Ontozry 25 mg+12,5 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ontozry 12,5 mg tablety Ontozry 25 mg potahované tablety Ontozry 50 mg potahované tablety Ontozry 100 mg potahované tablety Ontozry 150 mg potahované tablety Ontozry 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ontozry 12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje cenobamatum 12,5 mg. Ontozry 25 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje cenobamatum 25 mg. Ontozry 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje cenobamatum 50 mg. Ontozry 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje cenobamatum 100 mg. Ontozry 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje cenobamatum 150 mg. Ontozry 200 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje cenobamatum 200 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 12,5mg tableta obsahuje 39,7 mg monohydrátu laktózy. Jedna 25mg potahovaná tableta obsahuje 79,3 mg monohydrátu laktózy. Jedna 50mg potahovaná tableta obsahuje 158,7 mg monohydrátu laktózy. Jedna 100mg potahovaná tableta obsahuje 108,7 mg monohydrátu laktózy. Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 163 mg monohydrátu laktózy. Jedna 200mg potahovaná tableta obsahuje 217,4 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Ontozry 12,5 mg tableta Tableta Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg potahovaná tableta Potahovaná tableta Ontozry 12,5 mg tableta Nepotahovaná, okrouhlá, bílá až téměř bílá tableta s AV na jedné straně a „12“ na druhé straně. Ontozry 25 mg potahovaná tableta Potahovaná, okrouhlá, hnědá tableta s AV na jedné straně a „25“ na druhé straně. Ontozry 50 mg potahovaná tableta Potahovaná, okrouhlá, žlutá tableta s AV na jedné straně a „50“ na druhé straně. Ontozry 100 mg potahovaná tableta Potahovaná, okrouhlá, hnědá tableta s AV na jedné straně a „100“ na druhé straně. Ontozry 150 mg potahovaná tableta Potahovaná, světle oranžová, okrouhlá tableta s AV na jedné straně a „150“ na druhé straně. Ontozry 200 mg potahovaná tableta Potahovaná, oválná, světle oranžová tableta s AV na jedné straně a „200“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Ontozry je indikován k přídatné léčbě fokálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých pacientů s epilepsií bez adekvátní kontroly navzdory předchozí léčbě nejméně 2 antiepileptiky. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí Doporučená počáteční dávka cenobamátu je 12,5 mg denně, s postupnou titrací na doporučenou cílovou dávku 200 mg denně. Na základě klinické odpovědi může být dávka zvýšena na maximálně 400 mg denně. V tabulce 1 je uvedeno doporučené schéma titrace, které nemá být překročeno kvůli možnému výskytu závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8).

Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých s fokálními epileptickými záchvaty Léčebná fáze

Dávka (za den, perorálně)

Trvání

12,5 mg

1. a 2. týden

25 mg

3. a 4. týden

50 mg

5. a 6. týden

100 mg

7. a 8. týden

150 mg

9. a 10. týden

Cílová dávka

200 mg

11. a 12. týden a dále

Optimalizace dávky

Některým pacientům, kteří nedosáhnou optimální kontroly záchvatů, mohou prospět dávky nad 200 mg (zvyšované v krocích po 50 mg/den každé dva týdny) až do maximální denní dávky 400 mg.

Zahájení léčby

Titrace

Vynechané dávky Pokud pacient vynechá jednu dávku, doporučuje se užít jednu dávku hned, jakmile si vzpomene, pokud nezbývá méně než 12 hodin do další pravidelné plánované dávky. Vysazení léčby Doporučuje se, aby vysazení léčby probíhalo postupně, aby se minimalizovala možnost opakovaného výskytu záchvatů, tzv. rebound fenoménu, (tj. v průběhu nejméně 2 týdnů), pokud bezpečnostní obavy nevyžadují náhlé vysazení. Starší pacienti (od 65 let výše) Klinické studie cenobamátu nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda reagovali odlišně od mladších pacientů. Bylo hlášeno, že u starších osob užívajících antiepileptika je vyšší výskyt nežádoucích účinků, jako je únava, poruchy chůze, pád, ataxie, porucha rovnováhy, závratě a somnolence. Obecně se má při volbě dávky u starších pacientů postupovat opatrně, zahajovat obvykle od spodní hranice dávkovacího rozmezí, s ohledem na vyšší frekvenci výskytu poruchy funkce jater nebo ledvin, souběžného onemocnění a také potenciální interakce u polymedikovaných pacientů (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Cenobamát se má používat s opatrností a u pacientů s mírnou až středně závažnou (clearance kreatininu 30 až < 90 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin lze zvážit snížení cílové dávky. Maximální doporučená dávka u pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin je 300 mg/den. Cenobamát nemají užívat pacienti v terminálním stadiu poruchy funkce ledvin nebo pacienti podstupující hemodialýzu. Porucha funkce jater Expozice cenobamátu byla zvýšená u pacientů s chronickou poruchou funkce jater. Změna počáteční dávky není nutná, může však být nutné zvážit snížení cílových dávek až o 50 %. Maximální doporučená dávka u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater je 200 mg/den. Cenobamát se nemá používat u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Ontozry u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. 4

