Orserdu 345 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ORSERDU 86 mg potahované tablety ORSERDU 345 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ORSERDU 86 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje elacestrant-dihydrochlorid odpovídající 86,3 mg elacestrantu. ORSERDU 345 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje elacestrant-dihydrochlorid odpovídající 345 mg elacestrantu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta ORSERDU 86 mg potahované tablety Modré až světle modré bikonvexní kulaté potahované tablety s vyraženým ME na jedné straně a hladké na straně druhé. Přibližný průměr: 8,8 mm. ORSERDU 345 mg potahované tablety Modré až světle modré bikonvexní oválné potahované tablety s vyraženým MH na jedné straně a hladké na straně druhé. Přibližná velikost: 19,2 mm (délka), 10,8 mm (šířka).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek ORSERDU v monoterapii je indikován k léčbě žen po menopauze a mužů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím HER2-negativním karcinomem prsu pozitivním na estrogenový receptor (estrogen receptor, ER) s aktivační mutací ESR1, u kterých došlo k progresi onemocnění po alespoň jedné linii endokrinní léčby zahrnující inhibitor CDK 4/6. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem ORSERDU zahajuje lékař se zkušenostmi s protinádorovou terapií. Pacienti s pokročilým HER2-negativním karcinomem prsu pozitivním na ER mají být vybráni pro léčbu přípravkem ORSERDU na základě přítomnosti aktivační mutace ESR1 ve vzorcích plazmy s použitím in vitro diagnostiky (in vitro diagnostic, IVD) s označením CE a odpovídajícím účelem použití. Pokud není k dispozici IVD s označením CE, má být přítomnost aktivační mutace ESR1 ve vzorcích plazmy posouzena pomocí alternativního validovaného testu. 2

Dávkování Doporučená dávka je 345 mg (jedna 345mg potahovaná tableta) jednou denně. Maximální doporučená denní dávka přípravku ORSERDU je 345 mg. Léčba má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Vynechaná dávka Pokud je dávka vynechána, lze ji užít ihned do 6 hodin od doby, kdy se obvykle užívá. Po více než 6 hodinách má být dávka daný den vynechána. Další den je třeba užít přípravek ORSERDU v obvyklou dobu. Zvracení Pokud pacient po užití dávky přípravku ORSERDU zvrací, nemá ten den užívat další dávku a má pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu následující den v obvyklou dobu. Úpravy dávky Doporučené úpravy dávky elacestrantu u pacientů s nežádoucími účinky (viz bod 4.8) jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2: Tabulka 1: Snížení dávky přípravku ORSERDU z důvodu nežádoucích účinků Úroveň dávky přípravku Dávkování Počet a síla tablet ORSERDU a harmonogram Snížení dávky 258 mg jednou denně Tři 86mg tablety Pokud je nutné další snížení dávky pod 258 mg jednou denně, ukončete podávání přípravku ORSERDU. Tabulka 2: Pokyny pro úpravu dávky přípravku ORSERDU z důvodu nežádoucích účinků Závažnost 2. stupeň 3. stupeň

4. stupeň

Úprava dávky Zvažte přerušení podávání přípravku ORSERDU až do zotavení na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Poté pokračujte v podávání přípravku ORSERDU ve stejné dávce. Přerušte podávání přípravku ORSERDU až do zotavení na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Při obnovení léčby má být dávka snížena na 258 mg. Pokud se toxicita 3. stupně opakuje, přerušte podávání přípravku ORSERDU až do zotavení na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Snížená dávka 258 mg může být dle uvážení ošetřujícího lékaře obnovena, pokud má pacient z léčby prospěch. Pokud se znovu vyskytne nežádoucí účinek 3. stupně nebo nepřijatelný nežádoucí účinek, trvale ukončete podávání přípravku ORSERDU. Přerušte podávání přípravku ORSERDU až do zotavení na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Při obnovení léčby má být dávka snížena na 258 mg. Pokud se znovu vyskytne nežádoucí účinek 4. stupně nebo nepřijatelný nežádoucí účinek, trvale ukončete podávání přípravku ORSERDU.

