Omvoh 100 mg+200 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Omvoh 300 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg mirikizumabu v 15 ml roztoku (20 mg/ml). Výsledná koncentrace po naředění (viz bod 6.6) je přibližně 1,1 mg/ml až přibližně 4,6 mg/ml pro léčbu ulcerózní kolitidy a přibližně 3,6 mg/ml až přibližně 9 mg/ml pro léčbu Crohnovy choroby. Mirikizumab je humanizovaná monoklonální protilátka produkovaná v buňkách ovarií křečíka čínského technologií rekombinantní DNA. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 15ml injekční lahvička obsahuje přibližně 18 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) Koncentrát je čirý a bezbarvý až světle žlutý roztok s pH přibližně 5,5 a osmolaritou přibližně 300 mOsmol/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ulcerózní kolitida Přípravek Omvoh je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u nichž byla odpověď na konvenční, nebo na biologickou léčbu nedostatečná, nebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo tuto léčbu netolerovali. Crohnova choroba Přípravek Omvoh je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž byla odpověď na konvenční nebo biologickou léčbu nedostatečná, nebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo tuto léčbu netolerovali. 4.2

Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k použití pod vedením a dohledem lékaře, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby. Přípravek Omvoh 300 mg koncentrát pro infuzní roztok má být používán pouze pro podání indukční dávky. 2

Dávkování Ulcerózní kolitida Doporučený režim dávkování mirikizumabu má 2 části. Indukční dávka Indukční dávka je 300 mg podávaná intravenózní infuzí po dobu alespoň 30 minut v týdnech 0, 4 a 8. Udržovací dávka Udržovací dávka je 200 mg podávaná subkutánní injekcí každé 4 týdny po dokončení podávání indukčních dávek. Může být podávána buď jako dvě předplněné injekční stříkačky nebo předplněná pera, každé se 100 mg, nebo jako jedna předplněná injekční stříkačka nebo jedno předplněné pero s 200 mg. Dávkování subkutánního režimu podávání naleznete v bodě 4.2 Souhrnu údajů o přípravku Omvoh 100 mg a Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce a přípravku Omvoh 100 mg a Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněném peru. Pacienty je třeba po 12týdenním indukčním podávání vyšetřit a pokud u nich dojde k adekvátní odpovědi na léčbu, je třeba je převést na udržovací dávkování. U pacientů, u nichž není do 12. týdne indukčního dávkování dosaženo dostatečného léčebného přínosu, je možné s podáváním mirikizumabu 300 mg ve formě intravenózní infuze pokračovat ve 12., 16. a 20. týdnu (prodloužená indukční léčba). Pokud je další intravenózní léčbou dosaženo léčebného přínosu, u pacientů může být od 24. týdne zahájeno subkutánní podávání udržovací dávky (200 mg) každé 4 týdny. Podávání mirikizumabu je třeba ukončit u pacientů, u nichž není do 24. týdne prokázán léčebný přínos prodloužené indukční léčby. Pacientům, u nichž v průběhu udržovací léčby dojde ke ztrátě odpovědi na léčbu, může být podáváno 300 mg mirikizumabu intravenózní infuzí každé 4 týdny, celkem 3 dávky (reindukce). Pokud je při této intravenózní léčbě dosaženo klinického přínosu, může být u pacientů zahájeno subkutánní podávání mirikizumabu každé 4 týdny. Účinnost a bezpečnost opakované reindukční léčby nebyla dosud hodnocena. Crohnova choroba Doporučený režim dávkování mirikizumabu má 2 části. Indukční dávka Indukční dávka je 900 mg (3 injekční lahvičky po 300 mg) podávaná intravenózní infuzí po dobu alespoň 90 minut v týdnech 0, 4 a 8. Udržovací dávka Udržovací dávka je 300 mg (tj. jedna předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero se 100 mg a jedna předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero s 200 mg) podávaná subkutánní injekcí každé 4 týdny po dokončení podávání indukčních dávek. Injekce mohou být podávány v libovolném pořadí. Dávkování subkutánního režimu podávání naleznete v bodě 4.2 Souhrnu údajů o přípravcích Omvoh injekční roztok v předplněné injekční stříkačce a injekční roztok v předplněném peru. Je třeba zvážit ukončení léčby u pacientů, u kterých se neprojevil žádný terapeutický přínos do 24. týdne.

Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pro pacienty ve věku ≥ 75 let jsou dostupné pouze omezené údaje. Porucha funkce ledvin nebo jater Přípravek Omvoh nebyl u těchto populací pacientů hodnocen. U těchto stavů se obecně nepředpokládá významný vliv na farmakokinetiku monoklonálních protilátek a úpravy dávky se nepovažují za nutné (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Omvoh u dětí a dospívajících ve věku od 2 do 18 let dosud nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. U dětí mladších 2 let není užití přípravku Omvoh v indikaci ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby relevantní. Způsob podání Přípravek Omvoh 300 mg koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze pro intravenózní podání. Injekční lahvička je určena pouze pro jednorázové použití. Pokyny k ředění léčivého přípravku před jeho podáním naleznete v bodě 6.6. Podání naředěného roztoku

Sadu pro intravenózní podání (infuzní set) je třeba připojit k připravenému infuznímu vaku a set je třeba propláchnout. o U ulcerózní kolitidy musí být infuze podávána po dobu alespoň 30 minut. o U Crohnovy choroby musí být infuze podávána po dobu alespoň 90 minut.
Aby bylo zajištěno podání celé dávky, má být na konci infuze infuzní set propláchnut roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% injekčním roztokem glukózy. Aplikaci proplachovacího roztoku je třeba provádět stejnou rychlostí, jako byl podáván přípravek Omvoh. Doba potřebná k propláchnutí roztoku přípravku Omvoh z infuzní linky se připočítává k minimální době podávání infuze, která je 30 minut (ulcerózní kolitida) nebo 90 minut (Crohnova choroba). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významné aktivní infekce (aktivní tuberkulóza). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivní reakce V klinických studiích byly hlášeny hypersenzitivní reakce. Většina byla mírné až středně těžké povahy, těžké reakce byly méně časté (viz bod 4.8). Objeví-li se závažná hypersenzitivní reakce,

včetně anafylaxe, podávání mirikizumabu musí být neprodleně ukončeno a musí být zahájena odpovídající léčba. Infekce Mirikizumab může zvyšovat riziko závažné infekce (viz bod 4.8). Léčba mirikizumabem nesmí být zahajována u pacientů s klinicky významnou aktivní infekcí, dokud infekce neodezní nebo není adekvátně léčena (viz bod 4.3). Před zahájením používání mirikizumabu u pacientů s chronickou infekcí nebo rekurentní infekcí v anamnéze je třeba zvážit rizika a přínosy léčby. Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se u nich objeví symptomy klinicky významné akutní nebo chronické infekce. Pokud se rozvine závažná infekce, je třeba zvážit vysazení mirikizumabu, dokud infekce neodezní. Vyšetření na tuberkulózu před zahájením léčby Před zahájením léčby je třeba pacienty vyšetřit na přítomnost tuberkulózy (TBC). U pacientů užívajících mirikizumab mají být během léčby a po jejím ukončení sledovány symptomy aktivní TBC. Protituberkulózní léčba má být zvážena před zahájením léčby mirikizumabem, u pacientů s latentní nebo aktivní TBC v anamnéze, u kterých nelze potvrdit adekvátní průběh léčby. Zvýšení hodnot jaterních enzymů U pacientů užívajících v klinických studiích mirikizumab, se vyskytly případy polékového poškození jater (včetně jednoho případu splňujícího kritéria Hyova zákona). Na počátku léčby a každý měsíc v průběhu indukce je třeba vyšetřit jaterní enzymy a bilirubin (včetně prodloužené indukční doby, pokud je to relevantní). Poté je třeba hodnoty jaterních enzymů a bilirubinu kontrolovat (jednou za 14 měsíce) podle standardních postupů při léčbě pacientů a podle klinické indikace. V případě zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) a podezření na polékové poškození jater musí být podávání mirikizumabu ukončeno, dokud není tato diagnóza vyloučena. Imunizace Před zahájením léčby mirikizumabem je třeba zvážit dokončení veškerých vhodných očkování podle současných doporučených postupů k očkování. Pacientům léčeným mirikizumabem nepodávejte živé vakcíny. Nejsou k dispozici žádné údaje o reakci na živé nebo neživé vakcíny. Pomocné látky se známým účinkem Sodík Ulcerózní kolitida Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve 300mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud je přípravek připravován s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), množství sodíku obsažené v roztoku chloridu sodného k naředění bude v rozmezí od 177 mg (v 50ml vaku) do 885 mg (v 250ml vaku), což odpovídá 9–44 % doporučeného maximálního denního příjmu podle WHO. Jedná se o množství navíc k množství, které obsahuje léčivý přípravek. Crohnova choroba Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 54 mg sodíku v 900mg dávce, což odpovídá 2,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Pokud je přípravek připravován s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), množství sodíku obsažené v roztoku chloridu sodného k naředění bude v rozmezí od 195 mg (ve 100ml vaku) do 726 mg (v 250ml vaku), což odpovídá 10–36 % doporučeného maximálního denního příjmu podle WHO. Jedná se o množství navíc k množství, které obsahuje léčivý přípravek.

5. Polysorbát

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg/ml polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 7,5 mg v indukční dávce pro léčbu ulcerózní kolitidy a 22,5 mg v indukční dávce pro léčbu Crohnovy choroby. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. V klinických studiích nebyla bezpečnost mirikizumabu ovlivněna souběžným užíváním kortikosteroidů nebo perorálních imunomodulátorů. Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že clearance mirikizumabu nebyla ovlivněna souběžným podáváním 5-ASA (kyseliny 5-aminosalicylové), kortikosteroidů nebo perorálních imunomodulátorů (azathioprinu, 6-merkaptopurinu, thioguaninu a methotrexátu). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku, musí v průběhu léčby a alespoň 10 týdnů po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce. Těhotenství Údaje týkající se podávání mirikizumabu těhotným ženám jsou omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nepoukazují na přímé či nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). V rámci preventivních opatření je vhodné se podávání přípravku Omvoh v těhotenství vyhnout. Kojení Není známo, zda se mirikizumab vylučuje do mateřského mléka. Je známo, že se lidské IgG vylučují do mateřského mléka v průběhu prvních několika dní po porodu, brzy poté koncentrace klesají. V průběhu tohoto krátkého období tedy nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. S ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Omvoh pro ženu je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Omvoh. Fertilita Vliv mirikizumabu na plodnost u lidí nebyl hodnocen (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Omvoh nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (9,8 %, nejčastěji nazofaryngitida), bolest hlavy (3,2 %), vyrážka (1,3 %) a reakce v místě vpichu (10,8 %, udržovací období). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických studií (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA. Odpovídající kategorie frekvence jsou pro jednotlivé nežádoucí účinky založeny na

6. následující konvenci: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů MedDRA Infekce a infestace Poruchy imunitního systému Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy nervového systému Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Frekvence

Nežádoucí účinek

časté méně časté méně časté časté

infekce horních cest dýchacícha herpes zoster hypersenzitivní reakce související s infuzí artralgie

časté bolest hlavy časté vyrážkab velmi časté reakce v místě vpichuc méně časté reakce v místě podání infuzed méně časté zvýšená alaninaminotransferáza méně časté zvýšená aspartátaminotransferáza a Zahrnuje: akutní sinusitidu, COVID-19, nazofaryngitidu, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, faryngitidu, rhinitidu, sinusitidu, tonzilitidu, infekci horních cest dýchacích a virovou infekci horních cest dýchacích. b Zahrnuje: vyrážku, makulární vyrážku, makulopapulární vyrážku, papulární vyrážku a svědivou vyrážku. c Hlášeno v průběhu udržovací léčby mirikizumabem, v níž je léčba mirikizumabem podávána injekcí subkutánně. d Hlášeno v průběhu indukční léčby mirikizumabem, v níž je léčba mirikizumabem podávána intravenózní infuzí. Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivní reakce související s infuzí (indukční léčba) Hypersenzitivní reakce související s infuzí byly hlášeny u 0,4 % pacientů léčených mirikizumabem. Všechny hypersenzitivní reakce související s infuzí byly hlášeny jako nezávažné. Reakce v místě vpichu (udržovací léčba) Reakce v místě vpichu byly hlášeny u 10,8 % pacientů léčených mirikizumabem. Nejčastějšími reakcemi byly bolest v místě vpichu, reakce v místě vpichu a erytém v místě vpichu. Tyto příznaky byly hlášeny jako nezávažné, mírné a přechodné povahy. Výše popsané výsledky byly získány u původního složení přípravku Omvoh. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, jednodávkové, paralelní studii s 2 rameny u 60 zdravých subjektů porovnávající 200 mg mirikizumabu (2 injekce po 100 mg v předplněné injekční stříkačce) v původním složení s revidovaným složením bylo dosaženo statisticky významně nižšího skóre bolesti VAS u revidovaného složení (12,6) oproti původnímu složení (26,1) 1 minutu po injekci. Zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) V prvních 12 týdnech byla zvýšená ALT hlášena u 0,6 % pacientů léčených mirikizumabem. Zvýšená AST byla hlášena u 0,4 % pacientů léčených mirikizumabem. Všechny nežádoucí účinky byly hlášeny jako středně těžké a nezávažné. Během všech fází léčby mirikizumabem v klinickém programu ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby (včetně placebem kontrolovaných a nezaslepených indukčních a udržovacích fází) byla u pacientů, jimž byl podáván mirikizumab, hlášena zvýšení ALT na ≥ 3× horní mez normy (ULN) (2,3 %), ≥ 5× ULN (0,7 %) a ≥ 10× ULN (0,2 %) a AST na ≥ 3× ULN (2,2 %), ≥ 5× ULN (0,8 %) a ≥ 10× ULN (0,1 %) (viz bod 4.4). Tato zvýšení byla zaznamenána společně se souběžným zvýšením bilirubinu nebo bez něj.

