Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje sodnou sůl lumasiranu v množství ekvivalentním 189 mg lumasiranu. Jedna injekční lahvička obsahuje 94,5 mg lumasiranu v 0,5 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok. Čirý, bezbarvý až žlutý roztok (pH přibližně 7; osmolalita: 240 až 360 mosmol/kg).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Oxlumo je indikován k léčbě primární hyperoxalurie 1. typu (PH1) ve všech věkových skupinách. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba musí být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hyperoxalurie. Dávkování Přípravek Oxlumo se podává subkutánní injekcí. Doporučené dávkování přípravku Oxlumo sestává z nasycovacích dávek podávaných jednou měsíčně v celkovém počtu 3 dávek, po nichž následují udržovací dávky, počínaje jeden měsíc po poslední nasycovací dávce, jak je uvedené v tabulce 1. Dávkování se odvíjí od tělesné hmotnosti. Dávku (v mg) a objem (v ml) pro daného pacienta je nutno vypočítat následujícím způsobem: Tělesná hmotnost pacienta (kg) × dávka (mg/kg) = celkové množství (mg) léčivého přípravku, které má být podáno. Celkové množství (mg) dělené koncentrací (189 mg/ml) = celkový objem léčivého přípravku (ml), který má být injekčně podán.
Tabulka 1: Režim dávkování přípravku Oxlumo v závislosti na tělesné hmotnosti Udržovací dávka (počínaje jeden nasycovací dávce)
Tělesná hmotnost
Nasycovací dávka
měsíc
po
poslední
do 10 kg
6 mg/kg jednou za měsíc v celkovém 3 mg/kg jednou za měsíc, počínaje jeden počtu 3 dávek měsíc po poslední nasycovací dávce
10 kg až méně než 6 mg/kg jednou za měsíc v celkovém 6 mg/kg jednou za 3 měsíce (čtvrtletně), 20 kg počtu 3 dávek počínaje jeden měsíc po poslední nasycovací dávce 20 kg a více
3 mg/kg jednou za měsíc v celkovém 3 mg/kg jednou za 3 měsíce (čtvrtletně), počtu 3 dávek počínaje jeden měsíc po poslední nasycovací dávce
Pacienti na hemodialýze Pokud je přípravek Oxlumo podáván ve dnech dialýzy, podávejte jej po hemodialýze. Vynechaná dávka Při opožděném užití nebo vynechání dávky má být léčivý přípravek podán co nejdříve. V předepsaném měsíčním či čtvrtletním podávání dávek je nutno pokračovat od poslední podané dávky. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Přípravek Oxlumo nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. U pacientů s přechodným zvýšením hladiny celkového bilirubinu (celkový bilirubin > 1 až 1,5 × ULN; upper limit of normal – horní hranice normálních hodnot) není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je během léčby nutná opatrnost (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 90 ml/min/1,73 m²) včetně terminálního stádia onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD) nebo u pacientů na dialýze není nutná úprava dávkování. K dispozici jsou pouze omezené údaje u pacientů s ESRD a na dialýze, a při léčbě těchto pacientů je třeba dbát opatrnosti (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace U pacientů mladších 1 roku jsou k dispozici jen omezená data. Při léčbě těchto pacientů je třeba dbát opatrnosti (viz bod 5.2). Způsob podání Pouze k subkutánnímu podání. Tento léčivý přípravek je dodáván jako roztok připravený k použití v injekční lahvičce pro jednorázové použití.
Požadovaný objem přípravku Oxlumo je třeba vypočítat na základě doporučené dávky založené na tělesné hmotnosti podle tabulky 1. Pokud je dávka větší než 0,5 ml (94,5 mg), bude potřeba více než jedna injekční lahvička. Maximální přijatelný objem jedné injekce je 1,5 ml. Dávky větší než 1,5 ml se podávají v několika injekcích (celková dávka rozdělena rovnoměrně mezi injekční stříkačky, kdy 3
jednotlivé injekce mají přibližně stejný objem), aby se minimalizoval potenciální diskomfort v místě vpichu v důsledku objemu injekce. Je třeba zabránit proniknutí léčivého přípravku na hrot jehly před zavedením jehly do subkutánního prostoru. Tento léčivý přípravek se podává injekčně pod kůži v oblasti břicha, horní části paže nebo stehna. Pro následné injekce nebo dávky se doporučuje střídat místo vpichu. Tento léčivý přípravek nesmí býtpodáván do zjizvené tkáně nebo oblastí, které jsou zarudlé, zanícené nebo oteklé.