Použití přípravku ORSERDU s inhibitory CYP3A4 Je třeba se vyhnout souběžnému používání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 a zvážit alternativní souběžné používání léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál inhibovat CYP3A4. Pokud je nutné použít silný inhibitor CYP3A4, je třeba dávku elacestrantu snížit na 86 mg jednou denně a pečlivě sledovat snášenlivost. Pokud je nutné použít středně silný inhibitor CYP3A4, je třeba dávku elacestrantu snížit na 172 mg jednou denně a pečlivě sledovat snášenlivost. Následné snížení dávky na 86 mg jednou denně lze u středně silných inhibitorů CYP3A4 zvážit na základě snášenlivosti. Pokud se inhibitor CYP3A4 vysadí, má se dávka elacestrantu zvýšit na dávku používanou před zahájením léčby inhibitorem CYP3A4 (po 5 poločasech inhibitoru CYP3A4) (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). Při souběžném podávání přípravku ORSERDU se slabými inhibitory CYP3A4 není nutná úprava dávky (viz bod 4.5). Použití přípravku ORSERDU s induktory CYP3A4 Je třeba se vyhnout souběžnému používání silných nebo středně silných induktorů CYP3A4 a zvážit alternativní souběžné používání léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat CYP3A4. Pokud je nutné použít silný nebo středně silný induktor CYP3A4 po krátkou dobu (tj. ≤ 3 dny) nebo přerušovaně (tj. období léčby ≤ 3 dny oddělená od sebe nejméně 2 týdny nebo 1 týdnem + 5 poločasů induktoru CYP3A4, podle toho, co je delší), pokračujte v podávání elacestrantu bez zvýšení dávky. Při souběžném podávání přípravku ORSERDU se slabými induktory CYP3A4 není nutná úprava dávky (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná úprava dávkování na základě pacientova věku. U pacientů ve věku ≥ 75 let jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) se nedoporučuje žádná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) má být dávka přípravku ORSERDU snížena na 258 mg. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) má být dávka přípravku ORSERDU snížena na 86 mg (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin U subjektů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Elacestrant nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, proto nelze u těchto pacientů poskytnout doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku ORSERDU u dětí ve věku od narození do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek ORSERDU je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají polykat vcelku. Nemají se před spolknutím žvýkat, drtit ani dělit. Pacienti mají užívat svou dávku přípravku ORSERDU každý den přibližně ve stejnou dobu. Přípravek ORSERDU má být podáván s lehkým jídlem. Podávání s jídlem může také omezit nauzeu a zvracení (viz bod 5.2). 4

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater Přípravek ORSERDU je metabolizován játry a porucha funkce jater může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Proto má být přípravek ORSERDU u pacientů s poruchou funkce jater používán s opatrností a pacienti mají být pravidelně a pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba elacestrant podávat s opatrností v dávce 258 mg jednou denně a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater v dávce 86 mg (viz bod 4.2). Souběžné použití s inhibitory CYP3A4 Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku ORSERDU se silnými inhibitory CYP3A4, mezi které mimo jiné patří: klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol a grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Je třeba zvážit alternativní souběžné používání léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál inhibovat CYP3A4. Pokud se nelze vyhnout použití silného inhibitoru CYP3A4, je třeba dávku přípravku ORSERDU upravit (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku ORSERDU se středně silnými inhibitory CYP3A4, mezi které mimo jiné patří: aprepitant, ciprofloxacin, konivaptan, krizotinib, cyklosporin, diltiazem, dronedaron, erythromycin, flukonazol, fluvoxamin, grapefruitová šťáva, imatinib, isavukonazol, tofisopam a verapamil. Je třeba zvážit alternativní souběžné používání léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál inhibovat CYP3A4. Pokud se nelze vyhnout použití středně silného inhibitoru CYP3A4, je třeba dávku přípravku ORSERDU upravit (viz body 4.2 a 4.5). Souběžné použití s induktory CYP3A4 Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku ORSERDU se silnými induktory CYP3A4, mezi které mimo jiné patří: fenytoin, rifampicin, karbamazepin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). Je třeba zvážit alternativní souběžné používání léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat CYP3A4. Pokud se nelze vyhnout použití silného induktoru CYP3A4, je třeba dávku přípravku ORSERDU upravit (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku ORSERDU se středně silnými induktory CYP3A4, mezi které mimo jiné patří: bosentan, cenobamát, dabrafenib, efavirenz, etravirin, lorlatinib, fenobarbital, primidon a sotorasib. Je třeba zvážit alternativní souběžné používání léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat CYP3A4. Pokud se nelze vyhnout použití středně silného induktoru CYP3A4, je třeba dávku přípravku ORSERDU upravit (viz body 4.2 a 4.5). Tromboembolické příhody Tromboembolické příhody se běžně vyskytují u pacientů s pokročilým karcinomem prsu a byly zaznamenány v klinických studiích s přípravkem ORSERDU (viz bod 4.8). Toto je třeba vzít v úvahu při předepisování přípravku ORSERDU rizikovým pacientům. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek ORSERDU se primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A4 a je substrátem polypeptidu 2B1 transportujícího organické anionty (organic anion transporting polypeptide 2B1, OATP2B1). Přípravek ORSERDU je inhibitor efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence u karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP).