Cenobamát se obvykle užívá jednou denně v jedné perorální dávce kdykoli během dne. Nejlépe se však má užívat každý den ve stejnou dobu. Přípravek může být užíván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tableta se má zapít sklenicí vody. Tablety nelze přesně rozdělit, protože na nich není žádná dělicí rýha a nelze zajistit přesnost dávky. Tabletu lze užít celou nebo ji lze rozdrtit. Rozdrcenou tabletu lze smíchat s vodou a podat ústy nebo nazogastrickou sondou (viz také bod 6.6). Podání rozdrcených tablet nazogastrickou (NG) sondou Rozdrcenou tabletu přípravku Ontozry lze smíchat s vodou a podat také pomocí nazogastrické výživové (NG) sondy následovně: 1. Rozdrťte odpovídající množství tablet podle předepsané dávky. 2. Ve vhodné nádobě smíchejte rozdrcenou tabletu/rozdrcené tablety s 25 ml vody. 3. Protřepejte, aby se rozdrcená tableta promísila/rozdrcené tablety promísily s vodou. 4. Suspenzi podejte katetrovou injekční stříkačkou do NG sondy; ujistěte se, že v nádobě nezůstaly žádné zbytky rozdrcených tablet. 5. Znovu naplňte katetrovou injekční stříkačku 10 ml vody, jemně protřepejte a podejte do NG sondy.

6. Vizuálně zkontrolujte, že ve stříkačce nezůstaly žádné zbytky suspenze. Pokud zůstaly, opakujte krok 5.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Vrozený syndrom krátkého QT (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky U pacientů léčených antiepileptiky včetně cenobamátu byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u antiepileptik rovněž prokázala mírné zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám. Pacienti proto mají být sledováni s ohledem na známky sebevražedných myšlenek a chování a má být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich pečovatelé) mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví známky sebevražedných myšlenek nebo chování. Lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) Při zahájení podávání cenobamátu ve vyšších dávkách a při rychlém zvyšování dávek (týdenní nebo rychlejší titrace) byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), která může být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). Při zahájení podávání cenobamátu v dávce 12,5 mg/den a s titrací každé dva týdny nebyly v otevřené studii bezpečnosti u 1 340 pacientů s epilepsií hlášeny žádné případy DRESS. V okamžiku předepisování přípravku mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích DRESS a mají být pečlivě sledováni s ohledem na kožní reakce. Příznaky DRESS zahrnují typicky (nikoli však výlučně) horečku, vyrážku spojenou s postižením dalších orgánových systémů, lymfadenopatii, abnormální jaterní testy a eozinofilii. Je důležité poznamenat, že časné projevy hypersenzitivity, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomny, i když není zjevná vyrážka. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, cenobamát má být okamžitě vysazen a má být zvážena alternativní léčba (dle potřeby). Poškození jater

U pacientů léčených cenobamátem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních enzymů a vzácně případy závažného poškození jater s jaterním selháním. Mnohé z těchto případů se vyskytly v souvislosti s polyterapií jinými antiepileptiky (viz bod 4.8). Hladiny sérových aminotransferáz (ALT a AST), gama-glutamyltransferázy (GGT), alkalická fosfatázy a celkového bilirubinu mají být vyhodnoceny před zahájením léčby cenobamátem a monitorovány během léčby. Pokud je podezření na poškození jater nebo je poškození jater zjištěno, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení cenobamátu. Zkrácení intervalu QT Při podávání cenobamátu bylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF závisející na dávce. Nebylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF pod 340 ms (viz bod 5.1). V klinických hodnoceních neexistoval žádný důkaz, že by kombinace cenobamátu s jinými antiepileptiky vedla k dalšímu zkrácení QT. Lékaři mají postupovat s opatrností při předepisování cenobamátu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, u kterých se ví, že zkracují interval QT. Vrozený syndrom krátkého QT je vzácný genetický syndrom, který je spojován se zvýšeným rizikem náhlého úmrtí a ventrikulárních arytmií, zejména ventrikulárních fibrilací. Cenobamát nesmí být používán u pacientů s vrozeným syndromem krátkého QT (viz bod 4.3). Obsahuje laktózu Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cenobamát je rozsáhle metabolizován, především glukuronidací, přičemž v menší míře přispívá i oxidace. Cenobamát může snižovat expozici přípravkům primárně metabolizovaným pomocí CYP3A4 a 2B6. Cenobamát může zvyšovat expozici přípravkům primárně metabolizovaným pomocí CYP2C19. Při zahájení nebo vysazení léčby cenobamátem nebo při změně dávky může trvat 2 týdny, než se dosáhne nové úrovně aktivity enzymu. Farmakodynamické interakce Látky tlumící CNS Současné užívání cenobamátu s jinými látkami tlumícími CNS, včetně alkoholu, barbiturátů a benzodiazepinů, může zvyšovat riziko neurologických nežádoucích účinků. Na základě individuální odpovědi proto může být nutné dávky barbiturátů a benzodiazepinů snížit, je-li to klinicky vhodné, pokud jsou užívány souběžně s cenobamátem. Interakce s jinými antiepileptiky Typ léku nebo substrát Antileptika fenytoin

Klinické doporučení

Vliv na PK parametry

Není nutná úprava dávky cenobamátu.

