Ondexxya 200 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondexxya 200 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg andexanet alfa*. Po rekonstituci jeden ml roztoku obsahuje 10 mg andexanet alfa. *Andexanet alfa se vyrábí technologií rekombinace DNA v buňkách ovárií čínského křečíka (CHO). Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička přípravku Ondexxya obsahuje 2 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Pro dospělé pacienty léčené přímo působícím inhibitorem faktoru Xa (FXa) (apixabanem nebo rivaroxabanem), když je zapotřebí zvrátit antikoagulaci kvůli život ohrožujícímu či nekontrolovanému krvácení. 4.2

Dávkování a způsob podání

Omezeno pouze na použití v nemocnici. Dávkování Andexanet alfa se podává jako intravenózní bolus s cílovou rychlostí přibližně 30 mg/min po 15 minut (nízká dávka) nebo 30 minut (vysoká dávka), následováno podáním kontinuální infuze 4 mg/min (nízká dávka) nebo 8 mg/min (vysoká dávka) po 120 minut (viz tabulka 1). Dávkování andexanetu alfa je založeno na FK/FD modelování a simulaci (viz body 5.1 a 5.2).

Tabulka 1: Režimy dávkování Celkový počet Kontinuální intravenózní potřebných 200mg infuze injekčních lahviček

Iniciální intravenózní bolus Nízká dávka

400 mg při cílové rychlosti 30 mg/min

4 mg/min po 120 minut (480 mg)

5. Vysoká dávka

800 mg při cílové rychlosti 30 mg/min

8 mg/min po 120 minut (960 mg)

Zvrácení účinku apixabanu Doporučený režim dávkování přípravku Ondexxya je založen na dávce apixabanu, kterou pacient užívá v době zvrácení antikoagulace a dále na době od poslední dávky apixabanu pacienta (viz tabulka 2). Není-li známa velikost poslední dávky antikoagulancia nebo časový interval mezi poslední dávkou a epizodou krvácení, doporučení pro dávkování není k dispozici. Klinické rozhodnutí o zahájení léčby má být podpořeno stanovením výchozí hladiny anti-FXa (pokud je tato hodnota dostupná v akceptovatelném časovém rámci). Tabulka 2: Shrnutí dávkování pro zvrácení účinku apixabanu Načasování poslední dávky před zahájením podávání přípravku Ondexxya Inhibitor FXa

Poslední dávka

< 8 hodin

≤ 5 mg

Nízká dávka

> 5 mg/

Vysoká dávka

Apixaban

≥ 8 hodin Nízká dávka

Zvrácení účinku rivaroxabanu Doporučený režim dávkování přípravku Ondexxya je založen na dávce rivaroxabanu, kterou pacient užívá v době zvrácení antikoagulace a dále na době od poslední dávky rivaroxabanu pacienta (viz tabulka 3). Není-li známa velikost poslední dávky antikoagulancia nebo časový interval mezi poslední dávkou a epizodou krvácení, doporučení pro dávkování není k dispozici. Klinické rozhodnutí o zahájení léčby má být podpořeno stanovením výchozí hladiny anti-FXa (pokud je tato hodnota dostupná v akceptovatelném časovém rámci). Tabulka 3: Shrnutí dávkování pro zvrácení účinku rivaroxabanu Načasování poslední dávky před zahájením podávání přípravku Ondexxya Inhibitor FXa

Poslední dávka

< 8 hodin

≤ 10 mg

Nízká dávka

> 10 mg/

Vysoká dávka

Rivaroxaban

≥ 8 hodin Nízká dávka

Opakované zahájení antitrombotické léčby Po podání přípravku Ondexxya a zastavení velkého krvácení je nutno zvážit opakované zahájení antikoagulace, aby se zabránilo trombotickým příhodám kvůli základnímu zdravotnímu stavu pacienta. Antitrombotickou terapii lze znovu zahájit, jakmile to bude medicínsky indikováno po léčbě, pokud bude pacient klinicky stabilní a bylo-li dosaženo adekvátní hemostázy. Doba, do které lze očekávat normální stupeň antikoagulace po antitrombotické léčbě, dosud nebyla stanovena. Lékař má při zvažování porovnat výhody antikoagulace s riziky opakovaného krvácení (viz bod 4.4). 3

Zvláštní populace Starší pacienti (ve věku 65 let a starší): U starších pacientů se žádná úprava dávkování nevyžaduje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin: Vliv poruchy funkce ledvin na úrovně expozice andexanetu alfa nebyl hodnocen. Na základě současných údajů o clearance se nedoporučuje žádná úprava dávky. Porucha funkce jater: Na základě současných údajů o clearance andexanetu alfa se nedoporučuje žádná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost nebyly zkoumány u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost andexanetu alfa u dětí a dospívajících nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Intravenózní podání Po rekonstituci vhodného počtu injekčních lahviček přípravku Ondexxya se rekonstituovaný roztok (10 mg/ml) bez dalšího ředění převede do sterilních velkoobjemových injekčních stříkaček v případě, že se k podání používá injekční pumpa, nebo do vhodných prázdných intravenózních vaků, které jsou tvořeny polyolefinovým (PO) nebo polyvinylchloridovým (PVC) materiálem (viz bod 6.6). Před podáním i.v. infuzí je nutné použít 0,2 nebo 0,22mikronový vložený polyethersulfonový (PES) nebo ekvivalentní filtr s nízkou vazbou proteinů. Přípravek Ondexxya se podává jako i.v. bolus s cílovou rychlostí přibližně 30 mg/min po dobu 15 minut (nízká dávka) nebo 30 minut (vysoká dávka), následovaný podáním kontinuální infuze 4 mg (nízká dávka) nebo 8 mg (vysoká dávka) za minutu po 120 minut (viz tabulka 1). Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá alergická reakce na křeččí proteiny. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Omezení použití Klinická účinnost je založena na zvrácení anti-FXa aktivity u zdravých dobrovolníků a dosažení hemostatické účinnosti u krvácejících pacientů, kterým byl podáván apixaban nebo rivaroxaban. Klinický přínos z hlediska snížení morbidity nebo mortality nebyl prokázán (viz bod 5.1).Andexanet alfa není vhodný pro předléčení neodkladného chirurgického výkonu. Používání ke zvrácení účinku edoxabanu nebo enoxaparinu se nedoporučuje kvůli nedostatku údajů. Andexanet alfa nezvrátí účinky jiných inhibitorů než inhibitorů FXa (viz bod 5.1). Monitorování léčby je nutné založit hlavně na klinických parametrech indikujících vhodnou odpověď (tj. dosažení hemostázy), nedostatek účinnosti (tj. opakované krvácení) a nežádoucí příhody (tj. tromboembolické příhody). Monitorování léčby andexanetem alfa se nemá zakládat na anti-FXa aktivitě. Komerční testy anti-FXa aktivity nejsou vhodné pro stanovení anti-FXa aktivity po podání andexanetu alfa, neboť tyto testy vedou k chybně zvýšeným hodnotám anti-FXa aktivity, což vede k značnému podhodnocení reverzní aktivity andexanetu alfa. Doporučení dávkování je založeno na modelování údajů od zdravých dobrovolníků. Údaje od krvácejících pacientů jsou omezené a validace nebyla dosud úspěšná. Údaje naznačují vyšší riziko trombózy u pacientů dostávajících vyšší dávku andexanetu alfa a u pacientů na rivaroxabanu. 4

