Opfolda 65 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Opfolda 65 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 65 mg miglustatu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka Tvrdá tobolka velikosti 2 (6,35 x 18,0 mm) s šedým neprůhledným víčkem a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „AT2221“ na těle, obsahující bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Opfolda (miglustat) je stabilizátor enzymu cipaglukosidázy alfa používaný při dlouhodobé enzymové substituční léčbě cipaglukosidázou alfa u dospělých s pozdní formou Pompeho nemoci (deficitem kyselé α-glukosidázy [GAA]). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s Pompeho nemocí nebo jinými dědičnými metabolickými nebo nervosvalovými onemocněními. Miglustat 65 mg tvrdé tobolky se musí používat v kombinaci s cipaglukosidázou alfa. Před užitím miglustatu je třeba si přečíst souhrn údajů o přípravku pro cipaglukosidázu alfa. Dávkování Doporučená dávka je určena k perorálnímu užívání jednou za dva týdny u dospělých osob od 18 let a je založena na tělesné hmotnosti:  

U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg je doporučená dávka 260 mg (4 tobolky o síle 65 mg). U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 40 kg až < 50 kg je doporučená dávka 195 mg (3 tobolky o síle 65 mg).

Miglustat 65 mg tvrdé tobolky se má užít přibližně 1 hodinu, nikoli však více než 3 hodiny, před zahájením infuze cipaglukosidázy alfa.

Obrázek 1. Časová osa dávky

* Miglustat 65 mg tvrdé tobolky je třeba užít přibližně 1 hodinu, nikoli však více než 3 hodiny, před zahájením infuze cipaglukosidázy alfa.

Odpověď pacienta na léčbu musí být rutinně posuzována na základě komplexního hodnocení všech klinických projevů onemocnění. V případě nedostatečné odpovědi nebo netolerovatelných bezpečnostních rizik je třeba zvážit vysazení kombinované léčby miglustatem 65 mg tvrdé tobolky a cipaglukosidázou alfa. Oba léčivé přípravky se musí podávat dále, nebo oba musí být vysazeny. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky miglustatu, léčba má proběhnout co nejdříve. Pokud pacient miglustat neužije, nezahajujte infuzi cipaglukosidázy alfa. Infuze cipaglukosidázy alfa může začít 1 hodinu po užití miglustatu. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin a jater Bezpečnost a účinnost léčby miglustatem v kombinaci s cipaglukosidázou alfa nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater. Při podávání jednou za dva týdny se neočekává, že zvýšená plazmatická expozice miglustatu v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin nebo jater významně ovlivní expozice cipaglukosidáze alfa, a nepředpokládá se, že by klinicky významným způsobem ovlivnila účinnost a bezpečnost cipaglukosidázy alfa. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutná úprava dávkování. Starší pacienti Zkušenosti s užíváním miglustatu v kombinaci s léčbou cipaglukosidázou alfa u pacientů starších 65 let jsou omezené. U starších pacientů není nutná úprava dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost léčby miglustatem v kombinaci s cipaglukosidázou alfa u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Miglustat je určen k perorálnímu podání. Miglustat tvrdá tobolka má krimpovaný spoj zabraňující otevření obalu tobolky a má se polykat v celku a užívá se nalačno.

