Orgovyx 120 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orgovyx 120 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje relugolixum 120 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Světle červená potahovaná tableta ve tvaru mandle (11 mm [délka] × 8 mm [šířka]) s vyraženým „R“ na jedné straně a „120“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Orgovyx je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým hormon‑senzitivním karcinomem prostaty. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Orgovyx má být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou karcinomu prostaty. Dávkování Léčba přípravkem Orgovyx má být zahájena první den nasycovací dávkou 360 mg (tři tablety), po které následuje dávka 120 mg (jedna tableta) užívaná jednou denně, každý den přibližně ve stejnou dobu. Protože relugolix nevyvolává zvýšení koncentrací testosteronu, není nutné při zahájení léčby přidávat antiandrogen jako ochranu před nárazovým zvýšením. Úprava dávky pro použití s inhibitory P-gp Současné podávání přípravku Orgovyx s perorálními inhibitory P‑glykoproteinu (P-gp) se nedoporučuje. Je-li souběžné podávání vyžadováno, má se přípravek Orgovyx užívat jako první a dávkování má být odděleno nejméně 6 hodinami (viz bod 4.5). Je-li nutná krátká léčba inhibitorem P-gp, lze léčbu přípravkem Orgovyx přerušit na dobu až 2 týdnů.

Úprava dávky pro použití s kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory CYP3A Současné podávání přípravku Orgovyx s kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A se nedoporučuje. Je-li souběžné podávání vyžadováno, musí být dávka přípravku Orgovyx zvýšena na 240 mg jednou denně. Po vysazení kombinovaného induktoru P-gp a silného induktoru CYP3A je nutné obnovit podávání doporučené dávky 120 mg přípravku Orgovyx jednou denně (viz bod 4.5). Vynechané dávky Pokud dojde k vynechání dávky, je nutné přípravek Orgovyx užít hned, jakmile si pacient vzpomene. Pokud byla dávka vynechána o více než 12 hodin, vynechaná dávka se nesmí užít a následující den má být obnoveno pravidelné dávkování. Pokud je léčba přípravkem Orgovyx přerušena na dobu delší než 7 dní, musí být podávání přípravku Orgovyx znovu zahájeno nasycovací dávkou 360 mg první den a následně dávkou 120 mg jednou denně. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba dbát opatrnosti (viz body 4.4. a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz body 4.4. a 5.2). Pediatrická populace Neexistuje relevantní použití přípravku Orgovyx v indikaci léčba pokročilého hormon‑senzitivního karcinomu prostaty u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Orgovyx lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety se mají podle potřeby zapít trochou tekutiny a majíse polykat celé. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na prodloužení QT/QTc intervalu Androgen‑deprivační léčba může prodloužit QT interval. U pacientů s anamnézou nebo rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu a u pacientů současně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodloužit QT interval (viz bod 4.5), mají lékaři před 3

zahájením léčby přípravkem Orgovyx zvážit poměr přínosů a rizik včetně možnosti vzniku torsade de pointes. Detailní hodnocení QT/QTc ukázalo, že relugolix nemá žádný intrinsický vliv na prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.8). Kardiovaskulární onemocnění V lékařské literatuře byla u pacientů s androgen‑deprivační léčbou hlášena kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Proto je třeba vzít v úvahu všechny kardiovaskulární rizikové faktory. Změny kostní denzity Dlouhodobá suprese testosteronu u mužů, kteří podstoupili orchiektomii nebo kteří byli léčeni agonistou receptoru GnRH nebo antagonistou GnRH, je spojena se sníženou denzitou kostí. Snížená kostní denzita může u pacientů s dalšími rizikovými faktory vést k osteoporóze a zvýšenému riziku zlomeniny kostí. Porucha funkce jater Pacienti se známou jaterní poruchou nebo podezřením na ni nebyli do dlouhodobých klinických hodnocení s relugolixem zařazeni. Bylo pozorováno mírné, přechodné zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST), které však nebylo doprovázeno zvýšením bilirubinu ani nebylo spojeno s klinickými příznaky (viz bod 4.8). U pacientů se známou jaterní poruchou nebo podezřením na ni se během léčby doporučuje sledování funkce jater. Farmakokinetika relugolixu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 5.2). Závažná porucha funkce ledvin Expozice relugolixu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může být až dvojnásobně zvýšená (viz bod 5.2). Protože nižší dávka relugolixu není k dispozici, je třeba dbát opatrnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin při podávání dávky 120 mg relugolixu jednou denně. Množství relugolixu odstraněné při hemodialýze není známé. Monitorování prostatického specifického antigenu (PSA) Účinek přípravku Orgovyx má být monitorován podle klinických parametrů a hladin prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potenciál ovlivnění expozice relugolixu jinými léčivými přípravky Klinické studie interakcí s inhibitory P-gp (erythromycin a azithromycin) a kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory CYP3A4 (rifampicin) prokázaly, že ovlivňují expozici relugolixu v klinicky významné míře. Vliv současného podávání na expozici relugolixu a související doporučení pro dávkování jsou shrnuty v tabulce 1. Tento seznam také zahrnuje očekávaný účinek a doporučení s jinými potenciálně interagujícími léčivými přípravky.