↑ plazmatické koncentrace fenytoinu

Během titrace cenobamátu se mají monitorovat koncentrace fenytoinu a na základě individuální odpovědi může být nutné dávku fenytoinu snížit.

Ve studii u zdravých subjektů vedlo souběžné podávání cenobamátu v dávce 200 mg/den a fenytoinu v dávce 300 mg/den k mírnému

snížení expozice cenobamátu (Cmax o -27 %, AUC o -28 %) a zvýšení expozice fenytoinu (Cmax o 67 %, AUC o 84 %). fenobarbital

klobazam

Není nutná úprava dávky cenobamátu.

↑ plazmatické koncentrace fenobarbitalu

Během titrace cenobamátu se mají monitorovat koncentrace fenobarbitalu a na základě individuální odpovědi může být nutné dávku fenobarbitalu snížit.

Ve studii u zdravých subjektů nevedlo souběžné podávání cenobamátu v dávce 200 mg/den a fenobarbitalu v dávce 90 mg/den ke klinicky významným změnám expozice cenobamátu, ale došlo ke zvýšení expozice fenobarbitalu (Cmax o 34 %, AUC o 37 %).

Není nutná úprava dávky cenobamátu.

↑ plazmatické koncentrace aktivního metabolitu klobazamu

Kvůli možnému zvýšení expozice aktivnímu metabolitu klobazamu (N-desmethylklobazamu) v souvislosti s indukcí CYP3A4 (tvorba) a inhibicí CYP2C19 (eliminace) může být nutné snížit dávku klobazamu. lamotrigin

V závislosti na individuální odpovědi může být nutné zvýšit dávku cenobamátu. Na základě analýz subpopulace pacientů užívajících souběžně lamotrigin může být v individuálních případech zapotřebí vyšších dávek cenobamátu (200-400 mg/den) pro udržení účinnosti.

karbamazepin

Nebyl pozorován žádný klinicky významný pokles účinnosti u pacientů užívajících souběžně karbamazepin. Nejsou nutné úpravy dávkování pro karbamazepin ani pro cenobamát.

7. Farmakometrické analýzy údajů od zdravých subjektů a pacientů predikují, že klobazam mírně zvyšuje expozice cenobamátu (o 24 %).

↓ plazmatické koncentrace lamotriginu Farmakometrické analýzy údajů od zdravých subjektů a pacientů ukázaly, že souběžné podávání cenobamátu s lamotriginem nemělo žádný vliv na expozice cenobamátu, ale vedlo k poklesům koncentrací lamotriginu v závislosti na dávce (o -21 % při podávání s cenobamátem v dávce 100 mg/den, o -35 % při dávce 200 mg/den a o -52 % při dávce 400 mg/den). ↓ plazmatické koncentrace karbamazepinu Ve studii u zdravých subjektů souběžné podávání cenobamátu v dávce 200 mg jednou denně a karbamazepinu v dávce 200 mg dvakrát denně

neprokázalo žádnou významnou změnu expozice cenobamátu, ale expozice karbamazepinu se mírně snížila (Cmax nižší o 23 %, AUC nižší o 24 %). kyselina valproová

lakosamid, levetiracetam a oxkarbazepin

Nejsou nutné úpravy dávkování cenobamátu nebo kyseliny valproové.

Žádný klinicky významný vliv kyseliny valproové Ve studii u zdravých subjektů souběžné podávání cenobamátu v dávce 150 mg jednou denně a kyseliny valproové v dávce 1 000 mg jednou denně neprokázalo žádnou významnou změnu expozice ani u jednoho z léčivých přípravků. Farmakometrické analýzy údajů od zdravých subjektů a pacientů ukázaly, že souběžné podávání cenobamátu s kyselinou valproovou neovlivnilo expozice cenobamátu a nevykázalo klinicky významné snížení koncentrace kyseliny valproové.

U cenobamátu, lakosamidu, levetiracetamu nebo oxkarbazepinu nejsou nutné úpravy dávkování.

Žádný klinicky významný vliv lakosamidu, levetiracetamu a oxkarbamazepinu

Klinické doporučení Ženy ve fertilním věku souběžně užívající perorální antikoncepci mají používat další nebo alternativní

Vliv na PK parametry ↓ plazmatické koncentrace perorální antikoncepce

Farmakometrické analýzy údajů od zdravých subjektů a pacientů ukázaly, že souběžné podávání s lakosamidem, levetiracetamem nebo oxkarbazepinem neovlivnilo expozici cenobamátu a cenobamát neměl klinicky relevantní vliv na expozice lakosamidu, levetiracetamu nebo oxkarbazepinu.

