pro Cmax 0,27 a pro AUC 0,26 u nirmatrelviru a pro Cmax 0,06 a pro AUC 0,07 u ritonaviru. Studie interakcí provedené s nirmatrelvirem/ritonavirem CYP3A4 měl hlavní roli v oxidativním metabolismu nirmatrelviru, když byl nirmatrelvir testován samostatně v lidských jaterních mikrozomech. Ritonavir je inhibitorem CYP3A a zvyšuje plazmatické koncentrace nirmatrelviru a jiných léků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Navzdory souběžnému podávání s ritonavirem k optimalizaci farmakokinetiky existuje potenciál pro silné inhibitory a induktory měnit farmakokinetiku nirmatrelviru. Nirmatrelvir v klinicky relevantních koncentracích reverzibilně neinhibuje CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 nebo CYP1A2 in vitro. Výsledky studie in vitro prokázaly, že nirmatrelvir může být induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Klinický význam není znám. Na základě údajů získaných in vitro má nirmatrelvir nízký potenciál inhibovat BCRP, MATE1, 33

MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 a OCT2. Nirmatrelvir v klinicky relevantních koncentracích má potenciál inhibovat MDR1 a OATP1B1. Vliv na farmakokinetiku nirmatrelviru/ritonaviru byl hodnocen s itrakonazolem (inhibitorem CYP3A) a karbamazepinem (induktorem CYP3A). Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax nirmatrelviru byly 44,50 %, resp. 56,82 % po souběžném podání nirmatrelviru/ritonaviru v dávce 300 mg/100 mg s opakovanými perorálními dávkami karbamazepinu. Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCtau a Cmax nirmatrelviru byly 138,82 %, resp. 118,57 %, když byl nirmatrelvir/ritonavir podáván souběžně s opakovanými dávkami itrakonazolu v porovnání se samostatně podávaným nirmatrelvirem/ritonavirem. Vliv nirmatrelviru/ritonaviru na jiné léčivé přípravky byl hodnocen s midazolamem (substrátem CYP3), dabigatranem (substrátem P-gp) a rosuvastatinem (substrátem OATP1B1). Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax midazolamu byly 1 430,02 %, resp. 368,33 %, když byl midazolam podáván souběžně s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným midazolamem. Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax dabigatranu byly 194,47 %, resp. 233,06 % po podání dabigatranu s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným dabigatranem. Poměry test/reference upravených geometrických průměrů pro AUCinf a Cmax rosuvastatinu byly 131,18 %, resp. 212,44 % po podání rosuvastatinu s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným rosuvastatinem. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné studie bezpečnosti s nirmatrelvirem v kombinaci s ritonavirem. Nirmatrelvir Studie toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné riziko způsobené nirmatrelvirem. Ve studiích fertility, embryofetálního vývoje nebo pre- a postnatálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Studie u březích králíků prokázala nepříznivý pokles tělesné hmotnosti plodu při absenci významné toxicity pro matku. Odhaduje se, že systémová expozice (AUC24) u králíků při maximální dávce bez nežádoucího účinku na tělesnou hmotnost plodu je přibližně 3krát vyšší než expozice u lidí při doporučené terapeutické dávce přípravku Paxlovid. S nirmatrelvirem nebyly provedeny žádné studie kancerogenity. Ritonavir Studie toxicity po opakovaném podávání ritonaviru u zvířat identifikovaly jako hlavní cílové orgány játra, sítnici, štítnou žlázu a ledviny. Jaterní změny zahrnovaly hepatocelulární, biliární a fagocytární prvky a byly doprovázeny zvýšením hodnot jaterních enzymů. Hyperplazie pigmentového epitelu sítnice a degenerace sítnice byly pozorovány ve všech studiích na hlodavcích prováděných s ritonavirem, ale nebyly pozorovány u psů. Ultrastrukturální důkazy naznačují, že tyto změny sítnice mohou být sekundární k fosfolipidóze. Klinické studie však neodhalily žádný důkaz změn oka vyvolaných léčivým přípravkem u lidí. Všechny změny štítné žlázy byly po vysazení ritonaviru reverzibilní. Klinické studie u lidí neodhalily žádnou klinicky významnou změnu ve funkčních testech štítné žlázy. Změny v ledvinách včetně tubulární degenerace, chronického zánětu a proteinurie byly zaznamenány u potkanů a zřejmě je lze připsat na vrub spontánnímu onemocnění specifickému pro konkrétní druhy. Kromě toho nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné klinicky významné renální abnormality. Studie genotoxicity neodhalily žádné riziko vztahující se k ritonaviru. Dlouhodobé studie kancerogenity ritonaviru u myší a potkanů odhalily tumorigenní potenciál specifický pro tyto druhy, 34

avšak nejsou považovány za relevantní pro člověka. Ritonavir nevykazoval žádné účinky na fertilitu u potkanů. Vývojová toxicita pozorovaná u potkanů (embryoletalita, snížená tělesná hmotnost plodu a opoždění osifikace a viscerální změny, včetně opožděného sestupu varlat) se vyskytovala hlavně při dávkách toxických pro matku. Vývojová toxicita u králíků (embryoletalita, snížená velikost vrhu a snížená tělesná hmotnost plodu) se vyskytla při dávce toxické pro matku.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Nirmatrelvir potahované tablety Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Červený oxid železitý (E 172) Ritonavir potahované tablety Jádro tablety Kopovidon Sorbitan-laurát Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Hydrogenfosforečnan vápenatý Natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Hyprolóza (E 463) Mastek (E 553b) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Polysorbát 80 (E 433) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 35

Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC blistry. Balení o velikosti 5 blistrů, z nichž jeden obsahuje 4 tablety nirmatrelviru a 2 tablety ritonaviru pro ranní a večerní dávku (celkem 30 tablet). Balení o velikosti 1 blistru, který obsahuje 6 tablet nirmatrelviru a 5 tablet ritonaviru pro dávku jednou denně (celkem 11 tablet). Balení o velikosti 5 blistrů, z nichž jeden obsahuje 2 tablety nirmatrelviru a 2 tablety ritonaviru pro ranní a večerní dávku (celkem 20 tablet). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1625/001 EU/1/22/1625/002 EU/1/22/1625/003

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. ledna 2022 Datum posledního prodloužení: 28. listopadu 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.