Inhibitory P-gp Souběžné podávání přípravku Orgovyx a perorálních inhibitorů P-gp se nedoporučuje. Relugolix je substrátem P-gp (viz bod 5.2). Pokud je souběžné užívání s perorálními inhibitory P-gp jednou nebo dvakrát denně požadováno, je třeba užít nejdříve přípravek Orgovyx, 6 hodin poté užít perorální inhibitor P-gp, a častěji sledovat u pacientů nežádoucí účinky. Alternativně lze léčbu přípravkem Orgovyx přerušit na dobu až 2 týdnů, je-li nutná krátká léčba inhibitorem P-gp (např. u některých makrolidových antibiotik). Pokud je léčba přípravkem Orgovyx přerušena na dobu delší než 7 dní, pokračujte v opětovném podávání přípravku Orgovyx nasycovací dávkou 360 mg první den a následně 120 mg jednou denně (viz bod 4.2). Kombinované induktory P-gp a silné induktory CYP3A Současné podávání přípravku Orgovyx s kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory CYP3A se nedoporučuje. Pokud je souběžné podání požadováno, má se zvýšit dávka přípravku Orgovyx (viz bod 4.2). Po vysazení kombinovaného induktoru P-gp a silného induktoru CYP3A se má obnovit podávání doporučené dávky přípravku Orgovyx jednou denně. Jiné léčivé přípravky Při současném podávání relugolixu s látkami snižujícími kyselost nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice relugolixu. Vzhledem k tomu, že androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval, je třeba pečlivě posoudit (viz bod 4.4) souběžné užívání přípravku Orgovyx s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, nebo s léčivými přípravky schopnými vyvolat torsade de pointes, jako jsou antiarytmické léčivé přípravky třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika atd. (viz bod 4). Tabulka 1. Účinek současně podávaných léčivých přípravků na expozici relugolixu (Cmax, AUC0inf) a doporučení Dávkovací režim interagující léčivé látky

Dávkovací režim relugolixu

Změna AUC0-inf u relugolixu

Změna Cmax u relugolixu

Doporučení

Léčivé přípravky, které jsou perorálními inhibitory P-gp erythromycin 500 mg QID, více dávek

120 mg v jedné dávce

3,5násobek ↑

(inhibitor P-gp a středně silný inhibitor CYP3A4)

2,9násobek ↑

Současné užívání přípravku Orgovyx s erythromycinem, azitromycinem a jinými perorálními inhibitory P-gp se nedoporučuje.

Pokud je vyžadováno současné užívání s perorálními inhibitory P-gp jednou nebo dvakrát denně (např.

5. azithromycin), má se užívat nejprve Orgovyx a odděleně dávkovat inhibitor P-gp až za nejméně 6 hodin, a pacienty je třeba častěji sledovat kvůli nežádoucím účinkům. azithromycin

500 mg jednorázová dávka

120 mg v jedné dávce

*1,5násobek ↑

*1,6násobek ↑

1,4násobek ↑

1,3násobek ↑

Očekáváno: ↑

Očekáváno: ↑

Viz také výsledky klinických studií s erythromycinem a azithromycinem (výše).

Viz také výsledky klinických studií s erythromycinem a azithromycinem (výše).

(inhibitor Pgp) azithromycin 500 mg jednorázová dávka 6 hodin po podání relugolixu (inhibitor P gp) Další léčivé přípravky, které jsou inhibitory Pgp, zahrnují (ale nejsou omezeny na): Antiinfektiva azithromycin, erythromycin, klarithromycin, gentamicin, tetracyklin.

Terapeutická dávka pro Orgovyx

Antimykotika ketokonazol, itrakonazol. Antihypertenziva karvedilol, verapamil. Antiarytmika amiodaron, dronedaron, propafenon,

6. chinidin.

Antianginózní látky (kardiakum) ranolazin Imunosupresivní látky cyklosporin. Inhibitory HIV nebo HCV proteázy ritonavir, telaprevir. Léčivé přípravky, které jsou inhibitory CYP3A4 vorikonazol 200 mg BID, více dávek

120 mg v jedné dávce

12% ↑

18% ↓

40 mg v jedné dávce

19% ↑

44% ↑

40 mg v jedné dávce

5% ↓

22% ↓

(silný inhibitor CYP3A4) flukonazol 200 mg QD, více dávek

Při současném podávání relugolixu a inhibitorů CYP3A4 bez inhibice P-gp se nedoporučují žádné úpravy dávkování.