Přípravek Oxlumo je určen k podání zdravotnickým pracovníkem. Pokyny k přípravě léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. Návod k použití naleznete v informacích určených pouze pro zdravotnické pracovníky, který se nachází na konci příbalové informace. 4.3
Kontraindikace
Závažná hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Těžká porucha funkce ledvin nebo onemocnění ledvin v terminálním stádiu Léčba lumasiranem zvyšuje hladiny glykolátu v plazmě, což může zvyšovat riziko metabolické acidózy nebo zhoršit preexistující metabolickou acidózu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu. Je proto nutno sledovat, zda se u těchto pacientů nevyskytnou známky a symptomy metabolické acidózy. Středně těžká až těžká porucha funkce jater U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater existuje možnost snížené účinnosti. Účinnost je tedy nutno u těchto pacientů sledovat (viz bod 5.2). Pomocná látka se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je v podstatě “bez sodíku”. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí s jinými léčivými přípravky (viz bod 5.2). Souběžné používání s pyridoxinem Souběžné používání s pyridoxinem nemělo významný vliv na farmakodynamiku ani farmakokinetiku lumasiranu. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o podávání lumasiranu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Použití přípravku Oxlumo během těhotenství lze zvážit s ohledem na očekávaný léčebný přínos pro ženu a potenciální rizika pro plod.
Kojení Není známo, zda se lumasiran/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Oxlumo. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se vlivu lumasiranu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Oxlumo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucími účinky byly reakce v místě injekce (35 %) a bolest břicha (16 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pojící se v klinických studiích a ve spontánních hlášeních s lumasiranem jsou uvedeny v tabulkovém přehledu níže. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle preferovaných termínů klasifikace MedDRA pro jednotlivé třídy orgánových systémů (SOC) a podle frekvence. Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících kategorií: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů
Nežádoucí účinek
Frekvence
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivitaa
Není známo
Gastrointestinální poruchy
Bolest břichab
Velmi časté
a reakce Reakce v místě injekcec
Velmi časté
Celkové poruchy v místě aplikace a b c
Nežádoucí účinek hlášený při používání po uvedení léku na trh Zahrnuje následující: bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, bolest dolní poloviny břicha, břišní diskomfort a citlivost břicha. Zahrnuje následující: reakce v místě injekce, erytém v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus v místě injekce, otok v místě injekce, diskomfort v místě injekce, změna zbarvení v místě injekce, rezistence v místě injekce, indurace v místě injekce, vyrážka v místě injekce, pohmoždění v místě injekce, hematom v místě injekce a exfoliace v místě injekce.
Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě injekce V placebem kontrolovaných a otevřených klinických studiích byly hlášeny reakce v místě injekce u 34 z 98 pacientů (34,7 %). Mezi nejčastěji hlášené příznaky patřil erytém, otok, bolest, hematom, pruritus a změna zbarvení. Většina reakcí v místě injekcese objevila v den, kdy byla injekce podána; u < 2 % se reakce v místě injekce objevila 5 nebo více dní po podání. Reakce v místě injekce byly obecně mírné, ustoupily během dvou dnů a nevedly k přerušení nebo ukončení léčby.
5. Bolest břicha
V placebem kontrolované studii byla bolest břicha hlášena u 1 ze 13 (7,7 %) pacientů léčených placebem a u 4 z 26 (15,4 %) pacientů léčených lumasiranem. V placebem kontrolovaných a otevřených klinických studiích uvádělo bolest břicha 16 pacientů z 98 (16,3 %), a to včetně bolesti v horní polovině břicha či bolesti v dolní polovině břicha, břišního diskomfortu nebo citlivosti břicha. Většina těchto příhod byla mírná, přechodná a odezněla bez nutnosti léčby. Žádné neměly za následek přerušení léčby. Dlouhodobá bezpečnost Bezpečnostní profil lumasiranu v otevřených rozšířených obdobích ILLUMINATE-A a ILLUMINATE-B (medián doby léčby 55 měsíců a 55,5 měsíců, v uvedeném pořadí) odpovídal známému bezpečnostnímu profilu lumasiranu. Pediatrická populace Profil bezpečnosti lumasiranu byl u pediatrických pacientů (ve věku od 4 měsíců do 17 let) podobný jako u dospělých pacientů s PH1. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient sledován, jak bude indikováno z lékařského hlediska, na přítomnost jakýchkoli známek nebo příznaků nežádoucích účinků a aby byla zahájena odpovídající symptomatická léčba. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX18. Mechanismus účinku Lumasiran je dvouvláknová ribonukleová kyselina uplatňující se při RNA interferenci (siRNA), která snižuje hladiny enzymu glykolátoxidázy (GO) tím, že cílí na mediátorovou ribonukleovou kyselinu (mRNA) genu oxidázy hydroxykyselin 1 (HAO1) v hepatocytech prostřednictvím RNA interference. Snížením hladiny enzymu GO se snižuje množství dostupného glyoxylátu, substrátu pro produkci oxalátu. To má za následek snížení hladin oxalátu v moči a plazmě, jež jsou prvotní příčinou projevů onemocnění u pacientů s PH1. Vzhledem k tomu, že enzym GO je na horním konci (upstream) od deficientního enzymu alaninglyoxylátaminotransferázy (AGT), jež zapříčiňuje vznik PH1, je mechanismus účinku lumasiranu nezávislý na prvotní mutaci genu AGXT. Imunogenita U pacientů s PH1 a zdravých dobrovolníků, jimž byl podán přípravek Oxlumo v klinických studiích, byly zjištěny protilátky proti léku (ADA) (7 osob ze 120 (5,8 %) bylo pozitivních na ADA). Titry ADA
6. byly nízké a obecně přechodné a nebyl pozorován vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost ani
bezpečnost. Údaje jsou však stále omezené. Klinická účinnost Účinnost lumasiranu byla zkoumána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii s pacienty ve věku 6 a více let s PH1 (ILLUMINATE-A), v jednoramenné klinické studii se skupinou pacientů ve věku do 6 let s PH1 (ILLUMINATE-B) a v jednoramenné klinické studii u pediatrických a dospělých pacientů s PH1, kteří měli pokročilé onemocněníledvin včetně pacientů na hemodialýze (ILLUMINATE-C). ILLUMINATE-A Celkem 39 pacientů s PH1 bylo randomizováno v poměru 2:1 k léčbě subkutánně podávaným lumasiranem nebo placebem v průběhu 6měsíčního období dvojitě zaslepené léčby kontrolované placebem. Zařazeni byli pacienti ve věku 6 a více let s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², jimž byly jednou měsíčně podávány 3 nasycovací dávky lumasiranu 3 mg/kg nebo placeba; poté následovaly čtvrtletní udržovací dávky lumasiranu 3 mg/kg nebo placeba (viz bod 4.2). Po 6měsíčním období dvojitě zaslepené léčby vstoupili pacienti do prodlouženého období léčby lumasiranem, jenž byl po dobu až 54 měsíců podáván i pacientům původně zařazeným do skupiny s placebem. Celková expozice lumasiranu byla 165,7 pacientoroků. V průběhu 6měsíčního období dvojitě zaslepené léčby kontrolované placebem 26 pacientů dostávalo lumasiran a 13 placebo. Medián věku pacientů byl v době podání první dávky 14,9 let (rozmezí 6,1 až 61,0 let); 66,7 % pacientů bylo mužského pohlaví a 76,9 % pacientů bylo bílé rasy. Medián exkrece oxalátu do moči za 24 hodin s korekcí na plochu tělesného povrchu (BSA) činil přivstupu 1,72 mmol/24 h/1,73 m², medián poměru oxalát/kreatinin v moči dle spotového testu přivstupu činil 0,21 mmol/mmol a medián hladiny oxalátu v plazmě na vstupu dosahoval 13,1 µmol/l. Celkově 33,3 % pacientů vykazovalo normální funkci ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % lehkouporuchu funkce ledvin (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m²) a 18 % středně těžkou poruchu funkce ledvin (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m²). Z pacientů zařazených do klinické studie přivstupu 84,6 % uvádělo symptomatické příhody nefrolitiázy v anamnéze a 53,8 % uvádělo anamnézu nefrokalcinózy. V době vstupu do klinické studie byly léčebné skupiny vyvážené vzhledem k věku, hladině oxalátu v moči a eGFR. Primárním cílovým parametrem bylo procentní snížení průměrného množství oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na BSA za 3 až 6 měsíců oproti stavu přivstupu. Lumasiran se pojil se statisticky významným 65,4% poklesem množství oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na BSA oproti 11,8% poklesu ve skupině s placebem, což představuje rozdíl ve výši 53,5 % (95% CI: 44,8, 62,3; p < 0,0001). V 6. měsíci bylo ve skupině s lumasiranem pozorováno 60,5% snížení poměru oxalát/kreatinin v moči podle spotového testu oproti 8,5% zvýšení ve skupině s placebem, což bylo konzistentní s primárním cílovýmparametrem. Pacienti léčení lumasiranem rovněž vykazovali rychlý a setrvávající pokles oxalátu v moči za 24 hodin s korekcí na BSA, jak ilustruje obr. 1.
7. Procentní změna v množství oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin
s korekcí na BSA oproti stavu na vstupu (mmol/24 h/1,73 m²)
Obrázek 1: ILLUMINATE-A: Procentní změna v množství oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na BSA v jednotlivých měsících oproti stavu přivstupu (6měsíční období dvojitě zaslepené léčby kontrolované placebem)
VSTUP
Poč. pacientů: ■ N= N=
M1
M2
M4
M5
Studijní návštěva —■— Lumasiran
Léčebná skupina 26 13
M3
M6
—— Placebo 23 13
Zkratky: BSA = plocha tělesného povrchu, M = měsíc, SEM = směrodatná chyba průměru. Výsledky jsou zaneseny do grafu jako průměrnáhodnota procentní změny oproti stavu přivstupu (±SEM).