7. Imunogenita

Ve studiích s ulcerózní kolitidou se protilékové protilátky objevily po 12 měsících léčby až u 23 % pacientů léčených mirikizumabem. Ve většině případů byly jejich titry nízké a vykazovaly neutralizační aktivitu. Vyšší titry protilátek u přibližně 2 % pacientů léčených mirikizumabem byly spojeny s nízkými koncentracemi mirikizumabu v séru a sníženou klinickou odpovědí. Ve studii s Crohnovou chorobou se u 12,7 % pacientů léčených mirikizumabem po dobu 12 měsíců objevily protilékové protilátky, jejichž titry byly ve většině případů nízké a vykazovaly neutralizační aktivitu. Nebyl zjištěn klinicky významný vliv protilékových protilátek na farmakokinetiku nebo účinnost mirikizumabu Ve studiích s ulcerózní kolitidou ani Crohnovou chorobou nebyla prokázána žádná spojitost mezi protilátkami proti mirikizumabu a hypersenzitivitou nebo příhodami spojenými s aplikací injekce. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly podávány dávky mirikizumabu až do 2 400 mg intravenózně a až do 500 mg subkutánně bez toxicity omezující dávku. V případě předávkování musí být u pacienta sledovány symptomy nežádoucích účinků a neprodleně musí být zahájena odpovídající symptomatická léčba. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC24 Mechanismus účinku Mirikizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 proti interleukinu-23 (anti-IL-23), která se selektivně váže na podjednotku p19 lidského cytokinu IL-23 a inhibuje jeho interakci s receptorem IL-23. IL-23, regulační cytokin, ovlivňuje diferenciaci, expanzi a přežití podskupin T-buněk (např. buněk Th17 a buněk Tc17) a podskupin nespecifických imunitních buněk, které představují zdroje efektorových cytokinů, včetně IL-17A, IL-17F a IL-22, které způsobují zánětlivá onemocnění. U lidí bylo prokázáno, že selektivní blokáda IL-23 normalizuje tvorbu těchto cytokinů. Farmakodynamické účinky Ve studiích ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby fáze 3 byly měřeny zánětlivé biomarkery. Mirikizumab podávaný v průběhu indukčního dávkování intravenózně každé 4 týdny významně snížil hladiny fekálního kalprotektinu a C-reaktivního proteinu od výchozích hodnot do 12. týdne. Dále mirikizumab podávaný subkutánně každé 4 týdny v průběhu udržovacího dávkování udržel významně snížené hladiny fekálního kalprotektinu a C-reaktivního proteinu až do 52.týdne.

8. Klinická účinnost a bezpečnost

Ulcerózní kolitida Účinnost a bezpečnost mirikizumabu byla hodnocena u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích. Zařazení pacienti měli potvrzenou diagnózu ulcerózní kolitidy po dobu alespoň 3 měsíců a středně těžké až těžké aktivní onemocnění, definované jako modifikované Mayo skóre 4 až 9, včetně endoskopického Mayo subskóre ≥ 2. U pacientů muselo dojít k selhání (definované jako ztráta odpovědi, nedostatečná odpověď nebo nesnášenlivost) kortikosteroidů nebo imunomodulátorů (6-merkaptopurinu, azathioprinu) nebo alespoň jednoho biologického přípravku (antagonisty TNFα a/nebo vedolizumabu) nebo tofacitinibu. Studie LUCENT-1 byla studie s intravenózní indukční léčbou trvající až 12 týdnů, po níž následovala 40týdenní studie s randomizovaným vysazením a subkutánní udržovací léčbou (studie LUCENT-2), což představuje alespoň 52 týdnů léčby. Průměrný věk byl 42,5 let. Celkem 7,8 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 1,0 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Muži tvořili 59,8 % pacientů; ženy 40,2 % pacientů. Těžké aktivní onemocnění s modifikovaným Mayo skóre 7 až 9 mělo 53,2 % pacientů. Výsledky účinnosti předložené pro studie LUCENT-1 a LUCENT-2 byly založeny na centrálním hodnocení endoskopického vyšetření a histologie. LUCENT-1 Studie LUCENT-1 zahrnula 1 162 pacientů v populaci pro primární hodnocení účinnosti. Pacienti byli randomizováni k užívání dávky 300 mg mirikizumabu podávané intravenózní infuzí nebo placeba v 0. týdnu, 4. týdnu a 8. týdnu s poměrem přiřazení léčby 3 : 1. Primární cílový parametr ve studii s indukční léčbou byl podíl pacientů v klinické remisi [modifikované Mayo skóre (MMS) definované jako: subskóre frekvence stolice (SF) = 0 nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem od výchozí hodnoty a subskóre rektálního krvácení (RB) = 0 a endoskopické subskóre (ES) = 0 nebo 1 (bez křehkosti)] ve 12. týdnu. Pacienti v těchto studiích mohli užívat jiné souběžné léčby včetně aminosalicylátů (74,3 %), imunomodulačních přípravků (24,1 %, např. azathioprin, 6-merkaptopurin nebo methotrexát) a perorálních kortikosteroidů (39,9 %; denní dávka prednisonu až do 20 mg nebo ekvivalent) na stabilní dávce před indukčním obdobím a v jeho průběhu. Dávka perorálních kortikosteroidů byla po indukci snižována dle protokolu. V populaci pro primární analýzu účinnosti bylo 57,1 % pacientů dosud neléčeno biologickým přípravkem nebo tofacitinibem. U 41,2 % pacientů došlo k selhání léčby biologickým přípravkem nebo tofacitinibem. U 36,3 % pacientů došlo k selhání léčby alespoň 1 anti-TNF přípravkem, u 18,8 % pacientů došlo k selhání léčby vedolizumabem a u 3,4 % pacientů došlo k selhání léčby tofacitinibem. U 20,1 % pacientů došlo k selhání léčby více než jedním biologickým přípravkem nebo tofacitinibem. Dalších 1,7 % pacientů obdrželo předchozí léčbu biologickým přípravkem nebo tofacitinibem, která ale neselhala. Ve studii LUCENT-1 byl ve 12. týdnu významně vyšší podíl pacientů v klinické remisi ve skupině léčené mirikizumabem v porovnání s placebem (tabulka 2). Pacienti léčení mirikizumabem dosáhli již ve 2. týdnu větší redukci subskóre RB a snížení subskóre SF.

9. Tabulka 2: Souhrn hlavních výsledků léčby týkajících se účinnosti ve studii LUCENT-1

(12. týden, není-li uvedeno jinak) Placebo n = 294

Klinická remise*1 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Alternativní klinická remise*2 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Klinická odpověď*3 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Endoskopické zlepšení*4 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Symptomatická remise (4. týden)*5 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Symptomatická remise*5 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

Mirikizumab i.v. n = 868

Rozdíl v léčbě a 99,875% CI

13,3 %

24,2 %

11,1 % (3,2 %; 19,1 %)c

27/171

15,8 %

152/492

30,9 %

10/118

8,5 %

55/361

15,2 %

14,6 %

25,6 %

11,1 % (3,0 %; 19,3 %)c

31/171

18,1 %

160/492

32,5 %

10/118

8,5 %

59/361

16,3 %

42,2 %

63,5 %

21,4 % (10,8 %; 32,0 %)c

86/171

50,3 %

345/492

70,1 %

35/118

29,7 %

197/361

54,6 %

21,1 %

36,3 %

15,4 % (6,3 %; 24,5 %)c

48/171

28,1 %

226/492

45,9 %

12/118

10,2 %

85/361

23,5 %

12,9 %

21,8 %

9,2 % (1,4 %; 16,9 %)c

26/171

15,2 %

120/492

24,4 %

10/118

8,5 %

67/361

18,6 %

27,9 %

45,5 %

17,5 % (7,5 %; 27,6 %)c

57/171

33,3 %

248/492

50,4 %

22/118

18,6 %

139/361

38,5 %

10. Histologicko-endoskopické zlepšení sliznice*6

Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

13,9 %

27,1 %

13,4 % (5,5 %; 21,4 %)c

32/171

18,7 %

176/492

35,8 %

8/118

6,8 %

56/361

15,5 %

Placebo n = 294 LS Směrod průmě atná r chyba Závažnost urgencí*7 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

Mirikizumab i.v. n = 868 LS průměr

Směrodat ná chyba

Rozdíl v léčbě a 99,875% CI

-1,63

0,141

-2,59

0,083

-0,95 (-1,47; -0,44)c

-2,08

0,174

-2,72

0,101

-0,95

0,227

-2,46

0,126

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; i.v. = intravenózní; LS = metoda nejmenších čtverců

*1 Klinická remise je založená na modifikovaném Mayo skóre (MMS) a je definovaná jako: subskóre frekvence stolice (SF) = 0 nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem od výchozí hodnoty a subskóre rektálního krvácení (RB) = 0 a endoskopické subskóre (ES) = 0 nebo 1 (bez křehkosti) *2 Alternativní klinická remise je založená na modifikovaném Mayo skóre (MMS) a je definovaná jako: subskóre frekvence stolice (SF) = 0 a subskóre rektálního krvácení (RB) = 0 a endoskopické subskóre (ES) = 0 nebo 1 (bez křehkosti) 3 * Klinická odpověď je založená na MMS a je definovaná jako: Pokles MMS o ≥ 2 body a ≥ 30% pokles od výchozí hodnoty a pokles o ≥ 1 bod v subskóre RB od výchozí hodnoty nebo RB skóre 0 nebo 1 *4 Endoskopické zlepšení definované jako: ES = 0 nebo 1 (bez křehkosti) *5 Symptomatická remise definovaná jako: SF = 0, nebo SF = 1 s ≥ 1bodovým poklesem od výchozí hodnoty, a RB = 0 *6 Histologicko-endoskopické zlepšení sliznice definované jako dosažení: 1. Histologického zhojení, definovaného pomocí Geboesova skóre jako infiltrace neutrofilů v <5 % krypt, bez destrukce krypt a bez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně. 2. Endoskopické zlepšení je definováno jako ES = 0 nebo 1 (bez křehkosti). *7 Změna od výchozí hodnoty ve skóre numerické hodnotící škály urgence - naléhavosti náhlého, silného nucení na stolici a) Dalších 5 pacientů užívajících placebo a 15 pacientů užívajících mirikizumab bylo dříve léčeno biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAK, které ale neselhaly. b) Ztráta odpovědi, nedostatečná odpověď nebo nesnášenlivost. c) p < 0,001 d) Výsledky mirikizumabu v podskupině pacientů, u nichž došlo k selhání více než jednoho biologického přípravku nebo inhibitoru JAK, byly konzistentní s výsledky v celkové populaci. LUCENT-2 Studie LUCENT-2 hodnotila 544 pacientů z 551 pacientů, u nichž bylo ve studii LUCENT-1 v 12. týdnu dosaženo klinické odpovědi při užívání mirikizumabu (viz tabulka 2). Pacienti byli znovu randomizováni v poměru přiřazení léčby 2 : 1 k udržovacímu režimu užívání subkutánního mirikizumabu 200 mg nebo placeba každé 4 týdny po dobu 40 týdnů (což odpovídá 52 týdnům od zahájení podávání indukční dávky). Primární cílový parametr ve studii s udržovací léčbou byl podíl 11

pacientů v klinické remisi (stejná definice jako ve studii LUCENT-1) ve 40. týdnu. Po vstupu do studie LUCENT-2 bylo u pacientů, kteří v průběhu studie LUCENT-1 užívali kortikosteroidy, vyžadováno postupné snižování dávky. Ve 40. týdnu byl významně vyšší podíl pacientů v klinické remisi ve skupině léčené mirikizumabem v porovnání s placebem (viz tabulka 3). Tabulka 3: Souhrn hlavních měřených veličin účinnosti ve studii LUCENT-2 (40. týden; 52 týdnů od zahájení podávání indukční dávky) Placebo n = 179