(středně silný inhibitor CYP3A4)

atorvastatin 80 mg QD, více dávek (slabý inhibitor CYP3A4)

Léčivé přípravky, které jsou kombinací P-gp a silných induktorů CYP3A4 rifampicin 600 mg QD, více dávek

40 mg v jedné dávce

55% ↓

23% ↓

7. Současné podávání přípravku Orgovyx s rifampicinem a jinými silnými induktory

CYP3A4 a P-gp se nedoporučuje, protože to může snížit AUC a Cmax relugolixu, a proto může snížit

léčebné účinky Orgovyxu. Pokud je požadováno současné podávání, doporučuje se zvýšit dávku relugolixu (viz bod 4.2). Léčivé přípravky, které jsou kombinací induktorů P- gp a silných induktorů CYP3A4, zahrnují (ale nejsou omezeny na):

Inhibitor androgenního receptoru apalutamid. Antikonvulziva karbamazepin, fenytoin, fenobarbital.

Terapeutická dávka pro Orgovyx

Očekáváno: ↓

Očekáváno: ↓

Viz také výsledky klinických studií s erythromycinem a azithromycinem (výše).

Viz také výsledky klinických studií s erythromycinem a azithromycinem (výše).

Antiinfektiva rifampicin, rifabutin. Rostlinné léčivé přípravky třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). Inhibitory HIV nebo HCV proteázy ritonavir. Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy efavirenz. Kombinace s jinými léky k léčbě pokročilého hormon-senzitivního karcinomu prostaty

8. abirateron

Terapeutická dávka pro Orgovyx

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Terapeutická dávka pro Orgovyx

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Terapeutická dávka pro Orgovyx

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

(není inhibitor/induktor CYP3A4 a/nebo Pgp) docetaxel

(není inhibitor/induktor CYP3A4 a/nebo Pgp) darolutamid

(slabý induktor CYP3A4)

Abirateron a docetaxel nejsou známé inhibitory/induktory enzymů a transportérů přispívájících k metabolismu a transportu relugolixu. Neočekává se žádná klinicky významná interakce a není nutná úprava dávky Orgovyxu. Darolutamid je slabým induktorem CYP3A4. Neočekává se však, že by potenciální snížení expozice bylo klinicky významné.

Není nutná žádná úprava dávky přípravku Orgovyx. enzalutamid

Terapeutická dávka pro Orgovyx

Očekáváno: ↔

(silný induktor CYP3A4 a inhibitor P-gp)

Očekáváno: ↔

Enzalutamid může snížit (indukce CYP3A4) a/nebo zvýšit (inhibice P-gp) expozici relugolixu.

Na základě omezených údajů (n=20) u mužů, kteří dostávali dávku 120 mg relugolixu a 80 až 160 mg dávky enzalutamidu současně po dobu až 266 dnů ve studii fáze 3, se minimální (trough) plazmatickékoncentrace relugolixu nezměnily v klinicky významném rozsahu po přidání enzalutamidu k

9. monoterapii relugolixem.

Proto se nedoporučují žádné úpravy dávkování při současném podávání relugolixu a enzalutamidu apalutamid

Terapeutická dávka pro Orgovyx

Očekáváno: ↓

Očekáváno: ↓

(induktor P-gp a silný induktor CYP3A4)

V klinické studii Orgovyx 120 QD (bez apalutamidu) a Orgovyx 240 QD (s 240 QD apalutamidem) vedly k podobným hodnotám minimální plazmatické koncentrace Ctrough.

Pokud je vyžadováno současné podávání s apalutamidem, doporučuje se zvýšená dávka přípravku Orgovyx (viz bod 4.2). Zkratky: QD: jednou denně, BID: dvakrát denně, QID: čtyřikrát denně, HIV: virus lidské imunodeficience, HCV: virus hepatitidy C. *: Při současném podávání azithromycinu a relugolixu bylo pozorováno až 5násobné zvýšení expozice relugolixu během prvních 3 hodin po podání v křivkách mediánu koncentrace-čas. Po 6hodinovém dávkovacím okně bylo zvýšení expozice relugolixu v křivkách mediánu koncentrace-čas maximálně 1,6násobné během prvních 3 hodin po podání dávky. Potenciál relugolixu ovlivnit expozici jiných léčivých přípravků Relugolix je slabým induktorem metabolismu zprostředkovaného CYP3A a inhibitorem BCRP a P-gp in vitro. Vliv současného podávání relugolixu na expozici midazolamu, rosuvastatinu a dabigatranu a související doporučení pro dávkování jsou shrnuty v tabulce 2. Tento seznam také zahrnuje očekávaný potenciální interakční účinek relugolixu na jiné léčivé přípravky.Hodnocení in vitro Enzymy cytochromu P450 (CYP): Relugolix není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 nebo CYP2B6 v klinicky relevantních koncentracích v plazmě. Transportní systémy: Relugolix není inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K nebo BSEP v klinicky relevantních koncentracích v plazmě. Tabulka 2. Vliv relugolixu na expozici (Cmax, AUC0-inf) souběžně podávaných léčivých přípravků a doporučení