5. Účinek jiných léčivých přípravků na přípravek ORSERDU

Inhibitory CYP3A4 Souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu (200 mg jednou denně po dobu 7 dnů) s přípravkem ORSERDU (172 mg jednou denně po dobu 7 dnů) zvýšilo plazmatickou expozici elacestrantu (AUCinf) a maximální koncentraci (Cmax) u zdravých subjektů 5,3krát, resp. 4,4krát. Fyziologicky založené farmakokinetické (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modelování u pacientů s nádorovým onemocněním naznačilo, že souběžné podávání více denních dávek elacestrantu 345 mg a itrakonazolu 200 mg může zvýšit AUC a Cmax elacestrantu v ustáleném stavu 5,5krát, resp. 3,9krát, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků. PBPK modelování u pacientů s nádorovým onemocněním naznačuje, že souběžné podávání více denních dávek elacestrantu 345 mg se středně silnými inhibitory CYP3A4 může zvýšit AUC a Cmax elacestrantu v ustáleném stavu 2,3krát, resp. 1,9krát v případě flukonazolu (200 mg jednou denně), a 3,9krát, resp. 3,0krát v případě erythromycinu (500 mg čtyřikrát denně), což může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Induktory CYP3A4 Souběžné podávání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg jednou denně po dobu 7 dnů) s jednorázovou dávkou přípravku ORSERDU 345 mg snížilo plazmatickou expozici elacestrantu (AUCinf) a maximální koncentraci (Cmax) u zdravých subjektů o 86 %, resp. 73 %, což může snížit aktivitu elacestrantu. PBPK modelování u pacientů s nádorovým onemocněním naznačuje, že souběžné podávání více denních dávek elacestrantu 345 mg a rifampicinu 600 mg může snížit AUC a Cmax elacestrantu v ustáleném stavu o 84 %, resp. 77 %, což může snížit aktivitu elacestrantu. PBPK modelování u pacientů s nádorovým onemocněním naznačuje, že souběžné podávání více denních dávek elacestrantu 345 mg a středně silného induktoru CYP3A efavirenzu (600 mg) může snížit AUC a Cmax elacestrantu v ustáleném stavu o 57 %, resp. 52 %, což může snížit aktivitu elacestrantu. Inhibitory OATP2B1 In vitro je elacestrant substrátem OATP2B1. Protože nelze vyloučit, že souběžné podávání inhibitorů OATP2B1 může zvýšit expozici elacestrantu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků, doporučuje se v případě souběžného používání přípravku ORSERDU s inhibitory OATP2B1 postupovat s opatrností. Účinek přípravku ORSERDU na jiné léčivé přípravky Substráty P-gp Souběžné podávání přípravku ORSERDU (jednorázová dávka 345 mg) s digoxinem (jednorázová dávka 0,5 mg) zvýšilo expozici digoxinu o 27 % (Cmax) a o 13 % (AUC). Podávání digoxinu se má sledovat a jeho dávka podle potřeby snížit. Souběžné používání přípravku ORSERDU s jinými substráty P-gp může zvýšit jejich koncentrace, což může zvýšit výskyt nežádoucích účinků spojených s podáváním substrátů P-gp. Dávka souběžně podávaných substrátů P-gp se má snížit podle jejich souhrnu údajů o přípravku. Substráty BCRP Souběžné podávání přípravku ORSERDU (jednorázová dávka 345 mg) s rosuvastatinem (jednorázová dávka 20 mg) zvýšilo expozici rosuvastatinu o 45 % (Cmax) a o 23 % (AUC). Podávání rosuvastatinu se má sledovat a jeho dávka podle potřeby snížit.