Mirikizumab s.c. n = 365

Rozdíl v léčbě a 95% CI

25,1 %

49,9 %

23,2 % (15,2 %; 31,2 %)c

35/114

30,7 %

118/229

51,5 %

10/64

15,6 %

59/128

46,1 %

26,3 %

51,8 %

24,1 % (16,0 %; 32,2 %)c

37/114

32,5 %

124/229

54,1 %

10/64

15,6 %

60/128

46,9 %

24/65

36,9 %

91/143

63,6 %

24,8 % (10,4 %; 39,2 %)c

22/47

46,8 %

65/104

62,5 %

2/18

11,1 %

24/36

66,7 %

21,8 %

44,9 %

21,3 % (13,5 %; 29,1 %)c

30/114

26,3 %

107/229

46,7 %

9/64

14,1 %

52/128

40,6 %

Endoskopické zlepšení*5 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Histologicko-endoskopická remise sliznice*6 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Remise urgencí*7 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

Závažnost urgencí*8 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

29,1 %

58,6 %

28,5 % (20,2 %; 36,8 %)c

39/114

34,2 %

143/229

62,4 %

13/64

20,3 %

65/128

50,8 %

21,8 %

43,3 %

19,9 % (12,1 %; 27,6 %)c

30/114

26,3 %

108/229

47,2 %

9/64

14,1 %

46/128

35,9 %

43/172

25,0 %

144/336

42,9 %

18,1 % (9,8 %; 26,4 %)c

31/108

28,7 %

96/206

46,6 %

12/63

19,0 %

43/122

35,2 %

Placebo n = 179 Směro LS datná průměr chyba

Mirikizumab s.c. n = 365 Směro LS datná průměr chyba

Rozdíl v léčbě a 95% CI

-2,74

0,202

-3,80

0,139

-1,06 (-1,51; -0,61)c

-2,69

0,233

-3,82

0,153

-2,66

0,346

-3,60

0,228

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; s.c. = subkutánní; LS = metoda nejmenších čtverců

*6 Histologicko-endoskopická remise sliznice definovaná jako dosažení: 1. Histologické remise, definované pomocí Geboesova subskóre 0 pro stupně: 2b (přítomnost neutrofilů v lamina propria) a 3 (přítomnost neutrofilů v epitelu) a 4 (destrukce krypt) a 5 (eroze nebo ulcerace) a 2. Mayo endoskopické skóre 0 nebo 1 (bez křehkosti) *7 Numerická hodnotící škála (Numeric Rating Scale -NRS) 0 nebo 1 u pacientů s urgencí na NRS ≥ 3 na počátku studie LUCENT-1 *8 Změna od výchozí hodnoty ve skóre NRS hodnotící urgenci – naléhavost náhlého, silného nucení na stolici a) Další 1 pacient užívající placebo a 8 pacientů užívajících mirikizumab bylo dříve exponováno léčbě biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAK, která ale neselhala. b) Ztráta odpovědi, nedostatečná odpověď nebo nesnášenlivost. c) p < 0,001 d) Výsledky mirikizumabu v podskupině pacientů, u nichž došlo k selhání více než jednoho biologického přípravku nebo inhibitoru JAK, byly konzistentní s výsledky v celkové populaci. Účinnost a bezpečnostní profil mirikizumabu byly konzistentní mezi podskupinami, tj. nezávislé na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, aktivitě a závažnosti onemocnění na počátku studie a oblasti. Míra účinku se může lišit. Ve 40. týdnu byla u většího podílu pacientů klinická odpověď (definovaná jako pokles MMS o ≥ 2 body a ≥ 30% pokles od výchozí hodnoty a pokles o ≥ 1 bod v subskóre rektálního krvácení (RB) od výchozí hodnoty nebo skóre RB 0 nebo 1) ve skupině respondérů na mirikizumab, kteří byli znovu randomizováni k užívání mirikizumabu (80 %), v porovnání se skupinou respondérů na mirikizumab, kteří byli znovu randomizováni k užívání placeba (49 %). Prodloužená indukce u respondérů na mirikizumab ve 24. týdnu (studie LUCENT-2) Z pacientů, kteří ve studii LUCENT-1 užívali mirikizumab bez odpovědi ve 12. týdnu a obdrželi další nezaslepené 3 dávky mirikizumabu 300 mg i.v. každé 4 týdny (Q4W); dosáhlo 53,7 % klinické odpovědi ve 12. týdnu studie LUCENT-2 a 52,9 % pacientů užívajících mirikizumab pokračovalo k udržovací léčbě s mirikizumabem 200 mg s.c. Q4W. Z těchto pacientů dosáhlo ve 40. týdnu 72,2 % klinické odpovědi a 36,1 % klinické remise. Opětovné dosažení účinnosti po ztrátě odpovědi na udržovací léčbu mirikizumabem (studie LUCENT2) Celkem 19 pacientů, u nichž došlo mezi 12. týdnem a 28. týdnem studie LUCENT-2 k první ztrátě odpovědi (5,2 %), obdrželo nezaslepené záchranné dávkování mirikizumabu 300 mg i.v. Q4W v počtu 3 dávek. Po 12 týdnech dosáhlo 12 z těchto pacientů (63,2 %) symptomatické odpovědi a 7 pacientů (36,8 %) dosáhlo symptomatické remise. Endoskopická normalizace ve 40. týdnu Normalizace vzhledu sliznice při endoskopickém vyšetření byla definovaná jako endoskopické Mayo subskóre 0. Ve 40. týdnu studie LUCENT-2 bylo endoskopické normalizace dosaženo u 81/365 (22,2 %) pacientů léčených mirikizumabem a u 24/179 (13,4 %) pacientů v placebo skupině. Histologické výsledky léčby Ve 12. týdnu dosáhl větší podíl pacientů ve skupině s mirikizumabem histologického zlepšení (39,2 %) v porovnání s pacienty v placebo skupině (20,7 %). Ve 40. týdnu byla histologická remise pozorovaná u více pacientů ve skupině s mirikizumabem (48,5 %) v porovnání s placebem (24,6 %). Stabilní udržení symptomatické remise Stabilní udržení symptomatické remise bylo definováno jako podíl pacientů v symptomatické remisi při alespoň 7 z 9 návštěv v období od 4. týdne do 36. týdne a v symptomatické remisi ve 40. týdnu u pacientů v symptomatické remisi a s klinickou odpovědí ve 12. týdnu ve studii LUCENT-1. Ve 40. týdnu studie LUCENT-2 byl podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stabilního udržení 14

symptomatické remise, vyšší u pacientů léčených mirikizumabem (69,7 %) v porovnání s placebem (38,4 %). Kvalita života související se zdravím Ve 12. týdnu studie LUCENT-1 byla u pacientů užívajících mirikizumab prokázána významně vyšší klinicky relevantní zlepšení v celkovém skóre (p ≤ 0,001) dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) v porovnání s placebem. Odpověď dle dotazníku IBDQ byla definovaná jako alespoň 16bodové zlepšení od výchozí hodnoty skóre IBDQ a remise podle IBDQ byla definovaná jako skóre alespoň 170. Ve 12. týdnu studie LUCENT-1 bylo u 57,5 % pacientů léčených mirikizumabem dosaženo remise podle IBDQ v porovnání s 39,8 % pacientů léčených placebem (p <0,001) a 72,7 % pacientů léčených mirikizumabem dosáhlo odpovědi podle IBDQ v porovnání s 55,8 % u placeba. Ve studii LUCENT-2 bylo ve 40. týdnu u 72,3 % pacientů užívajících mirikizumab dosaženo udržení remise podle dotazníku IBDQ v porovnání se 43,0 % pacientů léčených placebem a u 79,2 % pacientů léčených mirikizumabem bylo dosaženo odpovědi podle IBDQ v porovnání s 49,2 % pacientů léčených placebem. Výsledky hlášené pacientem Pokles v závažnosti urgencí byl ve studii LUCENT-1 u pacientů léčených mirikizumabem pozorován již ve 2. týdnu. U pacientů užívajících mirikizumab bylo dosaženo významné remise urgencí v porovnání s pacienty ve skupině s placebem ve 12. týdnu studie LUCENT-1 (22,1 % vs. 12,3 %) a ve 40. týdnu studie LUCENT-2 (42,9 % vs. 25 %). U pacientů užívajících mirikizumab došlo k významným zlepšením únavy již ve 2. týdnu studie LUCENT-1 a tato zlepšení byla udržena ve 40. týdnu studie LUCENT-2. Již ve 4. týdnu došlo také k významně vyšší redukci bolesti břicha. Hospitalizace a chirurgické výkony související s ulcerózní kolitidou (UC) Do 12. týdne studie LUCENT-1 byl podíl pacientů s hospitalizacemi souvisejícími s UC 0,3 % (3/868) ve skupině s mirikizumabem a 3,4 % (10/294) ve skupině s placebem. Chirurgické výkony související s UC byly hlášeny u 0,3 % (3/868) pacientů užívajících mirikizumab a u 0,7 % (2/294) pacientů ve skupině s placebem. Ve studii LUCENT-2 nebyly v rameni s mirikizumabem žádné hospitalizace související s UC, ani žádné chirurgické výkony související s UC. Crohnova choroba Účinnost a bezpečnost mirikizumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a aktivní kontrolou kontrolované klinické studii s designem treat-trough (studie s kontinuální léčbou, bez randomizovaného přerušení/vysazení zkoušeného léku) VIVID-1 u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž byla odpověď nedostatečná, nebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo netolerovali léčbu kortikosteroidy, imunomodulátory (např. azathioprin, 6-merkaptopurin) nebo biologickou léčbu (např. antagonisty TNFα nebo antagonisty integrinového receptoru). Tato studie zahrnovala 12týdenní indukční období podávání intravenózních infuzí mirikizumabu následované 40týdenním udržovacím obdobím s podáváním subkutánních injekcí. Tato studie také zahrnovala také rameno s komparátorem ustekinumabem v indukčním a udržovacím období. VIVID-1 Ve studii VIVID-1 byla účinnost hodnocena u 1065 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 6:3:2 k podání mirikizumabu 900 mg intravenózní infuzí (IV) v 0. týdnu, 4. týdnu a 8. týdnu následovanému udržovací dávkou 300 mg subkutánní injekcí (SC) ve 12. týdnu a poté každé 4 týdny (Q4W) po dobu 40 týdnů, ustekinumabu přibližně 6 mg/kg intravenózním podáním v týdnu 0 a následně 90 mg subkutánním podáním každých 8 týdnů (Q8W) počínaje zahájením v 8. týdnu, nebo placeba. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem na začátku studie, kteří dosáhli klinické odpovědi podle výsledku hlášeného pacientem (PRO - Patient-Reported Outcome) ve 12. týdnu (definovaného jako alespoň 30% snížení frekvence stolice (SF - stool frequency) a/nebo bolesti břicha (AP – abdominal pain), přičemž ani jedno skóre nebylo horší než výchozí hodnota), zůstali na placebu. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem na začátku studie, kteří nedosáhli klinické odpovědi PRO

ve 12. týdnu, dostávali mirikizumab 900 mg intravenózní infuzí ve 12. týdnu, 16. týdnu a 20. týdnu následovaný udržovací dávkou 300 mg Q4W SC ve 24. až 48. týdnu. Aktivita onemocnění na začátku studie byla hodnocena pomocí (1) neváženého denního průměru SF (2), neváženého denního průměru AP (v rozmezí od 0 do 3) a (3) jednoduchého endoskopického skóre pro Crohnovu chorobu (SES-CD - Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease) (v rozmezí od 0 do 56). Středně těžká až těžká aktivní CD byla definována pomocí SF ≥4 a/nebo AP ≥2 a SES-CD ≥7 (centrálně odečítané) pro pacienty s onemocněním ileo-kolonického typu a izolovaným postižením tlustého střeva nebo ≥4 pro pacienty s izolovaným postižením ilea. Na začátku studie měli pacienti medián SF 6, AP 2 a SES-CD 12. Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18 až 76 let); 45 % byly ženy; a 72 % se identifikovalo jako běloši, 25 % jako Asijci, 2 % jako černoši a 1 % jako jiná rasová skupina. Pacienti mohli užívat stabilní dávky kortikosteroidů, imunomodulátorů (např. 6-merkaptopurin, azathioprin nebo methotrexát) a/nebo aminosalicylátů. Na začátku studie dostávalo 31 % pacientů perorální kortikosteroidy, 27 % imunomodulátory a 44 % aminosalicyláty. Na začátku studie mělo 49 % ztrátu odpovědi, nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo jednu nebo více biologických terapií (předchozí biologické selhání); U 46 % pacientů došlo k selhání léčby inhibitory TNFα a u 11 % došlo k selhání léčby vedolizumabem. Dva primární cílové parametry studie VIVID-1 byly (1) klinická odpověď PRO ve 12. týdnu a endoskopická odpověď v 52. týdnu oproti placebu a (2) klinická odpověď PRO ve 12. týdnu a klinická remise podle indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI - Crohn’s Disease Activity Index) v 52. týdnu; Výsledky pro dva primární cílové parametry a hlavní sekundární cílové parametry v týdnu 52 ve srovnání s placebem jsou uvedeny v tabulce 4. Hlavní sekundární cílové parametry ve 12. týdnu oproti placebu jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 4. Podíl pacientů s Crohnovou chorobou splňujících cílové parametry účinnosti ve VIVID-1 v 52. týdnu Placebo Mirikizumab Rozdíl oproti léčbě n=199 300 mg s.c. placebemb a injekce (99,5% CI) n=579 n % n % Dva primární cíle Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 18/199 9% 220/579 38 % 29%e (21 %, 37 %) endoskopická odpověďd v týdnu 52 Bez předchozího selhání biologické léčby 12/102 12 % 117/298 39 % S předchozím selháním biologické léčbyf 6/97 6% 103/281 37 % c Klinická odpověď dle PRO v týdnu 12 a 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %) g klinická remise dle CDAI v týdnu 52 Bez předchozího selhání biologické léčby 27/102 27 % 141/298 47 % S předchozím selháním biologické léčbyf 12/97 12 % 122/281 43 % Další cíle Endoskopická odpověďd v týdnu 52 18/199h 9% 280/579 48 % 39 %e (31 %, 47 %) Bez předchozího selhání biologické léčby 12/102h 12 % 154/298 52 % f S předchozím selháním biologické léčby 6/97h 6% 126/281 45 % Klinická remise dle CDAIh v týdnu 52 39/199h 20 % 313/579 54 % 35 %e (25 %, 44 %) Bez předchozího selhání biologické léčby 27/102h 27 % 169/298 57 % f h S předchozím selháním biologické léčby 12/97 12 % 144/281 51 % Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %) i klinická remise dle PRO v týdnu 52

Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 8/199 4% 136/579 24 % 19 %e (13 %, 26 %) endoskopická remisej v týdnu 52 Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 37/199 19 % 253/579 44 % 25 %e (15 %, 35 %) klinická remise bez kortikosteroidů dle CDAIg, k v týdnu 52 Zkratky: AP = bolest břicha; CDAI = index aktivity Crohnovy choroby; CI = interval spolehlivosti; PRO = 2 pacientem hlášené body z CDAI (SF a AP); SES-CD = jednoduché endoskopické skóre pro Crohnovu chorobu; SF = frekvence stolice. a Po podání mirikizumabu 900 mg pomocí i.v. infuze v 0., 4. a 8. týdnu dostávali pacienti mirikizumab 300 mg subkutánní injekcí ve 12. týdnu a poté každé 4 týdny po dobu dalších 40 týdnů. b U binárních cílových parametrů byla úprava léčebných rozdílů založena na metodě CochranaMantela-Haenszela upravené pro výchozí nezávislé proměnné. c Klinická odpověď dle PRO je definována jako alespoň 30% snížení SF a/nebo AP přičemž ani jedno skóre není horší než výchozí hodnota. d Endoskopická odpověď je definována jako snížení celkového skóre SES CD o ≥50 % oproti výchozí hodnotě, na základě centrálního čtení. e p <0,000001 f Předchozí selhání biologické léčby zahrnuje ztrátu odpovědi, nedostatečnou odpověď nebo netoleranci jedné nebo více biologických terapií (např. antagonisty TNFα nebo antagonisty integrinových receptorů). g Klinická remise dle CDAI je definována jako celkové skóre CDAI < 150. h Velikost skupiny s placebem zahrnuje všechny pacienty randomizované na placebo na začátku studie. Pacienti s placebem, kteří nedosáhli klinické odpovědi dle PRO ve 12. týdnu, byli v 52. týdnu považováni za non-respondéry. i Klinická remise dle PRO je definována jako SF ≤ 3 a není horší než výchozí hodnota (6 nebo 7 dle Bristolské škály kategorie stolice – Bristol Stool Scale Category) a AP ≤ 1 a není horší než výchozí hodnota. j Endoskopická remise je definována jako celkové skóre SES CD ≤ 4 a snížení alespoň o 2 body oproti výchozí hodnotě s žádným dílčím skóre >1 v kterékoliv jednotlivé proměnné, na základě centrálního čtení. k Jako bez kortikosteroidů je definována skupina pacientů, kteří neužívali kortikosteroidy od 40. do 52. týdne. Remise střevních urgencí Remise střevních urgencí byla hodnocena během studie VIVID-1 s numerickou hodnotící stupnicí urgence (NRS – numeric rating scale) 0 až 10. Větší podíl pacientů s výchozí hodnotou týdenního průměrného skóre urgencí NRS ≥3 léčených mirikizumabem ve srovnání s placebem dosáhl klinické odpovědi dle PRO ve 12. týdnu a týdenního průměrného skóre NRS urgencí ≤ 2 v 52. týdnu (33 % versus 11 %). Tabulka 5. Podíl pacientů s Crohnovou chorobou splňujících cílové parametry účinnosti ve VIVID -1 ve 12. týdnu Cílový parametr Placebo Mirikizumab Rozdíl oproti léčbě n=199 900 mg placebemb

Klinická odpověď dle PROc Klinická remise dle CDAIg Endoskopická odpověďd Endoskopická remisej Změna od výchozí hodnoty u FACITúnavah

n 103/199 50/199 25/199 14/199 Průměr LS 2,6

% 52 % 25 % 13 % 7% SE 0,61

i.v.infuzea n=579 n % 409/579 71 % 218/579 38 % 188/579 32 % 102/579 18 % Průměr LS SE 5,9 0,36

(99,5% CI)

19 %e (8 %, 30 %) 12 %f (2 %, 23 %) 20 %e (11 %, 28 %) 11 %f (4 %, 17 %) 3,2f (1,2; 5,2)

Zkratky: FACIT-únava = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; LS průměr = průměr metodou nejmenších čtverců – Least Square Mean; SE = směrodatná chyba – Standard Error; další viz tabulka 4 výše. 17

a týdny 0, 4, 8 b viz tabulka 4. Viz také níže uvedená poznámka h. c, d, e, g, j viz tabulka 4 f hodnota p <0,005 h Pro změnu od výchozí hodnoty u FACIT-únavy byly průměry LS a rozdíl v léčbě založeny na modelu ANCOVA upraveném pro výchozí hodnotu FACIT-únava a další proměnné. Výchozí průměrné hodnoty FACIT-únava byly podobné napříč léčebnými skupinami a pohybovaly se v rozmezí 32,3-31,5. Zlepšení klinické remise dle CDAI bylo pozorováno již ve 4. týdnu u většího podílu pacientů léčených mirikizumabem ve srovnání s placebem. Snížení bolesti břicha bylo pozorováno již ve 4. týdnu a ve frekvenci stolice již v 6. týdnu u pacientů léčených mirikizumabem ve srovnání s placebem. Profil účinnosti a bezpečnosti mirikizumabu byl konzistentní napříč podskupinami, tj. věkem, pohlavím, tělesnou hmotností, závažností aktivity onemocnění na začátku a regionem. Velikost účinku se může lišit. Rameno s aktivním komparátorem V 52. týdnu prokázal mirikizumab non-inferioritu (předem specifikované rozpětí -10 %) oproti ustekinumabu v klinické remisi dle CDAI (mirikizumab 54 %; ustekinumab 48 %). Superiorita nad ustekinumabem v endoskopické odpovědi v 52. týdnu nebyla dosažena (mirikizumab 48 %, ustekinumab 46 %). Histologický výsledek Ve všech pěti střevních segmentech 44 % pacientů užívajících mirikizumab dosáhlo složeného cílového parametru klinické odpovědi dle PRO ve 12. týdnu a histologické odpovědi v 52. týdnu ve srovnání s 16 % pacientů užívajících placebo. Histologické odpovědi v 52. týdnu bylo dosaženo u 58 % pacientů léčených mirikizumabem ve srovnání se 49 % pacientů užívajících ustekinumab. Kvalita života související se zdravím Ve 12. týdnu byla změna skóre v dotazníku zánětlivého onemocnění střev (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) 36,9 u mirikizumab a 17,4 u placeba; IBDQ odpověď a remise byly dosaženy u 69 % a 52 % pacientů léčených mirikizumabem oproti 45 % a 28 % u pacientů s placebem v tomto pořadí. Tato zlepšení se udržela i v 52. týdnu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Omvoh u jedné či více podskupin pediatrické populace v léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Crohnova choroba Průměrná hodnota (variační koeficient v %) Cmax a plocha pod křivkou (AUC) po indukčním dávkování (900 mg každé 4 týdny podávané intravenózní infuzí) u pacientů s Crohnovou chorobou byly 332 µg/ml (20,6 %) a 1820 µg*den/ml (38,1 %). Průměrné hodnoty Cmax (CV %) a AUC po udržovacím dávkování (300 mg každé 4 týdny subkutánní injekcí) byly 13,6 µg/ml (48,1 %) a 220 µg*den/ml (55,9 %). Absorpce Po podání subkutánní dávky mirikizumabu pro ulcerózní kolitidu byl medián (rozmezí) Tmax 5 (3,086,75) dní a geometrický průměr (CV%) absolutní biologické dostupnosti byl 44 % (34 %). Po subkutánním podání mirikizumabu pro Crohnovu chorobu byl medián (rozmezí) Tmax 5 (3 až 6,83) dní a geometrický průměr (CV%) absolutní biologické dostupnosti byl 36,3 % (31 %). Místo vpichu injekce nemělo na absorpci mirikizumabu významný vliv. Distribuce Geometrický průměr celkového distribučního objemu byl 4,83 l (21 %) u pacientů s ulcerózní kolitidou a 4,40 l (14 %) u pacientů s Crohnovou chorobou. Biotransformace Mirikizumab je humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG4 a předpokládá se, že je v katabolických drahách degradován na malé peptidy a aminokyseliny stejným způsobem jako endogenní IgG. Eliminace V populační farmakokinetické analýze byl geometrický průměr (CV %) clearance 0,0229 l/hodina (34 %) a geometrický průměr poločasu u pacientů s ulcerózní kolitidou je přibližně 9,3 dní (40 %). Geometrický průměr (CV %) clearance byl 0,0202 l/hodina (38 %) a geometrický průměr (CV %) poločasu je také přibližně 9,3 dne (26 %) u pacientů s Crohnovou chorobou. Clearance nezávisí na dávce. Úměrnost dávky U pacientů s ulcerózní kolitidou nebo s Crohnovou chorobou nebo u zdravých dobrovolníků vykazoval mirikizumab lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrným dávce v rozmezí dávek 5 mg až 2 400 mg podávaných jako intravenózní infuze nebo v rozmezí dávek 120 mg až 400 mg podávaných subkutánně. Zvláštní populace Populační farmakokinetická analýza prokázala, že věk, pohlaví, hmotnost nebo rasa / etnický původ neměly na farmakokinetiku mirikizumabu klinicky významný vliv (viz také bod 4.8 „Imunogenita“). Z 1 362 pacientů s ulcerózní kolitidou, vystavených mirikizumabu ve studiích fáze 2 a fáze 3, bylo 99 (7,3 %) pacientů ve věku 65 let a starších a 11 (0,8 %) pacientů bylo ve věku 75 let nebo starších. Porucha funkce ledvin nebo jater Nebyly provedeny specifické klinické farmakologické studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku mirikizumabu. U pacientů s ulcerózní kolitidou prokázala populační farmakokinetická analýza, že clearance kreatininu (rozsah od 36,2 do 291 ml/min) nebo celkový bilirubin (rozsah od 1,5 do 29 µmol/l) farmakokinetiku mirikizumabu neovlivnily. 19

U pacientů s Crohnovou chorobou prokázala populační farmakokinetická analýza, že clearance kreatininu (rozsah od 26,5 do 269 ml/min) nebo celkový bilirubin (rozsah od 1,5 do 36 μmol/l) farmakokinetiku mirikizumabu neovlivnily. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Kancerogeneze/mutageneze Neklinické studie hodnocení kancerogenního nebo mutagenního potenciálu mirikizumabu nebyly provedeny. Narušení fertility U pohlavně zralých opic rodu Cynomolgus, kterým byl podáván mirikizumab jednou týdně po dobu 26 týdnů v dávce 100 mg/kg (nejméně 20násobek udržovací dávky u lidí), nebyly pozorovány žádné účinky na hmotnost reprodukčních orgánů nebo jejich histopatologii. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

histidin monohydrát histidin-hydrochloridu mannitol (E 421) dihydrát natrium-citrátu (E 331) kyselina citronová (E 330) chlorid sodný polysorbát 80 (E 433) voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Přípravek Omvoh nesmí být podáván souběžně s jinými léčivými přípravky ve stejné intravenózní lince. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita v průběhu používání byla prokázána pro naředěný infuzní roztok připravený buď pomocí roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% glukózy po dobu 96 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, z čehož není povoleno více než 10 hodin mimo chladničku při teplotách nepřesahujících 25 ºC, počítáno od okamžiku propíchnutí zátky injekční lahvičky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba použitelnosti v průběhu používání a podmínky uchovávání odpovědností uživatele a standardně nemá 20

přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Naředěný roztok uchovávejte mimo přímé teplo či světlo. Naředěný roztok chraňte před mrazem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byla chráněna před světlem. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

15 ml koncentrátu v injekční lahvičce z čirého skla typu 1 s chlorbutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým těsněním a polypropylenovým odtrhovacím krytem. Velikost balení 1 injekční lahvička a 3 injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Omvoh nepoužívejte, byl-li zamrazen. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Naředění před intravenózní infuzí 1. 2. 3. 4.