10. Dávkovací režim

Relugolix

Režim dávkování přípravku

Změna AUC0-inf

Změna Cmax přípravku

Doporučení

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP3A 120 mg QD, více dávek

midazolam 5mg jednorázová dávka

22% ↓

14% ↓

(citlivý substrát CYP3A)

Není nutná žádná úprava dávky midazolamu a dalších substrátů CYP3A. Klinicky významné interakce s jinými substráty CYP3A než midazolam se neočekávají. Pokud dojde ke snížení léčebných účinků, mohou být léčivé přípravky (např. statiny) titrovány k dosažení požadovaných léčebných účinků.

Léčivé přípravky, které jsou substráty BCRP 120 mg QD, více dávek

rosuvastatin 10mg jednorázová dávka

27% ↓

34% ↓

(citlivý substrát BCRP a OATP1B1)

Léčivé přípravky, které jsou substráty P-gp

Snížení expozice rosuvastatinu se nepovažuje za klinicky významné; nicméně, rosuvastatin může být titrován k dosažení požadovaných léčebných účinků. Účinek relugolixu na jiné substráty BCRP nebyl hodnocen a význam pro jiné substráty BCRP není znám.

120 mg v jedné dávce

dabigatranexetilát 150mg jednorázová dávka

17% ↑

18% ↑

(substrát P-gp)

Zvýšení expozice dabigatranu se nepovažuje za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky významné účinky dávky 120 mg relugolixu na jiné substráty P-gp. Vzhledem k tomu, že nasycovací dávka 360 mg relugolixu nebyla hodnocena, doporučuje se oddělitúvodní dávky relugolixu od podávání jiných substrátů P-gp.

Kombinace s jinými léky k léčbě pokročilého hormon-senzitivního karcinomu prostaty Terapeutická dávka pro Orgovyx

abirateron

Terapeutická dávka pro Orgovyx

docetaxel

Terapeutická dávka pro Orgovyx

darolutamid

Terapeutická dávka pro Orgovyx

enzalutamid

Terapeutická dávka pro Orgovyx

apalutamid

(substrát CYP3A4)

(substrát CYP3A4)

(substrát CYP3A, P-gp a BCRP)

(substrát CYP2C8 a CYP3A4)

(substrát CYP2C8 a CYP3A4)

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Očekáváno: ↔

Neočekávají se žádné klinicky významné změny v expozici a není nutné upravovat dávkování abirateronu, enzalutamidu, apalutamidu, darolutamidu nebo docetaxelu při současném podávání s relugolixem.

Zkratky: QD: jednou denně 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Tento léčivý přípravek není indikován u žen ve fertilním věku. Nesmí se používat u žen, které jsou resp. mohou být těhotné nebo kojí (viz bod 4.1). 12

Antikoncepce Není známo, zda je relugolix nebo jeho metabolity přítomen ve spermatu. Na základě nálezů na zvířatech a mechanismu účinku, pokud má pacient pohlavní styk se ženou ve fertilním věku, je třeba během léčby a po dobu 2 týdnů po podání poslední dávky přípravku Orgovyx používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání relugolixu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly, že expozice relugolixu v raném těhotenství může zvyšovat riziko ztráty těhotenství (viz bod 5.3). Na základě farmakologických vlivů nelze vyloučit nežádoucí účinky na těhotenství. Kojení Výsledky neklinických studií naznačují, že relugolix se vylučuje do mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Nejsou dostupné žádné údaje ohledně přítomnosti relugolixu nebo jeho metabolitů v lidském mateřském mléce nebo jeho účinků na kojené dítě. Účinky na kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Fertilita Na základě nálezů na zvířatech a mechanismu účinku může přípravek Orgovyx zhoršit fertilitu u samců v reprodukčním věku (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Orgovyx nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Únava a závrať jsou velmi časté (únava) a časté (závrať) nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky při léčbě relugolixem jsou fyziologické účinky suprese testosteronu, včetně návalů horka (54 %), muskuloskeletální bolesti (30 %) a únavy (26 %). Mezi další velmi časté nežádoucí účinky patří průjem a zácpa (obojí 12 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 3 jsou klasifikovány podle frekvence a tříd orgánových systémů. V každé skupině frekvencí jsou uváděny nežádoucí účinky na lék v sestupném pořadí podle závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a během zkušeností po uvedení přípravku na trh Poruchy krve a lymfatického systému Časté

