Onureg 200 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Onureg 200 mg potahované tablety Onureg 300 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Onureg 200 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg azacitidinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,61 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Onureg 300 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg azacitidinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 5,42 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Onureg 200 mg potahované tablety Růžová, oválná potahovaná tableta o rozměrech 17,0 × 7,6 mm, s vyraženým označením „200“ na jedné straně a „ONU“ na straně druhé. Onureg 300 mg potahované tablety Hnědá, oválná potahovaná tableta o rozměrech 19,0 × 9,0 mm, s vyraženým označením „300“ na jedné straně a „ONU“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Onureg je indikován k udržovací léčbě u dospělých pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML), kteří po indukční léčbě s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu (CRi), a kteří nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), včetně pacientů, kteří se rozhodli HSCT nepodstoupit. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Onureg má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v používání chemoterapeutických léčivých přípravků.

Během prvních 2 léčebných cyklů mají být pacientům 30 minut před každou dávkou přípravku Onureg podána antiemetika. Profylaxi antiemetiky lze po 2 cyklech vynechat, jestliže u pacienta nedošlo k nauzee a zvracení (viz bod 4.4). Dávkování Doporučená dávka je 300 mg azacitidinu perorálně jednou denně. Každý opakovaný cyklus tvoří 14denní léčebné období následované 14denním obdobím bez léčby (28denní léčebný cyklus). V léčbě přípravkem Onureg se má pokračovat, dokud nebude v periferní krvi nebo kostní dřeni zjištěno maximálně 15 % blastů, nebo do nepřijatelné toxicity (viz pokyny pro úpravu režimu podávání dávek při relapsu onemocnění). Přípravek Onureg se z důvodu rozdílů v expozici, dávce a režimu léčby nemá zaměňovat s injekčně podávaným azacitidinem. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název léčivého přípravku, dávku a cestu podání. Laboratorní testy Před zahájením léčby je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Vyšetření kompletního krevního obrazu se doporučuje provádět také každý druhý týden během prvních 2 cyklů (56 dnů), každý druhý týden po dobu dalších 2 cyklů po úpravě dávky, a poté každý měsíc, vždy před zahájením dalšího cyklu léčby (viz bod 4.4). Úprava režimu podávání dávek při relapsu AML Dojde-li k relapsu onemocnění s 5 % až 15 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni, je třeba provést klinické vyšetření a zvážit prodloužení režimu dávkování ze 14 na 21 dnů opakovaného 28denního cyklu. Podávání dávek nemá v žádném 28denním období přesáhnout 21 dnů. Přípravek Onureg se má vysadit, pokud bylo v periferní krvi či kostní dřeni zjištěno více než 15 % blastů, nebo dle uvážení lékaře. Úprava dávky kvůli nežádoucím účinkům Doporučení pro úpravu dávky při hematologických a nehematologických nežádoucích účincích vychází z klinických a laboratorních nálezů (viz tabulka 1). Tabulka 1: Úpravy dávky při hematologických a nehematologických nežádoucích účincích Kritéria* Doporučený postup Neutropenie stupně 4 nebo První výskyt neutropenie stupně 3

Přerušit podávání přípravku Onureg. Jakmile se hladina s horečkou neutrofilů vrátí na stupeň 2 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se stejnou dávkou.

Podle klinické indikace nasadit podpůrnou léčbu, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF) (viz bod 4.4). Výskyt ve 2 po sobě následujících cyklech

Přerušit podávání přípravku Onureg. Jakmile se hladina neutrofilů vrátí na stupeň 2 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se sníženou dávkou 200 mg.

Jestliže toxicita u pacienta přetrvává i po snížení dávky, zkrátit délku léčby o 7 dnů.

Pokud po snížení dávky a zkrácení režimu léčby toxicita stále trvá nebo se znovu objeví, podávání přípravku Onureg ukončit.

Podle klinické indikace nasadit podpůrnou léčbu, jako je GCSF (viz bod 4.4). 3

Kritéria* Trombocytopenie stupně 4 nebo trombocytopenie stupně 3 s krvácením

Doporučený postup První výskyt

Podávání přípravku Onureg přerušit. Jakmile se hladina trombocytů vrátí na stupeň 2 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se stejnou dávkou. Výskyt ve 2 po sobě následujících cyklech

Podávání přípravku Onureg přerušit. Jakmile se hladina trombocytů vrátí na stupeň 2 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se sníženou dávkou 200 mg.

Jestliže toxicita u pacienta přetrvává i po snížení dávky, zkrátit délku léčby o 7 dnů.

Pokud po snížení dávky a zkrácení režimu léčby toxicita stále trvá nebo se znovu objeví, podávání přípravku Onureg ukončit.