V klinických studiích byli zahrnuti pacienti s intrakraniálním krvácením (ICrH) (GCS > 7 a objem hematomu ≤ 60 ml). Léčba pacientů se závažnějším ICrH andexanetem alfa nebyla zkoumána. Trombotické příhody Závažné arteriální a žilní tromboembolické příhody byly hlášeny po léčbě andexanetem alfa, včetně častých hlášení o časné manifestaci (do 72 hodin) po zvrácení účinku. Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo srdečního selhání mohou mít vyšší riziko trombotických příhod (viz body 4.8 a 5.1). Pacienti léčení terapií inhibitorem FXa mají stavy základního onemocnění, které je predisponují pro trombotické příhody. Terapie zvrácení účinku inhibitoru FXa vystavuje pacienty trombotickému riziku jejich základního onemocnění. Navíc byl prokázán nezávislý prokoagulační účinek andexanetu alfa, zprostředkovaný inhibicí aktivity inhibitoru dráhy tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), který může představovat další riziko rozvoje trombózy. Doba trvání tohoto účinku u krvácejících pacientů není známa. Laboratorní parametry, jako je anti-FXa aktivita, endogenní trombotický potenciál (ETP) nebo markery trombózy by nemusely být spolehlivým vodítkem. Pro snížení tohoto rizika je třeba uvažovat o obnovení antikoagulační terapie, co nejdříve to bude medicínsky vhodné po dokončení léčby (viz bod 4.2). U zdravých dobrovolníků u nichž nebyly hlášeny trombotické příhody, byly po podání andexanetu alfa pozorovány zvýšení koagulačních markerů F1+2, TAT a D-dimeru v závislosti na dávce a pokles TFPI v závislosti na dávce Tyto markery nebyly měřeny u pacientů zařazených do studií 14-505 a 18-513, ale byly pozorovány tromboembolické příhody (viz body 4.8 a 5.1). Proto se důrazně doporučuje brzy po začátku léčby započít sledování zaměřené na známky a příznaky trombózy. Použití andexanetu alfa ve spojení s jinými podpůrnými opatřeními Andexanet alfa může být použit ve spojení se standardními hemostatickými podpůrnými opatřeními, které lze považovat za medicínsky vhodné. Bezpečnost andexanetu alfa nebyla hodnocena u pacientů, kteří dostávali koncentráty protrombinového komplexu, rekombinantní faktor VIIa nebo plnou krev během sedmi dnů před krvácivou příhodou, protože byli vyloučeni z klinických studií. Léčby prokoagulačním faktorem (např. koncentrát 3- nebo 4-faktorů protrombinového komplexu (PCC) / aktivovaného PCC, rekombinantního faktoru VIIa, čerstvě zmrazená plazma) a plnou krví je nutné nepoužívat, pokud to nebude absolutně nutné, kvůli nedostatku údajů v kombinaci s těmito léčbami. Interakce s heparinem Podání andexanetu alfa před heparinizací, např. během chirurgických výkonů nebo operací, je třeba se vyhnout, protože andexanet alfa způsobuje ztrátu reakce na heparin. Podání andexanetu alfa jako antidota pro heparin nebo nízkomolekulární heparin nebylo hodnoceno a nedoporučuje se (viz bod 4.5). Reakce související s infuzí V případě mírných nebo středně těžkých infuzních reakcí může být pečlivé sledování dostačující. U středně těžkých příznaků je možné vzít v úvahu krátké přerušení nebo zpomalení infuze s obnovením infuze poté, co příznaky odezní. Je možné podávat difenhydramin. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže . Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg polysorbátu 80 v jedné lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S andexanetem alfa nebyly prováděny žádné studie interakcí. Údaje in vitro naznačují interakci andexanetu alfa s komplexem heparinu a antitrombinu III (ATIII) a neutralizaci antikoagulačního efektu heparinu. Bylo hlášeno, že použití andexanetu alfa mimo schválenou indikaci před chirurgickým výkonem, během operací nebo během výkonů vyžadujících heparinizaci způsobuje ztrátu reakce na heparin (viz bod 4.4). Podání andexanetu alfa jako antidota pro heparin nebo nízkomolekulární heparin nebylo hodnoceno a nedoporučuje se. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání andexanetu alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání andexanetu alfa se v těhotenství nebo u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se andexanet alfa vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby andexanetem alfa přerušeno. Fertilita Údaje o účincích andexanetu alfa na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Andexanet alfa nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji pozorovanými nežádoucími reakcemi u zdravých dobrovolníků byly mírné nebo středně těžké reakce související s infuzí zahrnující příznaky, jako je nával horka, pocit horka, kašel, dysgeuzie a dyspnoe vyskytující se během několika minut až několika hodin po infuzi. Mezi hodnocenými zdravými subjekty ženy udávaly více nežádoucích účinků (hlavně reakce související s infuzí) než muži. V klinických studiích zahrnujících pacienty s akutním závažným krvácením, kteří byli léčeni inhibitorem FXa (apixaban nebo rivaroxaban), byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky pyrexie (8,8 %), ischemická cévní mozková příhoda (6,7 %) a infarkt myokardu (4,6 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 udává seznam nežádoucích účinků z klinických studií u krvácejících pacientů léčených apixabanem a rivaroxabanem s akutním velkým krvácením léčeným andexanetem alfa. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů (SOC) a frekvence pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4: Seznam nežádoucích účinků z klinických studií u krvácejících pacientů Třída orgánových systémů