Jiné léčivé přípravky Typ léku nebo substrát Perorální antikoncepce (CYP3A4)

8. Substráty CYP3A4

Substráty CYP2B6

Substráty CYP2C19

Substráty OAT3

nehormonální antikoncepční metody (viz bod 4.6).

Cenobamát vykázal na dávce závislou indukci CYP3A4, došlo ke snížení expozice (AUC) substrátu CYP3A4 midazolamu podávaného v dávce 2 mg o 72 % při podání s cenobamátem v dávce 200 mg/den u zdravých subjektů. Vzhledem k tomu, že hormonální antikoncepce může být také metabolizována pomocí CYP3A4, může být její účinnost snížena při souběžném podávání s cenobamátem.

Při souběžném podávání s cenobamátem může být nutné zvýšit dávky léků metabolizovaných pomocí CYP3A4.

↓ plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4

Při souběžném podávání s cenobamátem může být nutné zvýšit dávky léků metabolizovaných pomocí CYP2B6.

↓ plazmatické koncentrace substrátů CYP2B6

Při souběžném podávání s cenobamátem může být nutné snížit dávky léků metabolizovaných pomocí CYP2C19.

Souběžné podávání cenobamátu a léčivých

9. Ve studii u zdravých subjektů došlo při souběžném podávání cenobamátu v dávce 100 mg jednou denně ke snížení expozice (AUC) substrátu

CYP3A4 midazolamu podávaného v dávce 2 mg o 27 % a při souběžném podávání cenobamátu v dávce 200 mg jednou denně pak ke snížení o 72 %.

Ve studii u zdravých subjektů došlo při souběžném podávání cenobamátu v dávce 200 mg jednou denně ke snížení expozice substrátu CYP2B6 bupropionu podávaného v dávce 150 mg (Cmax sníženo o 23 %, AUC snížena o 39 %). ↑ plazmatické koncentrace substrátů CYP2C19 Ve studii u zdravých subjektů došlo při souběžném podávání cenobamátu v dávce 200 mg jednou denně ke zvýšení expozice substrátu CYP2C19 omeprazolu podávaného v dávce 20 mg (Cmax zvýšeno o 83 %, AUC se zvýšila o 107 %). ↑ plazmatické koncentrace substrátů OAT3

přípravků transportovaných OAT3 může vést k vyšší expozici těmto léčivým přípravkům.

Studie in vitro prokázaly, že cenobamát inhibuje OAT3, transportér převážně zapojený do eliminace některých léků (např. baricitinib, cefaklor, empagliflozin, penicilin G, ritobegron a sitagliptin).

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět, a antikoncepce u mužů a žen Podávání cenobamátu se u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Ženy, které mohou otěhotnět, souběžně užívající perorální antikoncepci proto mají používat další nebo alternativní nehormonální antikoncepční metody během léčby cenobamátem a ještě 4 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.5). Těhotenství Riziko související s epilepsií a antiepileptiky obecně Bylo prokázáno, že u potomků žen léčených pro epilepsii je prevalence malformací dvakrát až třikrát vyšší než u běžné populace, v které je četnost výskytu přibližně 3 %. U léčené populace byl pozorován vyšší počet malformací při polyterapii; avšak rozsah, v jakém za to odpovídá léčba a/nebo základní onemocnění, nebyl objasněn. Přerušení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, která může být škodlivá pro matku a plod. Riziko související s cenobamátem Údaje o podávání přípravku Ontozry těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly, že cenobamát prostupuje placentou potkanů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při nižších hladinách než při klinické expozici (viz bod 5.3). Přípravek Ontozry lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu cenobamátem. Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat účinné antikoncepční metody během léčby cenobamátem a ještě 4 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.5). Kojení Není známo, zda se cenobamát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Ve studiích na potkanech se však prokázalo vylučování cenobamátu do mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Jako preventivní opatření má být kojení během léčby přípravkem Ontozry přerušeno. Fertilita Účinky cenobamátu na lidskou fertilitu nejsou známy. Údaje o reprodukční toxicitě u zvířat jsou nedostatečné, protože expozice byla nižší, než jsou koncentrace dosahované v klinické praxi (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ontozry má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Cenobamát může způsobovat somnolenci, závratě, únavu, poruchy vidění a další příznaky související s CNS, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům se doporučuje, aby