Nauzea, zvracení nebo průjem stupně 3 nebo vyššího

Jiné nehematologické příhody stupně 3 nebo vyššího

Podávání přípravku Onureg přerušit. Jakmile se toxicita upraví na stupeň 1 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se stejnou dávkou. Zahájit podpůrnou péči, jako je léčba antiemetiky, a léčit průjem při objevení symptomů (viz bod 4.4). Pokud se příhoda objeví znovu, přerušit podávání dávek, dokud se stav neupraví na stupeň 1 nebo nižší, a dávku snížit na 200 mg. Jestliže toxicita u pacienta přetrvává i po snížení dávky, zkrátit délku léčby o 7 dnů. Pokud po snížení dávky a zkrácení režimu léčby toxicita stále trvá nebo se znovu objeví, podávání přípravku Onureg ukončit. Podávání přípravku Onureg přerušit a v souladu s místními doporučeními poskytnout zdravotní péči. Jakmile se toxicita upraví na stupeň 1 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se stejnou dávkou. Pokud se toxicita objeví znovu, podávání přípravku Onureg přerušit, dokud se stav neupraví na stupeň 1 nebo nižší, a dávku snížit na 200 mg. Jestliže toxicita u pacienta přetrvává i po snížení dávky, zkrátit délku léčby o 7 dnů. Pokud po snížení dávky a zkrácení režimu léčby toxicita stále trvá nebo se znovu objeví, podávání přípravku Onureg ukončit.

* Stupeň 1 jsou lehké, stupeň 2 jsou středně těžké, stupeň 3 jsou těžké a stupeň 4 jsou život ohrožující nežádoucí účinky. Stupně toxicity odpovídají National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).

Vynechání nebo opožděné užití dávek Pokud pacient dávku přípravku Onureg vynechá nebo ji neužije v obvyklou dobu, má ji užít co nejdříve v tentýž den. Další plánovanou dávku má pak užít v obvyklý čas následující den. V tentýž den nemá pacient užít dvě dávky. Jestliže pacient dávku vyzvrací, nesmí v tentýž den užít další dávku, ale má pokračovat užitím dávky v obvyklou dobu následující den. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku nad 65 let se nedoporučují žádné úpravy dávky (viz bod 5.2). 4

Porucha funkce ledvin Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin lze přípravek Onureg podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin (BIL) ≤ horní hranice normy (ULN) a hodnota aspartátaminotransferázy (AST) > ULN, nebo hodnota BIL 1 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou (hodnota BIL > 1,5 až 3 × ULN) a těžkou poruchou funkce jater (hodnota BIL > 3 × ULN) je třeba sledovat častěji, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky, a dávku v takovém případě vhodně upravit (viz tabulka 1). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Onureg u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Onureg je určen k perorálnímu podání. Onureg lze užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Tablety se mají polykat vcelku a zapít sklenicí vody, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tablety se nemají dělit, drtit, rozpouštět ani žvýkat (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita Léčba přípravkem Onureg může být spojena s neutropenií, trombocytopenií a febrilní neutropenií (viz bod 4.8, kde je uvedena frekvence výskytu). Ke zvládání hematologické toxicity může být nezbytné přerušení léčby, snížení dávky či ukončení podávání přípravku Onureg. Pacienty je třeba upozornit, aby okamžitě hlásili epizody horečky. Pacienty s nízkým počtem trombocytů je třeba poučit, aby hlásili časné známky nebo příznaky krvácení. Na základě individuálních charakteristik pacienta, odpovědi na léčbu a v souladu se stávajícími doporučenými klinickými postupy je třeba zajistit podpůrnou péči, jako je podání antibiotik a/nebo antipyretik k léčbě infekce/horečky a GCSF k léčbě neutropenie (viz bod 4.2, tabulka 1). Před zahájením léčby je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Vyšetření kompletního krevního obrazu se doporučuje provádět také každý druhý týden během prvních 2 cyklů (56 dnů), každý druhý týden po dobu dalších 2 cyklů po úpravě dávky, a poté každý měsíc, vždy před zahájením dalšího cyklu léčby. U pacientů se středně těžkou (hodnota BIL > 1,5 až 3 × ULN) a těžkou poruchou funkce jater (hodnota BIL > 3 × ULN) je třeba sledovat častěji, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky, a dávku v takovém případě vhodně upravit (viz bod 4.2, tabulka 1).