Jedna injekční lahvička je určena pouze pro jednorázové použití. Infuzní roztok připravujte za použití aseptických technik, aby byla zjištěna sterilita připraveného roztoku. Zkontrolujte obsah injekční lahvičky. Koncentrát musí být čirý, bezbarvý až světle žlutý a nesmí obsahovat viditelné částice. V opačném případě musí být zlikvidován. Připravte si infuzní vak pro léčbu ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby, tak jak je uvedeno níže. Věnujte pozornost tomu, že pro každou indikaci jsou specifikovány jiné instrukce a objemy. Ulcerózní kolitida: jedna 15ml lahvička (300 mg) Odeberte 15 ml mirikizumabu (300 mg) z injekční lahvičky pomocí jehly o vhodné velikosti (doporučeno je 18 až 21 Gauge) a přeneste je do infuzního vaku. Pokud je podáván k léčbě ulcerózní kolitidy, koncentrát musí být ředěn pouze v infuzních vacích (velikost vaku v rozmezí 50–250 ml) obsahujících buď injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), nebo 5% injekční roztok glukózy. Finální koncentrace po naředění je přibližně 1,1 mg/ml až přibližně 4,6 mg/ml. Crohnova choroba: tři 15ml lahvičky; celkový objem = 45 ml (900 mg) Nejprve odeberte a zlikvidujte 45 ml rozpouštědla z infuzního vaku. Dále pomocí stříkačky a jehly vhodné velikosti (doporučuje se 18 až 21 gauge) odeberte 15 ml z každé ze tří lahviček mirikizumabu (900 mg) a přemístěte je do infuzního vaku. Pokud je podáván k léčbě Crohnovy choroby, koncentrát musí být naředěn pouze v infuzních vacích (velikost vaku v rozmezí 100250 ml) obsahujících buď 9 mg/ml (0,9%) injekční roztok chloridu sodného nebo 5% injekční 21

roztok glukózy. Konečná koncentrace po naředění je přibližně 3,6 mg/ml až přibližně 9 mg/ml. 5.

Infuzní vak jemně obraťte, aby se obsah promíchal. Připraveným vakem netřepte.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1736/001 EU/1/23/1736/011 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. května 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněném peru Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 100 mg mirikizumabu v 1 ml roztoku. Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 100 mg mirikizumabu v 1 ml roztoku. Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg mirikizumabu v 2 ml roztoku. Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 200 mg mirikizumabu v 2 ml roztoku. Mirikizumab je humanizovaná monoklonální protilátka produkovaná v buňkách ovarií křečíka čínského technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý a bezbarvý až světle žlutý s pH přibližně 5,5 a osmolaritou přibližně 300 mOsm/l. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Crohnova choroba Přípravek Omvoh je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž byla odpověď na konvenční nebo biologickou léčbu nedostatečná, nebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo tuto léčbu netolerovali. 4.2

Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k použití pod vedením a dohledem lékaře, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby. Přípravek Omvoh 100 mg injekční roztok a přípravek Omvoh 200 mg injekční roztok mají být používány pouze pro subkutánní podání udržovací dávky. Dávkování Ulcerózní kolitida Doporučený režim dávkování mirikizumabu má 2 části. Indukční dávka Indukční dávka je 300 mg podávaná intravenózní infuzí po dobu alespoň 30 minut v týdnech 0, 4 a 8. (Viz Souhrn údajů o přípravku Omvoh 300 mg koncentrát pro infuzní roztok, bod 4.2.) Udržovací dávka Udržovací dávka je 200 mg podávaná subkutánní injekcí každé 4 týdny po dokončení podávání indukčních dávek. Může být podávána buď jako dvě předplněné injekční stříkačky nebo předplněná pera, každé s 100 mg, nebo jako jedna předplněná injekční stříkačka nebo jedno předplněné pero s 200 mg. Pacienty je třeba po 12týdenním indukčním podávání vyšetřit a pokud u nich dojde k adekvátní odpovědi na léčbu, je třeba je převést na udržovací dávkování. U pacientů, u nichž není do 12. týdne indukčního dávkování dosaženo dostatečného léčebného přínosu, je možné s podáváním mirikizumabu 300 mg ve formě intravenózní infuze pokračovat ve 12., 16. a 20. týdnu (prodloužená indukční léčba). Pokud je další intravenózní léčbou dosaženo léčebného přínosu, u pacientů může být od 24. týdne zahájeno subkutánní podávání udržovací dávky (200 mg) každé 4 týdny. Podávání mirikizumabu je třeba ukončit u pacientů, u nichž není do 24. týdne prokázán léčebný přínos prodloužené indukční léčby. Pacientům, u nichž v průběhu udržovací léčby dojde ke ztrátě odpovědi na léčbu, může být podáváno 300 mg mirikizumabu intravenózní infuzí každé 4 týdny, celkem 3 dávky (reindukce). Pokud je při této intravenózní léčbě dosaženo klinického přínosu, může být u pacientů zahájeno subkutánní podávání mirikizumabu každé 4 týdny. Účinnost a bezpečnost opakované reindukční léčby nebyla dosud hodnocena. Vynechaná dávka Instruujte pacienty, aby si v případě vynechání dávky injekci podali co nejdříve a poté pokračovali v dávkování každé 4 týdny. Crohnova choroba Doporučený režim dávkování mirikizumabu má 2 části. Indukční dávka Indukční dávka je 900 mg (3 injekční lahvičky po 300 mg) podávaná i.v. infuzí po dobu alespoň 90 minut v týdnech 0, 4 a 8. (viz Souhrn údajů o přípravku Omvoh 300 mg koncentrát pro infuzní roztok, bod 4.2) 24

Udržovací dávka Udržovací dávka je 300 mg (tj. jedna předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero se 100 mg a jedna předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero s 200 mg) podávaná subkutánní injekcí každé 4 týdny po dokončení podávání indukčních dávek. Injekce mohou být podávány v libovolném pořadí. Je třeba zvážit ukončení léčby u pacientů, u kterých se neprojevil žádný terapeutický přínos do 24. týdne. Vynechaná dávka Instruujte pacienty, aby si v případě vynechání dávky injekci podali co nejdříve a poté pokračovali v dávkování každé 4 týdny. Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pro pacienty ve věku ≥ 75 let jsou dostupné pouze omezené údaje. Porucha funkce ledvin nebo jater Přípravek Omvoh nebyl u těchto populací pacientů hodnocen. U těchto stavů se obecně nepředpokládá významný vliv na farmakokinetiku monoklonálních protilátek a úpravy dávky se nepovažují za nutné (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Omvoh u dětí a dospívajících ve věku od 2 do 18 let dosud nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. U dětí mladších 2 let není užití přípravku Omvoh v indikaci ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby relevantní. Způsob podání Pouze pro subkutánní podání. Vhodná místa vpichu jsou břicho, stehno a zadní část horní části paže. Po nácviku techniky podání subkutánní injekce si pacient může mirikizumab aplikovat sám. Pacienti mají být poučeni, aby injekci podávali pokaždé do jiného místa. Pokud byla například první injekce podána do břicha, druhá injekce – k dokončení celé dávky – má být podána do jiného místa na břiše. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významné aktivní infekce (aktivní tuberkulóza). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

včetně anafylaxe, podávání mirikizumabu musí být neprodleně ukončeno a musí být zahájena odpovídající léčba. Infekce Mirikizumab může zvyšovat riziko závažné infekce (viz bod 4.8). Léčba mirikizumabem nesmí být zahajována u pacientů s klinicky významnou aktivní infekcí, dokud infekce neodezní nebo není adekvátně léčena (viz bod 4.3). Před zahájením používání mirikizumabu u pacientů s chronickou infekcí nebo rekurentní infekcí v anamnéze je třeba zvážit rizika a přínosy léčby. Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se u nich objeví symptomy klinicky významné akutní nebo chronické infekce. Pokud se rozvine závažná infekce, je třeba zvážit vysazení mirikizumabu, dokud infekce neodezní. Vyšetření na tuberkulózu před zahájením léčby Před zahájením léčby je třeba pacienty vyšetřit na přítomnost tuberkulózy (TBC). U pacientů užívajících mirikizumab mají být během léčby a po jejím ukončení sledovány symptomy aktivní TBC. Protituberkulózní léčba má být zvážena, před zahájením léčby mirikizumabem, u pacientů s latentní nebo aktivní TBC v anamnéze, u kterých nelze potvrdit adekvátní průběh léčby. Zvýšení hodnot jaterních enzymů U pacientů užívajících v klinických studiích mirikizumab, se vyskytly případy lékového poškození jater (včetně jednoho případu splňujícího kritéria Hyova zákona). Na počátku léčby a každý měsíc v průběhu indukce je třeba vyšetřit jaterní enzymy a bilirubin (včetně prodloužené indukční doby, pokud je to relevantní). Poté je třeba hodnoty jaterních enzymů a bilirubinu kontrolovat (jednou za 14 měsíce) podle standardních postupů při léčbě pacientů a podle klinické indikace. V případě zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) a podezření na polékové poškození jater musí být podávání mirikizumabu ukončeno, dokud není tato diagnóza vyloučena. Imunizace Před zahájením léčby mirikizumabem je třeba zvážit dokončení veškerých vhodných očkování podle současných doporučených postupů k očkování. Pacientům léčeným mirikizumabem nepodávejte živé vakcíny. Nejsou k dispozici žádné údaje o reakci na živé nebo neživé vakcíny. Pomocné látky se známým účinkem Sodík Ulcerózní kolitida Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 200mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Crohnova choroba Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 300mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 0,3 mg/ml polysorbátu 80 v jednom peru nebo injekční stříkačce, což odpovídá 0,6 mg v udržovací dávce pro léčbu ulcerózní kolitidy a 0,9 mg v udržovací dávce pro léčbu Crohnovy choroby. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. 26

V klinických studiích nebyla bezpečnost mirikizumabu ovlivněna souběžným užíváním kortikosteroidů nebo perorálních imunomodulátorů. Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že clearance mirikizumabu nebyla ovlivněna souběžným podáváním 5-ASA (kyseliny 5-aminosalicylové), kortikosteroidů nebo perorálních imunomodulátorů (azathioprinu, 6-merkaptopurinu, thioguaninu a methotrexátu). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Omvoh nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů MedDRA Infekce a infestace Poruchy imunitního systému Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy nervového systému Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Frekvence