10. neřídili motorová vozidla, neobsluhovali složité stroje a nezapojovali se do jiných potenciálně

nebezpečných činností, dokud nebude známo, zda cenobamát ovlivňuje jejich schopnost tyto činnosti vykonávat (viz bod 4.5). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly somnolence, závratě, únava a bolest hlavy. Četnost vysazení léčby v klinických studiích z důvodu nežádoucích účinků byla 5 % u pacientů randomizovaných k podávání cenobamátu v dávce 100 mg/den, 6 % u dávky 200 mg/den a 19 % u dávky 400 mg/den, ve srovnání se 3 % u pacientů randomizovaných k podávání placeba. Dávka 400 mg byla více spojována s nežádoucími účinky, zvláště pokud byla užívána souběžně s klobazamem. Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k ukončení léčby, byly (v sestupném pořadí podle četnosti): ataxie (1,6 % vs. 0,5 % placebo), závratě (1,6 % vs. 0,5 % placebo), somnolence (1,4 % vs. 0,5 % placebo), nystagmus (0,7 % vs. 0 % placebo), vertigo (0,7 % vs. 0 % placebo) a diplopie (0,5 % vs. 0 % placebo). Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a má být přísně dodržováno titrační schéma. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jsou uvedeny v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů (TOS) a podle frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků Třída orgánového Frekvence Nežádoucí účinky z klinických studií systému Poruchy imunitního Méně časté Hypersenzitivita* systému Psychiatrické Časté Stav zmatenosti, podrážděnost poruchy Méně časté Sebevražedné myšlenky Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté

Somnolence*, abnormality koordinace a chůze*, bolest hlavy Dysartrie, nystagmus, afázie, porucha paměti

Poruchy oka

Časté

Diplopie, rozmazané vidění

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Zácpa, průjem, nauzea, zvracení, sucho v ústech

Časté

Vyrážka*

Vzácné Vzácné

Lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) Poškození jater

Časté

Zvýšení jaterních enzymů*

Poruchy jater a žlučových cest

* Skupinové termíny: somnolence: somnolence, únava, sedace a hypersomnie; abnormality koordinace a chůze: závrať, vertigo, porucha rovnováhy, ataxie, porucha chůze a abnormální koordinace; hypersenzitivita: hypersenzitivita, přecitlivělost na lék, edém očního víčka; vyrážka: 11

vyrážka, erytematózní vyrážka, vyrážka na kůži celého těla, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, morbilliformní vyrážka, papulózní vyrážka, svědící vyrážka, zvýšení jaterních enzymů: zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšení jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, zvýšené aminotransferázy, zvýšená gama-glutamyltransferáza. Popis vybraných nežádoucích účinků Lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) Ve studiích s vysokými úvodními dávkami (50 mg nebo 100 mg jednou denně) a týdenní nebo rychlejší titrací byly hlášeny tři případy DRESS během 2 až 4 týdnů po zahájení léčby cenobamátem. Při zahájení podávání cenobamátu v dávce 12,5 mg/den a s titrací každé dva týdny nebyly v otevřené studii bezpečnosti u 1 340 pacientů s epilepsií hlášeny žádné případy DRESS. V okamžiku předepisování přípravku mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích DRESS a mají být pečlivě sledováni s ohledem na kožní reakce. Příznaky DRESS zahrnují typicky (nikoli však výlučně) horečku, vyrážku spojenou s postižením dalších orgánových systémů, lymfadenopatii, abnormální jaterní testy a eozinofilii. Je důležité poznamenat, že časné projevy hypersenzitivity, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomny, i když není zjevná vyrážka. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, cenobamát má být okamžitě vysazen a má být zvážena alternativní léčba (dle potřeby). Léčba přípravkem Ontozry má být vždy zahájena dávkou 12,5 mg jednou denně a titrována ne rychleji než jednou za dva týdny (viz body 4.2 a 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Během léčby cenobamátem bylo hlášeno poškození jater, včetně výrazného zvýšení jaterních aminotransferáz a bilirubinu, i selhání jater. Mnohé z těchto případů se vyskytly v souvislosti s polyterapií jinými antiepileptiky. Po snížení dávky nebo vysazení cenobamátu následovala ve většině případů rychlá úprava hladin sérových aminotransferáz k normálním hodnotám (viz bod 4.4). Hypersenzitivita U čtyř (0,9 %) pacientů léčených cenobamátem a jednoho (0,5 %) pacienta s placebem se objevila hypersenzitivita. U dvou pacientů ve skupině s dávkou cenobamátu se objevily příhody hypersenzitivity na lék. U jednoho pacienta léčeného cenobamátem se vyskytla příhoda hypersenzitivity a u jednoho pacienta léčeného cenobamátem se vyskytl edém očního víčka. U pacienta užívajícího placebo se vyskytla příhoda hypersenzitivity. Všechny příhody byly klasifikovány jako mírné nebo středně závažné. Starší osoby Bezpečnostní údaje ze souhrnných datových souborů z dvojitě zaslepené fáze a ze všech studií fáze 2/3 společně s farmakokinetickými (FK) údaji ze studie fáze 1 neukázaly žádná další bezpečnostní rizika u starších subjektů ve věku ≥ 65 let při zařazení do studie. Další podskupiny podle věku u subjektů, které dosáhly věku ≥ 65 let během účasti ve studii, vykázaly podobné výsledky pro nežádoucí účinky u těchto 87 subjektů ve srovnání s 51 subjekty, které byly při zařazení do studie ve věku ≥ 65 let (viz bod 4.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Očekává se, že příznaky předávkování budou odpovídat známým nežádoucím účinkům přípravku Ontozry a budou zahrnovat somnolenci, únavu a závratě. Proti účinkům cenobamátu není k dispozici 12