V 6. měsíci dosáhl normální nebo téměř normální (≤ 1,5 × ULN) hladiny oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na BSA vyšší podíl pacientů léčených lumasiranem než pacientů dostávajících placebo, jak dokládá tabulka 3. Tabulka 3: ILLUMINATE-A: Výsledky sekundárních cílovýchparametrů za 6měsíční období dvojitě zaslepené léčby kontrolované placebem Cílovéparametry
Lumasiran (n = 26)
Placebo (n = 13)
Rozdíl v léčbě (95% CI)
p-hodnota
Podíl pacientů s hladinami oxalátu vyloučenými močí za 24 hodin v úrovni ULN nebo nižšími než ULN‡
0,52 (0,31; 0,72)§
0 (0; 0,25)§
0,52 (0,23; 0,70)¶
0,001#
Podíl pacientů s hladinami oxalátu vyloučenými močí za 24 hodin v úrovni 1,5 × ULN nebo nižšími než 1,5 × ULN‡
0,84 (0,64; 0,95)§
0 (0; 0,25)§
0,84 (0,55; 0,94)¶
< 0,0001#
Procentní pokles hladiny oxalátu v plazmě oproti stavu přivstupu*Þ
39,8 (2,9)†
0,3 (4,3)†
39,5 (28,9; 50,1)
< 0,0001
Zkratky: ULN = horní hranice normy, SEM = směrodatná chyba průměru Výsledky vycházejí ze stanovení metodou kapalinové chromatografie s tandemovým hmotnostním spektrometrem (LCMS/MS). * Odhad se zakládá na průměru středního procentního poklesu ve 3., 4., 5. a 6. měsíci vypočteného metodou nejmenších čtverců (LS) a pomocí smíšeného modelu opakovaných měření. † Průměrnáhodnota LS (SEM). ‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² pro oxalát vyloučený močí za 24 hodin s korekcí na BSA. § 95% CI podle Clopperova-Pearsonova exaktního intervalu spolehlivosti. ¶ Vypočteno metodou podle Newcomba na základě Wilsonova skóre. # p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle vstupní hladiny oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na BSA (≤ 1,70 vs. > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²). Þ Analyzováno u 23 pacientů léčených lumasiranem a 10 pacientů dostávajících placebo, jejichž vstupní hladiny umožňovaly, aby nastal pokles.
Pokles množství oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na BSA oproti stavu přivstupu u pacientů s PH1 léčených lumasiranem ve srovnání s placebem byl podobný ve všech předem
8. specifikovaných podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, poruchy funkce ledvin, užívání pyridoxinu
(vitaminu B6) přivstupu a anamnézy symptomatických příhod nefrolitiázy (Obr. 2). Obrázek 2: ILLUMINATE-A: Procentní změna množství oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na BSA, analýza podskupin Podskupina
Lumasiran – placebo
Lumasiran (n)
Placebo (n)
Celkově Věk v době screeningu 6–<12 let 12–<18 let ≥18 let Pohlaví Muži Ženy Rasa Bílá Jiná než bílá Užívání pyridoxinu na vstupu Ano Ne Vstupní množství oxalátu vyloučené močí za 24 hodin s korekcí na BSA ≤1,70 mmol/24 h/1,73 m² >1,70 mmol/24 h/1,73 m² Vstupní eGFR <60 ml/min/1,73 m² ≥60 ml/min/1,73 m² Celoživotní anamnéza symptomatických příhod nefrolitiázy Ano Ne
Ve prospěch lumasiranu
Ve prospěch placeba
Snížené hladiny oxalátu pozorované v období dvojitě zaslepené pokračující léčby lumasiranem byly zachovány po dobu až 60 měsíců prodlouženéfáze klinické studie. Hodnota eGFR, příhody nefrolitiázy (hlášené jako příhody na osoborok) a medulární nefrokalcinóza se posuzovaly po období 6měsíční dvojitě zaslepené léčby a prodlouženéfáze, celkem až 60 měsíců. U pacientů, jimž byl podáván lumasiran, zůstávala eGFR stabilní. Průměrná roční míra změny oproti výchozímu stavu během až 60 měsíců léčby lumasiranem byla -0,63 ml/min/1,73 m2/rok. Výskyt příhod nefrolitiázy na osoborok hlášený u pacientů randomizovaných do skupiny léčené lumasiranem nebo placebem ve studii ILLUMINATE-A je uveden v tabulce 4. Tabulka 4: ILLUMINATE-A:Výskyt příhod nefrolitiázy na osoborok hlášený ve skupinách s lumasiranem nebo s placebem Lumasiran Placebo Časové období Výskyt (95% CI) Výskyt (95% CI) 12 měsíců před 3,19 (2,57; 3,96) 0,54 (0,26; 1,13) souhlasem 6 měsíční dvojitě 1,09 (0,63; 1,88) 0,66 (0,25; 1,76) zaslepené období Během prodloužené otevřené fáze léčby lumasiranem trvající až 60 měsíců byla četnost výskytu nefrolitiázy 0,49 osoboroku a u 53,8 % pacientů se nevyskytly žádné příhody nefrolitiázy. Výsledky medulární nefrokalcinózy hodnocené ultrazvukem ledvin od 6. měsíce vůči výchozímu stavu jsou uvedeny v tabulce 5.