Nežádoucí účinek

časté méně časté méně časté časté

infekce horních cest dýchacícha herpes zoster hypersenzitivní reakce související s infuzí artralgie

neutralizační aktivitu. Vyšší titry protilátek u přibližně 2 % pacientů léčených mirikizumabem byly spojeny s nízkými koncentracemi mirikizumabu v séru a sníženou klinickou odpovědí. Ve studii s Crohnovou chorobou se u 12,7 % pacientů léčených mirikizumabem po dobu 12 měsíců objevily protilékové protilátky, jejichž titry byly ve většině případů nízké a vykazovaly neutralizační aktivitu. Nebyl zjištěn klinicky významný vliv protilékových protilátek na farmakokinetiku nebo účinnost mirikizumabu Ve studiích s ulcerózní kolitidou ani Crohnovou chorobou nebyla prokázána žádná spojitost mezi protilátkami proti mirikizumabu a hypersenzitivitou nebo příhodami spojenými s aplikací injekce. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

kontrolovaných, multicentrických studiích. Zařazení pacienti měli potvrzenou diagnózu ulcerózní kolitidy po dobu alespoň 3 měsíců a středně těžké až těžké aktivní onemocnění, definované jako modifikované Mayo skóre 4 až 9, včetně endoskopického Mayo subskóre ≥ 2. U pacientů muselo dojít k selhání (definované jako ztráta odpovědi, nedostatečná odpověď nebo nesnášenlivost) kortikosteroidů nebo imunomodulátorů (6-merkaptopurinu, azathioprinu) nebo alespoň jednoho biologického přípravku (antagonisty TNFα a/nebo vedolizumabu) nebo tofacitinibu. Studie LUCENT-1 byla studie s intravenózní indukční léčbou trvající až 12 týdnů, po níž následovala 40týdenní studie s randomizovaným vysazením a subkutánní udržovací léčbou (studie LUCENT-2), což představuje alespoň 52 týdnů léčby. Průměrný věk byl 42,5 let. Celkem 7,8 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 1,0 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Muži tvořili 59,8 % pacientů; ženy 40,2 % pacientů. Těžké aktivní onemocnění s modifikovaným Mayo skóre 7 až 9 mělo 53,2 % pacientů. Výsledky účinnosti předložené pro studie LUCENT-1 a LUCENT-2 byly založeny na centrálním hodnocení endoskopického vyšetření a histologie. LUCENT-1 Studie LUCENT-1 zahrnula 1 162 pacientů v populaci pro primární hodnocení účinnosti. Pacienti byli randomizováni k užívání dávky 300 mg mirikizumabu podávané intravenózní infuzí nebo placeba v 0. týdnu, 4. týdnu a 8. týdnu s poměrem přiřazení léčby 3 : 1. Primární cílový parametr ve studii s indukční léčbou byl podíl pacientů v klinické remisi [modifikované Mayo skóre (MMS) definované jako: subskóre frekvence stolice (SF) = 0 nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem od výchozí hodnoty a subskóre rektálního krvácení (RB) = 0 a endoskopické subskóre (ES) = 0 nebo 1 (bez křehkosti)] ve 12. týdnu. Pacienti v těchto studiích mohli užívat jiné souběžné léčby včetně aminosalicylátů (74,3 %), imunomodulačních přípravků (24,1 %, např. azathioprin, 6-merkaptopurin nebo methotrexát) a perorálních kortikosteroidů (39,9 %; denní dávka prednisonu až do 20 mg nebo ekvivalent) na stabilní dávce před indukčním obdobím a v jeho průběhu. Dávka perorálních kortikosteroidů byla po indukci snižována dle protokolu. V populaci pro primární analýzu účinnosti bylo 57,1 % pacientů dosud neléčeno biologickým přípravkem nebo tofacitinibem. U 41,2 % pacientů došlo k selhání léčby biologickým přípravkem nebo tofacitinibem. U 36,3 % pacientů došlo k selhání léčby alespoň 1 anti-TNF přípravkem, u 18,8 % pacientů došlo k selhání léčby vedolizumabem a u 3,4 % pacientů došlo k selhání léčby tofacitinibem. U 20,1 % pacientů došlo k selhání léčby více než jedním biologickým přípravkem nebo tofacitinibem. Dalších 1,7 % pacientů obdrželo předchozí léčbu biologickým přípravkem nebo tofacitinibem, která ale neselhala. Ve studii LUCENT-1 byl ve 12. týdnu významně vyšší podíl pacientů v klinické remisi ve skupině léčené mirikizumabem v porovnání s placebem (tabulka 2). Pacienti léčení mirikizumabem dosáhli již ve 2. týdnu větší redukci subskóre RB a snížení subskóre SF. Tabulka 2: Souhrn hlavních výsledků léčby týkajících se účinnosti ve studii LUCENT-1 (12. týden, není-li uvedeno jinak) Placebo n = 294

Klinická remise*1 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa

Mirikizumab i.v. n = 868

Rozdíl v léčbě a 99,875% CI

13,3 %

24,2 %

11,1 % (3,2 %; 19,1 %)c

27/171

15,8 %

152/492

30,9 %

Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Alternativní klinická remise*2 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Klinická odpověď*3 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Endoskopické zlepšení*4 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Symptomatická remise (4. týden)*5 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Symptomatická remise*5 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Histologicko-endoskopické zlepšení sliznice*6 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

10/118

8,5 %

55/361

15,2 %

14,6 %

25,6 %

11,1 % (3,0 %; 19,3 %)c

31/171

18,1 %

160/492

32,5 %

10/118

8,5 %

59/361

16,3 %

42,2 %

63,5 %

21,4 % (10,8 %; 32,0 %)c

86/171

50,3 %

345/492

70,1 %

35/118

29,7 %

197/361

54,6 %

21,1 %

36,3 %

15,4 % (6,3 %; 24,5 %)c

48/171

28,1 %

226/492

45,9 %

12/118

10,2 %

85/361

23,5 %

12,9 %

21,8 %

9,2 % (1,4 %; 16,9 %)c

26/171

15,2 %

120/492

24,4 %

10/118

8,5 %

67/361

18,6 %

27,9 %

45,5 %

17,5 % (7,5 %; 27,6 %)c

57/171

33,3 %

248/492

50,4 %

22/118

18,6 %

139/361

38,5 %

13,9 %

27,1 %

13,4 % (5,5 %; 21,4 %)c

32/171

18,7 %

176/492

35,8 %

8/118

6,8 %

56/361

15,5 %

Placebo n = 294

Závažnost urgencí*7 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

Mirikizumab i.v. n = 868 Směrod LS atná průměr chyba

Rozdíl v léčbě a 99,875% CI

LS průměr

Směrodat ná chyba

-1,63

0,141

-2,59

0,083

-0,95 (-1,47; -0,44)c

-2,08

0,174

-2,72

0,101

-0,95

0,227

-2,46

0,126

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; i.v. = intravenózní; LS = metoda nejmenších čtverců

*1 Klinická remise je založená na modifikovaném Mayo skóre (MMS) a je definovaná jako: subskóre frekvence stolice (SF) = 0 nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem od výchozí hodnoty a subskóre rektálního krvácení (RB) = 0 a endoskopické subskóre (ES) = 0 nebo 1 (bez křehkosti) *2 Alternativní klinická remise je založená na modifikovaném Mayo skóre (MMS) a je definovaná jako: subskóre frekvence stolice (SF) = 0 a subskóre rektálního krvácení (RB) = 0 a endoskopické subskóre (ES) = 0 nebo 1 (bez křehkosti) *3 Klinická odpověď je založená na MMS a je definovaná jako: Pokles MMS o ≥ 2 body a ≥ 30% pokles od výchozí hodnoty a pokles o ≥ 1 bod v subskóre RB od výchozí hodnoty nebo RB skóre 0 nebo 1 *4 Endoskopické zlepšení definované jako: ES = 0 nebo 1 (bez křehkosti) *5 Symptomatická remise definovaná jako: SF = 0, nebo SF = 1 s ≥ 1bodovým poklesem od výchozí hodnoty, a RB = 0 6 * Histologicko-endoskopické zlepšení sliznice definované jako dosažení: 1. Histologického zhojení, definovaného pomocí Geboesova skóre jako infiltrace neutrofilů v <5 % krypt, bez destrukce krypt a bez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně. 2. Endoskopické zlepšení je definováno jako ES = 0 nebo 1 (bez křehkosti). *7 Změna od výchozí hodnoty ve skóre numerické hodnotící škály urgence - naléhavosti náhlého, silného nucení na stolici a) Dalších 5 pacientů užívajících placebo a 15 pacientů užívajících mirikizumab bylo dříve léčeno biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAK, které ale neselhaly. b) Ztráta odpovědi, nedostatečná odpověď nebo nesnášenlivost. c) p < 0,001 d) Výsledky mirikizumabu v podskupině pacientů, u nichž došlo k selhání více než jednoho biologického přípravku nebo inhibitoru JAK, byly konzistentní s výsledky v celkové populaci. LUCENT-2 Studie LUCENT-2 hodnotila 544 pacientů z 551 pacientů, u nichž bylo ve studii LUCENT-1 v 12. týdnu dosaženo klinické odpovědi při užívání mirikizumabu (viz tabulka 2). Pacienti byli znovu randomizováni v poměru přiřazení léčby 2 : 1 k udržovacímu režimu užívání subkutánního mirikizumabu 200 mg nebo placeba každé 4 týdny po dobu 40 týdnů (což odpovídá 52 týdnům od zahájení podávání indukční dávky). Primární cílový parametr ve studii s udržovací léčbou byl podíl pacientů v klinické remisi (stejná definice jako ve studii LUCENT-1) ve 40. týdnu. Po vstupu do studie LUCENT-2 bylo u pacientů, kteří v průběhu studie LUCENT-1 užívali kortikosteroidy, vyžadováno postupné snižování dávky. Ve 40. týdnu byl významně vyšší podíl pacientů v klinické remisi ve skupině léčené mirikizumabem v porovnání s placebem (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Souhrn hlavních měřených veličin účinnosti ve studii LUCENT-2 (40. týden; 52 týdnů od zahájení podávání indukční dávky) Placebo n = 179

Klinická remise*1 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Alternativní klinická remise*2 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Udržování klinické remise do 40. týdne*3 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Remise bez kortikosteroidů*4 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Endoskopické zlepšení*5 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

Mirikizumab s.c. n = 365

Rozdíl v léčbě a 95% CI

25,1 %

49,9 %

23,2 % (15,2 %; 31,2 %)c

35/114

30,7 %

118/229

51,5 %

10/64

15,6 %

59/128

46,1 %

26,3 %

51,8 %

24,1 % (16,0 %; 32,2 %)c

37/114

32,5 %

124/229

54,1 %

10/64

15,6 %

60/128

46,9 %

24/65

36,9 %

91/143

63,6 %

24,8 % (10,4 %; 39,2 %)c

22/47

46,8 %

65/104

62,5 %

2/18

11,1 %

24/36

66,7 %

21,8 %

44,9 %

21,3 % (13,5 %; 29,1 %)c

30/114

26,3 %

107/229

46,7 %

9/64

14,1 %

52/128

40,6 %

29,1 %

58,6 %

28,5 % (20,2 %; 36,8 %)c

39/114

34,2 %

143/229

62,4 %

13/64

20,3 %

65/128

50,8 %

Histologicko-endoskopická remise sliznice*6 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd Remise urgencí*7 Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni biologickým přípravkem ani inhibitorem JAKa Pacienti, u nichž došlo k selhání léčby b alespoň jedním biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAKd

21,8 %

43,3 %

19,9 % (12,1 %; 27,6 %)c

30/114

26,3 %

108/229

47,2 %

9/64

14,1 %

46/128

35,9 %

43/172

25,0 %

144/336

42,9 %

18,1 % (9,8 %; 26,4 %)c

31/108

28,7 %

96/206

46,6 %

12/63

19,0 %

43/122

35,2 %

Placebo n = 179 Směrod LS atná průměr chyba

Mirikizumab s.c. n = 365 Směrod LS atná průměr chyba

Rozdíl v léčbě a 95% CI

-2,74

0,202

-3,80

0,139

-1,06 (-1,51; -0,61)c

-2,69

0,233

-3,82

0,153

-2,66

0,346

-3,60

0,228

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; s.c. = subkutánní; LS = metoda nejmenších čtverců

*1, 2 Viz poznámky pod čarou u tabulky 2 *3 Podíl pacientů, kteří byli v klinické remisi ve 40. týdnu, z pacientů v klinické remisi ve 12. týdnu, s klinickou remisí definovanou jako: subskóre frekvence stolice (SF) = 0 nebo SF = 1 s ≥ 1bodovým poklesem od výchozí hodnoty a subskóre rektálního krvácení (RB) = 0 a endoskopické subskóre (ES) = 0 nebo 1 (bez křehkosti) *4 Remise bez kortikosteroidů bez chirurgického výkonu, definovaná jako: klinická remise ve 40. týdnu a symptomatická remise ve 28. týdnu a bez užívání kortikosteroidů po ≥ 12 týdnů před 40. týdnem *5 Endoskopické zlepšení definované jako: ES = 0 nebo 1 (bez křehkosti) *6 Histologicko-endoskopická remise sliznice definovaná jako dosažení: 1. Histologické remise, definované pomocí Geboesova subskóre 0 pro stupně: 2b (přítomnost neutrofilů v lamina propria) a 3 (přítomnost neutrofilů v epitelu) a 4 (destrukce krypt) a 5 (eroze nebo ulcerace) a 2. Mayo endoskopické skóre 0 nebo 1 (bez křehkosti) *7 Numerická hodnotící škála (Numeric Rating Scale - NRS) 0 nebo 1 u pacientů s urgencí na NRS ≥ 3 na počátku studie LUCENT-1 *8 Změna od výchozí hodnoty ve skóre NRS hodnotící urgenci – naléhavost náhlého, silného nucení na stolici a) Další 1 pacient užívající placebo a 8 pacientů užívajících mirikizumab bylo dříve exponováno léčbě biologickým přípravkem nebo inhibitorem JAK, která ale neselhala. 34