specifické antidotum. Je indikována obecná podpůrná péče o pacienta včetně monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX25. Mechanismus účinku Cenobamát je malá molekula s dvojím mechanismem účinku. Jedná se o pozitivní alosterický modulátor subtypů iontového kanálu kyseliny γ-aminomáselné (GABAA), který se neváže na vazebné místo benzodiazepinu. Bylo také prokázáno, že cenobamát snižuje opakované výboje neuronů vyšší inaktivací sodíkových kanálů a inhibicí perzistentní složky sodíkového proudu. Přesný mechanismus účinku, kterým cenobamát uplatňuje terapeutický účinek u pacientů s fokálními záchvaty, není znám. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie V placebem kontrolované studii intervalu QT u zdravých dobrovolníků bylo při podávání cenobamátu pozorováno zkrácení intervalu QTcF závisející na dávce. Průměrná hodnota ΔΔQTcF je -10,8 [CI: -13,4, -8,2] ms pro dávku 200 mg jednou denně a -18,4 [CI: -21,5, -15,2] ms pro dávku 500 mg jednou denně (1,25násobek maximální doporučené dávky). Nebylo pozorováno zkrácení intervalu QTc pod 340 ms (viz bod 4.4). Klinická účinnost a bezpečnost Účinek cenobamátu jako přídatné léčby u fokálních záchvatů byl zkoumán v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých pacientů s fokální epilepsií, kteří nedosáhli adekvátní kontroly onemocnění navzdory předchozí léčbě antiepileptiky. Pacienti byli léčeni jedním až třemi souběžně podávanými antiepileptiky ve stabilním režimu v průběhu dvojitě zaslepené hodnocené léčby. Denní dávka cenobamátu se pohybovala v rozmezí od 100 do 400 mg/den. Studie měla 8týdenní prospektivní výchozí období, během něhož se měly u pacientů objevit alespoň 3 nebo 4 parciální záchvaty za 28 dní bez bezzáchvatového období delšího než 3 až 4 týdny, následované 18týdenním obdobím léčby zahrnujícím 12 týdnů podávání fixní dávky. Nejčastěji užívanými antiepileptiky v době zařazení do studie byly levetiracetam, lamotrigin, karbamazepin a lakosamid. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie, měli nadále záchvaty, i když většina z nich byla v minulosti léčena dvěma nebo více antiepileptiky. Více než 80 % pacientů užívalo v době zařazení do studie dva a více souběžně užívaných antiepileptik. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3. Studie kromě standardní péče srovnávala dávky cenobamátu 100 mg/den, 200 mg/den a 400 mg/den s placebem. Subjekty pokračovaly ve stabilní léčbě jedním až třemi základními antiepileptiky. Pacienti zahajovali léčbu denní dávkou 50 mg a následně docházelo ke zvyšování o 50 mg/den každý týden až do dosažení dávky 200 mg/den, a poté se dávky zvyšovaly o 100 mg/den každý týden u subjektů randomizovaných do skupiny s dávkou 400 mg/den. Tabulka 3 ukazuje podíl pacientů, kteří vykazovali 50% a vyšší pokles frekvence záchvatů oproti výchozímu stavu. Tabulka 3: Podíl pacientů vykazujících 50% a vyšší odpověď ve studii C017 Standardní péče a cenobamát Standardní péče Studie a placebo 100 mg/den 200 mg/den 400 mg/den Studie C017 13

n = 102 26 (25,5 %)

n = 102 41 (40,2%)

n = 98 55 (56,1%)

n = 95 61 (64,2%)

50% míra odpovědi1 Rozdíl mezi 14,7 % 30,6% cenobamátem (p = 0,036) (p < 0,001) a placebem 1 V průběhu 12 týdnů dvojitě zaslepené léčby s fixní dávkou.

38,7% (p < 0,001)

Obrázek 1 ukazuje procento pacientů podle kategorií odpovědi záchvatů během udržovací fáze se zvyšující se přísností kritérií pro odpověď. Obrázek 1: Kumulativní distribuce procentuálního snížení počtu záchvatů oproti výchozímu stavu podle léčebné skupiny ve 12týdenním období s fixní dávkou ve studii

80 %

64,2 %

56,1 % 60 %

Percent

45,3 40,2 %

28,6

*** p-hodnota ≤ 0,001 ** p-hodnota = 0,002 * p-hodnota = 0,036

40 %

16,7

cenobamát 400 mg/den (n = 95) cenobamát 200 mg/den (n = 98) cenobamát 100 mg/den (n = 102) placebo (n = 102)

20 %

28,4

25,5

9,8 %

21,1

17,3

11,2

8,8 %

3,9 %

2,9 %

1,0 % 0%

25 %

50 %

75 %

90 %

100 %

Procentuální snížení oproti výchozímu stavu

P-hodnoty uvedené pro pacienty s odpovědí ≥ 50 %, ≥ 75 %, ≥ 90 % a = 100 % při párovém porovnání každé dávky cenobamátu s placebem z Fischerova exaktního testu.