Časté Méně časté ≥ 1/100 až < 1/10 ≥ 1/1,000 až < 1/100

Poruchy nervového systému

Ischemická cévní Tranzitorní ischemická ataka mozková příhodab

Srdeční poruchy

Infarkt myokarduc Srdeční zástava

6. Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Hluboká žilní trombóza Plicní embolie

Arteriální embolied

Pyrexie

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Reakce související s infuzía

aHlášené známky/příznaky (třes, hypertenze, desaturace kyslíkem, agitovanost a zmatenost) byly přechodné a mírné až

středně závažné. b Ischemická cévní mozková příhoda zahrnuje preferované termíny např.: cévní mozková příhoda, mozečková příhoda a mozkový infarkt. c Infarkt myokardu zahrnuje preferovaný termín např.: akutní infarkt myokardu. d Arteriální embolie zahrnuje preferované termíny např.: okluze iliakální tepny, infarkt ledvin a embolie femorální tepny.

Popis vybraných nežádoucích účinků Trombotické příhody V klinických studiích byly pozorovány arteriální a žilní trombotické příhody včetně ischemické cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, plicní embolie, hluboké žilní trombózy, arteriální systémové embolie a tranzitorní ischemické ataky s častými hlášeními o časné manifestaci (do 72 hodin) po léčbě andexanetem alfa (viz body 4.4 a 5.1). Reverzní terapie inhibitory FXa vystavuje pacienty trombotickému riziku jejich základního onemocnění. Kromě toho mohou prokoagulační účinky andexanetu alfa nezávislé na anti-FXa představovat další riziko vzniku trombózy po léčbě. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním andexanetu alfa nejsou žádné klinické zkušenosti. Během klinických studií nebyly pozorovány žádné toxicity omezující dávku.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, antidota. ATC kód: V03AB38 Mechanismus účinku Andexanet alfa je rekombinantní formou lidského FXa proteinu, který byl upraven tím, že mu chybí enzymatická aktivita FXa. Serin aktivních míst byl nahrazen alaninem, což způsobuje, že molekula není schopna štěpit a aktivovat protrombin, a doména kyseliny gama-karboxyglutamové (Gla) byla odstraněna, aby se eliminovala schopnost proteinu sloučit se do protrombinázového komplexu, čímž se odstraní jakékoliv antikoagulační účinky. Andexanet alfa je specifickou reverzní látkou inhibitorů FXa. Mechanismus účinku zahrnuje vázání a sekvestraci inhibitoru FXa. Kromě toho bylo zjištěno, že andexanet alfa se váže na inhibitor dráhy tkáňového faktoru (TFPI) a inhibuje jeho účinek. Inhibice aktivity TFPI může zvýšit tvorbu trombinu iniciovanou tkáňovým faktorem, čímž dochází k indukci prokoagulačního účinku.

7. Farmakodynamické účinky

Účinky andexanetu alfa mohou být měřeny farmakodynamickými markery včetně volné frakce dostupného inhibitoru FXa a dále prostřednictvím obnovy tvorby trombinu. Kromě toho bylo prokázáno, že andexanet alfa inhibuje aktivitu TFPI. Komerční testy anti-FXa aktivity nejsou vhodné pro stanovení anti-FXa aktivity po podání andexanetu alfa. Vzhledem k reverzibilní vazbě andexanetu alfa na inhibitor FXa vede vysoké ředění vzorku, které se v současnosti v těchto testech používá, k disociaci inhibitoru z andexanetu alfa, což vede k detekci chybně zvýšené hodnoty anti-FXa aktivity, a způsobuje tak značné podhodnocení reverzní aktivity andexanetu alfa. V prospektivních, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích rozsahu dávky u zdravých subjektů byla stanovena dávka a režim dávkování andexanetu alfa požadované k zvrácení anti-FXa aktivity a obnovení tvorby trombinu pro inhibitory FXa (apixaban nebo rivaroxaban) pomocí modifikovaných testů, které nejsou komerčně dostupné. Maximálního zvrácení anti-FXa aktivity bylo dosaženo během dvou minut od dokončení podání bolusu. Podání andexanetu alfa jako bolusu následované kontinuální infuzí vedlo k udržitelnému poklesu anti-FXa aktivity. Anti-FXa aktivita se vrátila na úrovně placeba a výše přibližně za dvě hodiny po ukončení bolusu nebo infuze v závislosti na dávkování. Když byl andexanet alfa podáván jako bolus následovaný kontinuální infuzí, maximální snížení nevázaného inhibitoru FXa bylo rychlé (během dvou minut od konce bolusu) a udrželo se po dobu infuze, poté postupně rostlo v čase a dosáhlo maxima přibližně za dvě hodiny po skončení infuze. Obnova tvorby trombinu po podání byla závislá na dávce a režimu dávkování a nekorelovala s anti-FXa aktivitou za přibližně čtyři hodiny (viz níže „obnovení tvorby trombinu“). Ukázalo se, že u zdravých subjektů byla aktivita TFPI v plazmě zcela blokována po dobu 2 minut až 14,5 hodiny po bolusovém podání andexanetu alfa a během 3 dní se vrátila na výchozí úroveň. Tvorba trombinu iniciovaná tkáňovým faktorem (TF) se ve srovnání s placebem okamžitě zvýšila nad výchozí úroveň (úroveň před antikoagulací) a setrvala zvýšená po dobu > 20 hodin. Přesvědčivost prokoagulačního účinku inhibice TFPI je podpořena postupným a setrvalým zvyšováním hladin Ddimerů, TAT a F1+2. Imunogenita Protilátky proti léčivům (ADA) byly detekovány jen zřídka. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Údaje jsou však stále omezené. Populační farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) modelování a simulace FK/FD modelování a simulace se opírají o vzájemný vztah mezi PK andexanetu alfa a inhibitoru FXa a o vztahy mezi biomarkery, v tomto případě anti-FXa-aktivitou, TFPI-aktivitou a ETP. Přetrvávají nejasnosti ohledně rozdílného účinku u antikoagulancií apixabanu nebo rivaroxabanu, trvání reverzního účinku v závislosti na anti-TFPI efektu a ohledně nutnosti kontinuální infuze. Přesnost simulací je u krvácejících pacientů nižší než u zdravých dobrovolníků kvůli vysoké interindividuální variabilitě. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost andexanetu alfa byly hodnoceny v následujících případech: 1) randomizované, placebem kontrolované klinické studie fáze II s určením rozsahu dávky u zdravých dobrovolníků, jimž byly podávány inhibitory FXa s cílem stanovit dávky požadované pro zvrácení; 2) dvě studie fáze III, jedna s apixabanem a druhá s rivaroxabanem s cílem potvrdit účinnost režimů vysoké a nízké dávky; 3) globální multicentrická, prospektivně definovaná otevřená studie (ANNEXA-4) fáze IIIb/IV u pacientů s akutní epizodou velkého krvácení vyžadující naléhavé zvrácení antikoagulace FXa; a 4) randomizovaná, otevřená studie fáze IV (ANNEXA-I) u pacientů s akutním intrakraniálním krvácením (ICrH).