Anémie

Endokrinní poruchy Časté

Gynekomastie

Psychiatrické poruchy Časté

Nespavost Deprese

Poruchy nervového systému Časté

Závrať Bolest hlavy

Srdeční poruchy Méně časté

Infarkt myokardu

Není známo

Prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5)

Cévní poruchy Velmi časté

Návaly horka

Časté

Hypertenze

Gastrointestinální poruchy Velmi časté

Průjema Zácpa

Časté

Nauzea

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté

Hyperhidróza Vyrážka

Méně časté

Urtikárie Angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté

Muskuloskeletální bolestb

Méně časté

Osteoporóza/osteopenie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté

Snížené libido

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté

Únavac

Vyšetření Časté

Zvýšená tělesná hmotnost Zvýšená hladina glukózyd Zvýšená hladina triacylglycerolůd Zvýšená hladina cholesterolu v krvie

Méně časté

Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšená hladina alaninaminotransferázyd

a

Zahrnuje průjem a kolitidu

b

Zahrnuje artralgii, bolest zad, bolest v končetině, muskuloskeletální bolest, myalgii, bolest kostí, bolest krku, artritidu, muskuloskeletální ztuhlost, nekardiální bolest na hrudi, bolest páteře a muskuloskeletální diskomfort c

Zahrnuje únavu a astenii

d

Zvýšení na stupeň 3/4 zjištěno sledováním klinických laboratorních testů (viz níže)

e

Nebylo hlášeno žádné zvýšení hladiny cholesterolu > stupeň 2

Popis vybraných nežádoucích účinků Změny laboratorních parametrů Změny laboratorních hodnot pozorované během až 1 roku léčby v hodnocení fáze 3 (n = 622) byly ve stejném rozmezí pro přípravek Orgovyx a agonistu GnRH (leuprorelin) používaného jako aktivní komparátor. Koncentrace ALT a/nebo AST > 3x horní hranice normálních hodnot (ULN) byly po léčbě přípravkem Orgovyx hlášeny u 1,4 % pacientů s normálními hodnotami před léčbou. Zvýšení hladin ALT na stupeň 3/4 bylo pozorováno u 0,3 % pacientů a AST na stupeň 3/4 u 0 % pacientů léčených přípravkem Orgovyx. Žádné nežádoucí účinky nebyly spojeny se zvýšením bilirubinu. Koncentrace hemoglobinu se snížila o 10 g/l v průběhu až 1 roku léčby. Výrazný pokles hemoglobinu (≤ 105 g/l) byl po léčbě přípravkem Orgovyx pozorován u 4,8 % pacientů, přičemž u 0,5 % došlo k poklesu na stupeň 3/4. Hladina glukózy se zvýšila na stupeň 3/4 u 2,9 % a hladina triacylglycerolů se zvýšila na stupeň 3/4 u 2,0 % sledovaných pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Žádné specifické antidotum při předávkování přípravkem Orgovyx není známo. V případě předávkování je třeba přípravek Orgovyx vysadit a přijmout obecná podpůrná opatření, dokud se 15