Ve studii došlo u 4 ze 102 (3,9 %) pacientů ve skupině s cenobamátem v dávce 100 mg/den, 11 z 98 (11,2 %) pacientů ve skupině s cenobamátem v dávce 200 mg/den, 20 z 95 (21,1 %) pacientů ve skupině s cenobamátem v dávce 400 mg/den a 1 ze 102 (1 %) pacientů ve skupině s placebem k dosažení stavu bez záchvatů (100 % snížení počtu záchvatů) během 12týdenní fáze s fixní dávkou. Podobné odpovědi byly pozorovány u všech subpopulací s četností záchvatů vyšší nebo nižší než medián a s dobou trvání onemocnění delší nebo kratší než medián. Dlouhodobá otevřená studie Většina subjektů se rozhodla vstoupit do otevřeného prodloužení ze studie 1 (98,9 %). Osmdesát procent subjektů zůstalo ve studii po dobu nejméně 12 měsíců a 58 % po dobu nejméně 60 měsíců. Byly shromážděny další údaje o četnosti záchvatů, které byly v souladu s výsledky dvojitě zaslepené části studie. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ontozry u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě epilepsie (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti 14

Absorpce Cenobamát se dobře vstřebává (alespoň 88 % podle vylučování močí) po perorálním podání, přičemž medián Tmax se pohybuje od 1 do 4 hodin po podání jedné nebo více dávek nalačno v rozmezí 10 až 400 mg. Souběžné podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku (800-1000 kcal s 50 % tuku) nevykázalo významný vliv na rychlost a rozsah absorpce cenobamátu. Plazmatické expozice u rozdrcených tablet cenobamátu rozmíchaných ve vodě, podávaných buď perorálně nebo nazogastrickou sondou, byly srovnatelné s celými tabletami (intervaly spolehlivosti pro AUC a Cmax v rozmezí 80-125 %). Medián Tmax pro rozdrcené tablety je 0,5 hodiny. Distribuce Zdánlivý distribuční objem (Vd/F) cenobamátu po perorálním podání je přibližně 40-50 l. Vazba cenobamátu na plazmatické proteiny je 60% a je nezávislá na koncentraci in vitro. Cenobamát se primárně váže na lidský albumin. Biotransformace Cenobamát je extenzivně metabolizován. Primární metabolickou cestou je glukuronidace prostřednictvím UGT2B7 a v menší míře UGT2B4. Mezi méně významné cesty metabolismu cenobamátu patří oxidace prostřednictvím CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 a v menší míře CYP2C19 a CYP3A4/5. Eliminace Cenobamát a jeho metabolity jsou vylučovány primárně močí. Vylučování stolicí představovalo pouze 5,2 % dávky. Více než 50 % dávky bylo vyloučeno během 72 hodin. Zjevný terminální poločas cenobamátu v plazmě byl 50-60 hodin v terapeutickém rozmezí 100 mg/den až 400 mg/den. Rovnovážného stavu je dosaženo do 14 dnů. Linearita/nelinearita Hodnota Cmax cenobamátu se zvyšovala úměrně se zvyšujícími se jednorázovými perorálními dávkami od 5 do 750 mg a opakovanými perorálními dávkami od 50 do 500 mg/den. Expozice v rovnovážném stavu (Cmax a AUC) se zvyšovaly úměrně se zvyšujícími se dávkami v terapeutickém rozmezí (100 až 400 mg), ale dávky nižší než 100 mg/den mohou být eliminovány rychleji. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Plazmatická AUC cenobamátu byla 1,4krát až 1,5krát vyšší u subjektů s mírnou (CLcr 60 až < 90 ml/min) a středně závažnou (CLcr 30 až < 60 ml/min) poruchou funkce ledvin po jednorázové perorální dávce 200 mg cenobamátu ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty. U subjektů se závažnou (CLcr < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin se plazmatická AUC cenobamátu významně neměnila ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty po jednorázové perorální dávce 100 mg cenobamátu (viz bod 4.2). Vliv hemodialýzy na farmakokinetiku cenobamátu nebyl studován. Porucha funkce jater Plazmatická AUC cenobamátu byla 1,9krát vyšší u subjektů s mírnou poruchou funkce jater a 2,3krát vyšší u subjektů se středně závažnou poruchou funkce jater po jednorázové perorální dávce 200 mg cenobamátu ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty (viz bod 4.2). Vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku cenobamátu nebyl studován. Pohlaví 15