6. Souběžné používání přípravku ORSERDU s jinými substráty BCRP může zvýšit jejich koncentrace,

což může zvýšit výskyt nežádoucích účinků spojených s podáváním substrátů BCRP. Dávka souběžně podávaných substrátů BCRP se má snížit podle jejich souhrnu údajů o přípravku. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Přípravek ORSERDU se nemá používat v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Na základě mechanismu účinku elacestrantu a výsledků studií reprodukční toxicity u zvířat bylo zjištěno, že přípravek ORSERDU může při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem ORSERDU a jeden týden po podání poslední dávky používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání elacestrantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3) Přípravek ORSERDU se nemá používat v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. U žen ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby přípravkem ORSERDU vyloučit těhotenství. Pokud během užívání přípravku ORSERDU dojde k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném nebezpečí pro plod a o možném riziku potratu. Kojení Není známo, zda se elacestrant/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků u kojenců se kojícím matkám během léčby přípravkem ORSERDU a jeden týden po poslední dávce přípravku ORSERDU nedoporučuje kojit. Fertilita Na základě zjištění ze studií na zvířatech (viz bod 5.3) a mechanismu účinku bylo zjištěno, že přípravek ORSERDU může narušit plodnost u žen a mužů ve fertilním věku. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ORSERDU nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože však u některých pacientů užívajících elacestrant byly hlášeny únava, astenie a insomnie (viz bod 4.8), mají pacienti, u nichž se tyto nežádoucí účinky vyskytly, dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími (≥ 10 %) nežádoucími účinky při podávání přípravku ORSERDU byly nauzea, zvýšení hladiny triacylglycerolů, zvýšení hladiny cholesterolu, zvracení, únava, dyspepsie, průjem, snížení hladiny vápníku, bolest zad, zvýšení hladiny kreatininu, artralgie, snížení hladiny sodíku, zácpa, bolest hlavy, návaly horka, bolest břicha, anemie, snížení hladiny draslíku a zvýšení hladiny alaninaminotransferázy. Nejčastějšími nežádoucími účinky ≥ 3. stupně (≥ 2 %) při podávání elacestrantu byly nauzea (2,7 %), zvýšení hladiny AST (2,7 %), zvýšení hladiny ALT (2,3 %), anemie (2 %), bolest zad (2 %) a bolest kostí (2 %). Závažné nežádoucí účinky hlášené u ≥ 1 % pacientů zahrnovaly nauzeu, dyspnoe a tromboembolismus (žilní).

7. Nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby u ≥ 1 % pacientů, zahrnovaly nauzeu a sníženou chuť k jídlu.

Nežádoucí účinky, které vedly ke snížení dávky u ≥ 1 % pacientů, zahrnovaly nauzeu. Nežádoucími účinky, které vedly k přerušení podávání u ≥ 1 % pacientů, byly nauzea, bolest břicha, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvracení, vyrážka, bolest kostí, snížená chuť k jídlu, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy a průjem. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky popsané v seznamu níže odrážejí expozici elacestrantu u 301 pacientů s karcinomem prsu ve třech otevřených studiích (RAD1901-005, RAD1901-106 a RAD1901-308), v nichž byl pacientům podáván elacestrant v dávce 400 mg jednou denně jako jediná látka. Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na frekvencích nežádoucích příhod ze všech příčin zjištěných u pacientů vystavených elacestrantu v doporučené dávce v cílové indikaci, zatímco frekvence změn laboratorních parametrů jsou založeny na zhoršení oproti výchozímu stavu alespoň o 1 stupeň a posunu na ≥ 3. stupeň. Medián délky léčby byl 85 dní (rozmezí 5 dní až 1 288 dní). Frekvence nežádoucích účinků z klinických studií jsou založeny na frekvencích nežádoucích účinků ze všech příčin, přičemž část příhod nežádoucích účinků může mít jiné příčiny než lék, například onemocnění, jiné léky nebo nesouvisející příčiny. Následující konvence se používá pro klasifikaci frekvence nežádoucích účinků léčiv (adverse drug reaction, ADR) a vychází z pokynů Rady pro mezinárodní organizace lékařských věd (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS): velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 3. Nežádoucí účinky u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu léčených elacestrantem v monoterapii v dávce 345 mg

Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté Velmi časté Časté Velmi časté

Elacestrant N = 301 Infekce močových cest Anemie Snížený počet lymfocytů Snížená chuť k jídlu

Časté Velmi časté Časté Velmi časté Méně časté Časté

Insomnie Bolest hlavy Závratě, synkopa Návaly horka* Tromboembolismus (žilní)* Dyspnoe, kašel*