5. Diferenciační syndrom

U pacientů dostávajících perorální azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také známého jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a poruchu funkce ledvin (viz bod 4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení perorálního azacitidinu do vymizení příznaků, a pokud je léčba znovu zahájena, doporučuje se opatrnost. Gastrointestinální toxicita Gastrointestinální toxicita byla u pacientů léčených přípravkem Onureg nejčastějším nežádoucím účinkem (viz bod 4.8). Během prvních 2 cyklů léčby přípravkem Onureg je třeba pacientům podávat profylakticky antiemetika (viz bod 4.2). Průjem je třeba léčit okamžitě, jakmile se objeví symptomy. Ke zvládání gastrointestinální toxicity může být nezbytné přerušení léčby, snížení dávky či ukončení podávání přípravku Onureg (viz bod 4.2). Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muži musí během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Intolerance laktosy Tablety přípravku Onureg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné konvenční klinické studie lékových interakcí s azacitidinem nebyly provedeny. V případě souběžného podání s jinými cytostatiky se doporučuje opatrnost a sledování, jelikož nelze vyloučit antagonistický, aditivní nebo synergický farmakodynamický účinek. Tyto účinky mohou záviset na dávce, pořadí a schématu podávání. Při současném podávání s inhibitorem protonové pumpy (omeprazolem) byla expozice přípravku Onureg ovlivněna jen minimálně. Úprava dávky přípravku Onureg tedy není nutná, je-li přípravek podáván současně s inhibitory protonové pumpy nebo jinými přípravky ovlivňujícími pH. Studie provedená in vitro s azacitidinem na lidských jaterních frakcích naznačila, že azacitidin nebyl metabolizován izoformami cytochromu P450 (CYP). Z toho důvodu se předpokládá, že interakce s induktory nebo inhibitory CYP nejsou pravděpodobné (viz bod 5.2). Klinicky relevantní inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na metabolismus substrátů cytochromu P450 nejsou pravděpodobné (viz bod 5.2). Klinicky relevantní lékové interakce se nepředpokládají ani při současném podávání přípravku Onureg se substráty P-glykoproteinu (P-gp), proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportérů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, polypeptidů transportujících organické anionty (OATP) OATP1B1 a OATP1B3, nebo transportérů organických kationtů (OCT) OCT2.

6. Azacitidin není substrátem P-gp, a proto se neočekává jeho interakce s induktory nebo inhibitory P-gp.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, že po dobu léčby nesmí počít dítě, a že během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie musí používat účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 5.3). Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání přípravku Onureg těhotným ženám. Studie na myších a potkanech prokázaly reprodukční a vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku se podávání přípravku Onureg v těhotenství (zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné) a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. V každém individuálním případě je nutné zvážit přínos léčby oproti možnému riziku pro plod. Jestliže pacientka nebo partnerka pacienta během užívání přípravku Onureg otěhotní, je nutné pacientku/pacienta informovat o možném riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kojení je během léčby přípravkem Onureg v důsledku potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Údaje o vlivu azacitidinu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky azacitidinu na fertilitu samců (viz bod 5.3). Pacientům, kteří si přejí počít dítě, je třeba doporučit, aby se obrátili na poradenskou službu pro asistovanou reprodukci a zvážili kryokonzervaci oocytů nebo spermatu ještě před zahájením léčby přípravkem Onureg. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Onureg má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání přípravku Onureg byla hlášena únava. Z toho důvodu se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea (64,8 %), zvracení (59,7 %), průjem (50,4 %), neutropenie (44,5 %), únava/astenie (44,1 %)5, zácpa (38,6 %), trombocytopenie (33,5 %), bolest břicha (21,6 %)4, infekce dýchacích cest (17 %)2, artralgie (13,6 %), snížená chuť k jídlu (12,7 %), febrilní neutropenie (11,9 %), bolest zad (11,9 %), leukopenie (10,6 %), bolest v končetině (10,6 %) a pneumonie (10,2 %)1. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 16,1 % pacientů užívajících přípravek Onureg. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly febrilní neutropenie (6,8 %) a pneumonie (5,1 %)1. V důsledku nežádoucích účinků bylo nutno přípravek Onureg trvale vysadit u 6,8 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které si vyžádaly trvalé vysazení přípravku, byly nauzea (2,1 %), průjem (1,7 %) a zvracení (1,3 %).

7. V důsledku nežádoucích účinků bylo nutno přerušit podávání u 36,4 % pacientů, kteří užívali

přípravek Onureg. Nežádoucí účinky, které si vyžádaly přerušení podávání, zahrnovaly neutropenii (19,9 %), trombocytopenii (8,5 %), nauzeu (5,5 %), průjem (4,2 %), zvracení (3,8 %), pneumonii (3,4 %)1, leukopenii (2,5 %), febrilní neutropenii (2,1 %) a bolest břicha (2,1 %)4. Snížit dávky v důsledku období výskytu nežádoucích účinků bylo nutné u 14 % pacientů, kteří užívali přípravek Onureg. Nežádoucí účinky, které si vyžádaly snížení dávek, zahrnovaly neutropenii (5,5 %), průjem (3,4 %), trombocytopenii (1,7 %) a nauzeu (1,7 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 2 uvádí kategorie frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených během klinických hodnocení s přípravkem Onureg a po jeho uvedení na trh. Přípravek Onureg užívalo celkem 236 pacientů v pivotní studii fáze 3. Medián trvání léčby byl 11,6 měsíců (rozsah: 0,5 až 74,3 měsíců) v rameni s přípravkem Onureg. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle nejvyšší pozorované frekvence výskytu. Tabulka 2:

Nežádoucí účinky léčiva (ADR) u pacientů s AML podstupujících udržovací léčbu přípravkem Onureg Třídy orgánových systémů Frekvence – všechny stupněa Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie1, 6 Infekce dýchacích cest2 Časté Sepse Chřipka Infekce močových cest3 Bronchitida Rinitida Méně časté Neutropenická sepse Novotvary benigní, maligní a blíže Není známo neurčené (zahrnující cysty a polypy) Diferenciační syndrom Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Neutropenie Trombocytopenie6 Febrilní neutropenie6 Leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu Psychiatrické poruchy Časté Úzkost Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea Zvracení Průjem Zácpa Bolest břicha4

8. Třídy orgánových systémů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Frekvence – všechny stupněa Velmi časté Artralgie Bolest zad Bolest v končetině Velmi časté Únava/astenie5 Časté Snížení tělesné hmotnosti

Všechny nežádoucí příhody u alespoň 5,0 % pacientů v rameni s přípravkem Onureg a alespoň o 2,0 % vyšší frekvencí výskytu než v rameni s placebem. 1 Seskupené termíny zahrnují pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, plicní infekci, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, atypickou pneumonii, bakteriální pneumonii a mykotickou pneumonii. 2 Seskupené termíny zahrnují infekci horních cest dýchacích, infekci dýchacích cest a virovou infekci dýchacích cest. 3 Seskupené termíny zahrnují infekci močových cest, bakteriální infekci močových cest, infekci močových cest vyvolanou bakteriemi Escherichia a cystitidu. 4 Seskupené termíny zahrnují bolest břicha, bolest v nadbřišku, břišní diskomfort a gastrointestinální bolest. 5 Seskupené termíny zahrnují únavu a astenii. 6 Nežádoucí účinky, z nichž byl alespoň jeden považován za život ohrožující (pokud bylo důsledkem účinku úmrtí, je zahrnuto do případů úmrtí). a

Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologická toxicita Často hlášeným nežádoucím účinkem byla u pacientů léčených přípravkem Onureg nově vzniklá nebo zhoršující se neutropenie (41,1 %), trombocytopenie (22,5 %) nebo febrilní neutropenie (11,4 %) stupně 3 nebo vyššího. První výskyt neutropenie, trombocytopenie nebo febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byl zaznamenán během prvních 2 cyklů u 19,9 %, 10,6 %, respektive 1,7 % pacientů léčených přípravkem Onureg (viz bod 4.2). Gastrointestinální toxicita Gastrointestinální toxicita byla u pacientů léčených přípravkem Onureg nejčastějším nežádoucím účinkem. U těchto pacientů byla hlášena nauzea (64,8 %), zvracení (59,7 %) a průjem (50,4 %). Průjem stupně 3 nebo vyššího se vyskytl u 5,1 % pacientů, a zvracení a nauzea stupně 3 nebo vyššího se vyskytly u 3,0 %, respektive 2,5 % pacientů léčených přípravkem Onureg. První výskyt nauzey, zvracení nebo průjmu stupně 3 nebo 4 byl zaznamenán během prvních 2 cyklů u 1,7 %, 3,0 %, respektive 1,3 % pacientů léčených přípravkem Onureg (viz bod 4.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování má být u pacienta sledován krevní obraz a podle potřeby má být poskytnuta podpůrná léčba v souladu s místními doporučeními. Na předávkování přípravkem Onureg není k dispozici žádné známé specifické antidotum.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC07 Mechanismus účinku Azacitidin je inhibitor DNA methyltransferázy a epigenetický modifikátor. Po proniknutí do buňky a enzymatické biotransformaci na nukleosid-trifosfáty je azacitidin inkorporován do DNA a RNA. Inkorporace azacitidinu do DNA buněk zasažených AML pozměnila epigenetické dráhy prostřednictvím inhibice DNA methyltransferáz a snížení methylace DNA. Důsledkem toho byla změna exprese genů, včetně opětovné exprese genů regulujících supresi nádorů, imunitní dráhy, buněčný cyklus a diferenciaci buněk. Inkorporace azacitidinu do RNA buněk zasažených AML inhibovala RNA methyltransferázu, snižovala methylaci RNA a stabilitu RNA, a omezovala syntézu proteinů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Onureg byly zkoumány v multicentrické, placebem kontrolované studii fáze 3 QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) s dvojitě zaslepeným, randomizovaným uspořádáním v paralelních skupinách; studie hodnotila přípravek Onureg jako udržovací léčbu u pacientů s AML ve srovnání s placebem. Zařazeni byli pacienti s de novo AML, sekundární AML po předchozí diagnóze myelodysplastických syndromů (MDS) nebo chronické myelomonocytární leukemie (CMML); pacienti byli ve věku ≥ 55 let a dosáhli první kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu (CRi) během 4 měsíců (+/- 7 dnů) po intenzivní indukční chemoterapii s konsolidační léčbou nebo bez ní. V době randomizace nebyli pacienti způsobilí pro HSCT, takže zahrnuti byli pacienti, kteří neměli dárce transplantátu, nebo kteří se rozhodli nepodstoupit HSCT. Pacientům v obou léčebných ramenech byla poskytnuta nejlepší možná podpůrná péče, jak ji zkoušející pokládal za nezbytnou. Nejlepší možná podpůrná péče spočívala mimo jiné v léčbě transfuzemi erytrocytů (RBC), transfuzemi trombocytů, v použití látek stimulujících erytropoézu, antibiotik, antivirotik a/nebo antimykotik, GCSF, antiemetik, a v podpoře výživy. Pacientům, kteří po dokončení intenzivní indukční léčby s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli CR/CRi, byl podáván přípravek Onureg v dávce 300 mg (n = 236) nebo placebo (n = 233) jednou denně ve dnech 1 až 14 každého 28denního cyklu. Došlo-li k relapsu onemocnění (5 % až 15 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni), režim podávání dávek byl na základě uvážení lékaře prodloužen na 21 dnů opakovaného 28denního cyklu. Léčba pokračovala do progrese onemocnění (v periferní krvi nebo kostní dřeni zjištěno více než 15 % blastů) nebo do nepřijatelné toxicity. Do léčebných ramen s přípravkem Onureg a s placebem bylo v poměru 1 : 1 randomizováno celkem 472 pacientů. V léčebných ramenech byly rovnoměrně zastoupeny výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění populace pacientů s AML, jak je zachycuje tabulka 3. Medián trvání léčby byl 11,6 měsíců (rozsah: 0,5 až 74,3 měsíců) v rameni s přípravkem Onureg versus 5,7 měsíců (rozsah: 0,7 až 68,5 měsíců) v rameni s placebem. V důsledku relapsu AML byl režim podávání dávek rozšířen na 300 mg denně po dobu 21 dní u celkem 51 pacientů (21 %) užívajících přípravek Onureg a u 40 pacientů (17 %) užívajících placebo. Ze 469 pacientů ve studii fáze 3, kteří podstoupili léčbu, bylo 61 % (285/469) ve věku 65 let nebo starších a 11 % (51/469) ve věku 75 let nebo starších. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Onureg.

Tabulka 3:

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním ve studii CC-486-AML-001 Onureg Placebo (n = 238) (n = 234)

Parametr Věk (roky) Medián (min., max.) Věková kategorie, n (%) < 65 let ≥ 65 let až < 75 let ≥ 75 let Pohlaví, n (%) Muži Ženy Rasa, n (%) Běloši Černoši nebo Afroameričané Asijci Jiná Nezjištěno nebo nehlášeno Výkonnostní stav dle ECOG, n (%) 0 1 2 3 Stav cytogenetického rizika v době diagnózy, n (%) Střední riziko1 Vysoké riziko2 Úvodní klasifikace AML, n (%) AML s rekurentními genetickými abnormalitami AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií Myeloidní novotvary související s léčbou AML jinak nespecifikovaná Chybí Typ AML, n (%) Primární (de novo) Sekundární Stav MRD při randomizaci3, n (%) Negativní Pozitivní Chybí

68,0 (55, 86)

68,0 (55, 82)

66 (27,7) 144 (60,5) 28 (11,8)

68 (29,1) 142 (60,7) 24 (10,3)

118 (49,6) 120 (50,4)

127 (54,3) 107 (45,7)

216 (90,8) 2 (0,8) 6 (2,5) 12 (5,0) 2 (0,8)

197 (84,2) 6 (2,6) 20 (8,5) 11 (4,7) 0 (0)

116 (48,7) 101 (42,4) 21 (8,8) 0 (0)

111 (47,4) 106 (45,3) 15 (6,4) 2 (0,9)

203 (85,3) 35 (14,7)

203 (86,6) 31 (13,2)

39 (16,4)

46 (19,7)

49 (20,6)

42 (17,9)

2 (0,8) 148 (62,2) 0 (0)

0 (0) 145 (62,0) 1 (0,4)

213 (89,5) 25 (10,5)

216 (92,3) 18 (7,7)

133 (55,9) 103 (43,3) 2 (0,8)

111 (47,4) 116 (49,6) 7 (3,0)