b) Ztráta odpovědi, nedostatečná odpověď nebo nesnášenlivost. c) p < 0,001 d) Výsledky mirikizumabu v podskupině pacientů, u nichž došlo k selhání více než jednoho biologického přípravku nebo inhibitoru JAK, byly konzistentní s výsledky v celkové populaci. Účinnost a bezpečnostní profil mirikizumabu byly konzistentní mezi podskupinami, tj. nezávislé na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, aktivitě a závažnosti onemocnění na počátku studie a oblasti. Míra účinku se může lišit. Ve 40. týdnu byla u většího podílu pacientů klinická odpověď (definovaná jako pokles MMS o ≥ 2 body a ≥ 30% pokles od výchozí hodnoty a pokles o ≥ 1 bod v subskóre rektálního krvácení (RB) od výchozí hodnoty nebo skóre RB 0 nebo 1) ve skupině respondérů na mirikizumab, kteří byli znovu randomizováni k užívání mirikizumabu (80 %), v porovnání se skupinou respondérů na mirikizumab, kteří byli znovu randomizováni k užívání placeba (49 %). Prodloužená indukce u respondérů na mirikizumab ve 24. týdnu (studie LUCENT-2) Z pacientů, kteří ve studii LUCENT-1 užívali mirikizumab bez odpovědi ve 12. týdnu a obdrželi další nezaslepené 3 dávky mirikizumabu 300 mg i.v. každé 4 týdny (Q4W); dosáhlo 53,7 % klinické odpovědi ve 12. týdnu studie LUCENT-2 a 52,9 % pacientů užívajících mirikizumab pokračovalo k udržovací léčbě s mirikizumabem 200 mg s.c. Q4W. Z těchto pacientů dosáhlo ve 40. týdnu 72,2 % klinické odpovědi a 36,1 % klinické remise. Opětovné dosažení účinnosti po ztrátě odpovědi na udržovací léčbu mirikizumabem (studie LUCENT2) Celkem19 pacientů, u nichž došlo mezi 12. týdnem a 28. týdnem studie LUCENT-2 k první ztrátě odpovědi (5,2 %), obdrželo nezaslepené záchranné dávkování mirikizumabu 300 mg i.v. Q4W v počtu 3 dávek. Po 12 týdnech dosáhlo 12 z těchto pacientů (63,2 %) symptomatické odpovědi a 7 pacientů (36,8 %) dosáhlo symptomatické remise. Endoskopická normalizace ve 40. týdnu Normalizace vzhledu sliznice při endoskopickém vyšetření byla definovaná jako endoskopické Mayo subskóre 0. Ve 40. týdnu studie LUCENT-2 bylo endoskopické normalizace dosaženo u 81/365 (22,2 %) pacientů léčených mirikizumabem a u 24/179 (13,4 %) pacientů v placebo skupině. Histologické výsledky léčby Ve 12. týdnu dosáhl větší podíl pacientů ve skupině s mirikizumabem histologického zlepšení (39,2 %) v porovnání s pacienty v placebo skupině (20,7 %). Ve 40. týdnu byla histologická remise pozorovaná u více pacientů ve skupině s mirikizumabem (48,5 %) v porovnání s placebem (24,6 %). Stabilní udržení symptomatické remise Stabilní udržení symptomatické remise bylo definováno jako podíl pacientů v symptomatické remisi při alespoň 7 z 9 návštěv v období od 4. týdne do 36. týdne a v symptomatické remisi ve 40. týdnu u pacientů v symptomatické remisi a s klinickou odpovědí ve 12. týdnu ve studii LUCENT-1. Ve 40. týdnu studie LUCENT-2 byl podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stabilního udržení symptomatické remise, vyšší u pacientů léčených mirikizumabem (69,7 %) v porovnání s placebem (38,4 %). Kvalita života související se zdravím Ve 12. týdnu studie LUCENT-1 byla u pacientů užívajících mirikizumab prokázána významně vyšší klinicky relevantní zlepšení v celkovém skóre (p ≤ 0,001) dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) v porovnání s placebem. Odpověď dle dotazníku IBDQ byla definovaná jako alespoň 16bodové zlepšení od výchozí hodnoty skóre IBDQ a remise podle IBDQ byla definovaná jako skóre alespoň 170. Ve 12. týdnu studie LUCENT-1 bylo u 57,5 % pacientů léčených mirikizumabem dosaženo remise podle IBDQ v porovnání s 39,8 % pacientů léčených placebem (p <0,001) a 72,7 % pacientů léčených mirikizumabem dosáhlo odpovědi podle IBDQ v porovnání s 55,8 % u placeba. Ve studii LUCENT-2 bylo ve 40. týdnu u 72,3 % 35

pacientů užívajících mirikizumab dosaženo udržení remise podle dotazníku IBDQ v porovnání se 43,0 % pacientů léčených placebem a u 79,2 % pacientů léčených mirikizumabem bylo dosaženo odpovědi podle IBDQ v porovnání s 49,2 % pacientů léčených placebem. Výsledky hlášené pacientem Pokles v závažnosti urgencí byl ve studii LUCENT-1 u pacientů léčených mirikizumabem pozorován již ve 2. týdnu. U pacientů užívajících mirikizumab bylo dosaženo významné remise urgencí v porovnání s pacienty ve skupině s placebem ve 12. týdnu studie LUCENT-1 (22,1 % vs. 12,3 %) a ve 40. týdnu studie LUCENT-2 (42,9 % vs. 25 %). U pacientů užívajících mirikizumab došlo k významným zlepšením únavy již ve 2. týdnu studie LUCENT-1 a tato zlepšení byla udržena ve 40. týdnu studie LUCENT-2. Již ve 4. týdnu došlo také k významně vyšší redukci bolesti břicha. Hospitalizace a chirurgické výkony související s ulcerózní kolitidou (UC) Do 12. týdne studie LUCENT-1 byl podíl pacientů s hospitalizacemi souvisejícími s UC 0,3 % (3/868) ve skupině s mirikizumabem a 3,4 % (10/294) ve skupině s placebem. Chirurgické výkony související s UC byly hlášeny u 0,3 % (3/868) pacientů užívajících mirikizumab a u 0,7 % (2/294) pacientů ve skupině s placebem. Ve studii LUCENT-2 nebyly v rameni s mirikizumabem žádné hospitalizace související s UC, ani žádné chirurgické výkony související s UC. Crohnova choroba Účinnost a bezpečnost mirikizumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a aktivní kontrolou kontrolované klinické studii s designem treat-trough (studie s kontinuální léčbou, bez randomizovaného přerušení/vysazení zkoušeného léku) VIVID-1 u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž byla odpověď nedostatečná, nebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo netolerovali léčbu kortikosteroidy, imunomodulátory (např. azathioprin, 6-merkaptopurin) nebo biologickou léčbu (např. antagonisty TNFα nebo antagonisty integrinového receptoru). Tato studie zahrnovala 12týdenní indukční období podávání intravenózních infuzí mirikizumabu následované 40týdenním udržovacím obdobím s podáváním subkutánních injekcí. Tato studie také zahrnovala také rameno s komparátorem ustekinumabem v indukčním a udržovacím období. VIVID-1 Ve studii VIVID-1 byla účinnost hodnocena u 1065 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 6:3:2 k podání mirikizumabu 900 mg intravenózní infuzí (IV) v 0. týdnu, 4. týdnu a 8. týdnu následovanému udržovací dávkou 300 mg subkutánní injekcí (SC) ve 12. týdnu a poté každé 4 týdny (Q4W) po dobu 40 týdnů, ustekinumabu přibližně 6 mg/kg intravenózním podáním v týdnu 0 a následně 90 mg subkutánním podáním každých 8 týdnů (Q8W) počínaje zahájením v 8. týdnu, nebo placeba. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem na začátku studie, kteří dosáhli klinické odpovědi podle výsledku hlášeného pacientem (PRO - Patient-Reported Outcome) ve 12. týdnu (definovaného jako alespoň 30% snížení frekvence stolice (SF - stool frequency) a/nebo bolesti břicha (AP – abdominal pain), přičemž ani jedno skóre nebylo horší než výchozí hodnota), zůstali na placebu. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem na začátku studie, kteří nedosáhli klinické odpovědi PRO ve 12. týdnu, dostávali mirikizumab 900 mg intravenózní infuzí ve 12. týdnu, 16. týdnu a 20. týdnu následovaný udržovací dávkou 300 mg Q4W SC ve 24. až 48. týdnu. Aktivita onemocnění na začátku studie byla hodnocena pomocí (1) neváženého denního průměru SF (2), neváženého denního průměru AP (v rozmezí od 0 do 3) a (3) jednoduchého endoskopického skóre pro Crohnovu chorobu (SES-CD - Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease) (v rozmezí od 0 do 56). Středně těžká až těžká aktivní CD byla definována pomocí SF ≥4 a/nebo AP ≥2 a SES-CD ≥7 (centrálně odečítané) pro pacienty s onemocněním ileo-kolonického typu a izolovaným postižením

tlustého střeva nebo ≥4 pro pacienty s izolovaným postižením ilea. Na začátku studie měli pacienti medián SF 6, AP 2 a SES-CD 12. Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18 až 76 let); 45 % byly ženy; a 72 % se identifikovalo jako běloši, 25 % jako Asijci, 2 % jako černoši a 1 % jako jiná rasová skupina. Pacienti mohli užívat stabilní dávky kortikosteroidů, imunomodulátorů (např. 6-merkaptopurin, azathioprin nebo methotrexát) a/nebo aminosalicylátů. Na začátku studie dostávalo 31 % pacientů perorální kortikosteroidy, 27 % imunomodulátory a 44 % aminosalicyláty. Na začátku studie mělo 49 % ztrátu odpovědi, nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo jednu nebo více biologických terapií (předchozí biologické selhání); U 46 % pacientů došlo k selhání léčby inhibitory TNFα a u 11 % došlo k selhání léčby vedolizumabem. Dva primární cílové parametry studie VIVID-1 byly (1) klinická odpověď PRO ve 12. týdnu a endoskopická odpověď v 52. týdnu oproti placebu a (2) klinická odpověď PRO ve 12. týdnu a klinická remise podle indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI - Crohn’s Disease Activity Index) v 52. týdnu; Výsledky pro dva primární cílové parametry a hlavní sekundární cílové parametry v týdnu 52 ve srovnání s placebem jsou uvedeny v tabulce 4. Hlavní sekundární cílové parametry ve 12. týdnu oproti placebu jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 4. Podíl pacientů s Crohnovou chorobou splňujících cílové parametry účinnosti ve VIVID-1 v 52. týdnu Placebo Mirikizumab Rozdíl oproti léčbě n=199 300 mg s.c. placebemb a injekce (99,5% CI) n=579 n % n % Dva primární cíle Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 18/199 9% 220/579 38 % 29%e (21 %, 37 %) d endoskopická odpověď v týdnu 52 Bez předchozího selhání biologické léčby 12/102 12 % 117/298 39 % f S předchozím selháním biologické léčby 6/97 6% 103/281 37 % Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %) g klinická remise dle CDAI v týdnu 52 Bez předchozího selhání biologické léčby 27/102 27 % 141/298 47 % f S předchozím selháním biologické léčby 12/97 12 % 122/281 43 % Další cíle Endoskopická odpověďd v týdnu 52 18/199h 9% 280/579 48 % 39 %e (31 %, 47 %) h Bez předchozího selhání biologické léčby 12/102 12 % 154/298 52 % S předchozím selháním biologické léčbyf 6/97h 6% 126/281 45 % h h Klinická remise dle CDAI v týdnu 52 39/199 20 % 313/579 54 % 35 %e (25 %, 44 %) h Bez předchozího selhání biologické léčby 27/102 27 % 169/298 57 % S předchozím selháním biologické léčbyf 12/97h 12 % 144/281 51 % Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %) klinická remise dle PROi v týdnu 52 Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 8/199 4% 136/579 24 % 19 %e (13 %, 26 %) j endoskopická remise v týdnu 52 Klinická odpověď dle PROc v týdnu 12 a 37/199 19 % 253/579 44 % 25 %e (15 %, 35 %) klinická remise bez kortikosteroidů dle CDAIg, k v týdnu 52 Zkratky: AP = bolest břicha; CDAI = index aktivity Crohnovy choroby; CI = interval spolehlivosti; PRO = 2 pacientem hlášené body z CDAI (SF a AP); SES-CD = jednoduché endoskopické skóre pro Crohnovu chorobu; SF = frekvence stolice. a Po podání mirikizumabu 900 mg pomocí i.v. infuze v 0., 4. a 8. týdnu dostávali pacienti mirikizumab 300 mg subkutánní injekcí ve 12. týdnu a poté každé 4 týdny po dobu až dalších 40 týdnů. 37