8. Zvrácení antikoagulace u zdravých subjektů ve věku 50–75 let (Studie 14-503 a 14-504)

V prospektivní, randomizované, placebem kontrolované studii dostávaly zdravé subjekty se středním věkem 56,5 let na apixabanu 5 mg dvakrát denně andexanet alfa (n = 24) podávaný jako 400 mg i.v. bolusu bezprostředně následovaných i.v. infuzí 4 mg za minutu po 120 minut (480 mg) nebo placebo (n = 8). V podobné studii dostávaly zdravé subjekty se středním věkem 57 let na rivaroxabanu 20 mg denně andexanet alfa (n = 26) podávaný jako 800 mg i.v. bolusu bezprostředně následovaných i.v. infuzí 8 mg za minutu po 120 minut (960 mg) nebo placebo (n = 13). Snížení anti-FXa aktivity Primárním cílovým parametrem jak pro studii 14-503 (apixaban), tak studii 14-504 (rivaroxaban) byla procentuální změna anti-FXa aktivity od výchozího stavu do nejnižší hodnoty po infuzi. Mezi subjekty léčenými apixabanem ve studii 14-503 byla procentuální změna [± směrodatná odchylka (SD)] anti-FXa aktivity -92,34 % (± 2,809 %) pro skupinu s andexanetem alfa a -32,70 % (± 5,578 %) pro skupinu s placebem (p < 0,0001), přičemž druhá hodnota odráží vnitřní clearance antikoagulancia. Mezi subjekty léčenými rivaroxabanem ve studii 14-504 byla procentuální změna (± SD) anti-FXa aktivity -96,72 % (± 1,838 %) pro skupinu s andexanetem alfa a -44,75 % (± 11,749 %) pro skupinu s placebem (p < 0,0001), přičemž druhá hodnota odráží vnitřní clearance antikoagulancia. Časové průběhy anti-FXa aktivity před a po podání andexanetu alfa jsou zobrazeny na obrázku 1. Snížení anti-FXa aktivity je v korelaci s obnovou tvorby trombinu. Prahové hodnoty anti-FXa aktivity pro normalizaci tvorby trombinu (definované pomocí ETP a směrodatných odchylek) byly odhadnuty jako 44,2 ng/ml (v rámci jedné směrodatné odchylky od normálního ETP) na základě sdružených dat ze studií 14-503 a 14-504. Obrázek 1:

Změna anti-FXa aktivity (ng/ml) u zdravých subjektů antikoagulovaných pomocí apixabanu (A) a rivaroxabanu (B) (A)

Konec bolusu

Konec infuze

Anti-fXa (ng/ml)

Bolus placeba + 2 h infuze (n = 8) Bolus ONDEXXYA 400 mg + 480 mg x 2 h infuze (n = 23)

0,0 0,2 0,4 0,6 Doba po bolusu (h) (B)

9. Konec bolusu

Konec infuze

Anti-fXa (ng/ml)

Bolus placeba + 2 h infuze (n=13) Bolus ONDEXXYA 800 mg + 960 mg x 2 h infuze (n = 26)

0,0 0,2 0,4 0,6 Doba po bolusu (h)