Pacienti mají být nalačno 2 hodiny před a 2 hodiny po užití miglustatu 65 mg tvrdé tobolky (viz bod 5.2). Během této 4hodinové doby lačnění lze pít vodu, odtučněné (odstředěné) kravské mléko a čaj nebo kávu bez smetany, cukrů nebo sladidel. Pacient může pokračovat v běžné konzumaci jídla a pití 2 hodiny po užití miglustatu. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kontraindikace pro cipaglukosidázu alfa. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při užívání miglustatu v kombinaci s cipaglukosidázou alfa se mohou vyskytnout nežádoucí účinky (viz bod 4.8). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí v souvislosti s užíváním miglustatu. Interakce s potravinami Je známo, že miglustat přímo ovlivňuje enzymatickou funkci hlavních disacharidáz ve střevním epitelu. Konkrétně miglustat inhibuje disacharidázy s alfa-glykosidovými vazbami, včetně sacharázy, maltázy a isomaltázy. Síla potenciálních interakcí se může okamžitě projevit změněnou aktivitou sacharózy, maltózy a isomaltózy v trávicím traktu, což vede k poruchám trávení, osmotickému přestupu vody, zvýšené fermentaci a produkci dráždivých metabolitů. Pacienti mají být nalačno 2 hodiny před a 2 hodiny po užití miglustatu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí používat spolehlivou antikoncepci během léčby miglustatem v kombinaci s cipaglukosidázou alfa a po dobu 4 týdnů po ukončení léčby (viz bod 5.3). Léčivý přípravek se nedoporučuje u žen v plodném věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci. Těhotenství Klinické údaje o podávání miglustatu v kombinaci s cipaglukosidázou alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. Miglustat prostupuje placentou. Studie na zvířatech s miglustatem v kombinaci s cipaglukosidázou alfa a se samotným miglustatem prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání miglustatu v kombinaci cipaglukosidázou alfa se v těhotenství nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se miglustat a cipaglukosidáza alfa vylučují do lidského mateřského mléka (viz bod 5.3). Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování miglustatu a cipaglukosidázy alfa do mléka. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání miglustatu v kombinaci s cipaglucosidázou alfa. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku léčby miglustatem v kombinaci s cipaglukosidázou na fertilitu.

U 7 zdravých dospělých mužů, kteří užívali miglustat v dávce 100 mg perorálně dvakrát denně po dobu 6 týdnů, nebyly pozorovány žádné účinky na koncentraci, motilitu nebo morfologii spermií. U samců potkanů nebyl po podání miglustatu v kombinaci s cipaglukosidázou alfa nebo samotného miglustatu pozorován žádný vliv na spermatogenezi. Předklinické údaje ze studie u potkanů, kteří dostávali jiný přípravek s miglustatem, však prokázaly, že miglustat nepříznivě ovlivňuje parametry spermií (motilitu a morfologii), čímž snižuje plodnost (viz bod 5.3). U samic potkanů bylo u miglustatu v kombinaci s cipaglukosidázou alfa a u samotného miglustatu zaznamenáno zvýšení preimplantačních ztrát (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Miglustat nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem připisovaným pouze miglustatu 65 mg byla zácpa (1,3 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků K posouzení nežádoucích účinků byly použity informace od subjektů léčených miglustatem v kombinaci s cipaglukosidázou alfa ze souhrnné bezpečnostní analýzy ze 3 klinických hodnocení. Celková průměrná doba trvání expozice byla 28,0 měsíců. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA v tabulce 1. Odpovídající kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Souhrn nežádoucích účinků u pacientů léčených miglustatem Třída orgánových systémů (SOC) Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Frekvence

Nežádoucí účinek (preferovaný termín)

Časté Méně časté Velmi časté Časté Méně časté Časté Časté Méně časté Časté Méně časté Časté

Anafylaktická reakce7 Hypersenzitivita Bolest hlavy Tremor, dysgeuzie, parestezie Porucha rovnováhy, migréna4 Tachykardie6 Hypotenze Bledost Dyspnoe Astma Průjem, nauzea, bolest břicha1, flatulence, břišní distenze, zvracení, zácpa† Břišní diskomfort†, spasmus jícnu, bolest v ústech Kopřivka3, vyrážka2, pruritus, hyperhidróza Kožní diskolorace Svalové spazmy, myalgie, artralgie, svalová slabost Bolest v boku, svalová únava, muskuloskeletální ztuhlost Únava, pyrexie, třesavka, periferní otok Astenie, bolest obličeje, pocit nervozity†, nekardiální bolest na hrudi Zvýšený krevní tlak5 Snížený počet lymfocytů, snížený počet trombocytů†

Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté Méně časté Časté Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Méně časté

Vyšetření

Časté Méně časté

† Hlášeno pouze u miglustatu. 1 Bolest břicha, bolest horní poloviny břicha a bolest dolní poloviny břicha jsou seskupeny pod pojmem bolest břicha. 2 Vyrážka a erytematózní vyrážka jsou seskupeny pod pojmem vyrážka. 3 Kopřivka, kopřivkový výsev a mechanická kopřivka jsou seskupeny pod pojem kopřivka. 4 Migréna a migréna s aurou jsou seskupeny pod pojem migréna.