Velmi časté Časté Méně časté

Nauzea, zvracení, průjem, zácpa, bolest břicha*, dyspepsie* Stomatitida Akutní selhání jater

Časté

Vyrážka*

Velmi časté Časté

Artralgie, bolest zad Bolest v končetině, muskuloskeletální bolest hrudníku*, bolest kostí

8. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Elacestrant N = 301

Velmi časté Časté Velmi časté

Únava Astenie Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina triacylglycerolů, zvýšená hladina cholesterolu, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, snížená hladina vápníku, zvýšená hladina kreatininu, snížená hladina sodíku, snížená hladina draslíku Časté Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi *Incidence představuje seskupení podobných pojmů. ADR uvedené podle tříd orgánových systémů a podle klesající frekvence. Popis vybraných nežádoucích účinků Nauzea Nauzea byla hlášena u 35 % pacientů. Příhody nauzey 3.-4. stupně byly hlášeny u 2,5 % pacientů. Nauzea byla obecně hlášena záhy po zahájení léčby, s mediánem doby do prvního výskytu 14 dní (rozmezí: 1 den až 490 dní). Nauzea se častěji vyskytovala v prvním cyklu a od 2. cyklu byl výskyt nauzey v dalších cyklech obecně nižší (tj. v průběhu času). Profylaktická léčba nauzey byla předepsána 12 (5 %) subjektům v rameni s elacestrantem a 28 (11,8 %) subjektům bylo k léčbě nauzey podáno antiemetikum během léčebného období. Starší pacienti Ve studii RAD1901-308 bylo 104 pacientů, kterým byl podáván elacestrant, ve věku ≥ 65 let a 40 pacientů ve věku ≥ 75 let. Gastrointestinální poruchy byly častěji hlášeny u pacientů ve věku ≥ 75 let. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s léčbou ošetřujícím lékařem má při volbě individuální intervence zahrnovat zohlednění věku pacienta a komorbidit. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejvyšší dávka přípravku ORSERDU podávaná v klinických studiích byla 1 000 mg denně. Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s dávkami vyššími, než je doporučená dávka, byly v souladu se stanoveným bezpečnostním profilem (viz bod 4.8). Frekvence a závažnost gastrointestinálních poruch (bolesti břicha, nauzey, dyspepsie a zvracení) zřejmě souvisely s dávkou. Pro případ předávkování přípravkem ORSERDU neexistuje žádné antidotum. Pacienti mají být pečlivě sledováni a léčba předávkování má spočívat v podpůrné léčbě. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny, ATC kód: L02BA04 Mechanismus účinku Elacestrant, tetrahydronaftalenová sloučenina, je silný, selektivní a perorálně aktivní antagonista a degradátor estrogenového receptoru-α (ERα).