Obnova tvorby trombinu Jak ve studií 14-503, tak ve studii 14-504 vedla léčba andexanetem alfa také ke statisticky významnému zvýšení tvorby trombinu u zdravých subjektů antikoagulovaných apixabanem nebo rivaroxabanem v porovnání s placebem (p < 0,0001). Obnovy tvorby trombinu v normálních rozmezích (definovaná jako jedna směrodatná odchylka od výchozích hladin) do dvou minut a udržované po 20 hodin bylo dosaženo pouze s bolusem a bolusem plus infuzí pro nízkou dávku andexanetu alfa u subjektů na apixabanu. U subjektů na rivaroxabanu vedla vysoká dávka andexanetu alfa (bolus plus infuze) ke zvýšené tvorbě trombinu nad dvě směrodatné odchylky. V těchto studiích nebylo prováděno žádné klinické hodnocení subjektů léčených apixabanem s vysokou dávkou andexanetu alfa ani hodnocení subjektů léčených rivaroxabanem s nízkou dávkou andexanetu alfa. Změna vůči výchozímu stavu u koncentrace volného inhibitoru FXa při nejnižší hodnotě Průměrné koncentrace nevázaného apixabanu a rivaroxabanu byly < 3,5 ng/ml resp. 4 ng/ml po podání bolusu andexanetu alfa a udržovaly se během kontinuální infuze. Zvrácení antikoagulace inhibitoru FXa u pacientů s akutním velkým krvácením (studie 14-505) V mezinárodní, prospektivní, otevřené studii 14-505 (ANNEXA-4) fáze IIIb/IV s jedním ramenem byl přípravek andexanet alfa podáván 477 pacientům na inhibitorech FXa, z nichž 419 bylo léčeno apixabanem a rivaroxabanem, u nichž nastalo akutní velké krvácení. Byly zde dva koprimární cílové parametry: a) procentuální změna anti-FXa aktivity od výchozího stavu do nejnižší hodnoty v intervalu pěti minut od konce bolusu up do konce infuze a b) míra dobré nebo vynikající hemostatické účinnosti (v porovnání se slabou nebo nulovou) během 12 hodin po infuzi, na základě hodnocení nezávislou komisí pro posouzení cílových parametrů. Přibližně polovina pacientů byli muži a průměrný věk byl 77,9 let. Většina pacientů již dříve dostávala buď apixaban (245/477; 51,4 %) nebo rivaroxaban (174/477; 36,5 %), nebo edoxaban (36/477; 7,5 %), nebo enoxaparin (22/477; 4,6 %) a udávala buď intrakraniální krvácení (ICrH) (329/477; 69 %), nebo gastrointestinální (GI) krvácení (109/477; 22,9 %). 381/477 pacientů (79,9 %) dostávalo andexanet alfa v režimu nízké dávky, zatímco 96/477 pacientů (20,1 %) absolvovalo režim vysoké dávky, v souladu s bodem 4.2. Změna anti-FXa od výchozího stavu k nejnižší hodnotě

10. Ze 477 zařazených pacientů bylo pro hodnocení účinnosti vhodných 347 (73 %) proto, že jim byl

podáván andexanet alfa kvůli potvrzenému velkému krvácení a jejich výchozí anti-FXa aktivita byla nad hodnotou 75 ng/ml. U těchto pacientů byl medián anti-FXa aktivity ve výchozím stavu 147 ng/ml u pacientů užívajících apixaban a 214 ng/ml u pacientů užívajících rivaroxaban. Co se týče antiFXa aktivity, medián (95 % CI) poklesu od výchozí hodnoty k nejnižší hodnotě anti-FXa aktivity byl -93,3 % (-94,2 %; -92,5 %) u apixabanu a -94,1 % (-95,1 %; -93,0 %) u rivaroxabanu. Hemostatická účinnost Hemostatická účinnost byla hodnocena jako dobrá až vynikající u 79 % ze 169 pacientů, kteří dostávali apixaban a 80 % ze 127 pacientů léčených rivaroxabanem. Analýza studie 14-505 prokázala, že změna anti-FXa aktivity (surogát) nebyla prediktivní pro dosažení hemostatické účinnosti. Anti-TFPI-efekt U pacientů s velkým krvácením byl zaznamenán okamžitý a setrvalý (po dobu 3 dní po infuzi) prokoagulační anti-TFPI účinek – v souladu s příslušnými výsledky studií se zdravými dobrovolníky (14-503, 14-504, 16-508, 19-514). Úmrtí V populaci pro hodnocení bezpečnosti (N = 419) zemřelo 75 pacientů (18 %). Míry mortality byly 19,0 % (55/289) u pacientů s ICrH; 14,7 % (14/95) u pacientů s GI krvácením a 17,1 % (6/35) u jiných typů krvácení. Kardiovaskulární příčiny úmrtí (n = 36) zahrnovaly: hemoragický iktus (n = 6), ischemický iktus (n = 10), náhlé srdeční úmrtí (včetně bez přítomnosti svědků) (n = 6), kardiomechanické selhání/selhání pumpy (n = 4), infarkt myokardu (n = 2), jiné krvácení než hemoragický iktus (n = 2) a jiné kardiovaskulární příčiny (n = 6). Nekardiovaskulární úmrtí (n = 39) zahrnovala: infekci/sepsi (n = 11), respirační selhání (n = 6), nehodu/trauma (n = 2), maligní nádorové onemocnění (n = 2) a jinou/nevaskulární příčinu (n = 18). Průměrná doba do úmrtí byla 15 dní po léčbě. Všechna úmrtí se vyskytla před 44. dnem. Tromboembolické příhody Ve studii 14-505 uvádělo 45/419 (11 %) pacientů jednu nebo více následujících tromboembolických příhod: cerebrovaskulární příhoda (CVA) (19/45; 42 %), hluboká žilní trombóza (11/45; 24 %), infarkt myokardu včetně akutního infarktu myokardu a ischemie myokardu (9/45; 20 %), plicní embolie (PE) (5/45, 11 %) a tranzitorní ischemická ataka (TIA) (1/45; 2 %). Medián doby do první tromboembolické příhody byl 10 dnů. Celkem 38 % pacientů s tromboembolickými příhodami (17/45) zaznamenalo tromboembolickou příhodu během prvních tří dní. Ze 419 subjektů, kterým byl podán andexanet alfa, dostalo v rámci profylaktického opatření 266 z nich alespoň jednu antikoagulační dávku v průběhu 30 dní po léčbě na základně klinického posouzení. Hemostatická účinnost a reverze aktivity FXa u pacientů s ICrH (studie 18- 513) Studie 18-513 (ANNEXA-I) byla randomizovaná, otevřená studie fáze IV se zaslepeným posouzením primárních parametrů účinnosti a bezpečnosti. Cílem studie bylo stanovit účinnost a bezpečnost andexanetu alfa ve srovnání se standardní léčbou u pacientů s akutním intrakraniálním krvácením (ICrH) s objemem hematomu ≥ 0,5 až ≤ 60 ml, během 6 hodin od nástupu symptomů do výchozího snímkování a během 15 hodin po podání perorálního inhibitoru FXa. Primárním cílovým parametrem bylo zhodnotit účinek andexanetu alfa oproti standardní péči na rychlost efektivní hemostázy, která byla hodnocena 12 hodin po randomizaci a definována jako kombinace celkového nárůstu objemu hematomu o ≤ 35 % ve srovnání s výchozími hodnotami A změny o méně než 7 bodů oproti výchozím hodnotám NIHSS A absence podání záchranné léčby během 3 až 12 hodin po randomizaci. Sekundárním cílovým parametrem byla procentuální změna aktivity anti-FXa od výchozího stavu k nejnižší hodnotě během prvních 2 hodin po randomizaci. Ve studii ANNEXA-I byli vhodní pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do skupiny léčené andexanetem alfa nebo do skupiny léčené standardní terapií. Do studie bylo zařazeno celkem 530 pacientů, z nichž 320 (60,4 %) užívalo apixaban a 154 (29,1 %) užívalo rivaroxaban. Tito pacienti 11