AML = akutní myelogenní leukemie, MDS = myelodysplastický syndrom, CMML = chronická myelomonocytární leukemie, ECOG = Eastern cooperative oncology group, CR = morfologická kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu. 1 Střední riziko bylo definováno jako normální cytogenetika +8, t(9;11) nebo jiné nedefinované hodnoty. 11

Vysoké riziko bylo definováno jako komplex (≥ 3 abnormality): -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23-non-t(9; 11), inv(3), t(3; 3), t(6; 9) nebo t(9; 22). Zdroj pro střední a vysoké riziko: National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology pro AML. 3 Stav MRD v kostní dřeni byl stanoven ve screeningovém období průtokovou cytometrií s úrovní citlivosti 0,1 %. 2

Většina pacientů absolvovala po indukční léčbě konsolidační léčbu, a to jak v léčebném rameni s přípravkem Onureg (78 %), tak v rameni s placebem (82 %); více než 90 % těchto pacientů v každém léčebném rameni podstoupilo po indukční léčbě 1 nebo 2 cykly konsolidační léčby (tabulka 4). Tabulka 4: Parametr

Konsolidační léčba ve studii CC-486-AML-001 Onureg (n = 238) Konsolidační léčba podstoupená po indukci Ano, n (%) 186 (78,2) 1 cyklus, n (%) 110 (46,2) 2 cykly, n (%) 70 (29,4) 3 cykly, n (%) 6 (2,5) Ne, n (%) 52 (21,8) Stav CR/CRi při randomizaci CR, n (%) 183 (76,9) CRi, n (%) 50 (21,0) a CR/CRi nedosaženo, n (%) 5 (2,1) Chybí, n (%) 0 (0)

Placebo (n = 234) 192 (82,1) 102 (43,6) 77 (32,9) 13 (5,6) 42 (17,9) 177 (75,6) 44 (18,8) 11 (4,7) 2 (0,9)

CR = kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu. a U těchto pacientů byla hodnota blastů v kostní dřeni ve výchozím stavu nižší než 5 % a současně hodnota ANC < 1 × 109 a hodnota trombocytů < 100 × 109.

Účinnost přípravku Onureg u dospělých pacientů s AML byla stanovena na základě celkové doby přežití (OS; overal survival) a doby přežití bez relapsu (RFS; relapse-free survival). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii CC-486-AML-001 (populace ITT) Cílové parametry Onureg Placebo (n = 238) (n = 234) Celková doba přežití Příhody OS, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1) Medián OS, měsíce (95% CI) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6) Poměr rizik (95% CI) 0,69 (0,55; 0,86) p-hodnota 0,0009 Doba přežití bez relapsu Příhody, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4) Medián RFS, měsíce (95% CI) 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6,4) Poměr rizik (95% CI) 0,65 (0,52; 0,81) p-hodnota 0,0001 Doba do relapsu Pacienti s relapsem, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) Medián doby do relapsu, měsíce (95% CI) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4)

Cílové parametry Doba do ukončení léčby Ukončení léčby, n (%) Medián doby do ukončení léčby, měsíce (95% CI) Ukončení léčby – relaps onemocnění, n (%) CI = interval spolehlivosti

Onureg (n = 238)

Placebo (n = 234)

193 (81,1) 11,4 (9,8; 13,6)

208 (88,9) 6,1 (5,1; 7,4)

143 (60,1)

180 (76,9)

Analýzy OS a RFS z předem specifikovaných podskupin prokázaly konzistentní léčebný účinek přípravku Onureg ve všech podskupinách vymezených na základě demografických parametrů a parametrů souvisejících s onemocněním, včetně cytogenetického rizika ve výchozím stavu, počtu dříve absolvovaných cyklů konsolidační léčby a stavu CR/CRi. Výsledky OS (viz obrázek 1) a RFS (viz obrázek 2) znázorňují Kaplanovy-Meierovy křivky. Obrázek 1:

Kaplanova-Meierova křivka celkové doby přežití: Onureg versus placebo (populace ITT)

1,0

Stratifikovaný poměr rizik: P-hodnota stratifikovaného log_rank testu:

0,9

Pravděpodobnost přežití

0,8 0,7 0,6 0,5

Medián OS: 24,7 Medián OS: 14,8

0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Doba (měsíce) od randomizace

ONUREG

Placebo

Počet pacientů v riziku ONUREG Placebo

0,69 (95% CI:0,55–0,86) 0,0009

Obrázek 2:

Kaplanova-Meierova křivka doby přežití bez relapsu: Onureg versus placebo (populace ITT)

1,0

Stratifikovaný poměr rizik: P-hodnota stratifikovaného log_rank testu:

0,9

0,65 (95% CI:0,52–0,81) 0,0001

Pravděpodobnost přežití

0,8 0,7 0,6

Medián RFS: 10,2

0,5 0,4

Medián RFS: 4,8

0,3 0,2 0,1 0,0 Doba (měsíce) od randomizace

ONUREG

Placebo

Počet pacientů v riziku ONUREG Placebo

U pacientů, jimž byl v důsledku relapsu onemocnění rozšířen režim podávání dávek na 300 mg po dobu 21 dnů, byl medián OS (22,8 měsíců u přípravku Onureg a 14,6 měsíců u placeba) a medián RFS (7,4 měsíců u přípravku Onureg a 4,6 měsíců u placeba) srovnatelný s celkovými výsledky studie. Onureg vykázal ve srovnání s placebem příznivý léčebný vliv na OS jak u pacientů s pozitivní (MRD-pozitivní), tak i negativní (MRD-negativní) minimální reziduální nemocí (minimal residual disease, MRD). Léčebný vliv na OS byl výraznější u MRD pozitivních pacientů (HR = 0,69; 95% CI: 0,51; 0,93) než u MRD negativních pacientů (HR = 0,81; 95% CI: 0,59; 1,12). Kvalita života související se zdravím (HRQoL) HRQoL byla hodnocena pomocí Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale (FACIT – škála únavy), a Five dimensions three levels (EQ-5D-3L) health utility indexu a vizuální analogové škály (VAS). Ve výchozím stavu vykazovali pacienti nízkou hladinu únavy a slušnou hodnotu HRQoL, jež byly obecně srovnatelné s hodnotami u jedinců podobného věku v běžné populaci. Hodnota HRQoL se při užívání přípravku Onureg v průběhu času udržela na stejné hladině, a to jak ve srovnání s výchozím stavem, tak s hodnotou při užívání placeba. Bylo zjištěno, že jak doba do definitivního zhoršení, tak podíl pacientů, kteří zaznamenali klinicky významné zhoršení, byly u jedinců užívajících přípravek Onureg a užívajících placebo podobné. Celkově tato zjištění prokazují, že HRQoL byla v léčebných ramenech s přípravkem Onureg i s placebem podobná, a že v průběhu času nedocházelo ke klinicky významnému zhoršování. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Expozice byla zpravidla lineární, u systémové expozice docházelo ke zvýšení úměrnému dávce. Pozorována byla značná variabilita mezi jednotlivci. Geometrický průměr (variační koeficient [% CV]) hodnot Cmax a AUC po perorálním podání jednorázové dávky 300 mg byl 145,1 ng/ml (63,7), respektive 241,6 ng.h/ml (64,5). Opakované podávání v doporučeném dávkovacím režimu nevedlo ke kumulaci léčiva. Absorpce azacitidinu byla rychlá, hodnota mediánu Tmax po podání dávky dosáhla 1 hodiny. Průměrná hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla ve srovnání se subkutánním (s.c.) podáním přibližně 11 %. 14

Vliv jídla Vliv jídla na expozici přípravku Onureg byl minimální. Přípravek Onureg lze tedy užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Distribuce Po perorálním podání byl u 70kg jedince geometrický průměr zdánlivého distribučního objemu 12,6 l/kg. Azacitidin se vázal na plazmatické proteiny v 6 až 12 %. Biotransformace Na základě údajů získaných in vitro se zdá, že metabolismus azacitidinu není zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. Eliminace Geometrický průměr zdánlivé clearance byl 1 242 l/h, geometrický průměr poločasu byl přibližně 0,5 hodiny. Po intravenózním podání 14C-azacitidinu 5 pacientům s karcinomem bylo močí kumulativně eliminováno 85 % radioaktivní dávky. Stolicí bylo během 3 dnů eliminováno < 1 % podané radioaktivní látky. Průměrná exkrece radioaktivní látky močí po subkutánním podání 14 C-azacitidinu byla 50 %. Množství nezměněného azacitidinu zachyceného v moči ve vztahu k dávce bylo po subkutánním (s.c.) nebo perorálním podání < 2 %. Exkrece stolicí nebyla po perorálním podání měřena. Farmakodynamické účinky Epigenetický regulační vliv azacitidinu na snížení celkové methylace DNA v krvi přetrvával při prodloužené expozici dávce 300 mg denně podávané po dobu 14 nebo 21 dnů 28denního cyklu při myeloidních malignitách, včetně pacientů s AML ze studie fáze 1/2. Mezi expozicí azacitidinu v plazmě a farmakodynamickým účinkem snížení celkové methylace DNA v krvi byla zjištěna pozitivní korelace. Zvláštní populace Starší pacienti Z analýzy farmakokinetiky (FK) v populaci 286 pacientů s AML vyplynulo, že věk (46 až 93 let) neměl na FK přípravku Onureg klinicky významný účinek. Úprava dávky přípravku Onureg tedy není nutná, a to u žádné věkové skupiny pacientů. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné konvenční studie. Není pravděpodobné, že by porucha funkce jater měla na FK vliv v klinicky relevantním rozsahu, jelikož azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. Z analýzy FK v populaci vyplynulo, že AST (8 až 155 U/l), ALT (5 až 185 U/l) a lehká porucha funkce jater (BIL ≤ ULN a AST > ULN, nebo BIL 1 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) nemají na FK azacitidinu klinicky významný účinek. Vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater (BIL > 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) na FK azacitidinu není znám. Porucha funkce ledvin Ve skupině pacientů s karcinomem byla FK azacitidinu srovnávána u 6 pacientů s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min) a 6 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), a to po každodenním subkutánním podávání dávek (den 1 až den 5) ve výši 75 mg/m2/den. Při těžké poruše funkce ledvin se expozice azacitidinu po subkutánním podání jedné dávky zvýšila o přibližně 70 %