klinická toxicita nesníží nebo neodezní, s ohledem na poločas eliminace 61,5 hodiny. Nežádoucí účinky v případě předávkování nebyly dosud pozorovány; očekává se, že by se tyto reakce podobaly nežádoucím účinkům uvedeným v bodě 4.8. Není známo, zda se relugolix odstraňuje hemodialýzou. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčba používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a příbuzné látky, ATC kód: L02BX04 Mechanismus účinku Relugolix je nepeptidový antagonista GnRH receptorů, který se kompetitivně váže na GnRH receptory v přední části hypofýzy a zabraňuje tak vzniku vazeb u nativních GnRH a signalizaci sekrece luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). V důsledku toho se snižuje produkce testosteronu ve varlatech. U lidí po zahájení léčby přípravkem Orgovyx rychle klesají koncentrace FSH a LH a koncentrace testosteronu jsou potlačeny pod fyziologické koncentrace. Léčba není spojena s počátečním zvýšením koncentrací FSH a LH a následně testosteronu („potenciální symptomatické vzplanutí“) pozorovaným při zahájení léčby analogem GnRH. Po ukončení léčby se koncentrace hypofyzárních a gonadálních hormonů vrátí na fyziologické koncentrace. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost přípravku Orgovyx byla hodnocena v randomizovaném otevřeném hodnocení HERO u dospělých mužů s pokročilým androgen‑senzitivním karcinomem prostaty, u kterých je potřebný alespoň 1 rok androgen‑deprivační terapie a kteří nejsou kandidáty na chirurgickou terapii nebo radioterapii s kurativním záměrem. Vhodní pacienti měli buď prokázanou biochemickou (PSA) nebo klinickou recidivu po lokálním primárním zákroku s kurativním záměrem a nebyli kandidáty na záchrannou chirurgii, měli nově diagnostikované metastatické androgen‑senzitivní onemocnění nebo měli pokročilé lokalizované onemocnění, které by pravděpodobně nebylo vyléčeno primárním zákrokem pomocí chirurgie nebo radiace. Vhodní pacienti museli mít stav tělesné výkonnosti 0 nebo 1 podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pacienti s progresí onemocnění v průběhu léčby byli vyzváni, aby zůstali v hodnocení, a pokud to bylo indikováno, mohli podstoupit radioterapii podle pokynů zkoušejícího. Pokud se hladina PSA zvýšila, mohli pacienti po potvrzení progrese PSA dostávat v průběhu hodnocení enzalutamid nebo docetaxel. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra lékařské kastrace, definovaná jako dosažení a udržení suprese sérového testosteronu na kastrační hladinu (< 50 ng/dl) od 29. dne až do 48 týdnů léčby; navíc byla hodnocena non-inferiorita relugolixu ve srovnání s leuprorelinem (viz tabulka 4). Další klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly míru kastrace 4. a 15. dne, míru kastrace s hladinou testosteronu < 20 ng/dl v 15. den a míru odezvy PSA v 15. den (viz tabulka 5). Bylo randomizováno celkem 934 pacientů k podávání přípravku Orgovyx nebo leuprorelinu v poměru 2:1 po dobu 48 týdnů: a) Přípravek Orgovyx v nasycovací dávce 360 mg první den, následované denními dávkami 120 mg perorálně. b) Injekce leuprorelinu 22,5 mg (nebo 11,25 mg v Japonsku, na Tchaj‑wanu a v Číně) subkutánně každé 3 měsíce. Populace (n = 930) v obou léčebných skupinách měla medián věku 71 let (rozmezí 47 až 97 let). Etnické/rasové rozložení bylo následující: běloši 68 %, Asiaté 21 %, černoši 4,9 % a jiný původ 5 %. Stadium onemocnění bylo distribuováno následovně: 32 % metastatické (M1), 31 % lokálně pokročilé 16

(T3/4 NX M0 nebo jakékoli T N1 M0), 28 % lokalizované (T1 nebo T2 N0 M0) a 10 % nebylo možno klasifikovat. Primární výsledky účinnosti přípravku Orgovyx vůči leuprorelinu na dosažení a udržení sérového testosteronu na kastrační úrovni (T < 50 ng/dl) jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Výchozí hladiny testosteronu a časový průběh suprese testosteronu přípravkem Orgovyx a leuprorelinem během 48 týdenní léčby jsou znázorněny na obrázku 2. Tabulka 4. Míra lékařské kastrace (koncentrace testosteronu < 50 ng/dl) od 1. dne 5. týdne (29. dne) do 1. dne 49. týdne (337. dne) v hodnocení HERO Orgovyx Leuprorelin 360/120 mg 22,5 nebo 11,25 mga Počet léčených pacientů 622b 308b Míra odezvy (95 % CI)c 96,7 % 88,8 % (94,9 %; 97,9 %) (84,6 %; 91,8 %) Rozdíl oproti leuprorelinu (95 % CI) 7,9 % (4,1 %; 11,8 %)d hodnota p < 0,0001 a 22,5 mg dávkováno v Evropě a Severní Americe; 11,25 mg dávkováno v Asii. Míra kastrační úrovně v podskupině pacientů, kteří dostávali 22,5 mg leuprorelinu (n = 264), byla 88,0 % (95 % CI: 83,4 %; 91,4 %). b

Dva pacienti v každém rameni nedostali hodnocenou léčbu a nebyli zahrnuti.

c

Kaplan-Meierovy odhady v rámci skupiny.

d

Non-inferiorita byla testována s rozpětím -10 %.