tvořili rozšířenou populaci pro analýzy bezpečnosti a citlivosti. Účinnost byla hodnocena v prozatímní analýze, která zahrnovala 452 pacientů (primární populace pro hodnocení účinnosti), z nichž 275 (60,8 %) dostalo apixaban a 129 (28,5 %) rivaroxaban. V rozšířené populaci byl medián věku 80 let, 52,3 % byli muži a 93,3 % pacientů byli běloši. Nejběžnější indikací pro inhibitory FXa byla fibrilace síní (84,0 %). V režimu nízké dávky byl andexanet alfa podán 76,8 % pacientů a v režimu vysoké dávky byl podán 21,2 % pacientů. Ve skupině se standardní péčí bylo 87,6 % pacientů léčeno PCC, 10,3 % pacientů nedostalo žádnou hemostatickou léčbu (krevní destičky nebo erytrocytární masy byly povoleny) a 0,9 % pacientů mělo jinou léčbu. Nejčastějším místem krvácení bylo intracerebrální krvácení (91,7 %), většina krvácení byla spontánního původu (86,9 %) a medián objemu hematomu byl v počátečním stavu 9,9 (3,6; 24,5) ml. Medián doby od nástupu příznaků do léčby byl 4,1 hodiny. Hemostatická účinnost V primární populaci pro hodnocení účinnosti bylo dosaženo statisticky významného zlepšení (superiority) v rameni s andexanetem alfa než v rameni se standardní péčí při dosahování účinné hemostázy po 12 hodinách u pacientů s akutní ICrH, kteří dostávali přímý perorální inhibitor FXa (67,0 % oproti 53,1 %, rozdíl 13,4 % [95% CI 4,6 %; 22,2 %], p=0, 0032). Anti-FXa změna od výchozího stavu k nejnižší hodnotě V populaci s primární účinností bylo pro andexanet alfa dosaženo statistické superiority vzhledem ke standardní péči ve snížení aktivity anti-FXa od výchozího stavu k nejnižší hodnotě během prvních 2 hodin po randomizaci u akutního krvácení ICrH u pacientů, kteří dostávali přímý perorální inhibitor FXa (−94,4 % versus −27,5 % medián snížení, p < 0, 0001). Medián nejnižší hodnoty aktivity antiFXa při léčbě byl 5,1 ng/ml ve skupině s andexanetem alfa a 80,9 ng/ml ve skupině se standardní péčí. Medián (95% CI) snížení aktivity anti-FXa od výchozího stavu k nejnižší hodnotě byl −94,1 % (-95,1 %, -93,3 %) oproti −20,8 % (-28,4 %; -13,9%) u pacientů, kteří dříve užívali apixaban a – 96,4 % (-97,3 %, -94,9 %) oproti −46,8 % (-60,6 %, -35,5 %) u rivaroxabanu v porovnání s léčbou andexanetem alfa versus standardní péčí. Trombotické příhody Ve studii ANNEXA-I byly po 30 dnech od randomizace hlášeny trombotické příhody u 26 (10,9 %) pacientů ve skupině s andexanetem alfa a u 13 (5,6 %) pacientů ve skupině se standardní péčí. Při zvažování anamnézy základního onemocnění byl u pacientů ve skupině léčených andexanetem alfa s anamnézou cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo srdečního selhání zjištěn číselně vyšší výskyt trombotických příhod ve srovnání s pacienty bez těchto základních onemocnění v anamnéze. Ze 73 pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu mělo trombotickou příhodu 10 pacientů (13,7 %), ve srovnání s 16 ze 166 pacientů (9,6 %) bez této anamnézy. Ze 40 pacientů s anamnézou srdečního selhání mělo trombotickou příhodu 8 pacientů (20,0 %), ve srovnání s 18 ze 199 pacientů (9,0 %) bez této anamnézy (viz bod 4.4). Toto číselné zvýšení nebylo pozorováno v odpovídajících podskupinách ve skupině s obvyklou péčí. Pacienti ve skupině s andexanetem alfa a ve skupině s obvyklou péčí zaznamenali jednu nebo více z následujících potvrzených trombotických příhod: ischemická cévní mozková příhoda (6,7 % oproti 1,3 %), infarkt myokardu (4,6 % oproti 1,3 %), plicní embolie (0,4 % oproti 2,6 %), arteriální systémová embolie (1,3 % oproti 0,4 %) a hluboká žilní trombóza (0,4 % oproti 0,9 %). Medián doby do trombotické příhody byl ve skupině s andexanetem alfa 3 dny, a ve skupině s obvyklou péčí 14 dní. Ve skupině s andexanetem alfa došlo k trombotické příhodě během prvních 3 dnů u 14 pacientů, ve srovnání s 1 pacientem ve skupině s obvyklou péčí. Všechny trombotické příhody, ke kterým došlo během prvních 5 dnů po léčbě, byly arteriální příhody. Žádný z postižených pacientů nedostal před trombotickou příhodou dávku antikoagulancia. Potvrzené trombotické příhody vedoucí k úmrtí byly hlášeny u 6 pacientů (2,5 %) ve skupině s andexanetem alfa a u 2 pacientů (0,9 %) ve skupině s obvyklou péčí.