9. Farmakodynamické účinky

Elacestrant inhibuje na estradiolu závislý a nezávislý růst buněk ERα-pozitivního karcinomu prsu, včetně modelů s mutací genu pro estrogenový receptor 1 (ESR1). Elacestrant vykazoval silnou protinádorovou aktivitu na xenograftových modelech odvozených od pacientů, kteří byli dříve vystaveni mnohonásobné endokrinní terapii a kteří měli mutace genu ESR1 divokého typu nebo ESR1 ve vazebné doméně ligandu. U pacientů s ER+ pokročilým karcinomem prsu s mediánem 2,5 předchozích linií endokrinní léčby, kterým byl podáván elacestrant-dihydrochlorid v dávce 400 mg (345 mg elacestrantu) denně, byl medián snížení vychytávání 16α-18F-fluoro-17β-estradiolu (FES) v nádoru od výchozího stavu do 14. dne 88,7 %, což prokazuje sníženou dostupnost ER a protinádorovou aktivitu měřenou pomocí FES-PET/CT u pacientů s předchozí endokrinní léčbou. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku ORSERDU u pacientů s ER+/HER2-pokročilým karcinomem prsu po předchozí endokrinní léčbě v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 byly hodnoceny v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované, multicentrické studii RAD1901-308, která srovnávala přípravek ORSERDU se standardní léčbou (standard of care, SOC) (fulvestrant u pacientů, kterým byly předtím podávány inhibitory aromatázy v metastatické fázi, nebo inhibitory aromatázy u pacientů, kterým byl podáván fulvestrant v metastatické fázi). Vhodní pacienti zahrnovali ženy po menopauze a muže, u nichž došlo k recidivě nebo progresi onemocnění po nejméně 1 a nejvýše 2 předchozích liniích endokrinní léčby. Všichni pacienti museli mít výkonnostní skóre 0 nebo 1 podle východní kooperativní skupiny pro onkologii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a hodnotitelné léze podle systému hodnotícího odpověď pro solidní tumory (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) verze 1.1, tj. měřitelné onemocnění nebo pouze onemocnění kostí s hodnotitelnými lézemi. Předchozí endokrinní léčba musela zahrnovat kombinaci s léčbou inhibitory CDK4/6 a ne více než 1 předchozí linii cytotoxické chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu. Pacienti museli být vhodnými kandidáty na endokrinní monoterapii. Vyloučeni byli pacienti s přítomností symptomatického metastazujícího viscerálního onemocnění, pacienti s kardiální komorbiditou a pacienti s těžkou poruchou funkce jater. Celkem 478 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k dennímu perorálnímu podávání elacestrantdihydrochloridu v dávce 400 mg (345 mg elacestrantu) nebo standardní léčby (standard of care, SOC) (239 pacientům byl podáván elacestrant a 239 pacientům SOC), včetně celkem 228 pacientů (47,7 %) s mutací ESR1 na počátku studie (115 pacientům byl podáván elacestrant a 113 pacientům SOC). Z 239 pacientů randomizovaných do ramene SOC byl 166 pacientům podáván fulvestrant a 73 pacientům inhibitor aromatázy, který zahrnoval anastrozol, letrozol nebo exemestan. Randomizace byla stratifikována podle stavu mutací ESR1 (ESR1-mut vs. ESR1-mut-nd [nebyly zjištěny mutace ESR1]), předchozí léčby fulvestrantem (ano vs. ne) a výskytu viscerálních metastáz (ano vs. ne). Stav mutace ESR1 byl stanoven na základě nádorové deoxyribonukleové kyseliny (ctDNA) cirkulující v krvi pomocí testu Guardant360 CDx a byl omezen na ESR1 mutace měnící smysl (missense) v ligandové vazebné doméně (mezi kodony 310 až 547). Medián věku pacientů (používajících přípravek ORSERDU vs. standardní léčbu) na začátku studie byl 63,0 let (rozmezí 24 let - 89 let) vs. 63,0 let (rozmezí 32 let - 83 let) a 45,0 % pacientů bylo starších 65 let (43,5 vs. 46,4). Většina pacientů byly ženy (97,5 % vs. 99,6 %) a většina pacientů byli běloši (88,4 % vs. 87,2 %), dále pak Asijci (8,4 % vs. 8,2 %), černošská populace nebo Afroameričané (2,6 % vs. 4,1 %) a ostatní/neznámí (0,5 % vs. 0,5 %). Výchozí výkonnostní skóre podle ECOG bylo 0 (59,8 % vs. 56,5 %), 1 (40,2 % vs. 43,1 %) nebo > 1 (0 % vs. 0,4 %). Demografické údaje pacientů s ESR1-mutovanými nádory byly obecně reprezentativní pro širší studijní populaci. Medián délky expozice přípravku ORSERDU byl 2,8 měsíce (rozmezí: 0,4 měsíce až 24,8 měsíce). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) podle hodnocení nezávislé hodnotící komise (Independent Review Committee, IRC) u všech pacientů,

10. tzn. včetně pacientů s mutací ESR1, a u pacientů s mutací ESR1. Statisticky významný přínos pro PFS

byl zaznamenán u všech pacientů s mediánem PFS 2,79 měsíce v rameni s přípravkem ORSERDU ve srovnání s 1,91 měsíce v rameni se standardní léčbou (HR = 0,70; 95% CI: 0,55; 0,88). Výsledky účinnosti pro pacienty s mutacemi ESR1 jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Tabulka 4: Výsledky účinnosti u pacientů s mutacemi ESR1 (hodnoceno komisí pro zaslepené hodnocení zobrazovacích metod) ORSERDU

Standardní léčba

Přežití bez progrese (PFS)

n = 115

n = 113

Počet příhod PFS, n (%)

62 (53,9)

78 (69,0)

3,78 (2,17; 7,26)

1,87 (1,87; 2,14)

Medián PFS v měsících* (95% CI) Poměr rizika** (95% CI)

0,546 (0,387; 0,768)

p-hodnota (stratifikovaný log-rank) Celkové přežití (overall survival, OS)

n = 115

n = 113

Počet příhod OS, n (%)