Obrázek 1: Kumulativní incidence koncentrací testosteronu < 50 ng/dl v hodnocení HERO

Obrázek 2: Koncentrace testosteronu od výchozí hladiny do 49. týdne (střední hodnota a 95 % CI) v hodnocení HERO

Souhrn výsledků klíčových sekundárních cílových parametrů je uveden v tabulce 4. Tabulka 5. Souhrn klíčových sekundárních cílových parametrů Orgovyx

Leuprorelin

Sekundární cílový parametr

(n = 622)

(n = 308)

Hodnota p

Kumulativní pravděpodobnost suprese testosteronu na < 50 ng/dl před podáním dávky 4. den

56,0

0,0

< 0,0001

Kumulativní pravděpodobnost suprese testosteronu na < 50 ng/dl před podáním dávky 15. den

98,7

12,1

< 0,0001

Podíl pacientů s odezvou PSA v 15. den s následným potvrzením v 29. den

79,4

19,8

< 0,0001

Kumulativní pravděpodobnost suprese testosteronu na < 20 ng/dl před podáním dávky 15. den

78,4

1,0

< 0,0001

Zkratky: PSA = prostatický specifický antigen. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Orgovyx u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu pokročilého hormon‑senzitivního karcinomu prostaty (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání jedné nasycovací dávky 360 mg byly průměrné hodnoty (± směrodatná odchylka [± SD]) AUC0-24 relugolixu 985 (± 742) ng*h/ml a Cmax 215 (± 184) ng/ml. Po podávání 120 mg jednou denně byly průměrné (± SD) hodnoty relugolixu v ustáleném stavu 18

70 (± 65) ng*h/ml pro Cmax; 17,0 (± 7) ng/ml pro Cavg (průměrná koncentrace v plazmě za interval dávkování 24 hodin) a 10,7 (± 4) ng/ml pro Ctrough.

Kumulace expozice relugolixu při podávání dávky 120 mg relugolixu jednou denně je přibližně 2násobná. Po podávání přípravku relugolix jednou denně po nasycovací dávce 360 mg v první den podávání je dosaženo ustáleného stavu relugolixu do 7. dne. Absorpce Absorpce relugolixu po perorálním podání je primárně zprostředkována intestinálním P-gp, pro který je relugolix substrátem. Po perorálním podání je relugolix rychle absorbován a dosahuje měřitelné koncentrace za 0,5 hodiny po dávce s jedním nebo několika následnými absorpčními vrcholy. Medián (rozmezí) doby do dosažení Cmax (tmax) relugolixu je 2,25 hodiny (0,5 až 5,0 hodin). Absolutní biologická dostupnost relugolixu je 11,6 %. Po podání jedné dávky 120 mg relugolixu po konzumaci vysoce kalorického jídla s vysokým obsahem tuků (přibližně 800 až 1 000 kalorií, kde je 500 cal z tuků, 220 cal ze sacharidů a 124 cal z bílkovin) došlo ke snížení AUC0-∞ o 19 % a Cmax o 21 %. Snížení expozice relugolixu s jídlem není považováno za klinicky významné, a proto může být přípravek Orgovyx podáván bez ohledu na jídlo (viz bod 4.2). Distribuce Relugolix je z 68 % až 71 % vázán na proteiny lidské plazmy, především na albumin a v menší míře na α1-kyselý glykoprotein. Střední poměr plné krve a plazmy je 0,78. Na základě zdánlivého distribučního objemu (Vz) se relugolix široce distribuuje do tkání. Odhadovaný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je 3 900 l. Biotransformace In vitro hodnocení ukazují, že primárními enzymy CYP přispívajícími k celkovému jaternímu oxidačnímu metabolismu relugolixu byly CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) s oxidativními metabolity, metabolit‑A a metabolit‑B zformované enzymem CYP3A4/5, resp. CYP2C8. Eliminace Po absorpci je přibližně 19 % relugolixu eliminováno jako nezměněná léčivá látka v moči a přibližně 80 % je eliminováno mnoha biotransformačními cestami, včetně CYP3A a CYP2C8 a mnoha dalších méně významných metabolických cest, s menším příspěvkem biliární sekrece nezměněného léčivého přípravku a/nebo metabolitů. Přibližně 38 % podané dávky se vylučuje ve formě metabolitů (jiných než metabolit‑C) ve stolici a moči. Metabolit‑C, který je vytvářen střevní mikroflórou, je primárním metabolitem ve stolici (51 %) a více odráží neabsorbované léčivo. Linearita/nelinearita Relugolix je spojován s více než proporcionálním zvýšením expozice s ohledem na dávku u dávek pod přibližně 80 mg, což je v souladu se saturací intestinálního P-gp v závislosti na dávce a odpovídajícím klesajícím příspěvkem efluxu intestinálního P-gp na perorální biologickou dostupnost relugolixu při zvyšování dávky. Po saturaci intestinálního P-gp je větší část absorpce relugolixu řízena pasivní difuzí a expozice relugolixu se zvyšuje přímo úměrně dávce v rozmezí dávek 80 až 360 mg. Saturaci intestinálního P-gp vyššími dávkami relugolixu dokládá zvýšení expozice relugolixu v závislosti na dávce v souvislosti s erytromycinem, silným inhibitorem P-gp (a středně silným inhibitorem CYP3A), kde zvýšení expozice bylo menší u 120mg dávky ve srovnání s nižšími dávkami relugolixu (20 nebo 40 mg) (viz bod 4.5). 19