a po podání opakovaných dávek o přibližně 41 %. Uvedené zvýšení expozice nesouviselo s nárůstem nežádoucích příhod. Z populační analýzy FK provedené po podání dávky 300 mg přípravku Onureg vyplynulo, že u pacientů s lehkou (CLcr ≥ 60 až < 90 ml/min), středně těžkou (CLcr ≥ 30 až < 60 ml/min) a těžkou (CLcr < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin došlo k 19%, 25%, respektive 38% zvýšení hodnoty AUC azacitidinu v plazmě. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na přípravek Onureg byl podobný vlivu ve výše zmíněné klinické studii poruch funkce ledvin s injekčně podávaným azacitidinem (~40% zvýšení hodnoty AUC). Expozice azacitidinu (AUC) je po perorálním podání přibližně o 75 % nižší ve srovnání s expozicí dosaženou po subkutánním (s.c.) podání; zvýšení expozice po perorálním podání o přibližně 40 % se tedy stále považuje za bezpečné a přijatelné. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se z toho důvodu žádná úprava dávky nedoporučuje. Rasa / etnický původ Vliv rasy / etnického původu na FK přípravku Onureg není znám. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 14denní studii toxicity po perorálním podání docházelo u psů k úmrtím při dávkách 8 a 16 mg/m2/den. Maximální tolerovaná dávka (MTD) byla 4 mg/m2/den. Při 1 nebo všech dávkách byla pozorována pancytopenie v korelaci s hypoplazií kostní dřeně, lymfoidní deplece, dilatace žlázek/lumenu a nekróza jednotlivých buněk v Lieberkűhnových kryptách tenkého a tlustého střeva a/nebo centrilobulární hepatocelulární vakuolizace. Při MTD se tyto nálezy po 3 týdnech částečně nebo zcela upravily. Po parenterálním podání azacitidinu ve srovnatelném rozmezí dávek byla u hlodavců, psů a opic pozorována mortalita a toxicita pro podobné cílové orgány. Neklinické údaje získané na základě studií toxicity azacitidinu po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Azacitidin indukuje genové mutace i chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podávání 3krát týdně po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů, byl pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plicích, mléčné žláze a kůži. Studie kancerogenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat. Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% frekvenci nitroděložního odumření embryí (zvýšená resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. U myší byly po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra zjištěny vývojové abnormality mozku. U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí reakce při podání v předimplantačním období, avšak při podání během organogeneze byl zjevně embryotoxický. Fetální abnormality během organogeneze u potkanů zahrnovaly: anomálie centrálního nervového systému (CNS) (exencefalie/encefalokéla), anomálie končetin (mikromelie, koňská noha, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie, mikrognatie, gastroschíza, otoky a abnormality žeber). Podání azacitidinu samcům myší před pářením s neléčenými samicemi myší mělo za následek snížení fertility a ztrátu potomstva během následného embryonálního a postnatálního vývoje. Léčba samců potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí, zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.6).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tablety Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Magnesium-stearát (E 572) Mannitol (E 421) Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (E 460, E 551) Potahová vrstva tablety Onureg 200 mg Potahová soustava Opadry II růžová: Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Monohydrát laktosy Makrogol (E 1521) Triacetin (E 1518) Červený oxid železitý (E 172) Potahová vrstva tablety Onureg 300 mg Potahová soustava Opadry II hnědá: Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Monohydrát laktosy Makrogol (E 1521) Triacetin (E 1518) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v blistrech z nylonu (OPA) / polyvinylchloridu (PVC) a hliníku (Al), pokrytých protlačovací hliníkovou fólií. Velikost balení: 7 nebo 14 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Onureg je cytotoxický léčivý přípravek. Pokud se prášek z potahované tablety dostane do kontaktu s kůží, je nutné pokožku okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou. Pokud se prášek dostane do kontaktu se sliznicí, místo je nutné důkladně opláchnout vodou. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Onureg 200 mg potahované tablety EU/1/21/1556/001 EU/1/21/1556/002 Onureg 300 mg potahované tablety EU/1/21/1556/003 EU/1/21/1556/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. červen 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.