b U binárních cílových parametrů byla úprava léčebných rozdílů založena na metodě CochranaMantela-Haenszela upravené pro výchozí nezávislé proměnné. c Klinická odpověď dle PRO je definována jako alespoň 30% snížení SF a/nebo AP přičemž ani jedno skóre není horší než výchozí hodnota. d Endoskopická odpověď je definována jako snížení celkového skóre SES CD o ≥50 % oproti výchozí hodnotě, na základě centrálního čtení. e p <0,000001 f Předchozí selhání biologické léčby zahrnuje ztrátu odpovědi, nedostatečnou odpověď nebo netoleranci jedné nebo více biologických terapií (např. antagonisty TNFα nebo antagonisty integrinových receptorů). g Klinická remise dle CDAI je definována jako celkové skóre CDAI < 150. h Velikost skupiny s placebem zahrnuje všechny pacienty randomizované na placebo na začátku studie. Pacienti s placebem, kteří nedosáhli klinické odpovědi dle PRO ve 12. týdnu, byli v 52. týdnu považováni za non-respondéry. i Klinická remise dle PRO je definována jako SF ≤ 3 a není horší než výchozí hodnota (6 nebo 7 dle Bristolské škály kategorie stolice - Bristol Stool Scale Category) a AP ≤ 1 a není horší než výchozí hodnota. j Endoskopická remise je definována jako celkové skóre SES CD ≤4 a snížení alespoň o 2 body oproti výchozí hodnotě s žádným dílčím skóre >1 v kterékoliv jednotlivé proměnné, na základě centrálního čtení. k Jako bez kortikosteroidů je definována skupina pacientů, kteří neužívali kortikosteroidy od 40. do 52. týdne. Remise střevních urgencí Remise střevních urgencí byla hodnocena během studie VIVID-1 s numerickou hodnotící stupnicí urgence (NRS - numeric rating scale) 0 až 10. Větší podíl pacientů s výchozí hodnotou týdenního průměrného skóre urgencí NRS ≥3 léčených mirikizumabem ve srovnání s placebem dosáhl klinické odpovědi dle PRO ve 12. týdnu a týdenního průměrného skóre NRS urgencí ≤ 2 v 52. týdnu (33 % versus 11 %). Tabulka 5. Podíl pacientů s Crohnovou chorobou splňujících cílové parametry účinnosti ve VIVID -1 ve 12. týdnu Cílový parametr Placebo Mirikizumab Rozdíl oproti léčbě n=199 900 mg placebemb i.v.infuzea (99,5% CI) n=579 n % n % Klinická odpověď dle PROc 103/199 52 % 409/579 71 % 19 %e (8 %, 30 %) Klinická remise dle CDAIg 50/199 25 % 218/579 38 % 12 %f (2 %, 23 %) d Endoskopická odpověď 25/199 13 % 188/579 32 % 20 %e (11 %, 28 %) j Endoskopická remise 14/199 7% 102/579 18 % 11 %f (4 %, 17 %) Změna od výchozí hodnoty u FACITPrůměr LS SE Průměr LS SE únavah 2,6 0,61 5,9 0,36 3,2f (1,2; 5,2) Zkratky: FACIT-únava = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; LS průměr = průměr metodou nejmenších čtverců – Least Square Mean; SE = směrodatná chyba – Standard Error; další viz tabulka 4 výše. a týdny 0, 4, 8 b viz tabulka 4. Viz také níže uvedená poznámka h. c, d, e, g, j viz tabulka 4 f hodnota p <0,005 h Pro změnu od výchozí hodnoty u FACIT-únavy byly průměry LS a rozdíl v léčbě založeny na modelu ANCOVA upraveném pro výchozí hodnotu FACIT-únava a další proměnné. Výchozí průměrné hodnoty FACIT-únava byly podobné napříč léčebnými skupinami a pohybovaly se v rozmezí 32,3-31,5.

Zlepšení klinické remise dle CDAI bylo pozorováno již ve 4. týdnu u většího podílu pacientů léčených mirikizumabem ve srovnání s placebem. Snížení bolesti břicha bylo pozorováno již ve 4. týdnu a ve frekvenci stolice již v 6. týdnu u pacientů léčených mirikizumabem ve srovnání s placebem. Profil účinnosti a bezpečnosti mirikizumabu byl konzistentní napříč podskupinami, tj. věkem, pohlavím, tělesnou hmotností, závažností aktivity onemocnění na začátku a regionem. Velikost účinku se může lišit. Rameno s aktivním komparátorem V 52. týdnu prokázal mirikizumab non-inferioritu (předem specifikované rozpětí -10 %) oproti ustekinumabu v klinické remisi dle CDAI (mirikizumab 54 %; ustekinumab 48 %). Superiorita nad ustekinumabem v endoskopické odpovědi v 52. týdnu nebyla dosažena (mirikizumab 48 %, ustekinumab 46 %). Histologický výsledek Ve všech pěti střevních segmentech 44 % pacientů užívajících mirikizumab dosáhlo složeného cílového parametru klinické odpovědi dle PRO ve 12. týdnu a histologické odpovědi v 52. týdnu ve srovnání s 16 % pacientů užívajících placebo. Histologické odpovědi v 52. týdnu bylo dosaženo u 58 % pacientů léčených mirikizumabem ve srovnání se 49 % pacientů užívajících ustekinumab. Kvalita života související se zdravím Ve 12. týdnu byla změna skóre v dotazníku zánětlivého onemocnění střev (IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) 36,9 u mirikizumab a 17,4 u placeba; IBDQ odpověď a remise byly dosaženy u 69 % a 52 % pacientů léčených mirikizumabem oproti 45 % a 28 % u pacientů s placebem v tomto pořadí. Tato zlepšení se udržela i v 52. týdnu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Omvoh u jedné či více podskupin pediatrické populace v léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Při subkutánním podávání každé 4 týdny nedocházelo v průběhu času k žádné zjevné kumulaci koncentrace mirikizumabu v séru. Expozice Ulcerózní kolitida Průměrná hodnota (variační koeficient v %) Cmax a plochy pod křivkou (AUC) po indukčním dávkování (300 mg každé 4 týdny podávané intravenózní infuzí) u pacientů s ulcerózní kolitidou byly 99,7 µg/ml (22,7 %), respektive 538 µg*den/ml (34,4 %). Průměrná hodnota (CV %) Cmax a AUC po udržovacím dávkování (200 mg každé 4 týdny podávané subkutánní injekcí) byly 10,1 µg/ml (52,1 %), respektive 160 µg*den/ml (57,6 %) Crohnova choroba Průměrná hodnota (variační koeficient v %) Cmax a plocha pod křivkou (AUC) po indukčním dávkování (900 mg každé 4 týdny podávané intravenózní infuzí) u pacientů s Crohnovou chorobou byly 332 µg/ml (20,6 %) a 1820 µg*den/ml (38,1 %). Průměrné hodnoty Cmax (CV %) a AUC po udržovacím dávkování (300 mg každé 4 týdny subkutánní injekcí) byly 13,6 µg/ml (48,1 %) a 220 µg*den/ml (55,9 %).

Absorpce Po podání subkutánní dávky mirikizumabu pro ulcerózní kolitidu byl medián (rozmezí) Tmax 5 (3,086,75) dní a geometrický průměr (CV%) absolutní biologické dostupnosti byl 44 % (34 %). Po subkutánním podání mirikizumabu pro Crohnovu chorobu byl medián (rozmezí) Tmax 5 (3 až 6,83) dní a geometrický průměr (CV%) absolutní biologické dostupnosti byl 36,3 % (31 %). Místo vpichu injekce nemělo na absorpci mirikizumabu významný vliv. Distribuce Geometrický průměr celkového distribučního objemu byl 4,83 l (21 %) u pacientů s ulcerózní kolitidou a 4,40 l (14 %) u pacientů s Crohnovou chorobou. Biotransformace Mirikizumab je humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG4 a předpokládá se, že je v katabolických drahách degradován na malé peptidy a aminokyseliny stejným způsobem jako endogenní IgG. Eliminace V populační farmakokinetické analýze byl geometrický průměr (CV %) clearance 0,0229 l/hodina (38 %) a geometrický průměr poločasu u pacientů s ulcerózní kolitidou je přibližně 9,3 dní. Geometrický průměr (CV %) clearance byl 0,0202 l/hodina (38 %) a geometrický průměr (CV %) poločasu je také přibližně 9,3 dne (26 %) u pacientů s Crohnovou chorobou. Clearance nezávisí na dávce. Úměrnost dávky U pacientů s ulcerózní kolitidou nebo s Crohnovou chorobou nebo u zdravých dobrovolníků vykazoval mirikizumab lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrným dávce v rozmezí dávek 5 mg až 2 400 mg podávaných jako intravenózní infuze nebo v rozmezí dávek 120 mg až 400 mg podávaných subkutánně. Zvláštní populace Populační farmakokinetická analýza prokázala, že věk, pohlaví, hmotnost nebo rasa / etnický původ neměly na farmakokinetiku mirikizumabu klinicky významný vliv (viz také bod 4.8 „Imunogenita“). Z 1 362 pacientů s ulcerózní kolitidou, vystavených mirikizumabu ve studiích fáze 2 a fáze 3, bylo 99 (7,3 %) pacientů ve věku 65 let a starších a 11 (0,8 %) pacientů bylo ve věku 75 let nebo starších. Porucha funkce ledvin nebo jater Nebyly provedeny specifické klinické farmakologické studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku mirikizumabu. U pacientů s ulcerózní kolitidou prokázala populační farmakokinetická analýza, že clearance kreatininu (rozsah od 36,2 do 291 ml/min) nebo celkový bilirubin (rozsah od 1,5 do 29 µmol/l) farmakokinetiku mirikizumabu neovlivnily. U pacientů s Crohnovou chorobou prokázala populační farmakokinetická analýza, že clearance kreatininu (rozsah od 26,5 do 269 ml/min) nebo celkový bilirubin (rozsah od 1,5 do 36 μmol/l) farmakokinetiku mirikizumabu neovlivnily.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

histidin monohydrát histidin-hydrochloridu chlorid sodný mannitol (E 421) polysorbát 80 (E 433) voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Omvoh lze uchovávat mimo chladničku po dobu až 2 týdnů při teplotě do 30 ºC. Pokud jsou tyto podmínky překročeny, musí být přípravek Omvoh zlikvidován. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Balení pro léčbu ulcerózní kolitidy Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 ml roztoku v injekční stříkačce z čirého skla typu I. Injekční stříkačka je uzavřena v jednorázové jednodávkové injekční stříkačce s bromobutylovým pryžovým pístem. Velikosti balení:

2 předplněné injekční stříkačky 41

vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněném peru 1 ml roztoku v injekční stříkačce z čirého skla typu I. Injekční stříkačka je uzavřena v jednorázovém jednodávkovém peru s bromobutylovým pryžovým pístem. Velikosti balení:

2 předplněná pera

vícečetné balení obsahující 4 (2 balení po 2) předplněná pera

vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných per. Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení. Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačka z čirého skla typu I se 2 ml roztoku. Injekční stříkačka je uzavřena v jednorázové jednodávkové injekční stříkačce s bromobutylovým pryžovým pístem. Velikosti balení:

1 předplněná injekční stříkačka

vícečetné balení obsahující 3 (3 balení po 1) předplněné injekční stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněném peru Injekční stříkačka z čirého skla typu I se 2 ml roztoku. Injekční stříkačka je uzavřena v jednorázovém jednodávkovém peru s bromobutylovým pryžovým pístem. Velikosti balení:

1 předplněné pero

vícečetné balení obsahující 3 (3 balení po 1) předplněná pera Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení. Balení pro léčbu Crohnovy choroby: Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce a Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Předplněné injekční stříkačky s 1 ml a 2 ml roztoku v injekční stříkačce z čirého skla typu I. Každá stříkačka je uzavřena v jednorázové jednodávkové stříkačce s bromobutylovým pryžovým pístem. Velikosti balení:

balení 2 předplněné injekční stříkačky (1 předplněná injekční stříkačka se 100 mg a 1 předplněná injekční stříkačka s 200 mg)

vícečetné balení obsahující 6 předplněných injekčních stříkaček (3 balení po 1 předplněné injekční stříkačce se 100 mg a 1 předplněné injekční stříkačce s 200 mg). 42

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněném peru a 200 mg injekční roztok v předplněném peru Předplněná pera s 1 ml a 2 ml roztoku v injekční stříkačce z čirého skla typu I. Každá stříkačka je uzavřena v jednorázovém jednodávkovém peru s bromobutylovým pryžovým pístem. Velikosti balení:

balení 2 předplněná pera (1 předplněné pero se 100 mg a 1 předplněné pero s 200 mg)

vícečetné balení obsahující 6 předplněných per (3 balení po 1 předplněném peru se 100 mg a 1 předplněném peru s 200 mg). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednorázové použití. Omvoh nemá být použit, pokud se objeví částice nebo pokud je roztok zakalený a/nebo zřetelně hnědý. Přípravek Omvoh nepoužívejte, byl-li zamrazen. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko. 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/23/1736/002 EU/1/23/1736/003 Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/23/1736/004 EU/1/23/1736/005 EU/1/23/1736/006 Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce a Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/23/1736/007 EU/1/23/1736/008 Omvoh 100 mg injekční roztok v předplněném peru a Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněném peru

EU/1/23/1736/009 EU/1/23/1736/010 Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/23/1736/012 EU/1/23/1736/013 Omvoh 200 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/23/1736/014 EU/1/23/1736/015 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. května 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Omvoh.