Zvláštní populace Analýzy PK (PopPK) a PopPK/PD populací ukazují, že nejsou žádné klinicky významné rozdíly v expozici relugolixu nebo koncentraci testosteronu na základě věku, rasy nebo etnické příslušnosti, velikosti těla (tělesné hmotnosti nebo indexu tělesné hmotnosti) nebo stadia karcinomu. Porucha funkce ledvin Na základě studií zaměřených na poruchy funkce ledvin v kombinaci se 40 mg relugolixu se expoziční hodnoty relugolixu (AUC0-t) zvýšily 1,5x u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a až 2,0x u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Zvýšení u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin není považováno za klinicky významné. S ohledem na pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba dbát opatrnosti po denním podání dávky 120 mg relugolixu (viz bod 4.4). Účinky na farmakokinetiku relugolixu u poruchy funkce ledvin v konečném stádiu s hemodialýzou nebo bez ní nebyly hodnoceny. Množství relugolixu odstraněné při hemodialýze není známé. Porucha funkce jater Po podání jedné 40 mg dávky relugolixu pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater se celková expozice relugolixu (AUC0-∞) snížila o 31 % nebo byla porovnatelná v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Střední poločas eliminace relugolixu u pacientů s lehnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a u zdravých kontrolních subjektů byl srovnatelný. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku Orgovyx (viz bod 4.2). Účinky na farmakokinetiku relugolixu u těžké poruchy funkce jater nebyly hodnoceny. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě těch, která jsou popsána níže. U samců myší s knock‑in lidským GnRH receptorem v dávkách ≥ 3 mg/kg dvakrát denně po dobu 28 dnů snižovalo perorální podávání relugolixu hmotnost prostaty a semenných váčků. Účinky relugolixu byly reverzibilní, a to s výjimkou hmotnosti varlat, která se plně neobnovila během 28 dnů po vysazení léku. Tyto účinky u knock‑in samců myší pravděpodobně souvisejí s farmakodynamikou relugolixu; význam těchto zjištění pro člověka však není znám. Ve 39týdenním hodnocení toxicity po opakovaném podání u opic při perorálních dávkách relugolixu až do 50 mg/kg/den (přibližně 36násobek expozice člověka při doporučené dávce 120 mg denně na základě AUC) nebyly zjištěny žádné významné účinky na samčí reprodukční orgány. Relugolix (v dávkách ≥ 1 mg/kg) potlačil koncentrace LH u kastrovaných samců opic rodu makak; potlačující účinek relugolixu na LH a pohlavní hormony však v 39týdenní studii toxicity u intaktních opic nebyl hodnocen. Není proto známo, jaký význam pro člověka má absence účinku na reprodukční orgány u intaktních samců opic. U březích samic králíků, kterým byly perorálně podávány dávky relugolixu během období organogeneze, bylo při expozici hladinám (AUC) nižším než hladiny dosahovaným při doporučené dávce pro člověka 120 mg/den pozorováno spontánní zmetání a celková ztráta vrhu. Nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj u potkanů. Relugolix však u těchto druhů neinteraguje výrazně s GnRH receptory. U laktujících potkanů, kterým byla 14. den po vrhu podána jednorázová perorální dávka 30 mg/kg radioaktivně značeného relugolixu, byl přítomen relugolix a/nebo jeho metabolity v mléce v 20

koncentracích až 10x vyšších než v plazmě 2 hodiny po dávce s poklesem na nízké hladiny 48 hodin po dávce. Většina radioaktivity v mléce byla způsobena nezměněným relugolixem. Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že relugolix může být nebezpečný pro vodní prostředí (viz bod 6.6).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) Sodná sůl karboxymethylškrobu (E 468) Hyprolosa (E 463) Magnesium-stearát (E 572) Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Karnaubský vosk (E 903) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety přípravku Orgovyx jsou dodávány v lahvičce. Jedna lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) obsahuje 30, 33, 90 nebo 95 potahovaných tablet a vysoušedlo, a je uzavřena polypropylenovým (PP) víčkem s dětským bezpečnostním uzávěrem. Velikosti balení obsahující 30, 33, 90 (3 balení po 30 nebo 1 balení po 90) a 95 potahovaných tablet. Přípravek Orgovyx potahované tablety se také dodává v Alu/Alu blistrech obsahujících 30 a 90 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1642/001 EU/1/22/1642/002 EU/1/22/1642/003 EU/1/22/1642/004 EU/1/22/1642/005 EU/1/22/1642/006 EU/1/22/1642/007 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. dubna 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.