Celkem 182 pacientů (76,2 %) ve skupině s andexanetem alfa a 168 pacientů (72,4 %) ve skupině s obvyklou péčí znovu zahájilo antikoagulační léčbu do 30 dnů po randomizaci na základě klinického posouzení. Úmrtnost Celkem 67 pacientů (28,0 %) ve skupině s andexanetem alfa a 61 pacientů (26,3 %) ve skupině s obvyklou péčí zemřelo před 30. dnem po randomizaci. Celkově v nemocnici zemřelo 54 pacientů (22,6 %) ve skupině s andexanetem alfa a 51 pacientů (22,0 %) ve skupině s obvyklou péčí. Úmrtí související s krvácením do 72 hodin po randomizaci byla hlášena u 12 pacientů (5,0 %) ve skupině s andexanetem alfa a u 16 pacientů (6,9 %) ve skupině s obvyklou péčí. Funkční výsledky Změna skóre NIHSS oproti výchozímu stavu do 72 hodin po randomizaci byla numericky lepší ve skupině s andexanetem alfa ve srovnání se skupinou s obvyklou péčí, s rozdílem -1,2; 95% CI (2,3 %; 0,2 %) průměrně za 72 hodin. Účinky na neurologické zhoršení (zvýšení skóre NIHSS ≥4 nebo snížení skóre GCS ≥ 2 ve 24 hodinách po randomizaci), skóre mRS a skóre GCS byly v obou léčebných skupinách podobné. Poměr šancí pro funkční nezávislost (mRS 0-3) po 30 dnech při porovnání andexanetu alfa s obvyklou péčí byl 1,23; 95% CI (0,78; 1,92), s rozdílem skóre GCS 0,1; 95% CI (-0,4; 0,6) průměrně za 72 hodin. Protrombotické laboratorní markery Dávkově závislé nárůsty koagulačních markerů F1+2, TAT a D-dimerů po podání andexanetu alfa byly pozorovány u 223 zdravých dobrovolníků, kterým byly podány FXa inhibitory a byli léčeni andexanetem alfa; u zdravých dobrovolníků se tromboembolické příhody nevyskytovaly. F1+2, TAT a D-dimery markery se u pacientů zařazených do studie 14-505 nestanovovaly a jejich význam u krvácejících pacientů není znám. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s andexanetem alfa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě a prevenci krvácení spojených s inhibitorem FXa (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. „podmínečného schválení“. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých dobrovolníků studie andexanetu alfa za přítomnosti přímých inhibitorů FXa prokázaly farmakokinetiku přímo úměrnou dávce v zamýšleném rozsahu terapeutických dávek jak pro Cmax, tak pro plochu pod křivkou (AUC). Z důvodů proveditelnosti nebyla farmakokinetika andexanetu alfa studována u krvácejících pacientů. Tabulka 5. Farmakokinetické parametry bolusové injekce andexanetu alfa v dávkách 400 mg a 800 mg Farmakokinetický parametr AUC0-∞ (hr*µg/ml) Cmax (µg/ml) Clearance (l/h)

Bolus 400 mg

Bolus 800 mg

61,3 [43,8; 94,9] 61,0 [40,3; 98,5] 6,52 [4,21; 9,13]

127 [57,5; 209] 118 [50,2; 191] 6,29 [3,83; 13,9]

T1/2 (h) Vss (l)

3,78 [2,59; 6,39] 9,47 [6,08; 15,3]

4,24 [2,47; 6,52] 8,94 [5,36; 23,1]

Zdroj: Studie 19-514 Uvedené údaje jsou geometrické průměry [min, max]

Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů Starší pacienti Ve studii porovnávající farmakokinetiku andexanetu alfa u starších (62–69 let) a mladších (26–42 let) zdravých subjektů, kteří dostávali apixaban, nebyla farmakokinetika andexanetu alfa u starších subjektů statisticky odlišná od farmakokinetiky u mladších subjektů. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné klinické studie pro zkoumání farmakokinetiky andexanetu alfa u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě dostupných FK údajů má andexanet alfa malou až nulovou renální clearance, a proto by nevyžadoval úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné klinické studie pro zkoumání farmakokinetiky andexanetu alfa u pacientů s poruchou funkce jater. Eliminace žlučí a/nebo stolicí u proteinových terapeutik není známou cestou eliminace proteinů. Proto se úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater nepovažuje za potřebnou. Pohlaví Na základě farmakokinetické analýzy populace nemá pohlaví klinicky významný účinek na farmakokinetiku andexanetu alfa. Pediatrická populace U pediatrických pacientů nebyla farmakokinetika andexanetu alfa zkoumána. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání u potkanů a opic v délce až dvou týdnů neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie pro vyhodnocení mutagenního a karcinogenního potenciálu andexanetu alfa nebyly provedeny. Na základě mechanismu účinku přípravku a charakteristik proteinů se neočekávají žádné karcinogenní nebo genotoxické účinky. Studie reprodukce a vývoje u zvířat nebyly s andexanetem alfa provedeny.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Trometamol Trometamol-hydrochlorid Arginin-hydrochlorid Sacharóza Mannitol Polysorbát 80

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Injekční lahvička (neotevřená) Pět let během uchovávání při 2 °C až 8 °C Rekonstituovaný léčivý přípravek Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 16 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C v injekční lahvičce primárního balení. Pokud to bude zapotřebí, rekonstituovaný roztok lze po převedení do i.v. vaku uchovávat dalších osm hodin při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek, jakmile byl rekonstituován, okamžitě použít. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Prášek v 20 ml injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž). Velikost balení se čtyřmi nebo pěti injekčními lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce Před zahájením rekonstituce potřebujete následující:

• Vypočítaný počet injekčních lahviček (viz bod 4.2).
• Stejný počet 20 ml (nebo větších) injekčních stříkaček na rozpouštědlo vybavených jehlou o velikosti 20 G (nebo o menším průměru, např. 21 G).
• Alkoholové tampóny.
• Velká (50 ml nebo větší) sterilní injekční stříkačka. Pokud bude k podání použita injekční pumpa, je nutné použít více injekčních stříkaček, aby obsáhly konečný objem rekonstituovaného přípravku.
• Intravenózní vaky z polyolefinového (PO) nebo polyvinylchloridového (PVC) materiálu (150 ml nebo větší), aby obsáhly konečný objem rekonstituovaného přípravku (pokud se podání provádí v i.v. vaku).
• Voda pro injekci
• 0,2 nebo 0,22 mikronový vložený polyethersulfonový (PES) nebo ekvivalentní filtr s nízkou vazbou proteinů Není nutné andexanet alfa před rekonstitucí či podáním pacientovi uvést na pokojovou teplotu. Během rekonstitučního postupu je zapotřebí použít aseptickou techniku.

Každá injekční lahvička se rekonstituuje podle následujících pokynů: 1. Z každé injekční lahvičky odstraňte odklápěcí uzávěr. 2. Otřete pryžovou zátku každé injekční lahvičky tampónem namočeným v alkoholu. 3. Pomocí 20 ml (nebo větší) injekční stříkačky s jehlou o velikosti 20 G (nebo o menším průměru, např. 21 G) odeberte 20 ml vody pro injekci. 4. Zasuňte jehlu injekční stříkačky středem pryžové zátky. 5. Zatlačte píst dolů a pomalu injikujte 20 ml vody pro injekci do injekční lahvičky, proud směrujte směrem k vnitřní stěně injekční lahvičky, aby se minimalizovala tvorba pěny. 6. Jemně kružte každou injekční lahvičkou, dokud se všechen prášek úplně nerozpustí. Injekční lahvičky NEPROTŘEPÁVEJTE, protože by tak mohla vzniknout pěna. Doba rozpuštění u každé injekční lahvičky je přibližně tři až pět minut. 7. Rekonstituovaný roztok je třeba před podáním prohlédnout, zda v něm nejsou pevné částice a/nebo nedošlo-li před podáním ke změně barvy. Nepoužívejte za přítomnosti neprůhledných částic nebo změny barvy. 8. Pro nejefektivnější rekonstituci potřebné dávky a pro minimalizaci chyb injikujte do každé potřebné injekční lahvičky 20 ml vody pro injekci předtím, než přistoupíte k dalšímu kroku. 9. Když je budete uchovávat při pokojové teplotě, použijte je do osmi hodin od rekonstituce. Podání pomocí injekční pumpy 1. Jakmile budou rekonstituovány všechny požadované injekční lahvičky, rekonstituovaný roztok bude odebrán z každé injekční lahvičky pomocí velkoobjemové (50 ml nebo větší) injekční stříkačky vybavené jehlou velikosti 20 G (nebo o menším průměru, např. 21 G). 2. Bolus a infuze se připravují v samostatných velkoobjemových injekčních stříkačkách. 3. Díky dodatečnému objemu se musí bolus s vysokou dávkou a infuze dále oddělit do dalších injekčních stříkaček (dvě injekční stříkačky zvlášť pro bolus a infuzi). 4. Aby nedošlo k neúmyslnému přenosu vzduchu, opatrně držte injekční stříkačku jehlou nahoru a mezi vícenásobnými odběry z injekčních lahviček nedávejte injekční stříkačku do polohy směrem dolů. 5. Při přípravě k podání upevněte pomocné vybavení (např. prodlužovací hadičku, 0,2 nebo 0,22 mikronový vložený polyethersulfonový (PES) nebo ekvivalentní filtr, který váže nízkomolekulární proteiny, injekční pumpu). 6. Rekonstituovaný roztok podávejte vhodnou rychlostí. 7. Zlikvidujte všechny použité injekční stříkačky, jehly a injekční lahvičky včetně jakékoliv nespotřebované části rekonstituovaného roztoku. Podání pomocí intravenózních vaků 1. Jakmile budou rekonstituovány všechny požadované injekční lahvičky, odeberte rekonstituovaný roztok z každé injekční lahvičky pomocí velkoobjemové (50 ml nebo větší) injekční stříkačky vybavené jehlou velikosti 20 G (nebo o menším průměru, např. 21 G). 2. Převeďte rekonstituovaný roztok z injekční stříkačky do vhodných i.v. vaků. 3. Opakuje kroky 1 a 2 podle potřeby pro převedení veškerého objemu bolusu a infuze do i.v. PO nebo PVC i.v. vaků. 4. Doporučuje se rozdělit bolus a infuzi do dvou samostatných vaků, aby byla zajištěna správná rychlost podání, I když je rovněž přípustné použít jeden PO nebo PVC i.v. vak pro bolus a infuzi, správná rychlost infuze musí být zajištěna při přechodu z bolusu do infuze. 5. Při přípravě k podání upevněte pomocné vybavení (např. prodlužovací hadičku, 0,2 nebo 0,22 mikronový vložený polyethersulfonový (PES) nebo ekvivalentní filtr s nízkou vazbou proteinů, i.v. pumpu). 6. Rekonstituovaný roztok podávejte vhodnou rychlostí. Likvidace Všechny použité injekční stříkačky, jehly a injekční lahvičky včetně jakékoliv nespotřebované části rekonstituovaného roztoku zlikvidujte v souladu s místními předpisy.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1345/001 4 injekční lahvičky EU/1/18/1345/002 5 injekčních lahviček

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. dubna 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 4. dubna 2025

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.