61 (53)

60 (53,1)

24,18 (20,53; 28,71)

23,49 (15,64; 29,90)

Medián OS v měsících* (95% CI)

0,0005

Poměr rizika** (95% CI)

0,903 (0,629; 1,298)

CI = interval spolehlivosti (confidence interval); ESR1 = estrogenový receptor 1; PFS = přežití bez progrese. *Kaplanův-Meierův odhad; 95% CI na základě Brookmeyerovy-Crowleyho metody s použitím lineární transformace. **Z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle předchozí léčby fulvestrantem (ano vs. ne) a viscerálních metastáz (ano vs. ne). Datum uzávěrky údajů pro PFS 6. září 2021 a pro OS 2. září 2022. Obrázek 1: PFS u pacientů s mutací ESR1 (hodnoceno komisí pro zaslepené hodnocení zobrazovacích metod) 2: Standardní léčba

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

1: ORSERDU

Čas (měsíce) 1: ORSERDU 2: Standardní léčba

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ORSERDU u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Perorální biologická dostupnost elacestrantu je přibližně 10 %. Při dávkování jednou denně je ustáleného stavu dosaženo do 6. dne. Cmax a AUC se při dávkách ≥ 50 mg (forma soli) zvyšují o trochu více než úměrně dávce. Absorpce Po perorálním podání se elacestrant rychle absorboval a dosáhl Cmax během 1 - 4 hodin. Geometrický průměr Cmax byl 52,86 ng/ml (variační koeficient [CV%] 35,2 %) a AUCinf byla 1 566 ng*h/ml (CV 38,4 %) po podání jednorázové dávky 345 mg elacestrantu v sytém stavu (po jídle). V ustáleném stavu se předpokládá, že medián [min; max] plazmatické koncentrace po 4 hodinách po podání (C4h) bude 108 ng/ml [27,5 - 351] a AUC bude 2 190 ng*h/ml [461 - 8 470]. Vliv jídla Podání 345mg tablety elacestrantu s vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo Cmax a AUC o 40 %, resp. 20 %, v porovnání s podáním nalačno. Při souběžném podání tablety s lehkým jídlem se Cmax a AUC zvýšily podobně, tj. o 30 %, resp. 20 %. Užití s jídlem může snížit výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Účinek transportéru P-gp na elacestrant Elacestrant je substrátem P-gp. Transport je při dávkách 258 mg a 345 mg nasycen. Jelikož nejsou k dispozici žádné klinické údaje o souběžném podávání elacestrantu v nižších dávkách 86 mg a 172 mg spolu s inhibitorem P-gp, nelze vyloučit, že souběžné podávání s inhibitorem P-gp může zvýšit absorpci při nižších dávkách elacestrantu. Distribuce Vazba elacestrantu na plazmatické bílkoviny je > 99% a nezávisí na koncentraci. Elacestrant proniká přes hematoencefalickou bariéru v závislosti na dávce. Po podávání elacestrantu jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů byl medián koncentrací elacestrantu v mozkomíšním moku 0,0966 ng/ml a 0,155 ng/ml při dávkách 200 mg, resp. 500 mg. Na základě populační farmakokinetické analýzy je elacestrant rozsáhle distribuován v tkáních se zdánlivým periferním distribučním objemem 5 411 l. Zdánlivý centrální distribuční objem elacestrantu v ustáleném stavu je 422 l. Biotransformace Elacestrant byl v lidské plazmě nevýznamnou složkou (< 10 % radioaktivity v plazmě). Glukuronid kyseliny 4-[2-(ethylamino)ethyl]benzoové (EAEBA) byl hlavním metabolitem v lidské plazmě (přibližně 41 % radioaktivity v plazmě). Elacestrant je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A4 s možným malým přispěním CYP2A6 a CYP2C9. Eliminace Předpokládaný eliminační poločas elacestrantu je přibližně 30 hodin. Po podání jednorázové dávky byla průměrná (CV %) clearance elacestrantu 220,3 l/hod (38,4 %). V ustáleném stavu je průměrná (CV %) předpokládaná clearance elacestrantu 186 l/hod (43,5 %).