5. Hypertenze a zvýšený krevní tlak jsou seskupeny pod pojem zvýšený krevní tlak.

6 Tachykardie a sinusová tachykardie jsou seskupeny pod pojem tachykardie. 7 Anafylaxe, anafylaktická reakce a anafylaktoidní reakce jsou seskupeny pod termín anafylaktická reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky U pacientů s virem lidské imunodeficience (HIV) užívajících miglustat v dávce 800 mg/den nebo vyšší byla pozorována leukopenie, granulocytopenie, neutropenie, závrať a parestezie. Léčba V případě předávkování má být okamžitě poskytnuta podpůrná lékařská péče. Je třeba sledovat kompletní krevní obraz, zda nedochází ke snížení počtu bílých krvinek. 9

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva. ATC kód: A16AX06 Mechanismus účinku Miglustat je farmakokinetický stabilizátor enzymu cipaglukosidázy alfa. Miglustat se selektivně váže na cipaglukosidázu alfa v krvi během infuze, čímž stabilizuje konformaci cipaglukosidázy alfa a minimalizuje ztrátu aktivity enzymu v krevním oběhu. Tato selektivní vazba mezi cipaglukosidázou alfa a miglustatem je přechodná, přičemž k disociaci dochází v lysozomech. Samotný miglustat nemá žádný účinek na snížení hladiny glykogenu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Opfolda u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě glykogenózy typu II (Pompeho nemoc) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Rychlost absorpce (tmax) miglustatu byla přibližně 2 až 3 hodiny. Při klinické dávce 260 mg dosáhl miglustat v plazmě Cmax přibližně 3 000 ng/ml a AUC0-∞ přibližně 25 000 ng·h/ml. Vliv jídla Byl pozorován významný vliv jídla, který vedl ke snížení Cmax o 36 % a opožděné absorpci přibližně o 2 hodiny (viz bod 4.2). Metabolismus Miglustat je z velké části nemetabolizovaný, přičemž < 5 % radioaktivně značené dávky se vyloučilo jako glukuronidy. Miglustat není substrátem OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP ani BSEP. Miglustat je slabým substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a substrátem vychytávacích transportérů OCT1 (exprimovaných v játrech) a OCT2 (exprimovaných v ledvinách). Vzhledem k tomu, že miglustat je z velké části vylučován ledvinami nemetabolizovaný, neočekává se, že by inhibitory OCT1 vedly ke klinicky významným interakcím. U inhibitorů OCT2 se na základě údajů u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin neočekává klinicky významný vliv na vylučování miglustatu ledvinami a jeho expozici. U inhibitorů P-glykoproteinu (P-gp) se neočekává, že by vedly ke klinicky významné interakci s miglustatem ve střevě, a to na základě doporučení o lačnění a rychlé absorpce miglustatu (tmax 2 hodiny). Miglustat není známým substrátem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450, proto jsou významné interakce s léčivy, která jsou substráty enzymů cytochromu P450, nepravděpodobné. Na základě in vitro studie transportérů není miglustat inhibitorem transportérů OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP. Klinicky významné interakce ve střevě se substráty P-gp a BCRP a v játrech v portální žíle s OCT1, OATP1B1 a OATP1B3 se neočekávají na základě doporučení o lačnění a rychlé absorpce miglustatu. 9