9. Tabulka 5: ILLUMINATE-A: Pacienti s medulární nefrokalcinózou v 6. měsíci období dvojitě
zaslepené léčby kontrolované placebem vůči výchozímu stavu* Časový bod Léčba Zlepšení Beze změny Zhoršení (n) Lumasiran 3 19 0 (n=22) 6. měsíc Placebo 0 11 1 (n=12) * Byli hodnocení pacienti s ultrazvukem ledvin ve výchozím stavu a v příslušném časovém bodě.
Hodnocení medulární nefrokalcinózy bylo provedeno pouze u části populace ve studii (17/26 pacientů ve skupině s lumasiranem/lumasiranem a 6/13 pacientů ve skupině s placebem/lumasiranem bylo posuzováno na počátku studie a na konci 54měsíčního prodlouženéhoobdobí). V této subpopulaci byl pozorován obecný trend ke zlepšení v čase. ILLUMINATE-B Do probíhající multicentrické jednoramenné klinické studie u pacientů s PH1 (ILLUMINATE-B) bylo zařazeno celkem 18 pacientů, kteří se v této studii léčili lumasiranem. Do klinické studie byli zařazeni pacienti ve věku méně než 6 let s eGFR > 45 ml/min/1,73 m² u pacientů ve věku 12 a více měsíců a s normální hladinou kreatininu v séru u pacientů ve věku méně než 12 měsíců. V 6měsíční primární analýze, jež se uskutečnila po první dávce, 3 pacienti v době podání první dávky měli tělesnou hmotnost méně než 10 kg, 12 pacientů mělo tělesnou hmotnost 10 kg až méně než 20 kg a 3 pacienti měli tělesnou hmotnost 20 a více kg. Medián věku pacientů byl v době podání první dávky 51,4 měsíce (rozmezí 4 až 74 měsíců); 55,6 % pacientů bylo ženského pohlaví a 88,9 % pacientů bylo bílé rasy. Medián hodnoty poměru oxalát/kreatinin v moči měřeného spotovým testem přivstupu činil 0,47 mmol/mmol. Po 6měsíčním období primární analýzy pacienti vstoupili do rozšířeného období, ve kterém byl lumasiran podáván po dobu až 60 měsíců. Celková expozice lumasiranu byla 83,2 pacientoroků. V 6. měsíci dosáhli pacienti léčení lumasiranem poklesu poměru oxalát/kreatinin v moči měřeného spotovým testem, tedy primárního cílovéhoparametru, o 72 % oproti stavu přivstupu (95% CI: 66,4; 77,5) (zprůměrováno za 3.–6. měsíc). Lumasiran se pojil s rychlým a setrvalým poklesem poměru oxalát/kreatinin v moči měřeného spotovým testem (obr. 3), přičemž tento pokles byl ve všech skupinách tělesné hmotnosti podobný. Procentní pokles ve vylučování oxalátu močí byl zachován při pokračující léčbě lumasiranem až do 60. měsíce, přičemž průměrný (SEM) procentní pokles poměru oxalát/kreatinin v moči oproti výchozímu stavu dle spotového měření byl 74,5 % (4,25) a tento účinek léčby odpovídal údajům z klinické studie ILLUMINATE-A.