Po jednorázové perorální dávce 345 mg radioaktivně značeného elacestrantu bylo 81,5 % (většina v nezměněné formě) zjištěno ve stolici a 7,53 % (stopové množství v nezměněné formě) v moči. Renální clearance elacestrantu je velmi nízká (≤ 2,3 ml/min), eliminace probíhala oxidativním metabolismem a vylučováním stolicí. Zvláštní populace Vliv věku, tělesné hmotnosti a pohlaví Z analýz populačních farmakokinetických údajů u pacientů s nádorovým onemocněním vyplývá, že na základě tělesné hmotnosti, věku a pohlaví není úprava dávky opodstatněná. Porucha funkce jater V klinických studiích zaměřených na poruchu funkce jater byly hodnoty Cmax a AUC po podání jednorázové dávky 172 mg elacestrantu podobné u subjektů ve skupině s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) a ve skupině s normální funkcí jater. Ve skupině se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) došlo k významnému zvýšení AUC0-t (76 %) a AUC0-∞ (83 %) ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Hodnoty Cmax byly podobné ve skupině s normální funkcí jater a ve skupině se středně těžkou poruchou funkce jater. Lehká (třída A dle Childa a Pugha) ani středně těžká (třída B dle Childa a Pugha) porucha funkce jater nemá vliv na vazbu na bílkoviny. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) byl zaznamenán trend ke snížení vazby na bílkoviny, přičemž průměrný podíl nevázané frakce byl o 64 % vyšší než u subjektů s normální funkcí jater. Ve skupině s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) bylo ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater zaznamenáno významné zvýšení expozice nevázané látky, a to v podobě vyšších hodnot AUC0–t (385 %) a AUC0–∞ (485 %). Mezi subjekty s těžkou poruchou funkce jater a subjekty s normální funkcí jater nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax nevázané látky. Doporučení ohledně dávkování naleznete v bodě 4.2. Geometrický průměr eliminačního poločasu (t1/2) měl tendenci se zvyšovat s rostoucí závažností poruchy funkce jater. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Elacestrant vykazoval nízkou akutní toxicitu. Ve studiích toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic byla antiestrogenní aktivita elacestrantu zodpovědná za pozorované účinky, zejména na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány citlivé na hormony, jako je mléčná žláza, hypofýza a varlata. U opic byly zaznamenány sporadické emeze a průjmy. V dlouhodobých studiích (26 týdnů u potkanů a 39 týdnů u makaka jávského) byla navíc u potkanů zaznamenána zvýšená vakuolizace slizničního epitelu nežlaznaté části žaludku a u potkanů i makaků byly zaznamenány vakuolizované infiltráty makrofágů v tenkém střevě. U makaků se tento účinek projevil při systémové expozici na úrovni přibližně 70 % expozice člověka. Elacestrant nevykazoval genotoxický potenciál v Amesově testu, testu chromozomálních aberací v lidských lymfocytech a v mikrojádrovém testu u potkanů. Studie fertility u zvířat nebyly provedeny. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách byly na reprodukčních orgánech samic potkanů a opic pozorovány účinky související s plodností; tyto účinky se objevily u dávky nižší než je expozice u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka (maximum recommended human dose, MRHD). Snížení celularity Leydigových buněk ve varlatech potkanů bylo také pozorováno při hladině expozice 2,7krát vyšší než u lidí. Ve studiích embryofetálního vývoje u potkanů vedlo perorální podávání elacestrantu k toxicitě pro matku (úbytek tělesné hmotnosti, nízká spotřeba potravy, červený výtok z vulvy) a ke zvýšené resorpci, zvýšené postimplantační ztrátě a sníženému počtu živých plodů a fetálním odchylkám a malformacím pod úrovní expozice u člověka při MRHD.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza [E 460] Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Krospovidon [E 1202] Magnesium-stearát [E 470b] Koloidní bezvodý oxid křemičitý [E 551] Potahová vrstva Potahová soustava Opadry II 85F105080 modrá obsahující polyvinylalkohol [E 1203], oxid titaničitý [E 171], makrogol [E 1521], mastek [E 553b] a hlinitý lak brilantní modře FCF [E 133] 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek ORSERDU je dodáván v Al/Al blistrech zabalených do papírové krabičky. ORSERDU 86 mg potahované tablety Balení obsahuje 28 potahovaných tablet: 4 blistry se 7 tabletami v každém z nich ORSERDU 345 mg potahované tablety Balení obsahuje 28 potahovaných tablet: 4 blistry se 7 tabletami v každém z nich 6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10 1043 AP Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1757/001 14

EU/1/23/1757/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.