Eliminace Poločas terminální eliminace miglustatu byl přibližně 6 hodin. Perorální clearance byla přibližně 10,5 l/h a distribuční objem v terminální fázi byl přibližně 90 l. Linearita Miglustat vykázal farmakokinetiku závislou na dávce. Zvláštní populace Pohlaví, starší osoby a rasa/etnický původ Podle sdružené populační farmakokinetické analýzy nemělo pohlaví, věk (18 až 74 let) a rasa/etnický původ klinicky významný vliv na expozici miglustatu v kombinaci s cipaglukosidázou alfa. Porucha funkce jater Farmakokinetika miglustatu v kombinaci s léčbou cipaglukosidázou alfa nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater. Porucha funkce ledvin AUC0–24h miglustatu se zvýšila o 21 %, 32% a 41% u pacientů s lehkou (CLcr (clearance kreatininu) 60 až 89 ml/min, odhadnuto podle Cockcrofta-Gaulta), středně těžkou (CLcr 30 až 59 ml/min) resp. těžkou (CLcr 15 až 29 ml/min) poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Vliv konečného stadia onemocnění ledvin na farmakokinetiku miglustatu není znám. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém a po opakovaném podávání, genotoxicity a mutagenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Příležitostně se objevily karcinomy tlustého střeva u myší po perorální léčbě miglustatem v dávkách 210, 420 a 840/500 mg/kg/den podávaných po dobu 2 let. Tyto dávky odpovídají 8, 16 a 33/19násobku dávky 200 mg u lidí podávané třikrát denně. Není známá relevance těchto nálezů pro osoby užívající miglustat v podstatně nižších hodnocených dávkách 195 až 260 mg jednou za dva týdny u Pompeho nemoci. Reprodukční a vývojová toxikologie Ve studii segmentu I u potkaních samců nebyl zjištěn žádný vliv léčby miglustatem v kombinaci s cipaglukosidázou alfa ani samotným miglustatem na spermatogenezi. V jiné studii přípravku s miglustatem na potkanech vedl miglustat podávaný perorálně k atrofii/degeneraci semenotvorných kanálků a varlat při násobku expozice 2,0, tedy při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) založené na tělesném povrchu (mg/m2). U potkanů byla rovněž pozorována snížená spermatogeneze se změněnou morfologií a motilitou spermií a snížená fertilita při násobku expozice 0,6 na základě tělesného povrchu. Snížená spermatogeneze byla u potkanů reverzibilní po 6 týdnech vysazení léčivé látky.

V segmentu I studie zkoumající fertilitu a časný embryonální vývoj u potkanů byla pozorována preimplantační ztráta v části studie zaměřené na samičí fertilitu jak u samotného miglustatu, tak u skupiny s kombinovanou léčbou a byla považována za související s miglustatem. U kombinované léčby byly hranice u MRHD cipaglukosidázy alfa a miglustatu 27násobné, resp. 4násobné na základě expozice AUC v plazmě. Ve studii embryofetálního vývoje v segmentu II nebyly u březích potkanů ani jejich potomků pozorovány žádné nepříznivé nálezy, které by bylo možné přímo připsat cipaglukosidáze alfa nebo miglustatu. Ve studii embryofetálního vývoje u králíků byly maternální účinky, včetně snížené spotřeby potravy a přírůstků tělesné hmotnosti, patrné jak u samotného miglustatu, tak u kombinované skupiny. Kombinace cipaglukosidázy alfa s miglustatem (ale nikoli cipaglukosidázy alfa bez miglustatu) vedla ke zvýšení kardiovaskulárních malformací (atretický plicní kmen, defekt komorového septa a dilatace oblouku aorty) u králíků při 16násobné, resp. 3násobné expozici při MRHD cipaglukosidázy alfa a miglustatu na základě jednorázové dávky, nebo 112násobné, resp. 21násobné na základě kumulativního dávkování. Nelze však vyloučit, že k embryofetálním nežádoucím účinkům pozorovaným u králíků mohlo dojít po jednorázové expozici kombinaci. Pro skupinu s kombinací nebylo možné stanovit hladinu bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL), protože byla testována pouze jedna dávka kombinace. Ve studii pre- a postnatálního vývoje v segmentu III u potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na maternální nebo postnatální vývoj, které by bylo možné přímo přičíst cipaglukosidáze alfa nebo miglustatu. Hodnocení mléka potkanů ze skupiny s kombinovanou léčbou prokázalo vylučování miglustatu a vylučování cipaglukosidázy alfa v mléce potkanů. Po 2,5 hodinách po podání dávky byl poměr expozice cipaglukosidázy alfa v mléce potkanů k plazmě 0,038.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Předbobtnalý škrob (kukuřičný) Magnesium-stearát (E 470b) Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Sukralóza (E 955) Koloidní oxid křemičitý Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171) Černý oxid železitý (E 172) Jedlý tiskařský inkoust Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný (E 525) Polypropylenglykol (E 1520) Šelak (E 904) Koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (E 527) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

40ml lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s 33mm bílým polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem se štítkem. Otvor lahvičky je zapečetěn indukční vložkou víčka. Lahvičky obsahující 4 a 24 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1, Irsko E-mail: info@amicusrx.co.uk 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1737/001 EU/1/23/1737/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. června 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.