Nebyl pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice cenobamátu mezi muži a ženami. Etnická příslušnost V populační FK analýze souhrnných údajů z klinických studií u subjektů kategorizovaných jako asijská, černošská, bělošská, hispánská nebo jiná populace nebyl zaznamenán žádný klinicky významný vliv etnické příslušnosti na farmakokinetiku cenobamátu. Tělesná hmotnost Byl odhadován 45% pokles expozice v rozsahu tělesné hmotnosti od 54 kg do 112 kg. Tato variabilita se nepovažuje za klinicky významnou pro stanovení dávky cenobamátu. U pacientů, u kterých dojde ke změně tělesné hmotnosti o ≥ 30 % však může být nutné zvážit úpravu dávky cenobamátu. Starší pacienti (od 65 let) Na základě údajů od subjektů ve věku od 18 let do 77 let nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice cenobamátu na základě věku. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Ontozry u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Maximální systémová expozice dosažená ve studii karcinogenity u potkanů však byla nižší než u lidí při maximální doporučené dávce pro člověka (maximum recommended human dose, MRHD) 400 mg/den. Toxicita po opakovaném podávání Maximální dávky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly omezeny nadměrnými účinky cenobamátu na CNS (včetně hypoaktivity, nekoordinované chůze, hypotermie a třesu). Systémové expozice při NOAEL (no observed adverse effect level, dávka bez pozorovaných nežádoucích účinků) byly podobné nebo nižší než expozice dosažené u člověka při maximální doporučené dávce (maximum recommended human dose, MRHD). Reprodukční a vývojová toxicita Studie reprodukční toxicity při perorálním podávání jednou denně prokázaly nežádoucí účinky na embryofetální a postnatální vývoj. Ve specializované studii na potkanech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu. Avšak systémové expozice při příslušných NOAEL při studiích fertility, embryofetálního vývoje a prenatálního a postnatálního vývoje byly nižší než expozice u člověka při MRHD. Během období organogeneze nevykazoval cenobamát žádné teratogenní účinky při perorálním podávání dvakrát denně samicím potkanů a jednou denně samicím králíků. Podávání cenobamátu březím samicím králíků však vedlo ke zvýšené embryofetální mortalitě při dávce toxické pro matku. Systémové expozice při příslušných NOEL (dávky bez pozorovaných účinků) byly nižší než expozice u člověka při MRHD. Při podávání cenobamátu samicím potkanů v průběhu březosti a laktace bylo u potomků pozorováno neurobehaviorální poškození (zvýšená plašivost v reakci na zvuk) při všech dávkách, snížení přírůstku tělesné hmotnosti před odstavením mláďat a nežádoucí účinky na samičí reprodukční funkci (snížení počtu žlutých tělísek, implantací a živých plodů) u potomků. Prostupování cenobamátu placentou a do mateřského mléka bylo potvrzeno přítomností cenobamátu v plodové vodě i v krvi plodu u březích potkanů a v mléce u laktujících samic potkanů.

Posouzení environmentálních rizik prokázalo, že cenobamát je ve vodních systémech velmi perzistentní (vP) (viz bod 6.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tablety a potahované tablety monohydrát laktózy magnesium-stearát (E470b) mikrokrystalická celulóza (E460) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) sodná sůl karboxymethylškrobu Potahová vrstva 25mg a 100mg potahované tablety hlinitý lak indigokarmínu (E132) červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172) makrogol částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) 50mg potahované tablety žlutý oxid železitý (E172) makrogol částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) 150mg a 200mg potahované tablety červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172) makrogol částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

5 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/hliníkové blistry 17

Balení přípravku Ontozry určené k zahájení léčby 12,5 mg tablety a 25 mg potahované tablety Balení s 14 tabletami po 12,5 mg a 14 potahovanými tabletami po 25 mg Ontozry 50 mg potahované tablety 50 mg – balení se 14, 28 nebo 84 potahovanými tabletami Ontozry 100 mg potahované tablety 100 mg – balení se 14, 28 nebo 84 potahovanými tabletami Ontozry 150 mg potahované tablety 150 mg – balení se 14, 28 nebo 84 potahovanými tabletami Ontozry 200 mg potahované tablety 200 mg – balení se 14, 28 nebo 84 potahovanými tabletami Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Cenobamát je ve vodních systémech velmi perzistentní (vP). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Rozdrcená tableta může být také podávána pomocí nazogastrické výživové sondy (NG), v takovém případě lze tabletu rozdrtit na prášek a smíchat s vodou (25 ml). Podrobné informace o podávání nazogastrickou sondou naleznete v bodě 4.2. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Angelini Pharma S.p.A Viale Amelia 70, 00181 Rome - Itálie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1530/001 EU/1/21/1530/002 EU/1/21/1530/003 EU/1/21/1530/004 EU/1/21/1530/005 EU/1/21/1530/006 EU/1/21/1530/007 EU/1/21/1530/008 EU/1/21/1530/009 EU/1/21/1530/010 EU/1/21/1530/011 EU/1/21/1530/012 EU/1/21/1530/013 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26/03/2021 Datum posledního prodloužení registrace: 17/11/2025 18

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.