10. Procentní změna poměru
oxalát/kreatinin v moči měřeného spotovým testem oproti stavu při vstupu (mmol/mmol)
Obrázek 3: ILLUMINATE-B: Procentní změna poměru oxalát/kreatinin v moči měřeného spotovým testem v jednotlivých měsících
VSTUP
M1
Skupina tělesné hmotnosti při vstupu v klinickém hodnocení ILLUMINATE-B Poč. pacientů: n= ● n= ▲ n= n=
M2
M3 Návštěva
- – -- – – < 10 kg 3 12 3 18
M4
—●— 10 až < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg 3 12 3 18
M5
M6
---------- Všichni léčení lumasiranem 3 12 3 18
V 6. měsíci dosáhlo devět z 18 pacientů téměř normalizovaného poměru oxalát/kreatinin v moči měřeného spotovým testem (≤ 1,5 × ULN), včetně 1 pacienta, jehož poměr se plně normalizoval (≤ ULN). Ve 12. měsíci deset z 18 pacientů dosáhlo téměř normalizovaného poměru oxalát/kreatinin v moči, měřeného spotovým testem (≤ 1,5 × ULN), včetně 2 pacientů, jejichž poměr se plně normalizoval (≤ ULN). Kromě toho bylo oproti stavu na vstupu do 6. měsíce (průměr za 3.–6. měsíc) pozorováno snížení průměrné hladiny oxalátu v plazmě o 32,1 % (95% CI: 23,9; 39,5). Snížené hladiny oxalátu v plazmě pozorované v období primární analýzy zůstaly zachovány při pokračující léčbě lumasiranem až do 60. měsíce, s průměrným snížením o 24,8 % (95% CI: 15,7; 59,5) v 60. měsíci. eGFR zůstala s pokračujícím dávkováním stabilní u všech pacientů. Průměrná roční míra změny eGFR oproti výchozímu stavu během léčby lumasiranem trvající až 60 měsíců byla 0,26 ml/min/1,73 m2/rok. Výskyt příhod nefrolitiázy na osoborok hlášený ve 12měsíčním období před udělením souhlasu byl 0,24 (95% CI: 0,09; 0,63) a během 6měsíčního období primární analýzy 0,24 (95% CI: 0,06; 0,96). Celková míra výskytu příhod nefrolitiázy na člověkorok v 60. měsíci studie byla 0,11 (95% CI: 0,06; 021) a u 77,8 % pacientů se během studie nevyskytly žádné příhody nefrolitiázy. V průběhu hodnocení medulární nefrokalcinózy byl prokázán trend ke zlepšení během období 60 měsíců. Ve skupině 18 pacientů, kteří byli léčeni po dobu 60 měsíců, byla u 14 pacientů přítomna medulární nefrokalcinóza ve výchozím stavu. U 12 z těchto 14 pacientů bylo zaznamenáno zlepšení, přičemž u 10 z nich došlo až k vymizení nefrokalcinózy (definované jako stupeň 0 bilaterálně), u 1 se stav nezměnil a 1 nebyl zařazen (u jedné ledviny došlo ke zlepšení, zatímco u druhé došlo ke zhoršení). U všech 4 pacientů, u kterých nebyla nefrokalcinóza přítomna ve výchozím stavu, nebyla v 60. měsíci pozorována žádná změna. ILLUMINATE-C Celkem 21 pacientů bylo zařazeno a léčeno lumasiranem v probíhající, jednoramenné, multicentrické studii hodnotící pacienty s PH1 a pokročilým onemocněním ledvin (eGFR ≤45 ml/min/1,73 m2 u pacientů ve věku 12 měsíců a starších a zvýšený kreatinin v séru u pacientů mladších 12 měsíců), včetně pacientů na hemodialýze. ILLUMINATE-C zahrnuje 2 kohorty: kohortu A tvoří 6 pacientů, kteří nevyžadovali dialýzu v době zařazení do studie, a kohorta B zahrnuje 15 pacientů, kteří byli na 11
stabilním režimu hemodialýzy. Pacienti dostávali doporučený režim dávkování lumasiranu podle tělesné hmotnosti (viz bod 4.2). Medián věku pacientů v době první dávky byl 8,9 roku (rozsah 0 až 59 let), 57,1 % byli muži a 76,2 % byli běloši. U pacientů v kohortě A byla střední hladina oxalátu v plazmě 57,94 µmol/l. U pacientů v kohortě B byla střední hladina oxalátu v plazmě 103,65 µmol/l. Primárním cílovým parametrem studie byla procentuální změna oxalátu v plazmě od výchozího stavu do 6. měsíce (průměr od 3. měsíce do 6. měsíce) pro kohortu A (n = 6) a procentuální změna oxalátu v plazmě před dialýzou od výchozího stavu do 6. měsíce (průměr od 3. měsíce do 6. měsíce) pro kohortu B (n = 15). Během 6měsíčního období primární analýzy vykázali pacienti v obou kohortách snížení oxalátu v plazmě již k 1. měsíci. Procentuální změna od výchozího stavu do 6. měsíce (průměr od 3. měsíce do 6. měsíce) plazmatických hladin oxalátu pro kohortu A byl průměrný rozdíl stanovený metodou nejmenších čtverců -33,3 % (95% CI: -81,82; 15,16) a pro kohortu B byl průměrný rozdíl stanovený metodou nejmenších čtverců -42,4 % (95% CI: -50,71; -34,15)
Procentuální změna oxalátu v plazmě vůči výchozímu stavu (µmol/l)
Obrázek 4: ILLUMINATE-C: Procentuální změna oxalátu v plazmě od výchozího bodu (µmol/l) při každé návštěvě během období primární analýzy
VSTUP
M1
M2
M3
M4
M5
M6
Návštěva Kohorta A (n = 6)
Léčebná skupina
Kohorta B (n = 15)
Počet pacientů: n= n=
Výsledky jsou vyneseny jako průměr (±SEM) procentuální změny vůči výchozímu stavu. Zkratky: M = měsíc; SEM = směrodatná chybaprůměru. Pro kohortu A je výchozí stav definován jako průměr všech vzorků oxalátu v plazmě odebraných před první dávkou lumasiranu; pro kohortu B je výchozí stav definován jako poslední čtyři vzorky oxalátu v plazmě odebrané před první dávkou lumasiranu. V kohortě B se využívají pouze vzorky před dialýzou.
V kohortě A byla průměrná (SD) eGFR a 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 v 6. měsíci.
19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2
ve
výchozím
stavu
Výskyt příhod nefrolitiázy na osoborok hlášený v 12měsíčním období před udělením souhlasu pro kohortu A a během 6měsíčního období primární analýzy byl 3,20 (95% CI: 1,96; 5,22), resp. 1,48 (95% CI: 0,55; 3,92). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Oxlumo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s hyperoxalurií (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po subkutánním podání se lumasiran rychle absorbuje s mediánem doby (rozmezí) do dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) 4 (0,5 až 12) hodiny. U dětí a dospělých s PH1 s tělesnou hmotností ≥ 20 kg dosahovaly vrcholové koncentrace lumasiranu v plazmě (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace od času nula do poslední měřitelné koncentrace (AUC0–last) po podání doporučené dávky 3 mg lumasiranu na 1 kg tělesné hmotnosti hodnoty 529 (205 až 1 130) ng/ml, resp. 7 400 (2 890 až 10 700) ng·h/ml. U dětí s tělesnou hmotností menší než 20 kg činily hodnoty Cmax a AUC0–last lumasiranu po podání doporučené dávky 6 mg lumasiranu na 1 kg tělesné hmotnosti 912 (523 až 1 760) ng/ml, resp. 7 960 (5 920 až 13 300) ng·h/ml. Koncentrace lumasiranu byly měřitelné do 24 až 48 hodin po podání dávky. Distribuce Ve vzorcích plazmy zdravých dospělých jedinců je vazba lumasiranu v klinicky významných koncentracích na proteiny střední až vysoká (77 až 85 %). U dospělých pacientů s PH1 je populační odhad pro centrální zdánlivý distribuční objem (Vd/F) lumasiranu 4,9 l. Lumasiran se po subkutánním podání distribuuje primárně do jater. Biotransformace Lumasiran je metabolizován endo- a exonukleázami na oligonukleotidy kratších délek. Studie in vitro ukazují, že lumasiran nepodléhá metabolismu pomocí enzymů CYP450. Eliminace Podle sdružených údajů o zdravých subjektech a pacientech s PH1 ve věku > 6 let se lumasiran z plazmy eliminuje primárně jaterním vychytáváním, přičemž pouhých 7 až 26 % podané dávky se vylučuje močí jako lumarisan. Průměrný (%CV) terminální plazmatický poločas lumasiranu činí 5,2 (47 %) hodin. Populační odhad pro zdánlivou plazmatickou clearance byl u typického dospělého o tělesné hmotnosti 70 kg 26,5 l/h. Průměrná renální clearance lumasiranu byla nevýznamná a u pediatrických a dospělých pacientů s PH1 se pohybovala v rozmezí od 2 do 3,4 l/h. Linearita/nelinearita Lumasiran po jednorázových subkutánních dávkách v rozmezí od 0,3 do 6 mg/kg a po opakovaných dávkách 1 a 3 mg/kg jednou za měsíc nebo 3 mg/kg jednou za čtvrtletí vykazoval lineární až mírně nelineární, časově nezávislou farmakokinetiku v plazmě. Opakované podávání jednou měsíčně nebo jednou čtvrtletně nevedlo ke kumulaci lumasiranu v plazmě. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Plazmatické koncentrace lumasiranu neodrážejí rozsah ani trvání farmakodynamického účinku lumasiranu. Rychlé a cílené vychytávání lumasiranu játry vede k rychlému poklesu koncentrací v plazmě. V játrech lumasiran vykazuje dlouhý poločas, což vede k zachování farmakodynamického účinku v průběhu měsíčního nebo čtvrtletního intervalu mezi podáním dávek. Interakce In vitro studie naznačují, že lumasiran není substrátem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP). Předpokládá se, že lumasiran nebude působit jako inhibitor ani induktor enzymů CYP ani modulovat aktivitu lékových transportérů.
Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let nebyly provedeny žádné studie. Ve farmakokinetice lumasiranu nebyl věk významnou kovariátou. Pohlaví a rasa V klinických studiích nebyl pozorován žádný rozdíl v expozici nebo farmakodynamice lumasiranu na základě pohlaví nebo rasy. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie (viz bod 4.2). Omezené údaje o farmakokinetice u pacientů s mírně a přechodně zvýšenou hladinou celkového bilirubinu (celkový bilirubin > 1 až 1,5 × ULN) vykázaly srovnatelnou plazmatickou expozici lumasiranu a podobnou farmakodynamiku jako u pacientů s normální funkcí jater. Publikovaná literatura ukazuje nižší expresi receptorů asialoglykoproteinu v játrech, tj. receptorů zodpovědných za vychytávání lumasiranu, u pacientů s poruchou funkce jater. Neklinická data však naznačují, že to nemusí mít vliv na vychytávání játry nebo na farmakokinetiku při terapeutických dávkách. Klinická relevance těchto dat není známá. Porucha funkce ledvin Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m²) vykazovali srovnatelnou plazmatickou expozici lumasiranu jako pacienti s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m²) byla hodnota Cmax podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin; podle omezených dat byla hodnota AUC o 25 % vyšší. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15 až < 30 ml/min/1,73 m²), pacienty s ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), nebo u pacientů na dialýze (viz bod 4.2) bylo v rámci jedné kategorie tělesné hmotnosti pozorováno přechodné 1,8 až 3,6násobné zvýšení Cmax a 1,6 až 3,1násobné zvýšení AUC0–last (viz bod 5.2). Tato zvýšení byla přechodná, protože koncentrace v plazmě klesly pod hladinu detekce v průběhu 24 až 48 hodin, podobně jako u pacientů bez poruchy funkce ledvin (viz bod 5.2 Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy). Farmakodynamika u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 90 ml/min/1,73 m²), včetně ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), nebo u pacientů na dialýze byla podobná pacientům s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.2). Pediatrická populace Údaje o dětech mladších 1 roku jsou omezené. U dětí s tělesnou hmotností < 20 kg byla hodnota Cmax lumasiranu 2násobně vyšší vlivem nominálně vyšší dávky 6 mg/kg a rychlejší absorpce. Farmakodynamika lumasiranu byla srovnatelná u pediatrických pacientů (ve věku od 4 měsíců do 17 let) i u dospělých pacientů, a to i přes přechodně zvýšené plazmatické koncentrace u dětí s tělesnou hmotností < 20 kg, vlivem rychlé a převládající distribuce lumasiranu do jater. Tělesná hmotnost Doporučené dávkovací režimy vedly k 2násobně vyšší hladině Cmax u dětí s tělesnou hmotností < 20 kg, přičemž AUC byla podobná napříč studovanými tělesnými hmotnostmi (6,2 až 110 kg). 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů, ale ne u opic, byly pozorovány mikroskopické změny v játrech (např. hepatocelulární vakuolace, mitóza a karyomegalie) doprovázené snížením hladin fibrinogenu v plazmě a dalšími laboratorními změnami. Příčina zjevné specificity pro hlodavce zůstává neobjasněna a její relevance pro člověka není jasná. 14
Lumasiran nevykázal u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí a samičí fertilitu ani na prea postnatální vývoj. V embryonálně-fetálních vývojových studiích na potkanech a králících byly pozorovány skeletální abnormality, ale až při vyšších násobcích dávky vztažené vůči terapeutické expozici pro člověka. Hladiny bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) byly přibližně 20 až 70krát vyšší (na základě měsíčních expozic). Studie toxicity ke stanovení rozmezí dávek prováděná s novorozenými potkany neprokázala zvýšenou citlivost vyvíjejících se potkanů vůči toxikologickým či farmakologickým účinkům lumasiranu při 2násobné expozici v porovnání s humánními expozicemi (na základě měsíčních expozic). 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Hydroxid sodný (na úpravu pH) (E 524) Kyselina fosforečná (na úpravu pH) (E 338) Voda pro injekci 6.2
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky Po prvním otevření Po otevření injekční lahvičky je třeba léčivý přípravek použít okamžitě. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Skleněná injekční lahvička s pryžovou zátkou potaženou fluoropolymerem a hliníkovým odtrhovacím (flip-off) těsnicím uzávěrem. Jedna injekční lahvička obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tento léčivý přípravek je připraven k použití a je určen pouze k jednorázovému použití. Pouze k subkutánnímu podání.
Příprava na podání
Před podáním si musíte připravit pomůcky, které nejsou součástí balení a které jsou potřebné pro aplikaci léku. Mezi ně patří sterilní injekční stříkačka (0,3 ml, 1 ml nebo 3 ml), jehla o rozměru 18 G a jehla o rozměru 25 G až 31 G. Požadovaný objem přípravku Oxlumo je třeba vypočítat na základě doporučené dávky založené na tělesné hmotnosti (viz bod 4.2). Přípravek Oxlumo z injekční lahvičky je nutno natáhnout pomocí jehly velikosti 18 G. Injekční lahvičku je nutno držet ve svislé nebo mírně nakloněné poloze; zajistěte, aby plochý okraj jehly směřoval dolů. Pro objemy do 0,3 ml se doporučuje sterilní 0,3ml injekční stříkačka. Léčivý přípravek musí být podáván pomocí sterilní jehly určené k subkutánnímu injekčnímu podání o velikosti 25 G až 31 G a délce 13 mm nebo 16 mm. Poznámka: Tento léčivý přípravek se nesmí natahovat do jehly o velikosti 25 G až 31 G. Injekční stříkačky, přenosové jehly a injekční jehly použijte pouze jednou.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nizozemsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/20/1496/001 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. listopadu 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 04. srpna 2025 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.